JP2021504529A - 陰イオン電荷を有するキトサン - Google Patents
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Abstract
Description
−インビボ、又は類似する条件下での非常に急速な分解;
−このキトサンが、例えば注射又は関節内移植により、注入されるか又は移植されている対象における免疫反応の出現;
−標的化された用途に適切でなく、そして従って、注射又は関節内移植により、キトサンの十分に満足する治療用途を確保するのに役立たないキトサン。
式2.[hred]=(t1−t0)−(1−C)。
式3. Mv=([h] / 0.082)(1/0,76)、DAが2%の場合 ;
式4. Mv = ([h] / 0.076)(1/0,76)、 DAが10%の場合(例えば、11.5%) ;
式5. Mv = ([h] / 0.074)(1/0,76)、DAが20%の場合(例えば、21%) 。
式1:
式2:
そして10よりも小さく、そして好ましくは1.4〜3.3の範囲である。
−水溶液、好ましくは6.2〜8.5、及び好ましくは6.5〜7.5のpHを有する緩衝化された溶液への置換されたキトサンの溶解;
−例えば、緩衝剤、酸又は塩基を添加することにより、所望するpH、一般的に標的化された用途のための生理学的pHへの前記pHの任意の調整;
−他の賦形剤、例えば還元糖、例えばソルビトール又はマンニトールの任意の添加;
−組成物の最終浸透圧の任意の調整。
−血漿との等浸透圧:285〜295mosm/kg;
−滑液との等浸透圧:「Clin Orthop Relat Res、235、289-95、1988」及び「Biochem Biophys Res Comm、422、455-461、2012」によると、404±57mosm/kg;
−280〜350mosm/kg。
一般的に、生理学的pHは、6.8以上、特に7.0以上、及び特に7.4(血漿又は滑液の場合)である。
ゼータ電位の測定方法
分析されるべき製剤を、0.05%の最終ポリマー濃度を得るために、リン酸緩衝液に希釈し、次に均質化を達成するまで、わずかに攪拌する。次に、その溶液を異なる画分に分け、そして各画分のpHを、pH4〜8の所望する値に、水酸化ナトリウム(0.1N)又は塩酸(0.1N)のいずれかを添加することにより調整する。各画分のゼータ電位を、「Nano−Z」装置(Zeta-Sizer range、 Malvern Instruments)を用いて測定する。
溶解度範囲は、1%の濃度及び9のpHで試験されるポリマーの溶液を調製し、pHが9〜1の範囲で異なるpH値に調製されるいくつかの画分に、それを分けることにより確立される。各画分について、ポリマーが、欧州薬局方のモノグラフ2.9.20の目視検査方法に従って、可溶性であること、すなわちいずれの濁りも形成しないことを確認するために調べられる。ポリマーが可溶性又は不溶性であるpH範囲を記録する。
真菌起源のキトサンに由来する種々の異なるポリマーの異物反応及び免疫適合性を評価するために、マウス皮下空気ポーチモデルを使用した。このモデルにおいては、空気ポーチの空洞を、マウスの背への無菌空気の反復皮下注射により生成する。空気による膨張により生成されるポーチは滑膜腔を模倣し、従って、Segwick et al. (in : J Pathol 141, 483, 1983) 及びSin et al. (in : Ann Rheum Dis 45, 873, 1986)により説明されるように、空気ポーチ及び周囲の組織から引き出された流体における炎症応答の刺激の研究を可能にする局所環境を提供する。空気ポーチの空洞は、約30gの動物に最大1mlの製品の注入手段を提供する。Dawson et al. (in : Int J Tiss Reac 8, 171, 1991)により記載されるプロトコルによると、空気ポーチは、5ml及び次に3mlの無菌空気の反復された注入により、0日目及び4日目のタイムラインで非血縁の雄CD−1スイスアルビノマウス(病原体フリー、受付時25〜35gの体重)において確立される。7日目、1mlの製品の1回の皮下注射を、空気ポーチ腔に直接投与する。生理食塩水1ml及びカラギーナンの1%溶液が、それぞれ陰性及び陽性対照として機能する。全身又は局所毒性の可能な臨床的徴候を検出するために、注射後数時間、規則的に動物がモニターされ、そして注射及び殺害時に、体重及び体温の増加をもたらされる。動物は、製品との24時間の接触の後、安楽死される(製品当たり3匹の動物)。ポーチから回収された洗浄液の免疫学的評価は、細胞学的分析(白血球及び赤血球の数及び分布)、及び説明書に従って行われる、「ELISA」キット(AbCam)を用いての主要な炎症性メディエーター(IL−1−β、TNF−α及びKC/CXCL1)の定量化を含む。周囲の皮膚組織のヘマトキシリン/エオシン染色による肉眼的分析及び組織病理学も実施する。周囲の組織への製品の局在化、及び液体へのその吸収に特に注意が払われる。
文献、及びOsteoarthritis Research Society International (OARSI)の推奨事項によれば、ヒツジは、革新的な治療の関節内注射の効果を評価するための良く特徴づけされたモデルであるとして認識される(Little et al. In : Osteoarthritis Cartilage 18, S80, 2010 ; Edouard et al. In : Phys Ther Sport 14, 116, 2013 ; McCoy et al. In : Vet Pathol 52, 803, 2015)。ヒツジモデルは、ヒトにおける粘性補充の臨床使用をシュミレートする、一定量の製剤の関節内経路を介しての注射のための手段を提供する(Fraser et al. In : Semin Arthritis Rheum 22, 9, 1993)。局所耐容性の測定は、Shafford et al. (in : Vet Anaesth Analg 31, 20, 2004) 及びKaler et al. (in : Vet J 180, 189, 2009)により記載される、検証済みの判定量的臨床尺度を使用することによる滑膜炎症の臨床的徴候(滲出、跛行、快適さ)、及び滑液の細胞学的評価を含む。いくつかの場合、それらの分析は、注射された四肢の解剖学的及び組織学的評価により充填され得る。2mlの体積の製剤が、健康なヒツジ(2〜6歳、体重60〜80kg)の関節(膝)に注射される。注射の後、動物の臨床的症状を、滲出液(膝の触診による)及び跛行について0〜4の判定量的尺度に基づいて、15日間にわたって毎日記録する。全観察期間にわたって各スコアで発生した徴候の数が報告される。同じ所定の製剤の反復注射の効果を評価するために、同じ動物の関節に1カ月後、2回目の注射を投与し、そして動物を、最初の注射と同じプロトコルに従ってモニターする。さらに、滑液の穿刺を、15日目で実施し、そして肉眼的(色、粘度)、細胞学的(白血球及び赤血球の数及び分布)パラメーター、及び総血清タンパク質の量を、従来の方法に従って決定する。滑液は、その外観が透明で粘性があり、そしてわずかに黄色がかっている場合、正常であるとを見なされ、そして細胞学的分析は、白血球の数が1×105個の細胞/mlよりも低く,おして総タンパク質の濃度が約25mg/mlであることを示す。
異なる分子量及び分子構造(アセチル化度(DA)、及びスクシニル基による置換度(DS))を有するN−スクシニルキトサンを、国際公開第2016/016463号又は第2016/016464号(欧州特許第3016663号)に記載される一般方法に従って、調製し、そして特徴づけた。ポリマーCSS−1(表1a)を除いて、アセチル化度を高めるために、無水酢酸の添加による最初のアセチル化工程を実施した。
移植可能又は注射可能である医薬又は医療用途のために、動物起源の2種のカルボキシメチルキトサンを取得することは可能であった(表2aにおけるCC−1及びCC−2)。
−動物起源のキチンのカルボキシメチル化により得られた1つのCC(CC−3)、
−動物起源のキチンの脱アセチル化により調製された、動物起源のキトサンのカルボキシメチル化により得られた1つのCC(CC−4)。
真菌起源のキチン又はキトサンから出発して表3a及び3bのカルボキシメチルキトサンを得るために、以下の反応を実施する:
−再アセチル化、それに続く、「超高」分子量の真菌キトサンのカルボキシメチル化(表3aのCC−5);
−カルボキシメチル化、それに続く、「超高」分子量の真菌キトサンの再アセチル化(CC−5〜CC−9);
−「超高」分子量の真菌キトサンのカルボキシメチル化(CC−11);
−真菌キチンのカルボキシメチル化(CC−10)。
実施例3に記載される真菌起源の2つのカルボキシメチルキトサン(CC−8及びCC−10)の2%を含む製剤を調製し、ヒツジモデルにより、関節内注射を介しての使用のためのそれらの可能性を評価する。体積2mlの2つの製剤を、ヒツジに投与し、そしてその関節内注射により誘発される局所反応を、2週間にわたって評価する。最初の注射日の後1ヵ月で、同じ関節におけるCC−8製剤の第2注射の効果をまた評価した。製品Synvisc(登録商標)を、1ml又は2mlの体積で、同じ方法で投与する。
生理学的pH及び浸透圧での真菌起源の3種のカルボキシメチルキトサンの製剤を、ウサギモデルの使用により、皮内投与についてのそれらの可能性の評価の観点から調製する(表5a)。真菌起源のCC−12、CC−13、CC−14及びCC−15を、カルボキシメチル化、続いてCC−3については、実施例3に記載される一般方法に従っての再アセチル化により調製し、そしてDA及びDSの変化を引起すために、合成のパラメーターを調節する。CC−13及びCC−14は、それぞれ、41%及び51%の低いDS、及びそれぞれ、74%及び69%の高いDAを提供する。
この実施例においては、生体液(例えば、滑液、涙液又は結合組織の間質液)に存在する2つの酵素リゾチーム及びヒアルロニダーゼの混合物の存在下で製剤が分解される速度の比較を行う。酵素リゾチームは、一般的に、キトサンベースの生体材料を加水分解するその能力について理解される。
この実施例においては、製剤を含む注射器を、60℃に制御された温度でのオーブンに11日間、配置し、それが、通常の貯蔵温度よりも高い温度での耐熱性の評価を可能にする。各時間枠で注射器を引き抜き、そしてポリマーの固有粘度を、実施例6に記載される方法に従って測定する。所定の時間枠での粘度と、初期粘度との比率を報告する(初期粘度の%)。
真菌起源のカルボキシメチルキトサンCC−19を、「超高」キトサンから出発して、実施例3のCC−8を調製するのに使用される方法に従って製造する。その特徴は以下の通りである:DA67%及びDS115%(炭素13 NMRにより測定される)、任意のpHで可溶性、透明、非乳白色。製剤のpH7.5でのゼータ電位が、−27mVと推定される(DSの関数としてのゼータ電位曲線の多項式回帰から)。3.5%のソルビトールを含むリン酸緩衝液中、2%CC−19製剤を、実施例3に記載のようにして調製する。その特徴は以下の通りである:pH7.3及び浸透圧279mOSm/kg。それらの実現可能性及び製剤の最終特徴への影響を試験するために、2つの既知の方法を効果的に実行し、水性製剤の微生物学的負荷及び製剤の固有粘度(25倍に希釈された)を低めるために、I−Visc毛管粘度計(Lauda、キャピラリーOa)の使用により比較し、そしてその屈折率を、その工程の前後、HI88713屈折計(Hanna)の使用により測定する。2つの方法は以下の通りである:
−オートクレーブ:製剤をガラス製注射器に充填し、そして次に、注射器を、標準工程(121℃で15分間)に従ってオートクレーブ処理する;
−濾過:体積300mlの製剤を、0.2μmの気孔率フィルター(Preflowカプセルフィルター、Pall)を用いて濾過する。
この実施例は、真菌起源の2つのカルボキシメチルキトサン、例えば実施例3に示されるCC−8(2%及び1%)及び実施例8に示されるCC−19(2%)の製剤の潤滑能力を、関節内粘性補充剤として、又は眼球表面用の点眼薬としてのその可能な限りの使用の観点から説明しようとしている。潤滑能力は、2つの表面間の摩擦の減少の評価を可能にするインビトロモデルの使用により評価される。実施例2に示される動物起源のCC−3(2%)の製剤、及びヒアルロン酸に基づく市販の製品をまた特徴づける:
−関節内粘性補充剤:Synvisc(登録商標)(Sanofi)、及び非架橋のヒアルロン酸に基づく2つの粘性補充剤HA−2(実施例6及び7に示される)及びHA−3;
−点眼剤:非架橋のヒアルロン酸に基づく2つの製品(HA−4及びHA−5)。
この実施例は、真菌起源の2%のカルボキシメチルキトサンの製剤が、特に、真皮の表層への注射のために企画された非常に細かな針を用いることにより、真皮中に簡単に注射され得ることを示している。この試験は、圧縮試験ベンチを使用して、針を備えた注射器から製品を、所定の排出速度で排出するのに必要な力を測定することから成る。この試験により測定されるような排出力が50ニュートンよりも低く、そして排出が規則的且つ快適であると、経験的に考えられる。注射時の痛み及び出血、及びそれに続く血腫及び皮膚の発赤のリスクを最小限にするために、直径0.3mm(30G)未満の針を用いることにより製品を投与できることは好都合である。
この実施例は、真菌起源のカルボキシメチルキトサンの低濃度溶液が、眼表面の損傷の症状を軽減するために、又はそれを保護するための使用を意図した点眼薬の調製のために適用できることを示すことを目的とする。生理学的特性、すなわち好ましくは、約7.2のpH及び約200mOsm/kgの浸透圧に加えて、点眼薬は好ましくは、以下の物理化学的特性を有するべきである:低屈折率(1.33に近い)、及び眼表面と結膜及びまぶたとの間の摩擦を最小限にする能力(潤滑能力)。最終的に、そのレオロジープロファイルは、製品が流動性が高すぎて眼上に付着できないようなものではなく、むしろ均一に広がり、そしてべたつかないものである。そのレオロジープロファイルは、まぶたのまばたきが、蓄積することなく、容易であり、すなわち高剪断速度で低粘度になる様なものであるべきである。特に、Orobiaなどは、眼球運動の間の粘度(まぶたのまばたきを除く)は好都合には、10mPa.sよりも高く、例えば約20mPa.sであると思われる(Clinical Ophthalmology 12, 453, 2018)。粘度の値は、測定方法、及び機器、測定モード及びパラメーター、試験される製品に適用される温度及び剪断速度に応じて変化する傾向があることは注目されるべきである。
潤滑する能力、すなわち接触している2つの表面間の摩擦を低減する能力を、実施例9に示されるものと同一であるポリアクリレート生体材料から製造された2つのディスク間の摩擦係数を測定することにより評価する。2つのディスクを、DHR−2レオメーター(TA Instruments)の上部及び下部形状に固定し、試験される製品の約100μlの容量を、下部ディスク上に配置し、次に、上部形状を、2つのディスク間で、5ニュートンの負荷される通常の力により、接触するまで、下げる。摩擦係数の測定を、Waller et al. (J Rheumatol 39, 7, 1473, 2012)から採用されたプロトコル、及びKwon et al. (J Royal Society Interface 10, 2, 2013)により記載されるまぶたのまばたきの運動学的条件を模倣するパラメーターに従って、250で60秒間、一定の垂直力(5N)、6rad/sの発振周波数及び約1.71ラジアンの変形角度で実施する。オプション「振動運動の開始のゼロ点への準拠」が有効になる。各測定点で、トルクの値を記録し、次に摩擦係数(COF)を、次の式に従って計算する:トルク/(1/3×ディスクの直径×垂直力)。COFの平均値を、0〜60秒間で決定する。従って、平均摩擦係数及び5回の連続測定の標準偏差を計算する。2つの表面が接触していない場合、COFの最小値は52である。CDFの上限は、2つのディスクが相互に関連して運動していない場合に対応する。
Simmonsなどは、開いた眼の動きの間の剪断速度が焼く10s−1であり、そしてまばたきが約10000s−1であることを確認している(Clinical Ophthalmology 11, 1637, 2017)。レオメトリック測定方法を、研究される剪断速度の範囲に応じて、及び製品が低粘度の流体溶液であることを考慮して、選択する:
−眼球運動に対応する剪断範囲。粘度は、Peltierプレート及び直径60mmの「円錐」型の形状及び2度の切断角度を備えた応力制御されたDHR−2レオメーター(TA Instruments)により、フロースイープ試験付の回転モードで測定される。製品は、37℃で1分間、平衡化され、温度はPeltierにより制御される。蒸発を回避するために、システムは、溶媒トラップ及び金属カバーを装備されている。次に、フロースイープ試験が開始され、そして粘度が剪断速度の関数として、0.001s−1からから100s−1まで測定される。10s−1での粘度値が報告される。
−まぶたのまばたきに対応する剪断範囲。粘度は、「ダブルギャップクエット(円筒形)」タイプの形状及びPeltier同心円筒を装備し、そして溶媒とラップ及び金属カバーを装備された応力制御されたDHR−2レオメーター(TA Instruments)により、フロースイープ試験付の回転モードで測定される。製品は、37℃で1分間、平衡化され、そして次に、0.001s−1から10000s−1まで変化する可変剪断速度が適用される。10000s−1での粘度値を、10s−1でのその値と比較する。
Claims (16)
- グルコサミンユニット、N−アセチル−グルコサミンユニット、及びカルボキシアルキル基により置換されたグルコサミンユニットを有し、pH7.5で測定される場合、−10mVよりも低いか又は−10mVに等しく、そして好ましくは−18mVよりも低いか又は−18mVに等しいゼータ電位を有する、カルボキシアルキルキトサン。
- 前記カルボキシアルキルキトサンが、pH7.5で測定される場合、−20mVよりも低いか又は−20mVに等しく、そして好ましくは−22mVよりも低いか又は−22mVに等しいことを特徴とする、請求項1に記載のカルボキシアルキルキトサン。
- 前記カルボキシアルキルキトサンが、総ユニットのモル数に対する置換基のモル数として表すと、20%以上、例えば50%以上、例えば200%以下である、カルボキシアルキル基による置換度を有することを特徴とする、請求項1又は2に記載のカルボキシアルキルキトサン。
- 前記キトサンが、子嚢菌型の真菌の菌糸体、及び特にAspergillus niger、及び/又は真菌Basidiomycetes、及びLentinula edodes(シイタケ)及び/又はAgaricus bisporus(ボタンマッシュルーム)に由来し、好ましくはAgaricus bisporusに由来することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載のカルボキシアルキルキトサン。
- 前記カルボキシアルキルキトサンが、総ユニットのモル数に対するN−アセチル−グルコサミンユニットのモル数で表すと、40%〜80%の範囲のアセチル化度を有ることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載のカルボキシアルキルキトサン。
- 前記カルボキシアルキルキトサンが再アセチル化されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載のカルボキシアルキルキトサン。
- 前記カルボキシアルキルキトサンが殺菌されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載のカルボキシアルキルキトサン。
- 少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項に定義されるカルボキシアルキルキトサンを含むことを特徴とする組成物。
- 少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項に定義されるカルボキシアルキルキトサンを含むことを特徴とする注射用組成物。
- 少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項に定義されるカルボキシアルキルキトサンを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 前記組成物が、注射可能、移植可能、又は点眼に適した医薬組成物、又は注射可能、移植可能、又は点眼に適した医薬機器として使用されることを特徴とする、請求項9又は10に記載の組成物。
- 修復又は補足を必要とする少なくとも1つの体組織の修復又は補足のために、皮下、皮内、眼、眼内又は関節内経路を介しての前記組成物の点眼又は注入を含む治療法への使用のための、請求項11に記載の組成物。
- 前記体組織が、声帯、筋肉、靭帯、腱、軟骨、性器、骨、関節、目、真皮、表皮、又は、それらの組み合わせのいずれか、特に関節に属する組織から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 変形性関節症の治療のための治療法、又は例えば滑液への注射によるか、又は血液と混合し、そして軟骨への移植の後の軟骨欠損の修復への使用のための、請求項12又は13に記載の組成物。
- 請求項8〜14のいずれか1項に定義される組成物を含むか、又はそれから成ることを特徴とする医療機器、例えば医療用インプラント。
- 請求項8〜14のいずれか1項に定義されるカルボキシアルキルキトサンを含む組成物の調製方法であって、
−水溶液、好ましくは水、好ましくは6.2〜8.5及び好ましくは6.5〜7.5のpHを有する、緩衝化された水溶液への請求項1〜9のいずれか1項に定義されるカルボキシアルキルキトサンの溶解;
−例えば緩衝剤、酸又は塩基の添加による、所望のpH、一般的に標的化された用途のための生理学的pHへのpHの任意の調整;
−他の賦形剤、例えば還元糖、例えばソルビトール又はマンニトールの任意の添加;
−組成物の最終浸透圧の任意の調整、
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