ES2951115T3 - Nueva disolución viscoelástica y su utilización en reumatología - Google Patents
Nueva disolución viscoelástica y su utilización en reumatología Download PDFInfo
- Publication number
- ES2951115T3 ES2951115T3 ES18713312T ES18713312T ES2951115T3 ES 2951115 T3 ES2951115 T3 ES 2951115T3 ES 18713312 T ES18713312 T ES 18713312T ES 18713312 T ES18713312 T ES 18713312T ES 2951115 T3 ES2951115 T3 ES 2951115T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solution
- polysaccharide
- viscoelastic
- solution according
- hyaluronic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 title claims abstract description 44
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 27
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 5
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract 5
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 11
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003932 viscosupplement Substances 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 abstract 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 abstract 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 abstract 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 abstract 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 abstract 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 abstract 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 23
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 5
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 5
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 5
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 2
- -1 ammonium cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZYRMLAWNVOIEX-MOJAZDJTSA-N (2s)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyacetaldehyde Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O WZYRMLAWNVOIEX-MOJAZDJTSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 4-[(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1CNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003035 hyaline cartilage Anatomy 0.000 description 1
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La invención se refiere a una solución viscoelástica que comprende: un polisacárido seleccionado entre ácido hialurónico, sulfato de condroitina, queratán, queratán sulfato, dermatán sulfato, heparina, heparán sulfato, quitosano, xantanos, alginatos y carragenanos, o una de sus sales; y un agente antifibrinolítico seleccionado entre ácido tranexámico, ácido épsilon aminocaproico, protamina y desmopresina. La invención también se refiere a su uso en reumatología. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva disolución viscoelástica y su utilización en reumatología
La presente invención tiene por objeto una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido y un agente antifibrinolítico, y a la utilización de esta disolución en reumatología.
Una articulación, en anatomía, corresponde a la estructura que permite unir dos huesos y darles movilidad uno con respecto al otro. Además de los dos huesos que la componen, una articulación está constituida por cartílago hialino que recubre las superficies óseas, una membrana sinovial, que reviste una cápsula fibrosa, estabilizándose el conjunto por un sistema músculo-ligamentoso. Una articulación diartrodial se caracteriza por la presencia de sinovia, un líquido biológico producido por la membrana sinovial, que facilita el movimiento, absorbe los golpes y protege el cartílago articular de la erosión.
El líquido sinovial es un dializado de plasma, compuesto por electrolitos, glucosa, proteínas, glicoproteínas y ácido hialurónico. El ácido hialurónico es sintetizado in situ por dos tipos de células: los sinoviocitos y los condrocitos. Es el ácido hialurónico el que confiere al líquido sinovial sus propiedades viscoelásticas, imprescindibles para el buen funcionamiento de la articulación.
La artrosis es una enfermedad degenerativa de las articulaciones relacionada con una degradación progresiva de la matriz cartilaginosa que se produce bajo la dependencia de múltiples factores de los cuales los principales son la edad, el exceso de tensiones mecánicas (exceso de peso, traumatismo, falta de eje), determinados factores metabólicos (síndrome metabólico, diabetes de tipo II, obesidad), y la predisposición genética.
En caso de artrosis o en respuesta a sobrecargas mecánicas anómalas, el cartílago sufre transformaciones precoces que los condrocitos intentan reparar mediante la síntesis del factor de crecimiento, en particular el TGF p y el IGF1. Los condrocitos activados segregan paralelamente importantes cantidades de proteasas, metaloproteasas matriciales (también denominadas MMP), en el cartílago que provoca la degradación cartilaginosa. Esto conduce a una desregulación del sistema plasminógeno/plasmina que estimula aún más la producción de MMP, creando así el “círculo vicioso” de la degradación.
El síntoma principal de la artrosis es el dolor. Para aliviar este dolor, la inyección intraarticular de corticoides se ha utilizado en particular durante más de sesenta años. Sin embargo, aunque estas inyecciones permiten aliviar los dolores inflamatorios articulares, su eficacia es de corta duración y no se pueden repetir más de tres o cuatro veces por año, en particular debido a los efectos indeseados asociados.
Por ello, se han llevado a cabo investigaciones con el fin de identificar tratamientos alternativos que permitan aliviar el dolor eficazmente limitando al mismo tiempo los inconvenientes asociados a la utilización de corticoides. En el marco de estas investigaciones, se han identificado los tratamientos denominados de “viscosuplementación” a base de ácido hialurónico. La viscosuplementación consiste en inyectar en la articulación artrítica una disolución viscoelástica, que contiene generalmente ácido hialurónico, con el fin de lubricar la articulación y limitar los fenómenos de fricción, y por lo tanto el dolor asociado a la degradación cartilaginosa. En efecto, durante la artrosis de la rodilla, se ha constatado una disminución muy significativa del ácido hialurónico del líquido sinovial, tanto cualitativa como cuantitativamente, con respecto al líquido sinovial sano. El ácido hialurónico forma con el agua un gel deformable viscoelástico que contribuye a la lubricación de la articulación y al buen funcionamiento del cartílago y de las estructuras ligamentocapsulares.
Así, han aparecido dos generaciones de “viscosuplementos” desde finales de los años 60:
- los viscosuplementos denominados de “primera generación” están constituidos únicamente por ácido hialurónico y sólo se diferencian entre sí en características como el peso molecular, la concentración, la estructura (lineal o reticulada) o el volumen. Estos productos lineales con un peso molecular de 0,7x106 Da a 2x106 Da después de la esterilización, de concentración variable del 0,8 al 2,5%, tienen unas propiedades viscoelásticas directamente proporcionales a su concentración y a su peso molecular. Los productos reticulados se diferencian por el tipo de reticulación, la concentración y el volumen a inyectar; y
- lo viscosuplementos denominados de “segunda generación” asocian una disolución de ácido hialurónico con un poliol (manitol o sorbitol) que, protegiendo la molécula de ácido hialurónico de la degradación, tiene como objetivo mejorar los rendimientos de la viscosuplementación.
A pesar de que el ácido hialurónico se utiliza ahora ampliamente en reumatología, la eficacia de los productos necesita aún mejorar. En efecto, problemas de estabilidad y de durabilidad de las disoluciones de ácido hialurónico inyectadas en la articulación limitan su efecto lubricante a lo largo del tiempo. Por lo tanto, es necesario, con el fin de aliviar eficazmente el dolor del paciente que padece artrosis, efectuar inyecciones intraarticulares muy frecuentes. Por lo tanto, para mejorar la comodidad de los pacientes que padecen artrosis es crucial prolongar la
estabilidad, y por lo tanto el tiempo de presencia en la articulación, de los viscosuplementos utilizados en los tratamientos de viscosuplementación.
La solicitud de patente EP-A-2173324 describe la utilización combinada de ácido hialurónico y de polioles para aumentar la resistencia a las degradaciones del gel de ácido hialurónico. Este documento no menciona la posible adición de un agente antifibrinolítico para mejorar la estabilidad del ácido hialurónico.
Ahora bien, se ha descubierto ahora de manera muy sorprendente que la adición de un agente antifibrinolítico, el ácido tranexámico, permitía mejorar significativamente la estabilidad de los viscosuplementos en la articulación y prolongar de manera significativa su efecto lubricante en el tiempo.
Así, la presente invención tiene como objeto una disolución viscoelástica que comprende:
- un polisacárido seleccionado de entre el ácido hialurónico, el sulfato de condroitina, el queratano, el sulfato de queratano, el sulfato de dermatán, la heparina, el sulfato de heparano, el quitosano, el xantano, los alginatos, y los carragenanos, o una de sus sales; y
- un agente antifibrinolítico, siendo seleccionado el ácido tranexámico.
Las disoluciones viscoelásticas según la presente invención se pueden utilizar como viscosuplementos y presentan una estabilidad en la articulación significativamente mejorada en comparación con los viscosuplementos utilizados habitualmente. Por lo tanto, su efecto lubricante se prolonga sustancialmente en el tiempo.
En el marco de la presente invención:
- se entiende por “disolución viscoelástica” cualquier disolución que presenta unas propiedades reológicas (viscosidad y elasticidad) comparables o superiores a las de un líquido sinovial sano. La viscosidad de una disolución se puede medir en particular a 6 velocidades de cizallamiento diferentes en el viscosímetro de placa cónica para evaluar el comportamiento no newtoniano del fluido. La elasticidad (lineal) de una disolución se puede medir por su parte mediante un ensayo de resistencia al cizallamiento oscilatorio de baja amplitud durante el cual se mide la respuesta de la deformación a una pequeña tensión de cizallamiento sinusoidal para 10 frecuencias comprendidas entre 100 y 0,1 Hz;
- se entiende por “viscosuplemento” cualquier disolución viscoelástica inyectable en una articulación con artrosis con el fin de lubricar dicha articulación y limitar los fenómenos de fricción, y por lo tanto el dolor asociado a la degradación cartilaginosa;
- se entiende por “ácido tranexámico” el ácido tranexámico en sus tres formas, es decir, el derivado sintético de la lisina con una función ácido carboxílico y una función amina ramificadas en 1,4 (para) en un ciclohexano, el derivado BOC-ácido tranexámico (protección de la función amina por terc-butoxicarbonilo) y el derivado FMOC-ácido tranexámico (protección de la función amina por fluorenilmetoxicarbonilo);
- se entiende por “xantano” cualquier polisacárido obtenido por fermentación bacteriana de fórmula C35H49O29 cuya estructura es un ensamblaje de pentasacáridos constituido por la combinación de unidades de glucosa, manosa y derivados de estas moléculas;
- se entiende por “alginatos” cualquier sal hidrosoluble del ácido algínico con metales alcalinos tales como el sodio (también denominado alginato de sodio), el potasio, el litio, los cationes de amina inferiores y de amonio sustituidos tales como la metilamina, la etanolamina, la dietanolamina, la trietanolamina;
- se entiende por “carragenanos” cualquier polisacárido lineal sulfatado extraído de algas rojas, cuya estructura química está representada por una secuencia de moléculas de galactosa y de anhidrogalactosa que forman unos motivos disacarídicos o D-galactopiranosas; y
- se entiende por “sal” cualquier sal de adición con un ácido mineral u orgánico por la acción de dicho ácido en el seno de un solvente orgánico o acuoso tal como un alcohol, una cetona, un éter o un solvente clorado, y que sea aceptable desde el punto de vista farmacéutico. A título de ejemplo de dichas sales, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato, bromhidrato, clorhidrato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato, metilen-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, palmoato, fosfato, salicilato, sulfato, tartrato, teofilinacetato, y p-toluensulfonato.
La disolución viscoelástica según la presente invención contiene por lo tanto un polisacárido tal como se ha definido anteriormente y un agente antifibrinolítico, siendo seleccionado el ácido tranexámico. Preferentemente, la presente invención tiene como objeto una disolución viscoelástica que presenta las características siguientes, consideradas solas o en combinación:
- el polisacárido se selecciona de entre el ácido hialurónico o una de sus sales. Preferentemente, el polisacárido se selecciona de entre el ácido hialurónico, el hialuronato de sodio o el hialuronato de zinc. Más preferentemente, el polisacárido seleccionado es el hialuronato de sodio;
- la masa molecular del polisacárido varía de 10 a 4500 kDa; preferentemente de 500 a 4000 kDa; más preferentemente de 3000 a 3500 kDa;
- la disolución contiene de 0,1 a 100 mg/ml de polisacárido; preferentemente de 1 a 70 mg/ml de polisacárido;
más preferentemente de 10 a 30 mg/ml de polisacárido; y/o
- la disolución contiene de 0,1 a 100 mg/ml de ácido tranexámico; preferentemente de 1 a 70 mg/ml de ácido tranexámico; más preferentemente de 10 a 50 mg/ml de ácido tranexámico.
Como ejemplos de disoluciones viscoelásticas según la invención, se pueden citar en particular:
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el ácido hialurónico y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el sulfato de condroitina y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el queratano y ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el sulfato de queratano y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el sulfato de dermatán y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre la heparina y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el sulfato de heparano y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el quitosano y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre el xantano y el ácido tranexámico;
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre los alginatos y el ácido tranexámico; o
- una disolución viscoelástica que comprende un polisacárido seleccionado de entre los carragenanos y el ácido tranexámico.
La disolución viscoelástica puede contener además un poliol, que permite mejorar aún más la protección del ácido hialurónico frente a la degradación en la articulación. Así, la presente invención también tiene como objeto una disolución viscoelástica tal como se ha definido anteriormente, conteniendo dicha disolución además un poliol. Preferentemente, dicho poliol se selecciona preferentemente de entre el glicerol, el propilenglicol, el sorbitol, el manitol o el xilitol. Más preferentemente, el poliol se selecciona de entre el manitol o el sorbitol.
Preferentemente, la disolución según la presente invención contiene de 0,1 a 100 mg/ml de poliol, preferentemente de 1 a 70 mg/ml de poliol, más preferentemente de 5 a 50 mg/ml de poliol.
La disolución viscoelástica según la presente invención se administra por vía intraarticular. Para ello, la disolución puede presentarse en cualquier forma adaptada para dicha administración. Preferentemente, la disolución según la presente invención está contenida en un frasco de vidrio o de polímero plástico de 0,1 a 20 ml. Más preferentemente, la disolución está contenida en una jeringa lista para usar.
La disolución viscoelástica según la presente invención se administra en unos volúmenes variables en función de la articulación en cuestión y del avance de su deterioro. Preferentemente, la disolución según la presente invención se administra en unos volúmenes que varían de 0,1 ml a 10 ml.
La disolución viscoelástica según la presente invención se puede administrar según un calendario continuo o no, y en cualquier momento del día. Preferentemente, la disolución según la presente invención se administra cada siete a veintiocho días, más preferentemente cada siete días. La duración del tratamiento se afinará en función del paciente y de la intensidad de los síntomas.
La disolución viscoelástica según la presente invención se puede utilizar por lo tanto como viscosuplemento. Así, la presente invención tiene asimismo por objeto una disolución viscoelástica tal como se ha definido anteriormente para su utilización como viscosuplemento.
Teniendo en cuenta las propiedades de la disolución viscoelástica según la presente invención, se pueden considerar asimismo otras utilizaciones de ésta. Así, la disolución viscoelástica según la presente invención se puede utilizar también
- en medicina estética para el relleno de arrugas y surcos;
- en oftalmología, para la protección, la lubricación o la sujeción de células o de tejidos en intervenciones quirúrgicas en el ojo como por ejemplo la cirugía de cataratas o de glaucoma, los trasplantes de córnea o la colocación de implantes intraoculares; o
- en urología/ginecología como gel que permite, por ejemplo, aumentar el volumen del esfínter o de la uretra, lubricar las paredes vaginales o reducir las adherencias celulares/tisulares.
La presente invención se ilustra de manera no limitativa mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 - Preparación de una disolución viscoelástica según la invención
El siguiente procedimiento permite preparar las disoluciones viscoelásticas A a E, cuya composición se indica en las tablas 1 a 5 siguientes.
Se prepara una disolución de 125 ml de tampón fosfato cuyo pH varía entre 7,0 y 7,3, cuya osmolaridad se ajusta a 260 hasta 320 mOsm/kg mediante la adición de sal de NaCl. A esta disolución tampón se le añade la cantidad deseada de ácido tranexámico, y después ácido hialurónico y se mezcla hasta obtener una disolución viscosa homogénea.
Tabla 1 - Disolución viscoelástica A
Tabla 2 - Disolución viscoelástica B
Tabla 3 - Disolución viscoelástica C
Tabla 4 - Disolución viscoelástica D
Tabla 5 - Disolución viscoelástica E
Ejemplo 2 - Resistencia a la degradación de las disoluciones de la invención.
Se compara la resistencia a la degradación por hialuronidasa en el tiempo de una disolución viscoelástica según la invención (disolución E - tabla 5) con una disolución viscoelástica de referencia sin ácido tranexámico (referencia 1 - tabla 6).
Tabla 6 - Disolución viscoelástica convencional (Referencia 1)
Para ello, se mide la evolución de la viscosidad de las dos disoluciones viscoelásticas en el tiempo según el siguiente protocolo:
- se disuelven 5,8 mg de enzima (hialuronidasa Sigma de testículos bovinos, Tipo III, polvo liofilizado, >500 U/mg) en 5 ml de tampón fosfato PBS pH=7,3 (DPBS Tampon Gibco de Life Technologies).
- se mide la cinética de degradación del ácido hialurónico en la disolución E y en la disolución de referencia 1 midiendo la viscosidad a 1 s-1.
Los ensayos se realizaron con 5 μl de disolución enzimática por 3 ml de disolución E o de referencia 1.
Así, se midió la pendiente de la curva de degradación enzimática después de la adición de 5 μl de hialuronidasa. Los resultados se indican en la tabla 7 siguiente.
Tabla 7 - Pendiente de la curva de degradación enzimática tras la adición de hialuronidasa
Como muestran los resultados anteriores, la pendiente de degradación del ácido hialurónico es tres veces menor en presencia de ácido tranexámico 15 mg/ml (media: 0,0042 frente a 0,015). Esto indica que el ácido tranexámico protege eficazmente el ácido hialurónico contra las degradaciones por la hialuronidasa, y aumenta el tiempo de presencia y la estabilidad del ácido hialurónico. La disolución según la presente invención (formulación E). La disolución según la presente invención es, por lo tanto, mucho más estable y eficaz en el tiempo que las disoluciones utilizadas habitualmente.
Claims (9)
1. Disolución viscoelástica que comprende:
- un polisacárido seleccionado de entre el ácido hialurónico, el sulfato de condroitina, el queratano, el sulfato de queratano, el sulfato de dermatán, la heparina, el sulfato de heparano, el quitosano, el xantano, los alginatos, y los carragenanos, o una de sus sales; y
- un agente antifibrinolítico siendo seleccionado el ácido tranexámico.
2. Disolución según la reivindicación 1, caracterizada por que el polisacárido se selecciona de entre el ácido hialurónico o una de sus sales.
3. Disolución según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que contiene de 0,1 a 100 mg/ml de polisacárido.
4. Disolución según la reivindicación 3, caracterizada por que contiene de 10 a 30 mg/ml de polisacárido.
5. Disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que contiene de 0,1 a 100 mg/ml de agente antifibrinolítico.
6. Disolución según la reivindicación 5, caracterizada por que contiene de 10 a 50 mg/ml de un agente antifibrinolítico.
7. Disolución según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que contiene además un poliol seleccionado de entre el glicerol, el propilenglicol, el sorbitol, el manitol o el xilitol, más preferentemente el manitol o el sorbitol.
8. Disolución según la reivindicación 7, caracterizada por que contiene de 0,1 a 100 mg/ml de poliol.
9. Disolución según una de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización como viscosuplemento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1751823A FR3063649B1 (fr) | 2017-03-07 | 2017-03-07 | Nouvelle solution visco-elastique et son utilisation en rhumatologie |
| PCT/FR2018/050499 WO2018162830A1 (fr) | 2017-03-07 | 2018-03-06 | Nouvelle solution visco-élastique et son utilisation en rhumatologie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2951115T3 true ES2951115T3 (es) | 2023-10-18 |
Family
ID=58779168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18713312T Active ES2951115T3 (es) | 2017-03-07 | 2018-03-06 | Nueva disolución viscoelástica y su utilización en reumatología |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11135189B2 (es) |
| EP (1) | EP3592332B1 (es) |
| JP (1) | JP7093372B2 (es) |
| CN (1) | CN110461308A (es) |
| EA (1) | EA039339B1 (es) |
| ES (1) | ES2951115T3 (es) |
| FR (1) | FR3063649B1 (es) |
| WO (1) | WO2018162830A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020111888A1 (ko) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 주식회사 엘지화학 | 히알루론산을 포함하는 활액보충재용 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2604643B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1997-04-30 | 株式会社資生堂 | 皮膚外用剤組成物 |
| RU2128030C1 (ru) * | 1998-01-20 | 1999-03-27 | Закрытое акционерное общество Екатеринбургский центр МНТК "Микрохирургия глаза" | Вискоэластичный препарат "визикап" |
| US6186148B1 (en) * | 1998-02-04 | 2001-02-13 | Kiyoshi Okada | Prevention of posterior capsular opacification |
| JPH11279205A (ja) * | 1998-03-26 | 1999-10-12 | Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk | ヒアルロン酸類製剤の分解抑制方法 |
| JP4716497B2 (ja) * | 2005-08-09 | 2011-07-06 | 株式会社 資生堂 | 皮膚外用剤およびヒアルロニダーゼ阻害剤 |
| FR2918276B1 (fr) | 2007-07-02 | 2010-01-22 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel de polysaccharide(s)naturel(s)pour la preparation d'une formulation injectable de traitement des degenerescences articulaires" |
| US20110171310A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use |
| WO2011122840A2 (ko) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | (주)아모레퍼시픽 | 멜라닌 색소 생성 억제제 및 이를 함유하는 화장료 조성물 |
| KR20160129108A (ko) * | 2011-04-15 | 2016-11-08 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 결합조직 재생용 조성물 및 결합조직을 재생하는 방법 |
| KR101906631B1 (ko) * | 2011-06-23 | 2018-10-10 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 히알루론산 또는 그의 염 및 프로필렌글리콜을 함유하는 점안액 |
| KR20150104202A (ko) * | 2013-01-11 | 2015-09-14 | 카르빌란 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 히알루론산을 포함하는 안정화된 조성물 |
| JP6403487B2 (ja) * | 2014-08-12 | 2018-10-10 | ロート製薬株式会社 | 外用剤 |
-
2017
- 2017-03-07 FR FR1751823A patent/FR3063649B1/fr active Active
-
2018
- 2018-03-06 US US16/492,218 patent/US11135189B2/en active Active
- 2018-03-06 WO PCT/FR2018/050499 patent/WO2018162830A1/fr unknown
- 2018-03-06 ES ES18713312T patent/ES2951115T3/es active Active
- 2018-03-06 CN CN201880016580.XA patent/CN110461308A/zh active Pending
- 2018-03-06 EP EP18713312.9A patent/EP3592332B1/fr active Active
- 2018-03-06 JP JP2019571110A patent/JP7093372B2/ja active Active
- 2018-03-06 EA EA201992048A patent/EA039339B1/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018162830A1 (fr) | 2018-09-13 |
| US20200000754A1 (en) | 2020-01-02 |
| US11135189B2 (en) | 2021-10-05 |
| FR3063649B1 (fr) | 2021-05-21 |
| EA039339B1 (ru) | 2022-01-14 |
| EP3592332B1 (fr) | 2023-06-07 |
| FR3063649A1 (fr) | 2018-09-14 |
| JP2020510088A (ja) | 2020-04-02 |
| EP3592332C0 (fr) | 2023-06-07 |
| JP7093372B2 (ja) | 2022-06-29 |
| EP3592332A1 (fr) | 2020-01-15 |
| EA201992048A1 (ru) | 2020-01-28 |
| CN110461308A (zh) | 2019-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11090328B2 (en) | Compositions and methods for treating joints | |
| US10821131B2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising chondroitin sulfate and hyaluronic acid derivatives | |
| AU2012203580B2 (en) | Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations | |
| US8629122B2 (en) | Nucleus pulposus filler | |
| BRPI0318680B1 (pt) | composição de ácido hialurônico (ha), método para preparar a composição e para estabilizar ácido hialurônico (ha) reticulado | |
| PT1853279E (pt) | Derivados de amida de ácido hialurónico para osteoartrose | |
| US20200345760A1 (en) | Stabilized aqueous composition comprising chondroitin sulfate and hyaluronic acid | |
| ES2951115T3 (es) | Nueva disolución viscoelástica y su utilización en reumatología | |
| JP2021504529A (ja) | 陰イオン電荷を有するキトサン | |
| EP2090308A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of osteoarticular diseases | |
| US20240084045A1 (en) | Crosslinked hyaluronic acid hydrogel crosslinked using crosslinker and polyol, and filler comprising same | |
| ES2856930T3 (es) | Composición para el tratamiento de afecciones articulares | |
| BR112020016048A2 (pt) | Composições de hidrogel biocompatíveis | |
| EA039966B1 (ru) | Применение жидкой фармацевтической композиции, содержащей хондроитин сульфат и гиалуроновую кислоту |