ITPD20120360A1 - "nuovi geli viscoelastici in chirurgia oftalmica" - Google Patents
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Description
“ Nuovi geli viscoelastici in chirurgia oftalmica â€
CAMPO DELL’INVENZIONE
L'umore acqueo à ̈ un liquido trasparente che viene prodotto dal corpo ciliare; esso bagna (lubrificandole e in parte nutrendole) le strutture interne dell'occhio e consente di mantenere il bulbo oculare "gonfio" insieme al corpo vitreo. Viene poi drenato attraverso vari meccanismi, il più importante dei quali à ̈ il deflusso trabecolare: il trabecolato à ̈ una struttura spugnosa collocata lungo tutta la circonferenza dell'occhio in quello spazio compreso tra la parte più periferica della cornea e quella più periferica dell'iride. Le altre vie di drenaggio sono il flusso uveo-sclerale e il flusso posteriore (riassorbimento attraverso un sistema di pompa da parte di corpo vitreo, retina ed epitelio pigmentato retinico). Una volta prodotto, l'umore acqueo si riversa nella camera posteriore (spazio tra iride e cristallino) e di qui, attraverso la pupilla, passa nella camera anteriore (spazio tra iride e cornea) per raggiungere poi l'angolo camerulare ed il trabecolato.
Umor vitreo e umor acqueo contribuiscono a generare la tensione interna dell'occhio e, poiché il corpo vitreo non cambia volume per tutta la vita, le oscillazioni della pressione oculare dipendono essenzialmente dall'equilibrio tra produzione e drenaggio dell'umor acqueo. Quindi, la pressione oculare si alza sia per l’aumentata produzione che per il ridotto deflusso dell'umore acqueo, ma à ̈ quest'ultimo caso ad avere maggior rilevanza clinica.
Il glaucoma si può definire come "malattia degenerativa del nervo ottico a genesi multifattoriale" in quanto il glaucoma esiste in varie forme: quella più comune consiste nell’aumento della pressione oculare; in altre forme, la causa scatenante à ̈ la debolezza del nervo ottico per cause vascolari o strutturali.
Il nervo ottico à ̈ costituito da 1.200.000 fibre che fuoriescono dal bulbo attraverso un'apertura circolare posta sul fondo dell'occhio: in questo punto le fibre si inginocchiano a 90° e l'aumentata tensione oculare le può facilmente sospingere, schiacciandole, verso il bordo del foro sclerale. Lo strangolamento delle fibre determina il loro mancato funzionamento e per ogni gruppo di fibre interrotte, compare nel campo visivo dell'occhio una corrispondente area di minor sensibilità visiva. Il nervo ottico viene eroso e la sua escavazione centrale risulta essere allargata.
Quando l’elevata pressione oculare determina l’erosione del nervo ottico e la comparsa di deficit del campo visivo, si parla di malattia glaucomatosa o di GLAUCOMA.
La classificazione dei glaucomi à ̈ complessa, ma essenzialmente possiamo distinguere il glaucoma ad angolo chiuso e a angolo aperto.
Nel glaucoma ad angolo chiuso la pressione oculare passa improvvisamente dai valori normali (minori di 18 mmHg) a valori elevatissimi (40-50 mmHg e oltre), mentre nel glaucoma ad angolo aperto l'aumento della pressione à ̈ lento e progressivo; nel primo caso i sintomi sono evidenti (dolore oculare, occhio arrossato e calo visivo, bulbo dalla consistenza molto dura, lapidea), mentre nel secondo il paziente à ̈ essenzialmente asintomatico.
Nella terapia dell'attacco acuto di glaucoma à ̈ importante abbassare rapidamente la pressione con una terapia locale (ad esempio con colliri contenenti beta bloccanti, agonisti alfa adrenergici o colinergici a base di pilocarpina) e sistemica (infusione di mannitolo) al fine di allentare la compressione del nervo ottico; à ̈ fondamentale anche decongestionare il bulbo con cortisonici ed anti-infiammatori.
L'iridectomia con laser argon o l’iridotomia con laser yag sono terapie parachirurgiche ambulatoriali che consentono di aprire una breccia nell'iride e di creare una via alternativa di circolazione dell'umore acqueo oltre al normale passaggio attraverso il forame pupillare. La Argon Laser Trabeculoplastica (ALT) e la sua variante Trabeculoplastica Laser Selettiva (SLT) consentono invece di creare dei fori nel trabecolato così da garantire un più facile passaggio dell'umore acqueo attraverso il trabecolato stesso.
La terapia chirurgica del glaucoma distingue due tipi di interventi: interventi perforanti e interventi non perforanti, oltreché interventi per il posizionamento di impianti drenanti.
Gli interventi perforanti (Trabeculectomia) consistono nella creazione di una breccia/fistola nella parete dell'occhio che consenta il passaggio diretto dell'umore acqueo dalla camera anteriore allo spazio sottocongiuntivale. Viene effettuata anche una iridectomia basale in corrispondenza della fistola chirurgica. Questo tipo di chirurgia comporta molto spesso eventi avversi anche gravi, il suo successo dipende dalla pervietà della fistola e dalla creazione di una vescicola congiuntivaie filtrante. Tuttavia, l’eccessivo e non corretto processo di cicatrizzazione dei tessuti interessati spesso compromette il risultato dell’operazione, quindi l'area di sclera in cui viene effettuato l'intervento (nello specifico l’apertura chirurgica e lo spazio sottocongiuntivale) deve essere preventivamente e necessariamente trattata con antimetaboliti quali il 5-fluorouracile o la mitomicina-C (MMC) al fine di ridurre la proliferazione dei fibroblasti e delle cellule vascolari che andranno altrimenti ad ostruire la breccia chirurgica, rendendo così necessari nuovi interventi chirurgici (come thà ̈ needling ofthe bleb).
Il 5-fluorouracile e la mitomicina-C sono farmaci antitumorali potenzialmente tossici, infatti molte sono le complicanze postchirurgiche a loro attribuibili, come l’ipotonia oculare, l’epiteliotossicità (del fluoro uracile), la tossicità sul corpo ciliare (della MMC) ed, infine, l’aumentato rischio di endoftalmite postoperatoria.
Gli interventi non perforanti sono attuati per aumentare il meccanismo della filtrazione controllata. La viscocanalostomia si propone di ripristinare il deflusso attraverso le vie naturali (canale di Schlemm, collettori e vene episclerali), mentre nella sclerectomia profonda viene anche ricercata una filtrazione nello spazio sottocongiuntivale. Nella chirurgia del glaucoma sono normalmente utilizzate delle sostanze con lo scopo di mantenere pervi gli spazi di filtrazione: sia nella trabeculectomia che nella viscocanalostomia e nella sclerectomia vengono infatti iniettati polimeri come l’acido ialuronico (HA) ad alto peso molecolare in associazione o meno con il collagene, posizionati al di sotto dello sportello sclerale per mantenere pervia la camera di decompressione/vescicola di filtrazione, e favorire la filtrazione sottocongiuntivale.
Come à ̈ noto acido ialuronico à ̈ un etero-polisaccaride composto da residui alternati di acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina. E’ un polimero a catena lineare con peso molecolare che può variare tra 50.000 e 13 x IO<6>Da, a seconda della fonte dalla quale viene ottenuto e dai metodi di preparazione impiegati. E’ presente in natura nei gel pericellulari, nella sostanza fondamentale del tessuto connettivo degli organismi vertebrati, umor vitreo e nel cordone ombelicale.
L’HA gioca un ruolo importante biologico sia come supporto strutturale e meccanico dei tessuti, sia come componente attivo nella fisiologia delle cellule di tessuti come pelle, tendini, muscoli e cartilagine.
L’HA svolge un ruolo fondamentale anche nel processo di riparazione tissutale sia dal punto di vista strutturale, sia come sostanza stimolatrice/regolatrice di una vasta serie di processi fisiologici in cui il suddetto polisaccaride interviene direttamente e/o indirettamente. È noto come l’acido ialuronico sia utilizzato, oltreché nella cicatrizzazione dei tessuti, anche come filler in dermoestetica e come viscosupplementante nella terapia dell’osteoartrosi poiché immunologicamente inerte, atossico, biodegradabile e bioriassorbibile.
Per l’uso nella chirurgia del glaucoma sopra esposto sono attualmente in commercio prodotti a base di HA non modificato (Healon 5, Pharmacia) e HA crosslinkato con BDDE (1,4-Butanediol diglycidyl ether) (HEALA flow<®>, ANTEIS, US20100069938). I due prodotti hanno dimostrato uguale efficacia quando utilizzati e confrontati nella chirurgia del glaucoma in associazione con Mitomicina C (MMC) (Foscarini B. et al., ARVO 2012 Annual Meeting Abstracts).
La presente invenzione ha per oggetto nuovi geli viscoelastici per applicazioni in chirurgia oftalmica comprendenti HA crosslinkati in diverso modo tale da conferire in vivo capacità anti-fibrotica e tempo di degradazione superiore a quelli dei prodotti di riferimento sopra scritti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La richiedente di seguito descrive nuovi geli viscoelastici formati dalla miscelazione di due derivati dell’HA crosslinkati in modo diverso ma complementare (l’ACP e l’HBC) precedentemente noti all’esperto del ramo come filler da utilizzare in dermoestetica (EP2470230), da impiegare per applicazioni in chirurgia oftalmica, in particolare in tutti i tipi di chirurgia del glaucoma, sia perforante che non perforante, nella chirurgia chiamata “ needling of thà ̈ bleb †(necessaria nel caso di fibrosi post-chirurgica) oppure per il posizionamento di impianti drenanti, poiché in grado di garantire: • la pervietà dei canali di drenaggio e della vescicola di filtrazione dell’ umor acqueo riempiti in sede chirurgica dai suddetti geli, in quanto i loro tempi di degradazione in vivo sono risultati essere molto lunghi, maggiori di quelli assicurati da geli comparativi di HA crosslinkati con BDDE;
• la corretta funzione di filtrazione dei suddetti canali e vescicola di filtrazione, poiché i geli risultanti dalla miscelazione dei derivati di HA di cui sopra, sono geli viscoelastici monofasici di cui la Richiedente ha di seguito dimostrato le caratteristiche reologiche, risultate del tutto equiparabili a quelle dei prodotti a base di HA crosslinkati con BDDE utilizzati nella chirurgia del glaucoma;
• la riduzione della fibrosi dell’area di sclera sottoposta a chirurgia oftalmica, collaterale soprattutto alla chirurgia del glaucoma, poiché la Richiedente di seguito ha dimostrato come i geli viscoelastici oggetto della presente invenzione, siano in grado di ridurre in modo significativo (vs geli comparativi di HA crosslinkati con BDDE) la proliferazione delle cellule dell’area sclerale interessata senza tuttavia risultare citotossici, consentendo quindi al chirurgo l’utilizzo dei suddetti geli senza il contemporaneo trattamento della zona chirurgica con farmaci antiproliferativi o permettendo comunque la loro riduzione nei modi e nelle quantità al fine d’ottenere il risultato richiesto.
I suddetti geli viscoelastici (come descritto in EP2470230) sono formati da:
• acido ialuronico auto-crosslinkato (ACP) miscelato con • acido ialuronico crosslinkato mediante BDDE (HBC).
L’ACP utilizzato nella presente invenzione, preparato come descritto in EP0341745, possiede un grado di reticolazione media compreso tra il 4 e il 5% e viene preferenzialmente preparato utilizzando HA con peso molecolare (PM) medio ponderale di 200KDa. Quando idratato si presenta come un gel autoreticolato, privo di molecole estranee al polisaccaride nativo in quanto nasce dal legame estereo tra i gruppi carbossilici e idrossilici della stessa catena polisaccaridica e/o di catene adiacenti. Risulta quindi privo di immunotossicità , biocompatibile come nativo, altamente idratante e facilmente degradabile dalle ialuronidasi.
L’HA reticolato con BDDE, (molecola contenente gruppi epossidici per la formazione di eteri sugli ossidrili primari di HA) risulta invece contenere al suo interno la molecola reticolante, à ̈ quindi maggiormente resistente alla degradazione enzimatica possedendo legami eterei che stabilizzano il polisaccaride conferendo al prodotto ottenuto un alto tempo di permanenza in situ.
L’HBC oggetto della presente invenzione possiede un rapporto molare di BDDE/HA compreso nell’ intervallo tra 2 e 7 moli di BDDE per 100 moli (2% - 7% moli/moli) di dimero dell’HA (i.e. D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina), preferenzialmente tra 4% e 5% moli/moli di dimero, viene preparato come descritto in EP2470230 (preferenzialmente secondo il processo di preparazione B) e negli Esempi 1-3.
L’HA utilizzato nella presente invenzione per la preparazione dei derivati sopra descritti à ̈ preferenzialmente in forma di sale sodico, può derivare da qualsiasi fonte, ad esempio per estrazione da creste di gallo (EP0138572), o per via fermentativa (ad esempio da Streptococco equi come noto all’esperto del ramo) o per via tecnologica (ad esempio da Bacillus, WO2012/032154), ed avere un peso molecolare medio ponderale (PM) (determinato con il metodo del Umiting viscosity number: Terbojevich et al., Carbohydrate Research, 1986, 149:363-377) compreso tra i 400 e 3xl0<6>Da, in particolare tra lx 10<5>Da e lx 10<6>Da, ancor più in particolare tra 200.000 e 750.000 Da.
La quantità totale di HA presente nei nuovi geli, sia in forma di ACP che HBC può variare da 10 a 40 mg/ml, preferenzialmente essere compresa tra 20 e 30 mg/ml, preparata in forma di gel viscoelastico con carrier e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili (come le soluzioni saline e fisiologiche costituite da NaCl e/o sali di Fosfato, questi geli sono quindi idrogeli) sia per il mantenimento deH’osmolarità che per il valore di pH (generalmente compreso tra 5,5 e 7) desiderata/o.
La natura chimicamente eterogenea del nuovo viscoelastico (ACP+HBC) permette di modulare le proprietà del prodotto finale variando opportunamente il rapporto ponderale fra i costituenti. I due HA possono infatti essere miscelati nel rapporto ponderale ACP:HBC dal 5:95 a 50:50, preferenzialmente dal 5:95 al 25:75, ancor più preferenzialmente essere del 25:75 di ACP:HBC: il rapporto ponderale sarà scelto in base alla viscosità finale desiderata che dipenderà dalla tipologia di chirurgia oftalmica attuata.
La miscelazione dei due reticolati porta alla formazione di un nuovo gel monofasico viscoelastico, con caratteristiche di biocompatibilità del tutto sovrapponibili a quelle dell’acido ialuronico nativo possedendo, tuttavia, una diversa biodegradabilità per cui, quando impiantato in vivo, il suo tempo di permanenza in situ risulta decisamente superiore sia rispetto a quello dell’HA non modificato che a quello di geli formati da HA crosslinkato con BDDE attualmente utilizzati in chirurgia oftalmica, come dimostra la presente invenzione in Figura 1 e come descritto e dimostrato in EP2470230.
Come precedentemente scritto, il successo della chirurgia del glaucoma (perforante e non perforante) risiede sia nella limitazione della fibrosi dell’area sclerale e congiunti vale, sia nel mantenimento della pervietà (quindi della capacità filtrante) della vie di filtrazione e della vescica di filtrazione/decompressione creata nella sclera e/o nello spazio sottocongiuntivale.
Ad oggi l’utilizzo di geli a base di HA crosslinkato à ̈ di aiuto nel raggiungimento del successo chirurgico, tuttavia l’applicazione di HA crosslinkato con BDDE (HEALA/<®>) non si à ̈ rivelato utile nel limitare/ridurre in modo significativo la somministrazione della MMC durante la chirurgia del glaucoma (Roy S. et al., Eur J Ophthalmol, 2012, 22(1):70).
La Richiedente ha perfezionato l’uso del gel/idrogel monofasico viscoelastico ACP'.HBC in chirurgia oftalmica e in particolare nella chirurgia del glaucoma, perché (come di seguito ha dimostrato in Figura 2 e 3) ha scoperto che il suddetto nuovo gel à ̈ in grado d’agire in modo significativo (rispetto al noto gel a base di HA e BDDE utilizzato come controllo) nella riduzione della fibrosi postchirurgica del glaucoma sia perforante che non perforante, risultando assolutamente privo di citotossicità (come si evince da Figura 4), permettendo così l’eliminazione del trattamento con antimetaboliti (o limitandone comunque l’uso).
Questo risultato à ̈ particolarmente importante alla luce delle note complicanze post-operatorie legate all’uso degli antimetaboliti (precedentemente descritte), poiché l’impiego dei nuovi geli permette d’ottenere la stessa efficacia anti-fibrosi dei suddetti farmaci senza subire gli effetti tossici loro propri.
Infine, la Richiedente ha di seguito dimostrato in Esempio 13, che i geli monofasici e viscoelastici della presente invenzione assicurano la corretta funzione di filtrazione dei canali trattati, poiché posseggono caratteristiche reologiche del tutto equiparabili a quelle dei prodotti a base di HA crosslinkati con BDDE attualmente in commercio.
La presente invenzione quindi rivendica geli/idrogeli monofasico viscoelastici formati da acido ialuronico auto-crosslinkato (ACP) miscelato con acido ialuronico crosslinkato mediante BDDE (HBC) nel rapporto ponderale ACP:HBC dal 5:95 a 50:50, preferenzialmente dal 5:95 al 25:75, ancor più preferenzialmente del 25:75 di ACP:HBC, da impiegare come nuovi geli anti-fibrosi per applicazioni in chirurgia oftalmica, in particolare in tutti i tipi di chirurgia del glaucoma (sia perforante che non perforante), nella chirurgia chiamata “ needling of thà ̈ bleb †oppure per il posizionamento di impianti drenanti.
La presente invenzione inoltre rivendica una composizione farmaceutica contenente geli/idrogeli monofasici e viscoelastici formati da acido ialuronico auto-crosslinkato (ACP) miscelato con acido ialuronico crosslinkato mediante BDDE (HBC) nel rapporto ponderale ACP:HBC dal 5:95 a 50:50, preferenzialmente dal 5:95 al 25:75, ancor più preferenzialmente del 25:75 di ACP:HBC, contenente carrier e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili, da impiegare come nuove composizioni anti-fibrosi per applicazioni in chirurgia oftalmica, in particolare per applicazioni nella chirurgia del glaucoma, eventualmente in associazione con farmaci di natura antiinfiammatoria, o antibiotici, o antimetaboliti, o anestetici locali, oppure con farmaci in grado di normalizzare la pressione oculare. A scopo puramente descrittivo, e non limitativo, vengono riportati alcuni esempi di preparazione dei geli viscoelastici di cui alla presente invenzione:
ESEMPIO 1: Sintesi HBC (4.5%) 25 mg/ml.
0.01 moli di HA sale sodico di PM medio ponderale compreso tra 500-750 KDa, sono state disperse in 30 mi di NaOH 0.25 M contenenti 0.196 mi di BDDE (10% in moli rispetto al dimero GlcUA - GlcNAc). La miscela à ̈ stata scaldata a 42°C e lasciata reagire per 4.5 ore. Il gel ottenuto à ̈ stato successivamente idratato a temperatura ambiente per 24 ore con 75 mi di HC1 0.1 M e 55 mi di acqua contenente 1.0 g di NaCl, aggiustando il pH a 5-6 con HC1 0.1 M. Dopo agitazione si à ̈ prodotto un gel omogeneo (volume finale: 160 mi) analizzato al NMR. In Figura 5 viene riportato lo spettro 1H NMR (Bruker Advance 300MHz) in DMSO-d6, processato con software XWinNMR. Risultato: 4.5% moli/moli di BDDE per dimero GlcUA - GlcNAc (1/1 6.52 1χ3Η/4Η x 100).
ESEMPIO 2: Sintesi HBC (2.4%) 25 mg/ml.
0.01 moli di HA sale sodico di PM medio ponderale compreso tra 500-750 KDa, sono state disperse in 30 mi di NaOH 0.25 M contenenti 0.098 mi di BDDE (5% in moli rispetto al dimero GlcUA - GlcNAc). La miscela à ̈ stata scaldata a 42°C e lasciata reagire per 4.5 ore. Il gel ottenuto à ̈ stato poi idratato a temperatura ambiente per 24 ore con 75 mi di HC1 0.1 M e 55 mi di acqua contenente 1.0 g di NaCl, aggiustando il pH a 5-6 con HC1 0.1 M. Dopo agitazione si à ̈ prodotto un gel omogeneo (volume finale: 160 mi) analizzato al NMR. In Figura 6 si riporta lo spettro 1H NMR (Bruker Advance 300MHz) in DMSO-d6, processato con software XWinNMR. Risultato: 2.4% moli/moli di BDDE legata per dimero GlcUA - GlcNAc (0.096/4H x 100).
ESEMPIO 3: Sintesi HBC (6.18%) 25 mg/ml.
0.01 moli di HA sale sodico di PM medio ponderale compreso tra 500-750 KDa, sono state disperse in 30 mi di NaOH 0.25 M contenenti 0.294 mi di BDDE (15% in moli rispetto al dimero GlcUA - GlcNAc). La miscela à ̈ stata scaldata a 42°C e lasciata reagire per 5 ore. Il gel ottenuto à ̈ stato successivamente idratato a temperatura ambiente per 24 ore con 75 mi di HC1 0.1 M e 55 mi di acqua contenente 1.0 g di NaCl, aggiustando il pH a 5-6 con HC1 0.1 M. Dopo agitazione si à ̈ prodotto un gel omogeneo (volume finale: 160 mi) analizzato al NMR. In Figura 7 si riporta lo spettro NMR (Bruker Advance 300MHz) in DMSO-d6. Processato con software XWinNMR. Risultato: 6.18 % moli/moli di BDDE per dimero GlcUA - GlcNAc (0.2473/4H x 100).
ESEMPIO 4: Preparazione gel ACP
6.5 grammi (10 millimoli) del sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico preparato da HA sale sodico come descritto in EP216453, sono stati solubilizzati in 260 ml di N-metil-2-pirrolidone (NMP) a temperatura ambiente. Successivamente, sono stati aggiunti 1,4 mi (10 millimoli) di trietilammina e la soluzione risultante à ̈ stata agitata per 30 minuti. Al termine, sono stati aggiunti 0.256 grammi di 2-cloro-l-metil-piridinio-ioduro (CMPJ) pari al 10% delle moli iniziali di HA, sciolti in 2,5 mi di NMP. La soluzione à ̈ stata mantenuta in agitazione per 4 ore a temperatura ambiente, poi à ̈ stata mescolata con una soluzione salina di NaCl in acqua al 2.5% (p/p). La miscela ottenuta à ̈ stata lentamente versata in 750 mi di etanolo 95% mantenendo una continua agitazione. Il precipitato che si à ̈ formato à ̈ stato poi filtrato e lavato per tre volte con 100 mi di etanolo/acqua (rapporto 9:1), per altre due volte con 100 mi di acetone, infine essiccato sotto alto vuoto per 24 ore a 30°C. Sono stati così ottenuti 3.9 gr. di prodotto desiderato, con un grado di reticolazione del 4.5-5%.
ESEMPIO 5: Preparazione gel ACP:HBC in rapporto 25:75, con 25 mg/ml di concentrazione totale di HA.
0.0033 moli di ACP polvere preparati come da Esempio 4, sono stati rigonfiati per una notte in 53 mi di soluzione fisiologica. Al termine sono stati miscelati con 160 mi di HBC (4.5%) 25 mg/ml preparato come da Esempio 1 , per 3 ore a temperatura ambiente, il gel omogeneo così ottenuto à ̈ stato filtrato con cartucce da 100Î1⁄4m. Infine il campione così preparato à ̈ stato ripartito in siringhe in vetro da 1 ml ed à ̈ stato sterilizzato in autoclave con un ciclo F0=13 a 121.5 °C. Il gel ottenuto à ̈ un gel monobasico con una viscosità a zero shear pari a 2418 Pas.
L’analisi à ̈ stata effettuata su reometro Thermo Haake Mars II a 25°C per mezzo di un piatto-cono (piatto di 6 cm di diametro e angolo di 1°), in rotazione da 1000 a 0.0005 s<- 1>. La BDDE residua à ̈ risultata inferiore a 2 ppm (analisi effettuata via GC vs uno standard).
ESEMPIO 6: Preparazione gel ACP:HBC in rapporto 50:50, con 25 mg/ml di concentrazione totale di HA.
0.0033 moli di ACP polvere preparate come da Esempio 4, sono state rigonfiate per una notte in 53 mi di soluzione fisiologica. Al termine l’ACP à ̈ stato miscelato con 53 mi di HBC (4.5%) 25 mg/ml preparato come da Esempio 1, per 3 ore a temperatura ambiente, il gel omogeneo così ottenuto à ̈ stato filtrato con cartucce da 100 Î1⁄4m. Infine, il campione ripartito su siringhe in vetro da 1 mi à ̈ stato sterilizzato in autoclave con un ciclo F0=13 a 121.5 °C. Il prodotto ottenuto à ̈ un gel monofasico con un contenuto in BDDE inferiore a 2 ppm (analisi effettuata via GC vs uno standard).
ESEMPIO 7: Preparazione gel ACP:HBC in rapporto 5:95, con 25 mg/ml di concentrazione totale di HA.
0.00052 moli di ACP polvere preparati come da Esempio 4, sono state rigonfiate per una notte in 8.4 mi di soluzione fisiologica. Al termine l’ACP à ̈ stato miscelato con 160 mi di HBC (4.5%) 25 mg/ml preparato come da Esempio 1, per 3 ore a temperatura ambiente, il gel omogeneo così ottenuto à ̈ stato filtrato con cartucce da 100 Î1⁄4m. Infine, il campione ripartito su siringhe in vetro da 1 mi à ̈ stato sterilizzato in autoclave con un ciclo F0=13 a 121.5 °C. Il preparato ottenuto à ̈ un gel monofasico con una viscosità a zero shear di 3566 Pas (l’analisi à ̈ stata effettuata come da Esempio 5), con un contenuto in BDDE inferiore a 2 ppm (analisi effettuata via GC vs uno standard).
ESEMPIO 8: Preparazione gel ACP:HBC in rapporto 5:95, con 25 mg/ml di concentrazione totale di HA.
0.00052 moli di ACP polvere preparate come da Esempio 4, sono state rigonfiate per una notte in 8.4 mi di soluzione fisiologica. Al termine l’ACP à ̈ stato miscelato con 160 mi di HBC (6.18%) 25 mg/ml preparato come da Esempio 3, per 3 ore a temperatura ambiente, il gel omogeneo così ottenuto à ̈ stato filtrato con cartucce da 100 pm. Infine, il campione ripartito su siringhe in vetro da 1 mi à ̈ stato sterilizzato in autoclave con un ciclo F0=13 a 121.5 °C. Il preparato ottenuto à ̈ un gel monofasico con un contenuto in BDDE inferiore a 2 ppm (analisi effettuata via GC vs uno standard).
ESEMPIO 9: Preparazione gel ACP:HBC in rapporto 5:95, con 15 mg/ml di concentrazione totale di HA.
96 mi HBC (4,5%) 25 mg/ml preparati come da Esempio 1, sono stati miscelati con 64 mi di fisiologica per una notte a temperatura ambiente, fino ad ottenere 160 mi di un gel alla concentrazione in HA di 15 mg/ml. 0.00031 moli di ACP polvere preparate come da Esempio 4, sono state rigonfiate per una notte in 8.4 mi di soluzione fisiologica. Al termine, l’ACP à ̈ stato miscelato per 3 ore a temperatura ambiente con i 160 mi di HBC di cui sopra; il gel omogeneo così ottenuto à ̈ stato filtrato con cartucce da lOOÎ1⁄4 Infine, il campione ripartito su siringhe in vetro da 1 ml à ̈ stato sterilizzato in autoclave con un ciclo F0=13 a 121.5 °C. Il prodotto ottenuto à ̈ un gel monofasico con un contenuto in BDDE inferiore a 2 ppm (analisi effettuata via GC vs uno standard).
ESEMPIO 10: Preparazione gel ACP:HBC (6.18%) in rapporto 5:95, concentrazione totale in HA 25 mg/ml, con Lidocaina 3 mg/ml, in tampone fosfato pH 7.0.
0.005 moli di HA sodico di PM medio ponderale compreso tra 500-750 KDa, sono state disperse in 15 mi di NaOH 0.25 M contenenti 0.147 mi di BDDE (15% in moli rispetto al dimero GlcUA -GlcNAc). La miscela à ̈ stata scaldata a 42°C e lasciata reagire per 4.5 ore. Il gel à ̈ stato poi idratato a temperatura ambiente per 24 ore con 37 mi di HC1 0.1 M e 28 mi di H20 contenente: 0.27 gr. di Lidocaina Cloruro, 0.47 gr. di NaCl, 0.042 gr. di Na2HP0412H20 e 0.0076 mg di NaH2P042H20, aggiustando il pH a 5-6 con HC1 0.1 M. Dopo agitazione, il gel omogeneo (di volume finale di 80 mi) così ottenuto à ̈ stato miscelato con 4.2 mi di ACP gel (ottenuto rigonfiando in 4.2 mi di H20 per 10 ore 0.00025 moli di ACP polvere preparati come da Esempio 4) e lasciato a 70°C per 7 ore al fine di abbattere il contenuto in BDDE. Il prodotto così preparato à ̈ stato poi miscelato, filtrato con cartucce da 100 Î1⁄4m infine ripartito su siringhe in vetro da 1 mi e sterilizzato in autoclave con un ciclo F0=13 a 121.5 °C. Il campione finale à ̈ un gel viscoelastico monofasico con un contenuto in BDDE inferiore a 2 ppm (analisi effettuata via GC vs uno standard).
ESEMPIO 11
Test di irritazione oculare secondo le linee guida (ISO 10993-10) su 2 prodotti di HA crosslinkato con BDDE miscelato ad ACP, quali:
1. ACP:HBC in rapporto 25:75 preparato in fisiologica, come da Esempio 5;
2. ACP:HBC in rapporto 5:95 preparato in tampone fosfato pH 7.0, come da Esempio 10.
Il test di irritazione oculare à ̈ stato effettuato presso la sede della ricerca dei Laboratori Centro di Saggio PRIMM srl (Dosson di Casier (TV) Italy), tramite la somministrazione oculare dei 2 prodotti sopra elencati, valutando ciascun prodotto su 3 animali. Il test à ̈ stato effettuato su coniglio da laboratorio NZW (il coniglio NZW à ̈ considerato il modello animale più idoneo all’esecuzione di somministrazioni intracongiuntivali di prodotti ad azione oculare). I due prodotti in esame sono stati somministrati via intracongiuntivale, l’occhio degli animali trattati à ̈ stato poi esaminato 1 ora dopo la somministrazione e di seguito alle 24, 48 e 72 ore successive, paragonandolo come riferimento di controllo all’occhio contro-laterale non trattato.
Le osservazioni effettuate sono state:
a) stato clinico della congiuntiva,
b) stato clinico di iride e cornea.
Risultato: per ogni animale ed ogni periodo di osservazione, le valutazioni effettuate hanno dato indicazione macroscopica d’ottima tollerabilità clinica, non evidenziando alcuna differenza vs il controllo non trattato.
ESEMPIO 12: Riempimento cutaneo e tempo di permanenza del gel ACP:HBC nel modello di somministrazione intradermica di coniglio
Lo scopo di tale esperimento à ̈ stato quello di valutare il riempimento cutaneo e il tempo totale di permanenza in situ determinato dal gel ACP:HBC preparato come da Esempio 5, iniettato nel tessuto intradermico di coniglio, in confronto con il gel di riferimento costituito da HA crosslinkato con pari quantità di BDDE (gel di controllo).
Per la suddetta valutazione i geli sperimentati sono stati somministrati nel distretto intradermico di conigli NZW-KBL, maschi, del peso di 1,8-2, 3 kg.
Schema sperimentale:
Gli animali sono stati anestetizzati mediante somministrazione endovenosa di ketamina e xylazina. Sono stati utilizzati 3 animali per ogni campione testato,
giorno 0: T0
-Iniezione dei campioni (1 mi di gel per ogni campione) dopo rasatura del dorso nei conigli;
-Misurazione dei rigonfiamenti su tutti i conigli ed osservazione macroscopica per eventuali eventi avversi.
Giorno 28 e 85: T28 e T85
- Misurazione del volume dei rigonfiamenti ed osservazione macroscopica per eventuali eventi avversi.
Il volume del rigonfiamento à ̈ stato calcolato applicando la formula:
(2/3 x π) x (ri) x (r2) x (r3)
dove: (ri), (r2) ed (r3) rappresentano rispettivamente la larghezza, la lunghezza e l’altezza del rigonfiamento misurate con l’ausilio di un calibro.
Risultati:
il gel viscoelastico ACP:HBC non ha causato alcun evento infiammatorio del derma trattato; i risultati relativi al tempo di permanenza in situ sono evidenti in Figura 1: la dimensione del rigonfiamento iniziale (espressa come mm<3>) ha dimostrato come il gel oggetto della presente invenzione sia capace di determinare un volume di rigonfiamento cutaneo superiore al gel di controllo, mantenendolo elevato in modo significativo anche dopo 28 e 85 giorni. Come precedentemente dimostrato in EP2470230, questo effetto à ̈ da imputare alla presenza del derivato ACP che, per le sue caratteristiche chimiche/reologiche, si à ̈ dimostrato essenziale nel favorire un riempimento cutaneo immediato e stabile nel tempo. ESEMPIO 12: valutazione dell’ efficacia anti-fibrosi del gel ACP:HBC
Il test ha come scopo la valutazione efficacia antifibrotica dei geli oggetto della presente invenzione testando, nello stesso tempo, anche la loro eventuale citotossicità .
A tal fine à ̈ stato utilizzato il gel ACP:HBC prodotto come da Esempio 5 vs il prodotto di riferimento rappresentato dal gel formato da HA crosslinkato con pari quantità di BDDE, entrambi testati alla stessa concentrazione totale di HA.
Procedura operativa
Allo scopo di verificare in vitro l’attività dei geli sopra descritti, i test di vitalità /proliferazione cellulare sono stati svolti utilizzando cellule connettivali umane seminate in pozzetti (100.000 cells/well) incubate con i campioni ACP:HCB e HCB alle concentrazioni di 125 Î1⁄4Î e 250 Î1⁄4l di gel/ml di terreno, per tempi di incubazione di 2 e 5 giorni, in incubatore a 37°C.
Preparazione delle colture cellulari: brevemente, connettivo umano proveniente da biopsie, dopo alcuni lavaggi in PBS (Phosphate Buffered Solution) addizionato di antibiotici, viene tagliato in piccole strisce che vengono digerite con tripsina per 10-20 minuti a 37°C. Al termine del trattamento si procede all’ estrazione delle cellule mediante centrifugazione e semina in terreno di coltura costituito da DMEM supplementato con siero fetale bovino 20%, con P/S (Penicillina/Streptomicina) 1% e con Glutamina 1%.
Dopo 2 e 5 giorni di trattamento, à ̈ stato condotto il test MTT per valutare l’effetto dei campioni sulla proliferazione/vitalità cellulare.
TEST MTT
Il saggio MTT misura in modo quantitativo la presenza di attività succinico-deidrogenasica nelle cellule in coltura. L'attività di questo enzima, presente solamente nei mitocondri delle cellule vitali, viene normalmente utilizzata quale marker per verificare l’attività metabolica, la vitalità e/o la crescita delle cellule in coltura. Il test si basa sulla conversione del composto chimico MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenytetrazolium bromide), un colorante azolico di colore giallo, in sali di formazano, di colore blu, ad opera della succinico-deidrogenasi mitocondriale. La quantità di formazano determinata spettrofotometricamente risulta essere proporzionale alla presenza di tale enzima nella coltura cellulare e, quindi, direttamente proporzionale al numero delle cellule vitali. Le cellule vengono incubate con soluzione MTT 0.5 mg/ml per 3 ore. Al termine dell’ incubazione si procede all’estrazione del colorante dalle cellule vitali con una soluzione estraente formata da 90% isopropanolo e 10% DMSO. Il colorante viene successivamente letto ad una lunghezza d’onda, O.D., di 540 nm.
Risultati
I risultati ottenuti chiaramente dimostrano come dopo 2 giorni di trattamento il gel ACP:HBC Ã ̈ stato in grado di inibire la proliferazione delle cellule per quasi il 40% vs il controllo non trattato (alla max concentrazione testata), mentre il gel HBC ha determinato una risposta di poco superiore al 10% di inibizione. Dopo 5 giorni di trattamento la % di inibizione cresce al 50% del controllo, mentre il gel di riferimento si mantiene attorno al 30%.
Infine, Figura 4 evidenzia come i suddetti geli siano del tutto privi di citotossicità anche alla max dose testata, infatti, anche dopo 5 giorni di trattamento, la vitalità delle cellule rimane invariata mentre viene inibita la loro capacità proliferativa.
Questi dati confermano quanto precedentemente scritto: i geli viscoelastici oggetto della presente invenzione sono in grado di ridurre in modo significativo (vs geli comparativi di HA crosslinkati con BDDE) la proliferazione delle cellule dell’area sclerale (trattasi di cellule del connettivo) sottoposta a chirurgia oftalmica senza tuttavia risultare citotossici, consentendo al chirurgo l’utilizzo dei suddetti geli senza il contemporaneo trattamento della zona interessata con farmaci antiproliferativi, o permettendo comunque la loro riduzione nelle quantità da utilizzare.
ESEMPIO 13: proprietà reologiche
La Richiedente ha di seguito dimostrato che i nuovi geli viscoelastici della presente invenzione assicurano la corretta funzione di filtrazione dei canali trattati e della vescicola di filtrazione creata, poiché posseggono caratteristiche reologiche del tutto equiparabili a quelle dei prodotti a base di HA crosslinkati con BDDE attualmente in commercio per la chirurgia del glaucoma. L’HA esibisce proprietà sia viscose che elastiche che dipendono principalmente dal suo peso molecolare. Queste caratteristiche viscoelastiche sono quantificabili tramite la misurazione dei suoi moduli: il primo modulo à ̈ chiamato G’ o modulo elastico perché rappresenta l’energia immagazzinata quando il polisaccaride à ̈ sottoposto ad una tensione/deformazione, il secondo modulo à ̈ definito G†o modulo viscoso poiché rappresenta l’energia che viene dissipata quando la molecola à ̈ sottoposta ad una tensione. Misure di G’ e G†sono state effettuate a 25 °C al reometro Thermo Haake Mars II (piatto-cono) equipaggiato con un cono di 6 cm di diametro e con un angolo di 1°. Le misurazioni sono state fatte in regime oscillatorio, in un range di frequenza misurato da 0.001 a 1000 rad/s. I campioni sono stati processati con software: Haake Rheowin Job Manager 4.0.
Risultati
ACP:HBC preparato e sterilizzato come descritto in Esempio 5, alla concentrazione finale di 25 mg/ml in HA:
G’ a 0.628 rad/s = 31.4 Pa
G†a 0.628 rad/s = 12.9 Pa
HBC preparato e sterilizzato come l’HBC del campione precedente, alla stessa concentrazione di 25 mg/ml in HA:
G’ a 0.628 rad/s = 32.82 Pa
G†a 0.628 rad/s = 11.95 Pa
I dati ottenuti dimostrano come i due moduli del gel ACP:HBC siano sovrapponibili a quelli del gel di controllo (rappresentativo del prodotto a base di HA crosslinkato con BDDE attualmente in commercio per il glaucoma), dimostrando così che i geli hanno la stessa viscosità ed elasticità , e questo risultato porta la Richiedente ad affermare che hanno pari capacità filtrante.
Nella sostanza, questi dati confermano che l’associazione del gel di ACP al gel di HBC porta all’aumento del tempo di permanenza in situ del suddetto gel ma, sopratutto alla riduzione della fibrosi dell’area trattata, mantenendo tuttavia inalterata l’efficienza filtrante del nuovo gel oggetto della presente invenzione.
Claims (12)
- dal titolo "Nuovi geli visco elastici in chirurgia oftalmica" della RlVENDICAZIONI l. Geli e idrogeli viscoelastici formati da acido ialuronico auto crosslinkato (ACP) miscelato con acido ialuronico crosslinkato mediante BDDE (HBC) nel rapporto ponderale ACP:HBC dal 5:95 al 50:50, da impiegare come nuovi geli anti-fibrosi per applicazioni in chirurgia oftalmica.
- 2. Geli e idrogeli viscoelastici secondo la rivendicazione l per applicazioni in tutti i tipi di chirurgia del glaucoma sia perforante che non perforante e nella chirurgia chiamata "needling oJ the bleb" o per il posizionamento di impianti drenanti.
- 3. Geli e idrogeli viscoelastici secondo le rivendicazioni 1-2 con rapporto ponderale ACP:HBC preferenzialmente dal 5:95 al 25:75 e ancor più preferenzialmente del 25:75.
- 4. Geli e idrogel i viscoelastici secondo le rivendicazioni 1-3 in cui l'acido ialuronico utilizzato per la preparazione dei derivati ACP e HBC à ̈ preferenzialmente in forma di sale sodico ed ha un peso molecolare medio ponderale compreso tra i 400 e 3xl0<6>Da, in particolare tra Ix 105Da e Ix 10<6>Da, ancor più in particolare tra 200.000 e 750.000 Da.
- 5. Geli e idrogeli viscoelastici secondo le rivendicazioni 1-4 con rapporto ponderale ACP:HBC del 25:75 in cui l'acido ialuronico ha un peso molecolare medio ponderale compreso tra 200.000 e 750.000 Da.
- 6. Geli e idrogeli viscoelastici secondo le rivendicazioni 1-5 in cui l'ACP possiede un grado di reticolazione media compreso tra il 4% e il 5% e viene preparato utilizzando acido ialuronico con peso molecolare medio ponderale di 200KDa.
- 7. Geli e idrogel i viscoelastici secondo le rivendicazioni 1-6 in CUI l'HBC possiede un rapporto molare di acido ialuronico/BDDE compreso nell'intervallo tra 2% e 7% moli/moli del dimero di acido ialuronico, preferenzialmente tra 4% e 5% moli/moli di dimero.
- 8. Geli e idrogeli viscoelastici secondo le rivendicazioni 1-7 in cui la quantità totale di acido ialuronico può variare da IO a 40 mg/ml e preferenzialmente essere compresa tra 20 e 30 mg/ml.
- 9. Geli e idrogeli viscoelastici secondo le rivendicazioni 5-8 con rapporto ponderale ACP:HBC del 25:75 in cui l'ACP possiede un grado di reticolazione media compreso tra il 4% e il 5% e viene preparato utilizzando acido ialuronico con peso molecolare medio ponderai e di 200KDa, l'HBC possiede un rapporto molare di acido ialuronicolBDDE compreso tra 4% e 5% moli/moli di dimero di acido ialuronico, la quantità totale di acido ialuronico à ̈ compresa tra 20 e 30 mg/ml, da impiegare come nuovi geli anti-fibrosi per applicazioni in tutti i tipi di chirurgia del glaucoma.
- 10.Composizione farmaceutica contenente geli e idrogeli viscoelastici formati da acido ialuronico auto-crosslinkato (ACP) miscelato con acido ialuronico crosslinkato mediante BDDE (HBC) nel rapporto ponderaI e ACP:HBC dal 5:95 a 50:50, preferenzialmente dal 5:95 al 25:75, ancor più preferenzialmente del 25:75, contenente carrier e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili, da impiegare come nuove composizioni anti-fibrosi per applicazioni in chirurgia oftalmica, in particolare per applicazioni nella chirurgia del glaucoma, eventualmente in associazione con farmaci di natura antiinfiammatoria, o antibiotici, o antimetaboliti, o anestetici locali, oppure con farmaci in grado di normalizzare la pressione oculare.
- Il.Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione lO preparata in forma di idrogel viscoelastico in cui i carrier e/o gli eccipienti farmaceuticamente accettabili sono le soluzioni saline e le soluzioni fisiologiche costituite da NaCI e/o sali di Fosfato.
- 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione Il con valore di pH compreso tra 5,5 e 7.
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