CN102688195B - 一种具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米缓释微粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药剂学领域的具有pH敏感性的纳米缓释微粒的制备技术，即一种具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米缓释微粒的制备方法，采用壳聚糖和羧甲基壳聚糖为原料，通过离子交联、聚合物凝聚两步法合成目标产物，首先将壳聚糖溶液与盐酸阿霉素溶液混合，然后向混合溶液中滴加三聚磷酸钠溶液，得到离子交联的混合液，最后向离子交联后的混合液中滴入羧甲基壳聚糖进行聚合物凝聚得到具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米缓释微粒，产品的平均粒径在270-450nm；Zeta电位为-27.6--43.4mv。可用于盐酸阿霉素的口服给药，具有良好的研究和开发利用前景。

Description

一种具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米缓释微粒的制备方法
技术领域
本发明属于药剂学释领域的一种具有pH敏感性的纳米缓释微粒的制备技术。
背景技术
盐酸阿霉素是一种广谱抗癌药物，其作用机理是通过抑制癌细胞遗传物质核酸的合成，对多种肿瘤细胞均有杀灭作用。盐酸阿霉素具有较强的心脏毒性和肾毒性，限制了其在癌症治疗领域的应用。盐酸阿霉素是细胞色素P450(CYP)以及P糖蛋白(P-gp)的双重底物，而CYP和P-gp广泛存在于小肠上皮细胞表面，使得口服给药的盐酸阿霉素无法通过肠道吸收进入血液循环，所以临床上盐酸阿霉素的给药方式通常为静脉注射或滴注，耗时长，患者依从度差。为了降低盐酸阿霉素的细胞毒性并通过改变其施药方式来增强使用的方便性，大量的研究集中于寻找一种具有良好生物相容性且具有透过肠粘膜的盐酸阿霉素载体。现有的研究发明中，曾有报道采用脂质体作为盐酸阿霉素载体，提高盐酸阿霉素的口服生物利用度。结果表明，通过脂质体包载盐酸阿霉素可以增强其透过肠粘膜的能力，且具有良好的药物缓释作用，能够显著地降低盐酸阿霉素的心脏毒性和肾毒性。但是，所制备的盐酸阿霉素脂质体稳定性较差，口服过程中脂质体会被胃酸破坏导致盐酸阿霉素的有效给药量降低。也有报道采用聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)共聚物作为盐酸阿霉素的载体，所制备的载药纳米粒均一性好，能够在胃酸环境下稳定存在，能够显著提高盐酸阿霉素的口服生物利用度。但是，PLGA作为一种人工合成的高分子聚合物与天然生物材料相比，其生物降解时间较长，药物释放周期过长，限制了其作为盐酸阿霉素口服载体的临床应用。壳聚糖作为一种天然阳离子生物多糖，具有资源量大、生物可降解、稳定性好、生物亲和性好、安全无毒性等优点，是开发生物医用材料的良好资源。壳聚糖具有打开细胞紧密连接的作用可以通过细胞外途径增强药物的口服生物利用度。羧甲基壳聚糖作为壳聚糖的水溶性衍生物，在具有壳聚糖良好生物相容性的同时还能够通过其分子骨架上的大量羧甲基基团，螯合细胞间隙处的钙离子，从而加速细胞紧密连接的打开。采用壳聚糖和羧甲基壳聚糖作为盐酸阿霉素的口服载体，具有胃酸条件下稳定、中性条件和弱碱性条件下解体释药的特点，能够有效降低盐酸阿霉素的细胞毒性并提高其口服生物利用度，对盐酸阿霉素的使用安全性和方便性上具有显著地提升。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米缓释微粒制备方法；是在发明人已有的技术发明专利基础上的延伸(申请号：201110325859.6)。提供制备以壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米微粒作为盐酸阿霉素载体的制备方法，以拓展已有技术的应用范围。
该发明采用具有pH响应性的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米微粒作为盐酸阿霉素的载体，其制备可以是按照申请人前一个技术发明专利(申请号：201110325859.6)的技术方法.主要技术内容如下：
步骤一：将壳聚糖溶解于稀醋酸溶液中，再将盐酸阿霉素溶液加入该溶液中，搅拌30分钟，控制转速、壳聚糖浓度。
步骤二：将三聚磷酸钠溶液滴加入壳聚糖/盐酸阿霉素混合液中进行离子交联反应，控制壳聚糖浓度、三聚磷酸钠浓度以及三聚磷酸钠的滴加速度；
步骤三：向步骤二中发生离子交联的壳聚糖溶液中，加入羧甲基壳聚糖溶液，控制转速、羧甲基壳聚糖的浓度和滴加速度。调节溶液的酸碱度至pH 4-6，最后将其分离纯化，干燥得到具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米缓释微粒。
本发明具有操作方便、制备技术工艺简便和制造成本低廉等优点。所形成的包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米缓释微粒呈规则球形。本发明的重要意义在于形成的核壳结构的载药纳米微粒对盐酸阿霉素的包载量高；具有药物缓释作用且其缓释能力具有pH敏感性；有利于响应体内微环境变化。在医药、医用材料等许多方面具有良好的研究和开发应用前景，因此，该发明技术具有很好的经济开发潜力。
以下结合附表、附图和实施例对本发明做出进一步说明。
附图说明
图1为包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米微粒的结构示意图。
图2为包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米微粒体外模拟胃肠道释药曲线。
具体实施方式
本发明采用壳聚糖、羧甲基壳聚糖和三聚磷酸钠为原料，通过离子交联、聚合物凝聚法目标产物。具体实施方案为：
步骤一：将壳聚糖溶解于稀酸溶液中，其中稀酸溶剂浓度为1％(v/v)，壳聚糖浓度为0.3％(w/v)；向壳聚糖稀酸溶液中加入浓度为4mg/mL的盐酸阿霉素溶液。
步骤二：将三聚磷酸钠溶液滴加入壳聚糖溶液中进行离子交联反应，其中三聚磷酸钠与壳聚糖游离氨基的摩尔为0.1-0.4∶1；滴加在20分钟内完成，室温下搅拌，搅拌速度是100转/分钟，反应时间是30分钟。
步骤三：将羧甲基壳聚糖溶解于去离子水中，溶液浓度分别控制在0.3％-0.5％(w/v)；将羧甲基壳聚糖溶液滴入第一步所得到的三聚磷酸钠-壳聚糖混合溶液中，其添加量为羧甲基壳聚糖与壳聚糖的质量比为1-1.6∶1，滴加在30分钟内完成，调节酸碱度至pH4-6，室温下搅拌，搅拌速度为200转/分钟，反应时间为5小时；12000转/分钟离心1小时分离产物，干燥得到固体产品，即具有pH响应性的载有盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖的纳米微粒。
本发明中的壳聚糖的分子量范围7.5-1200kDa，脱乙酰度大于90％；所指的稀酸溶剂可以是浓度为1％(v/v)的醋酸或者浓度为1％(v/v)的盐酸；所指的羧甲基壳聚糖可以是O-羧甲基壳聚糖，也可以是N，O-羧甲基壳聚糖，羧甲基取代度范围是大于80％。所得产物的结构示意图如图1所示。将产物进行粒径以及Zeta电位分析，结果表明所制备的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米微粒的粒径分布较窄，平均粒径在270-450nm(表1)；Zeta电位为-27.6--43.4mv(表1)。
实施例1
取分子量为1200kDa的壳聚糖30mg，溶于10mL 1％(v/v)盐酸溶液中，在搅拌条件下滴入10mL 4mg/mL盐酸阿霉素溶液，3ml 0.2％(w/v)三聚磷酸钠溶液，20分钟滴完，室温下100转/分钟搅拌40分钟，在搅拌条件下滴加10mL含有0.5％(w/v)的N，O-羧甲基壳聚糖溶液，30分钟滴完，用氢氧化钠调节酸碱度至pH 4，室温下搅拌，200转/分搅拌5小时，12000转/分离心1小时，去除上清，冷冻干燥即得具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的纳米载体。
实施例2
取分子量为500kDa的壳聚糖30mg，溶于10mL 1％(v/v)盐酸溶液中，在搅拌条件下滴入10mL 4mg/mL盐酸阿霉素溶液，3mL 0.5％(w/v)三聚磷酸钠溶液，20分钟滴完，室温下100转/分钟搅拌40分钟，在搅拌条件下滴加10mL含有0.4％(w/v)的O-羧甲基壳聚糖溶液，30分钟滴完，用氢氧化钠调节酸碱度至pH 4，室温下搅拌，200转/分搅拌5小时，12000转/分离心1小时，去除上清，冷冻干燥即得具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的纳米载体。
实施例3
取分子量为7.5kDa的壳聚糖30mg，溶于10mL 1％(v/v)醋酸溶液中，在搅拌条件下滴入10mL 4mg/mL盐酸阿霉素溶液，3mL 1.2％(w/v)三聚磷酸钠溶液，20分钟滴完，室温下100转/分钟搅拌40分钟，在搅拌条件下滴加20mL含有1％(w/v)的0-羧甲基壳聚糖溶液，30分钟滴完，用氢氧化钠调节酸碱度至pH 5，室温下搅拌，200转/分搅拌5小时，12000转/分离心1小时，去除上清，冷冻干燥即得具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的纳米载体。
附表说明
表1为包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米微粒的物理性质以及载药性能(盐酸阿霉素浓度保持4mg/mL)
Figure BSA00000731755500031

Claims (1)

1.一种具有pH敏感性的包载盐酸阿霉素的壳聚糖羧甲基壳聚糖纳米缓释微粒的制备方法，其特征是将4mg／mL盐酸阿霉素溶液与0.3％(w／v)壳聚糖溶液混合，在搅拌下将三聚磷酸钠溶液加入壳聚糖溶液中，其中三聚磷酸钠与壳聚糖游离氨基的摩尔比为0.1-0.4：1，之后再向上述混合溶液中滴入羧甲基壳聚糖水溶液，所滴入的羧甲基壳聚糖浓度范围为0.3％-0.5％(w／V)，其添加量为羧甲基壳聚糖与壳聚糖的质量比为1-1.6：1，调节溶液酸碱度至pH4-6，室温下搅拌，得到稳定的包载盐酸阿霉素的纳米分散体，分离并干燥，即得所述的产品。
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