CN110461308A - 新型粘弹性溶液及其在风湿病学中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种粘弹性溶液，其包括：多糖，其选自透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、壳聚糖、黄原胶、海藻酸盐和卡拉胶、或其盐的一种；以及抗纤维蛋白溶解剂，其选自氨甲环酸、ε‑氨基己酸、鱼精蛋白和去氨加压素。本发明还涉及所述粘弹性溶液在风湿病学中的用途。

Description

新型粘弹性溶液及其在风湿病学中的用途
技术领域
本发明涉及包含多糖和抗纤维蛋白溶解剂的粘弹性溶液，以及该溶液在风湿病学中的用途。
背景技术
关节在解剖学上对应于允许两块骨连接并使它们相对于彼此具有移动性的结构。除了构成它的两块骨之外，关节由覆盖骨表面的透明软骨、衬有纤维囊的滑膜构成，其全部都由肌肉-韧带系统稳定。动关节(diarthrodial joint)的特征在于滑液(synovia)的存在，滑液是由滑膜产生的生物流体，其促进运动、吸收冲击并保护关节软骨免受侵蚀。
滑液是由电解质、葡萄糖、蛋白质、糖蛋白和透明质酸组成的血浆透析液。透明质酸由两种类型的细胞原位合成：滑膜细胞和软骨细胞。透明质酸赋予滑液其粘弹性，这对于关节的正常运转是必不可少的。
骨关节炎是一种与软骨基质逐渐退化相关的退行性关节疾病，其发生取决于多种因素，主要是年龄、机械应力过剩(超重、外伤、轴缺陷)、一些代谢因素(代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症)和遗传易感性。
在骨关节炎的情况下或为了应对异常的机械超负荷，软骨经历早期转化，即软骨细胞试图通过包括TGFβ和IGF1的生长因子合成来修复。活化的软骨细胞平行地将大量蛋白酶、基质金属蛋白酶(也称为MMP)分泌到软骨中，从而导致软骨降解。这导致血纤维蛋白溶酶原/血纤维蛋白溶酶系统的失调，这进一步刺激MMP的产生，从而产生降解的“恶性循环”。
骨关节炎的主要症状是疼痛。为了缓解这种疼痛，关节内注射皮质类固醇(corticosteroids)已经特别地使用了60多年。然而，尽管这些注射实现了关节的炎性疼痛的缓解，它们的有效性持续时间短，并且特别是由于相关的副作用，它们不能重复超过一年三次或四次。
因此，已经进行了研究以确定可有效缓解疼痛同时限制与使用皮质类固醇相关的不适的替代治疗。在这些研究的背景下，已经确定了基于透明质酸的称为“粘性补给”(viscosupplementation)治疗的治疗。所述粘性补给在于将通常含有透明质酸的粘弹性溶液注入骨关节炎关节中以润滑关节并限制摩擦现象并从而限制与软骨退化相关的疼痛。实际上，在膝骨关节炎期间，与健康的滑液相比，滑液的透明质酸在质量和数量上均已非常显著地减少了。透明质酸与水形成粘弹性可变形凝胶，其有助于关节的润滑以及软骨和韧带囊(ligamentocapsular)结构的正常运转。
自20世纪60年代末以来，出现了两代“粘性补充剂”(viscosupplements)：
-称为“第一代”粘性补充剂的粘性补充剂仅由透明质酸组成，并且仅在诸如分子量、浓度、结构(线性或交联)或体积的特征方面彼此不同。这些线性产物在灭菌后分子量为0.7×106Da至2×106Da，可变浓度范围为0.8-2.5％，其具有与其浓度和分子量成正比的粘弹性。交联产物根据交联类型、注入的浓度和体积而不同；以及
-称为“第二代”粘性补充剂的粘性补充剂将透明质酸溶液与多元醇(甘露糖醇或山梨糖醇)结合，其通过保护透明质酸分子免于降解，旨在改善粘性补给的性能。
尽管透明质酸现在广泛用于风湿病学，但产品的有效性仍需要改进。实际上，注入到关节中的透明质酸溶液的稳定性和耐久性问题限制了它们随时间的润滑效果。因此，为有效地减轻患有骨关节炎的患者的疼痛，需要进行非常频繁的关节内注射。因此，为了改善骨关节炎患者的舒适度，至关重要的是延长粘性补给治疗中使用的粘性补充剂的稳定性，并因此延长其在关节中的停留时间。
然而，现在已经非常令人惊讶地发现，添加某些抗纤维蛋白溶解剂(如氨甲环酸)可以显著提高关节中粘性补充剂的稳定性，并显著延长其随时间的润滑效果。
发明内容
因此，本发明涉及一种粘弹性溶液，其包括：
-多糖，其选自透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、壳聚糖、黄原胶、海藻酸盐和卡拉胶、或其盐的一种；以及
-抗纤维蛋白溶解剂，其选自氨甲环酸、ε-氨基己酸、鱼精蛋白和去氨加压素。
与常规使用的粘性补充剂相比，根据本发明的粘弹性溶液可以用作粘性补充剂并且在关节中具有显著改善的稳定性。从而，它们的润滑效果随时间大幅延长。
在本发明的上下文中：
-术语“粘弹性溶液”是指具有与健康滑液相当或更强的流变性质(粘度和弹性)的任何溶液。特别地，可以在锥形板粘度计上以6种不同的剪切速率测量溶液的粘度，以评估流体的非牛顿行为。溶液的(线性)弹性可以转而通过低振幅振荡剪切强度测试来测量，在此期间，对包括在100和0.1Hz之间的10个频率测量变形对小的正弦剪切应力的响应；
-术语“粘性补充剂”是指骨关节炎关节中的任何可注射的粘弹性溶液，以润滑所述关节并限制摩擦现象并因此限制与软骨退化相关的疼痛；
-术语“氨甲环酸”是指三种形式的氨甲环酸，即赖氨酸的合成衍生物，其具有羧酸官能团和在环己烷上1,4(对)位支化的胺官能团，BOC-氨甲环酸衍生物(通过叔丁氧基羰基保护胺官能团)以及FMOC-氨甲环酸衍生物(通过芴甲氧基羰基保护胺官能团)；
-术语“黄原胶”是指通过细菌发酵获得的具有式C35H49O29的任意多糖，其结构是由葡萄糖、甘露糖单元和这些分子的衍生物的组合组成的戊多糖组装体；
-术语“海藻酸盐”是指海藻酸与选自下列的物质的任意的水溶性盐：碱金属如钠(也称为海藻酸钠)、钾、锂，低级胺和取代的铵阳离子如甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；
-术语“卡拉胶”是指从红藻中提取的任意硫酸化线性多糖，其化学结构由形成二糖模式或D-吡喃半乳糖的半乳糖和脱水半乳糖分子链表示；并且
-术语“盐”是指通过无机酸或有机酸在有机或含水溶剂(如醇、酮、醚或氯化溶剂)中作用而与这种无机酸或有机酸加成的任何盐，并且这从药物观点是可以接受的。以下所述的盐可以作为这种盐的实例：苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、亚甲基双-b-氧萘甲酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐和对甲苯磺酸盐。
因此，根据本发明的粘弹性溶液含有如前所定义的多糖和抗纤维蛋白溶解剂。优选地，本发明涉及具有以下单独或组合考虑的特征的粘弹性溶液：
-多糖选自透明质酸或其盐的一种。优选地，多糖选自透明质酸、透明质酸钠或透明质酸锌。更优选地，多糖选自透明质酸钠；
-多糖的分子量在10至4500kDa之间变化；优选500至4000kDa；更优选3000至3500kDa；
-溶液含有0.1至100mg/ml的多糖；优选1至70mg/ml的多糖；更优选10至30mg/ml的多糖；
-抗纤维蛋白溶解剂选自氨甲环酸；和/或
-溶液含有0.1至100mg/ml的抗纤维蛋白溶解剂；优选1至70mg/ml的抗纤维蛋白溶解剂；更优选10至50mg/ml的抗纤维蛋白溶解剂。
作为根据本发明的粘弹性溶液的实例，可以特别提及：
-一种粘弹性溶液，其包含选自透明质酸的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自透明质酸的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自透明质酸的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自透明质酸的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸软骨素的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸软骨素的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸软骨素的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸软骨素的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自角质素的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自角质素的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自角质素的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自角质素的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸角质素的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸角质素的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸角质素的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸角质素的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸皮肤素的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸皮肤素的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸皮肤素的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸皮肤素的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自肝素的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自肝素的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自肝素的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自肝素的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸乙酰肝素的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸乙酰肝素的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸乙酰肝素的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自硫酸乙酰肝素的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自壳聚糖的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自壳聚糖的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自壳聚糖的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自壳聚糖的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自黄原胶的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自黄原胶的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自黄原胶的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自黄原胶的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自海藻酸盐的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自海藻酸盐的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自海藻酸盐的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自海藻酸盐的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自卡拉胶的多糖和选自氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自卡拉胶的多糖和选自ε-氨基己酸的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自卡拉胶的多糖和选自鱼精蛋白的抗纤维蛋白溶解剂；
-一种粘弹性溶液，其包含选自卡拉胶的多糖和选自去氨加压素的抗纤维蛋白溶解剂；
粘弹性溶液可以进一步含有多元醇，其可以进一步改善透明质酸的保护以对抗其在关节中的降解。因此，本发明还涉及如前所述的粘弹性溶液，所述溶液进一步含有多元醇。
优选地，所述多元醇选自甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇。更优选地，多元醇选自甘露糖醇或山梨糖醇。
优选地，根据本发明的溶液含有0.1至100mg/ml的多元醇，优选1至70mg/ml的多元醇，更优选5至50mg/ml的多元醇。
根据本发明的粘弹性溶液是关节内施用的。为此，该解决方案可以是适合于这种施用的任何形式。优选地，根据本发明的溶液容纳于0.1至20ml的玻璃或塑料聚合物小瓶中。更优选地，溶液容纳于即用型注射器中。
取决于涉及的关节及其恶化的进展，根据本发明的粘弹性溶液以可变的体积施用。优选地，根据本发明的溶液以0.1ml至10ml范围的体积施用。
根据本发明的粘弹性溶液可以根据或不根据连续的时间表在一天中的任何时间施用。优选地，根据本发明的溶液每7至28天施用，更优选每7天施用。取决于患者和症状的强度，治疗持续时间将得到完善。
因此，根据本发明的粘弹性溶液可以用作粘性补充剂。因此，本发明还涉及如先前定义的粘弹性溶液作为粘性补充剂的用途。
考虑到根据本发明的粘弹性溶液的性质，还可以考虑其它用途。因此，根据本发明的粘弹性溶液也可以：
-用于美容医学中以填充皱纹和沟纹；
-用于眼科学中，用于在眼睛的外科手术过程中保护、润滑或支持细胞或组织，所述手术例如白内障手术或青光眼手术，角膜移植或眼内植入物的放置；或
-作为凝胶用于泌尿科/妇科学，例如，可以增加括约肌或尿道的体积，可以润滑阴道壁或减少细胞/组织粘附。
通过以下实施例以非限制性方式说明本发明。
具体实施方式
实施例1-制备根据本发明的粘弹性溶液
以下方法允许制备粘弹性溶液A至E，其组成报告于下表1至5中。
制备125ml磷酸盐缓冲液的溶液，其pH值在7.0和7.3之间变化，并且通过加入NaCl盐将其渗透压调节至260-320mOsm/kg。将所需量的氨甲环酸和透明质酸加入该缓冲溶液中并混合直至获得均匀的粘稠溶液。
成分 数量(mg/ml)
透明质酸钠 18
氨甲环酸 10
表1-粘弹性溶液A
成分 数量(mg/ml)
透明质酸钠 18
氨甲环酸 20
表2-粘弹性溶液B
成分 数量(mg/ml)
透明质酸钠 18
氨甲环酸 30
表3-粘弹性溶液C
成分 数量(mg/ml)
透明质酸钠 18
氨甲环酸 40
表4-粘弹性溶液D
成分 数量(mg/ml)
透明质酸钠 22
氨甲环酸 15
表5-粘弹性溶液E
实施例2-本发明溶液的降解抗性
将根据本发明的粘弹性溶液的透明质酸酶随时间的降解抗性(溶液E-表5)与不含氨甲环酸的参考粘弹性溶液(参照1-表6)进行比较。
成分 数量(mg/ml)
透明质酸钠 22
氨甲环酸 0
表6-常规粘弹性溶液(参照1)
为此，根据以下方案测量两种粘弹性溶液的粘度随时间的演变：
-将5.8mg酶(来自羊睾丸的透明质酸酶Sigma，III型，冻干粉末，≥500U/mg)溶解于5ml pH＝7.3的PBS磷酸盐缓冲液(Life Technologies的DPBS Tampon Gibco)中。
-通过在1s-1下测量粘度来测量溶液E和参照溶液1中透明质酸的降解动力学。
用5μl酶溶液对3ml溶液E或参照1进行测试。
因此测量了加入5μl透明质酸酶后酶促降解曲线的斜率。该结果报告于下表7中：
表7-加入透明质酸酶后酶促降解曲线的斜率
如先前的结果所示，在15μg/ml的氨甲环酸存在下，透明质酸的降解斜率降低了三倍(平均值：0.0042对0.015)。这表明氨甲环酸有效地保护透明质酸免受透明质酸酶的降解，并增加透明质酸的停留时间和稳定性。根据本发明的溶液(配方E)。因此，与常规使用的溶液相比，根据本发明的溶液随时间更加稳定和有效。

Claims (10)

1.一种粘弹性溶液，其包括：
-多糖，其选自透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、壳聚糖、黄原胶、海藻酸盐和卡拉胶、或其盐的一种；以及
-抗纤维蛋白溶解剂，其选自氨甲环酸、ε-氨基己酸、鱼精蛋白和去氨加压素。
2.根据权利要求1所述的溶液，其特征在于，所述多糖选自透明质酸或其盐的一种。
3.根据权利要求1或2所述的溶液，其特征在于，其含有0.1至100mg/ml的多糖。
4.根据权利要求3所述的溶液，其特征在于，其含有10至30mg/ml的多糖。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的溶液，其特征在于，所述抗纤维蛋白溶解剂选自氨甲环酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的溶液，其特征在于，其含有0.1至100mg/ml的抗纤维蛋白溶解剂。
7.根据权利要求6所述的溶液，其特征在于，其含有10至50mg/ml的抗纤维蛋白溶解剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的溶液，其特征在于，其进一步含有多元醇，其选自甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇，更优选甘露糖醇或山梨糖醇。
9.根据权利要求8所述的溶液，其特征在于，其含有0.1至100mg/ml的多元醇。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的溶液作为粘性补充剂的用途。
CN201880016580.XA 2017-03-07 2018-03-06 新型粘弹性溶液及其在风湿病学中的用途 Pending CN110461308A (zh)

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