TW202216118A - 可注射的高藥物載量奈米合成膠體及其製備方法 - Google Patents

可注射的高藥物載量奈米合成膠體及其製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202216118A
TW202216118A TW110125579A TW110125579A TW202216118A TW 202216118 A TW202216118 A TW 202216118A TW 110125579 A TW110125579 A TW 110125579A TW 110125579 A TW110125579 A TW 110125579A TW 202216118 A TW202216118 A TW 202216118A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alginate
composition
colloid
mole
drug
Prior art date
Application number
TW110125579A
Other languages
English (en)
Inventor
崇謹 孫
典謨 劉
Original Assignee
加拿大商新科生醫股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 加拿大商新科生醫股份有限公司 filed Critical 加拿大商新科生醫股份有限公司
Publication of TW202216118A publication Critical patent/TW202216118A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/20—Compounding polymers with additives, e.g. colouring
    • C08J3/205—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase
    • C08J3/21—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase the polymer being premixed with a liquid phase
    • C08J3/215—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase the polymer being premixed with a liquid phase at least one additive being also premixed with a liquid phase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/04—Alginic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/04—Alginic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
    • C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明公開一種可注射的奈米合成膠體組合物以及製備該組合物之方法。該組合物由兩親性海藻酸鹽奈米粒子、膠體穩定劑、膠體交聯劑，以及膠體結構改質劑所組成。該奈米合成膠體可被製成高黏性膠體或類固體膠體的形式，作為具有高藥物載量的載體以攜帶並遞送藥物活性成分，並透過注射用於醫療用途。

Description

可注射的高藥物載量奈米合成膠體及其製備方法
本發明公開一種可注射的奈米合成膠體組合物以及製備該組合物之方法，其可作為載體以攜帶並遞送活性成分。
幾十年來，文獻中已經大量報導可注射水膠體用於許多生物醫學應用，包括填充劑、可植入載體、藥物載體、細胞，以及補充劑等。天然多醣，如殼聚醣、海藻酸鹽、玻尿酸、聚醣、葡聚醣等，由於其優異的生物相容性、生物降解性、可加工性，以及易於化學修飾，而在合成用於醫療用途的特定水膠體方面受到廣泛的關注。因此，天然多醣的使用，無論是作為原始形式還是作為改性形式，如改為疏水性或改為兩親性，在醫學用途上都受到了極大的關注。對於藥物遞送應用，這種改性形式能夠形成奈米級顆粒，可用於同時包埋不同理化性質（例如，疏水性及親水性）的藥物活性成分，然後進行控制遞送，透過靜脈給藥、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射至宿主以達到治療目的。
注射水膠體會導致在給藥部位形成「貯庫」，緩慢且持續地將藥物釋放至腫瘤或患病部位及其周圍組織。這種用於物理標靶的可注射膠體提供許多優於被動或其他主動標靶療法的優勢，因為其可將藥物輸送到整個腫瘤或患病部位，而不管給藥部位周圍的血管狀態及/或生物環境如何，進而提供準確的劑量，而沒有全身毒性或由於性別、年齡以及種族之間可能存在的差異。例如，泊洛沙姆膠體已被廣泛應用於藥物輸送，因為它們相對容易製造，且已在製藥業中被廣泛應用為「普遍認為安全」（generally regarded as safe，GRAS）的賦形劑。這種類型的水膠體主要集中在泊洛沙姆407。針對局部癌症治療，由Pluronic® F127 （F127） 組成的此類水膠體已被報導在腫瘤內、腫瘤周圍以及膀胱內注射（Y. L. Lo，C. Y. Hsu，H. R. Lin，pH-and thereto-sensitive pluronic/poly（acrylic acid）in situ hydrogels for sustained release of an anticancer drug，J Drug Target，21 （2013年） 54-66）。然而，這種用於藥物遞送應用的泊洛沙姆膠體具有顯著的缺點，包括凝膠時間太長、穩定性差、機械性質差以及由於一旦置於生物環境中迅速溶解而導致的停留時間短暫。
美國專利公開號US 20120100103公開了一種原位形成的可注射水膠體，其包含兩種或更多種均質或異質聚合物，它們透過相鄰聚合物上的苯酚或苯胺部分之間的去氫反應而彼此結合。美國專利公開號US 20140065226提供了包括環境反應性水膠體以及生物相容性單體或聚合物的組合物，該單體或聚合物包括胺基酸側鏈（亦即，具有透過其側鏈與該單體或聚合物的其餘部分連接的胺基酸），其在生理條件下，例如溫度，具有環境反應性行為，且可作為注射劑及局部製劑，尤其適用於生物醫學應用，例如局部藥物遞送。
美國專利公開號US20150366975A1公開了一種基於玻尿酸以及聚環氧乙烷（polyethylene oxide，PEO）與聚環氧丙烷（polypropylene oxide，PPO）的共聚物的溫度敏感性可注射水膠體，其膠體形成溫度為30℃至37℃。溫度敏感性可注射水膠體提供了一種潛在的藥物遞送系統，可以提高藥物的治療效果。
需要開發一種用於注射給藥的新藥物遞送系統。
因此，本發明提供一種在人體內遞送一或多種活性成分或藥物的新穎方法，透過將這種兩親性奈米粒子與一自體支持的多孔基質相結合以形成一高黏性或固體形式的裝載藥物的可注射奈米合成水膠體，以用於各種醫療用途，例如用於抗腫瘤治療。
本發明總體上涉及一種可注射的奈米合成膠體組合物及其製備方法。具體而言，本發明涉及一種可注射的水膠體。
於一方面，本發明提供一種可注射的奈米合成膠體，其包含一兩親性海藻酸鹽奈米粒子、一玻尿酸鹽或衍生物、一海藻酸鹽或衍生物，以及一離子交聯劑。
於本發明之一具體實施例中，該組合物進一步包含一活性成分。該活性成分選自由一抗體藥物、一生物仿製藥、一類蛋白藥物、一化療藥物，及其組合所組成之群組。
於本發明之其他具體實施方式中，該活性成分選自由曲妥珠單抗（trastuzumab）、貝伐珠單抗（bevacizumab）、吉妥珠單抗（gemtuzumab）、奧英妥珠單抗（inotuzumab）、泊洛妥珠單抗（polatuzumab）、賽妥珠單抗（sacituzumab）、阿達木單抗（adalimumab）、英夫利西單抗（infliximab）、利妥昔單抗（rituximab），及其組合所組成之群組。
於本發明之一具體實施例中，該活性成分為一不溶於水的活性成分，其選自由維生素A及其衍生物、維生素E及其衍生物、紫杉醇、歐洲紫杉醇、喜樹鹼、多柔比星，以及薑黃素所組成之群組。
於本發明之一實施例中，該兩親性海藻酸鹽的分子量為5,000 g/mole至50,000 g/mole。該海藻酸鹽為海藻酸鈉且其分子量為10,000 g/mole至60,000 g/mole。
於本發明之一實施例中，該玻尿酸為一玻尿酸鹽且其分子量為100,000 g/mole至1,000,000 g/mole，較佳為100,000 g/mole至500,000 g/mole。
於本發明之一實施例中，該離子交聯劑選自由氯化鈣（CaCl 2）、碳酸鈣（CaCO 3）、磷酸鈣（Ca 3(PO 4) 2）、氯化鋅（ZnCl 2）、氯化鋇（BaCl 2），及其混合物所組成之群組。該離子交聯劑的總濃度為 0.5% 至 5%（基於膠體重量）。
於本發明之一實施例中，該兩親性海藻酸鹽奈米粒子為一脂肪酸共軛的海藻酸鹽。該脂肪酸共軛的海藻酸鹽選自由油酸共軛的海藻酸鹽、硬脂酸共軛的海藻酸鹽、亞油酸共軛的海藻酸鹽、棕櫚酸共軛的海藻酸鹽，及其組合所組成之群組。較佳地，該兩親性海藻酸鹽奈米粒子為油酸共軛的海藻酸鹽。
根據本發明，該基於兩親性海藻酸鹽的奈米粒子可單獨使用或與包封在該兩親性海藻酸鹽奈米粒子中的第二藥物組合使用，並允許該組合物透過添加金屬鹽類交聯形成一固體狀膠體或高黏性膠體。
於另一方面，本發明提供一種可注射的奈米合成膠體，其包含一基於兩親性海藻酸鹽的奈米粒子與一海藻酸鹽及一玻尿酸，以及一活性成分與一離子交聯劑或一離子交聯劑的混合物。
於本發明之一具體實施例中，一低分子量的基於海藻酸鹽的大分子由一兩親性海藻酸鹽或其衍生物（由Nucology Biomedical公司，列治文市，卑詩省，加拿大所開發）形成。根據本發明，該兩親性海藻酸鹽能夠在水性環境中自組裝成奈米級球形奈米粒子，可適用於包封疏水性分子。於本發明之一特定實施例中，該兩親性海藻酸鹽為一脂肪酸共軛的海藻酸鹽，且該活性劑為一親水性藥物。
根據本發明，該兩親性海藻酸鹽奈米粒子可單獨使用，也可攜帶一疏水性藥物，進一步與膠體基質結合，在凝膠化作用後最終形成一奈米合成膠體，該最終膠體實體可用於後續注射至一個體，以進行抗腫瘤治療。這種脂肪酸共軛的海藻酸鹽奈米粒子表現出優異的生物相容性、藥物負載能力，以及細胞攝取效率。
於本發明之一較佳具體實施例中，該兩親性海藻酸鹽可單獨使用或與一水溶性或不溶於水的活性成分組合使用，如果實際需要，與高多孔膠體基質結合，以形成一裝載藥物的可注射的奈米合成膠體。該多孔膠體基質攜帶一水溶性藥物，用於特異性抗腫瘤治療，且在該多孔膠體基質中的藥物可為一蛋白質、一抗體藥物、一生物仿製藥、一基於RNA的分子，包括但不限於RNAi、microRNA等。
根據本發明，該多孔膠體基質由（1）一膠體改質劑，包括中高分子量的玻尿酸鹽或其衍生物，（2）一膠體形成劑，包括低分子量的海藻酸鹽與低分子量的兩親性海藻酸鹽的組合，其中該兩親性海藻酸鹽更佳對特定癌細胞或組織具有細胞毒性效力，但與正常細胞或組織相容，（3）一膠體穩定劑，包括氯化鈣，（4）一膠體交聯劑，包括但不限於氯化鈣、碳酸鈣、氯化鋇或氯化鋅，或與這些膠體形成成分具有二價或三價配位的金屬鹽。產生所得之奈米合成水膠體的製造程序如下所述。
於另一較佳具體實施例中，本發明提供如下步驟： （1）製備一基於海藻酸鹽溶液的混合物作為溶液（1），包含一海藻酸鹽以及一兩親性海藻酸鹽奈米粒子，其比例為1:1至10:1； （2）將一玻尿酸與一金屬鹽混合，得到作為溶液（2）的混合物； （3）將溶液（1）與溶液（2）以0.5:1至5:1的比例（重量比）混合，得到一均勻的奈米合成膠體。
根據本發明，該膠體組合物用於藥物遞送用途。該注射用膠體的製備方法如下： （i）製備一基於海藻酸鹽溶液的混合物作為溶液（1），其中製備具有較佳重量比的海藻酸鹽以及兩親性海藻酸鹽； （ii） 製備玻尿酸與金屬鹽溶液的混合物作為溶液 （2）； （iii）透過以0.5:1至2:1的比例（重量比）混合溶液（1）與溶液（2）。
於本發明之一實施例中，可透過將溶液（1）與溶液（2）混合來製備一高黏性或固體狀膠體，在可控的時間段內發生凝膠化作用，以形成均勻的奈米合成膠體。當加入生物仿製藥、抗體或蛋白質藥物時，先將該藥物溶解並混合在溶液（1）中，濃度範圍（以注射膠體的終濃度計）為1.0%至15%（重量比），以形成溶液（3）。之後，將溶液（2）與溶液（3）在連續攪拌下混合，可形成一最終的固體狀可注射的膠體，用於後續醫療用途。
本發明之特徵及優點對本領域技術人員而言是顯而易見的。儘管本領域技術人員可以做出許多改變，但這些改變都在本發明之範圍內。
應當理解的是，如果在此引用任何現有技術出版物，則該引用不構成承認該出版物構成任在何國家或地區中本領域普通知識的一部分。
出於本說明書之目的，將清楚地理解「包含（comprising）或由…組成（composed of）」一詞係指「包括但不限於」，且「包含（comprises）」一詞具有相應的含義。
除非另有定義，本文使用之所有技術及科學術語均具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。本領域技術人員將認識到與本文所述之那些相似或等效的許多方法及材料，它們可用於實施本發明。事實上，本發明決不限於所描述之方法及材料。
根據本發明，具有高有效負載的抗體或生物仿製藥或類蛋白質藥物可被該奈米合成膠體包封，其抗高度惡性腫瘤的藥物效價較游離的藥物能很大程度的增強，以乳房腫瘤為例，在相同的控制方案下，該裝載藥物的可注射的膠體可透過特定且簡便的生產方式製備。
根據本發明，具有高有效負載的疫苗可被該奈米合成膠體包封，相較於單獨使用疫苗，疫苗功效可以很大程度的提高，以誘導免疫反應去識別並對抗傳染病，其中該疫苗包括但不限於全病原體疫苗、次單位疫苗、核酸疫苗，以及病毒載體疫苗。
因此，本發明提供一種含有抗體（或可互換為本發明公開之生物仿製藥）藥物的可注射的膠體，其包括一水溶性活性成分，選自由曲妥珠單抗（trastuzumab）、貝伐珠單抗（bevacizumab）、吉妥珠單抗（gemtuzumab）、奧英妥珠單抗（inotuzumab）、泊洛妥珠單抗（polatuzumab）、賽妥珠單抗（sacituzumab）、阿達木單抗（adalimumab）、英夫利西單抗（infliximab）、利妥昔單抗（rituximab），及其組合所組成之群組，一種醫藥上可接受的生物仿製藥或可互換的抗體藥物衍生物，單獨或與第二種不溶於水的活性成分組合，包含紫杉醇、歐洲紫杉醇、多柔比星，以及薑黃素，包封在該兩親性海藻酸鹽奈米粒子中。
於一些具體實施例中，該活性成分為生物仿製藥或其衍生物。
根據本發明，兩親性海藻酸鹽奈米粒子具有疏水及親水部分體，分別與疏水及親水分子相互作用。該兩親性海藻酸鹽載體可包括脂肪酸共軛的海藻酸鹽及/或其衍生物。該脂肪酸共軛的海藻酸鹽及其衍生物的實例包括，但不限於，油酸共軛的海藻酸鹽、硬脂酸共軛的海藻酸鹽、亞油酸共軛的海藻酸鹽、膽固醇改性的海藻酸鹽。於一示例性具體實施例中，該基於兩親性海藻酸鹽的奈米粒子為油酸改性的海藻酸鹽。
根據本發明，含有抗體藥物的可注射的奈米合成膠體可單獨使用或進一步包括由該兩親性海藻酸鹽奈米粒子攜帶的一種額外的藥物活性成分。如果醫藥上需要，該額外的活性成分的實例也是不溶於水的，包括，但不限於，維生素A及其衍生物、維生素E及其衍生物、抗癌藥如紫杉醇、歐洲紫杉醇、喜樹鹼、多柔比星等等。根據本發明，該兩親性海藻酸鹽奈米粒子的粒徑範圍為50 nm至700 nm。於某些具體實施例中，該兩親性海藻酸鹽奈米粒子的粒徑範圍為50 nm至350 nm。
此外，本發明提供一種於一個體中使用抗癌藥物之方法，包括將本發明所述之醫藥組合物透過注射途徑給予該個體。
本發明之醫藥組合物可使用本領域技術人員熟知的技術配製成適合的注射給藥的劑型，包括，但不限於，皮下注射、肌肉注射、瘤內注射，以及腹腔注射。
根據本發明之可注射的奈米合成膠體，其中該兩親性海藻酸鹽奈米粒子不僅能夠在實際需要時當成攜帶第二藥物活性成分（其可為不溶於水的）的途徑，而且當該溶液（2）及溶液（3）混合時，還可作為緩衝劑以適應可注射的膠體的凝膠化作用速率。也就是說，這兩種溶液的凝膠化作用時間可能會變長，從幾秒到幾分鐘甚至更長，以確保最終的奈米合成膠體在物理及化學上均質，以備後續使用。
本發明將透過以下實施例進一步描述。 然而，應當理解的是，以下實施例僅用於說明之目的，不應被解釋為在實施時限制本發明。
實施例
實施例 1 可注射的奈米合成膠體之製備
1.1 步驟 1
透過將膠體穩定劑及/或交聯劑與結構改質劑（用於改變所得溶液的黏度及均質化的玻尿酸鹽）混合至一第一液體介質中以製備溶液（1）。
1.2 步驟 2
透過將兩親性海藻酸鹽以及海藻酸鹽混合至一第二液體介質中以製備溶液 （2），如果實際需要，它們作為膠體形成劑以及藥物載體的雙重功能成分。
1.3 步驟 3
進一步混合溶液（1）與溶液（2），連續攪拌，參閱下圖，形成一最終的奈米合成水膠體，其凝膠化作用時間（從黏性液體到形成類固體膠體）範圍為0.5分鐘至20分鐘，取決於作為離子交聯劑的CaCl 2、CaCO 3、ZnCl 2，或BaCl 2的濃度以及該膠體形成劑，亦即兩親性海藻酸鹽奈米粒子。使用濃度為0.5-5 wt%的離子交聯劑以形成該可注射的奈米合成膠體，且該兩親性海藻酸鹽奈米粒子的濃度為0.05-2.0 wt%。該膠體組合物中的兩親性海藻酸鹽奈米粒子的濃度越高，則在固體膠體發展時，隨著此類兩親奈米粒子的量的增加，時間越長，例如從幾秒到幾分鐘或延長時間。
實施例 2 黏度隨角頻率 而變化
同樣重要的是，要了解所得的可注射奈米複合水膠體可以在無藥物膠體及攜帶曲妥珠單抗的膠體（曲妥珠單抗濃度為膠體重量的 10%）中製備成固體狀膠體，其中該膠體黏度隨著應變頻率的增加而顯著降低，如圖1所示，且AGO2.0表示膠體由0.1 wt%兩親性海藻酸鹽奈米粒子以及2.0 wt%海藻酸鹽所組成，AGO1.7代表0.3 wt%兩親性海藻酸鹽奈米粒子以及1.7 wt%海藻酸鹽，AGO1.5代表0.5 wt%兩親海藻酸鹽奈米粒子以及1.5 wt%海藻酸鹽，其餘成分保持不變。
在較高角頻率下膠體黏度越低，能夠轉化為類似於注射器注射的條件，這表示該奈米合成膠體以及曲妥珠單抗膠體顯示剪切稀化行為並可注射。
實施例 3 膠體的自癒性
圖2所示為與剪切相關的儲能模數（G）以及損耗模數（G’），其中無藥物膠體以及曲妥珠單抗膠體均受到100秒的剪切，另外100秒沒有剪切。在受到剪切力的同時，G與G’下降至相當低的程度（時間段自100至200秒），去除剪切後（200至300秒時間段），兩種膠體的G與G’皆恢復到原來的狀態（0至100秒週期）。這可以從膠體結構變化的角度來解釋，其中膠體結構在受到剪切力時被顯著破壞，並且在剪切力移除後，該結構幾乎完全恢復為初始無剪切狀態。然後這能夠被認為是本發明中製備並公開的膠體的自癒特性，即使在高載量曲妥珠單抗膠體，亦即10 wt%的存在下。該膠體的這種結構修復或自癒行為的另一優點是，由於結構完整性將影響隨後的藥物在膠體中的擴散，本發明中發現的膠體結構的修復在某種程度上確保，為了治療目的，在注射到宿主之前及之後可保持相同或相似的藥物釋放曲線。
實施例 4 離子交聯劑濃度對儲能模數以及損耗模數之影響
離子交聯劑濃度（以 CaCl 2或 CaCO 3為例）對不存在兩親性海藻酸鹽奈米粒子，亦即 AGO2.0 組合物的奈米合成膠體的機械性能的影響如圖3所示。在0.5%、4%以及5%的交聯劑濃度下，膠體彈性變形時的儲能模數以及膠體塑性變形時的損耗模數均顯示出較高的G值，表示該膠體具有較高的剛性，然而，較高交聯劑濃度的G’的大幅下降表示，較高交聯劑膠體的結構易於破壞，同時，我們發現較高的交聯劑濃度會導致過快的凝膠化作用，並使最終的膠體具有結構不均勻性。因此，就醫療用途的結構行為而言，較低濃度的交聯劑更適用於該膠體。
實施例 5 曲妥珠單抗 膠體體外藥物釋放曲線
製備藥物濃度範圍為2.5 wt%、5 wt%，以及10 wt%（以膠體重量為基準）的曲妥珠單抗膠體後，對裝載藥物的膠體進行體外藥物釋放研究，圖4，在周圍環境及PBS中進行，溶液pH值為7.4，液體介質體積為藥物釋放試驗膠體體積的三倍。曲妥珠單抗在48小時測試中釋放達到90%，釋放曲線放緩直到7天接近100%的藥物釋放。具有較高曲妥珠單抗的膠體的釋放速率明顯較快，但藥物釋放曲線與每種組合物相當，表示藥物釋放的主要機制保持相似，無論藥物濃度如何。然而，即使釋放曲線在釋放的早期階段顯示出體外的快速流洗行為，我們確實預計可實現更慢的曲線，因為體外測試條件與體內或臨床狀況，例如，皮下環境並不相同。此外，膠體本身的降解也應在產生的釋放曲線中發揮作用，這很可能在圖4所示之釋放曲線中被視為一個整體。
實施例 6 曲妥珠單抗 膠體之細胞毒性研究
高度惡性乳癌SKBR3細胞分別以藥物濃度範圍為0.5%、1.0%、2.5%，以及5%的曲妥珠單抗膠體以及各自的對照，亦即陽性對照與IgG陰性對照處理72小時，如圖5所示。對SKBR3細胞進行MTT測定以分析細胞存活率。以6.25 mg/mL的游離曲妥珠單抗作為比較。 數據證實曲妥珠單抗膠體的功效。
實施例 7 奈米合成膠體之結構
帶有及不帶有T-mAb的奈米合成膠體在冷凍乾燥後顯示出高度多孔的結構，如圖6所示。膠體網絡的孔徑在30至150 µm之間，該孔徑相對較大，肯定有利於藥物的流洗。考量到膠體成分，水佔據了膠體體積的很大一部分，約體積的85% - 95%，在冷凍乾燥條件下完全去除水份後留下大孔結構是合理的，而對於不含藥物的膠體或裝載T-mAb的膠體，固體網絡可在乾燥過程中被保留而其結構不會被顯著破壞或瓦解。這種多孔膠體網絡還確保以可控制的方式降解的潛在優勢，這取決於膠體產品中的固體含量。這將成為實際應用中的關鍵變體，特別是對於體內及臨床實施中的連續給藥。
實施例 8 奈米合成膠體之生物安全性
以ICR小鼠（n = 10）進行無藥物可注射的奈米合成膠體的急性毒性試驗，持續時間為14天。使用G30注射器將具有AGO1.7以及AGO2.0組合物的膠體以各200 µL的量注射到小鼠右側腹區的皮下部位。每天監測小鼠的體重，在測試期間小鼠體重保持不斷增加或類似的體重。在犧牲之前沒有檢測到可測量的副作用。檢查AGO1.7以及AGO2.0組合物毒性研究的組織病理學結果，如圖7所示。AGO1.7（A-E）以及AGO2.0（F-I）組分別在心臟、腎臟、肝臟、肺臟，以及脾臟中未發現顯著病變。（H&E 染色。400 倍）。這一發現進一步證明了該奈米合成膠體在該動物模型中的生物安全性，同時該膠體能夠成功地進行皮下注射。
實施例 9 曲妥珠單抗 膠體之體內研究
攜帶生物仿製藥曲妥珠單抗的可注射的奈米合成膠體，根據每次給藥的臨床數據設計不同的給藥濃度，用於後續的動物研究。透過將1x10 7個 SKBR3細胞注射到小鼠右側區域來培養乳房腫瘤，對照如下： 個體：七週齡BALB/c 裸鼠（雌性） 數量：5組，每組4隻，共20隻。 藥物：（1）PBS；（2）游離曲妥珠單抗；（3）1X曲妥珠單抗膠體；（4）2X曲妥珠單抗膠體；（5）3X 曲妥珠單抗膠體（一次注射3週劑量） 劑量：25 mg/kg、50 mg/kg，以及75 mg/kg，每週一次皮下注射 注射頻率：2週3次（皮下注射） 注射量：100 µl/20 g 觀察：每週兩次對小鼠稱重並測量腫瘤大小。 測試週期：2-3週，取決於乳房腫瘤的大小變化 注射部位：小鼠左側皮下部位
每週持續監測腫瘤的大小變化後，我們發現對照組（PBS）的腫瘤在第一週生長顯著，從~100 mm 3至接近1000 mm 3，且注射游離曲妥珠單抗注射液的小鼠，腫瘤大小為約100 mm 3至 813 mm 3，注射1X曲妥珠單抗膠體的小鼠，腫瘤大小為約 100 mm 3至543 mm 3，注射2X曲妥珠單抗膠體的小鼠，腫瘤大小為約100 mm 3至接近410 mm 3。且腫瘤在第二週繼續生長，針對PBS、游離曲妥珠單抗、1X 曲妥珠單抗膠體，以及2X 曲妥珠單抗膠體，腫瘤分別達到~1800 mm 3、~1500 mm 3、~800 mm 3，以及~600 mm 3。
令人鼓舞的是，儘管該測試未能有效減少或消除這種HER 2陽性高度惡性乳房腫瘤。治療此類HER 2陽性乳房腫瘤的臨床標準為使用曲妥珠單抗藥物或赫賽汀®（Herceptin®），透過皮下注射或靜脈注射，本發明揭示了使用曲妥珠單抗膠體的新機會，其中清楚觀察到在抑制SKBR-3衍生腫瘤的生長方面具有增強的治療性能，相較於對照組以及游離曲妥珠單抗組，在測試期間改善了2-3倍的腫瘤大小變化。這表示本發明公開的曲妥珠單抗膠體的使用在相當程度上提高了治療功效，並且值得朝著潛在的臨床轉化進一步應用。
實施例 10 AGO 可注射膠體之製備程序
如圖8所示，製備兩種基於AGO的可注射的奈米複合膠體，其中成功製備了樣品（A）與（B）。樣品（A）按照實施例1中描述的AGO製備程序製備，其中分別製備溶液A以及溶液B，並混合以形成透明的AGO奈米合成膠體，而樣品（B）的製備方法為，首先將紫杉醇（PTX）藥物包封至AGO奈米粒子中並與其他重要成分混合（如溶液A所用），形成溶液A（使用 PTX），而溶液 B（含 T-mAb）是透過將T-mAb與其他膠體形成成分（如溶液B所用）混合並溶解而製備的，以形成最終的膠體形成溶液 B（含 T-mAb）。混合兩種溶液：溶液 A（含 PTX）以及溶液 B（含 T-mAb），成功製備了最終的PTX-T-mAb可注射的膠體，用於後續研究。
實施例 11 紫杉醇 - 曲妥珠單抗 膠體之體外研究
在以下細胞培養條件下，使用游離紫杉醇以及PTX-T-mAb膠體進行體外細胞活力測試： 1.         濃度： 紫杉醇：T-mAb = 1,000：100 µg/mL，溶液形式，如「游離PTX」，以及膠體形式，如「PTX膠體」，其根據實施例10中描述的樣品（B）製備 2.         時間：72小時 3.         細胞株：SKBR3，5x10 4個細胞/孔（24孔） 4.         膠體體積：50 μl 5.         培養基體積：500 μl 紫杉醇：T-mAb = 1,000：100 µg/mL，溶液形式，如「游離PTX」，以及膠體形式，如「PTX膠體」，其根據實施例10中描述的樣品（B）製備
得到的細胞活力如圖9所示，其中相較於游離紫杉醇，「PTX 膠體」樣品具有相當大的細胞殺傷能力。這項研究確保存在兩種藥物，化學藥物以及抗體藥物，包封在基於AGO的膠體中，顯示出與游離藥物相比大幅提高的癌細胞殺傷能力。合理的解釋是由於紫杉醇在包封至AGO奈米粒子時溶解度提高，以形成最終的膠體結構。在殺死SKBR-3細胞方面，包封的紫杉醇似乎顯示出改善的細胞可用性，而游離紫杉醇（在培養基中為沉澱形式）顯示出較差的細胞可用性。
實施例 12 紫杉醇 - 曲妥珠單抗 膠體之體內研究
攜帶化療藥物（即紫杉醇）以及生物仿製藥（即曲妥珠單抗 （T-mAb））的可注射的奈米合成膠體，根據每次給藥的臨床數據設計不同的給藥濃度，用於後續的動物研究。透過將1x10 7個SKBR3細胞注射到小鼠右側區域來培養乳房腫瘤，對照如下： 個體：七週齡的BALB/c裸鼠（雌性） 數量：5組，每組4隻，共20隻。 藥物：（1）PBS；（2）游離紫杉醇：T-mAb；（3）1X 紫杉醇：T-mAb 膠體（如「L-PTX 膠體」）；（4）2X 紫杉醇：T-mAb 膠體（如「M-PTX 膠體」）；（5） 3X 紫杉醇：T-mAb 膠體（如「H-PTX 膠體」）。 劑量：紫杉醇：T-mAb = 10:1 注射頻率：2週3次（皮下注射） 注射量：100 µl/20 g 觀察：定期測量腫瘤大小。 測試週期：2-3 週，取決於乳房腫瘤的大小變化 注射部位：小鼠左側皮下部位
在動物研究的期間（15天期間）內得到的腫瘤大小測量結果如圖10所示。 清楚地表示，在抑制SKBR-3衍生腫瘤的生長方面，相較於其他實驗對照，尤其是與游離藥物組合的對照，即稱為「游離PTX」， 使用M-PTX以及H-PTX可注射的膠體實現了相當大的治療效力（功效）（P ＜ 0.05）。
這項研究還顯示，相較於這兩種藥物以游離形式共同給藥，不溶於水的化療藥物紫杉醇以及水溶性抗體藥物T-mAb的緩釋，可協同有效地共同遞送對抗高度轉移的HER2陽性乳房腫瘤。
令人鼓舞的是，透過使用可注射的基於AGO的膠體進行皮下給藥，共同遞送與共同釋放具有不同物理化學以及治療特性的抗乳癌藥物，可在技術及治療上實現預防轉移性HER2陽性乳房腫瘤在動物體內的實質性生長。
治療此類HER 2陽性乳腺腫瘤的臨床標準通常是使用曲妥珠單抗藥物或赫賽汀®，或T-mAb以及化療藥物的聯合治療，主要透過靜脈注射或部分透過皮下注射以順序方式給藥，本發明公開使用基於AGO的可注射膠體來攜帶單一高劑量生物仿製藥或生物仿製藥（即 T-mAb）與傳統化療藥物（即紫杉醇）的組合，然後從膠體中共同釋放這兩種藥物的新機會，相較於對照組與游離T-mAb組，可以清楚地觀察到在抑制作為模型腫瘤的SKBR-3衍生的腫瘤生長方面所增強的治療性能，在測試期間腫瘤大小變化增進了2-4倍。這表示本發明公開的基於AGO的奈米合成膠體的使用在相當程度上提高了治療功效，並且值得朝著進一步抗癌應用的潛在臨床轉化邁進。
本說明書中引用的所有專利及參考文獻均全文併入本文作為參考。若有衝突，以本案的說明及定義為準。
雖然本發明已結合被認為是示例性具體實施例的內容進行描述，但應當理解的是，本發明不限於所公開的具體實施例，而是目的在於涵蓋包含在最廣泛解釋的精神及範圍內的各種佈置以涵蓋所有此類修改及等效安排。
無
當結合附圖閱讀時，將更好地理解以上本發明之發明內容以及以下實施方式。為了說明本發明，在附圖中顯示出目前較佳的具體實施例。然而，應當理解的是，本發明不限於所示的精確佈置及工具。
圖1所示為無藥物奈米合成膠體以及攜帶曲妥珠單抗（trastuzumab）的膠體的角頻率的黏度變化。
圖2所示為連續開關剪切載荷下G與G’的時間依賴性變化，其中奈米合成膠體顯示出快速的結構恢復，亦即在剪切載荷去除後的自我修復行為。
圖3所示為離子交聯劑對奈米合成膠體的G與G’的影響，其中在較低的鈣濃度下G，儲能模數，維持足夠高的程度，但在較高的鈣濃度下顯著降低 G’，損耗模數。
圖4所示為在濃度範圍為2.5%、5%，以及10%的生物仿製藥曲妥珠單抗的釋放曲線，從曲妥珠單抗膠體體外流洗，顯示在前48小時快速釋放，隨後緩慢釋放至168小時，表示可控制並最佳化在7天內的釋放。
圖5所示為具有不同曲妥珠單抗 （T-mAb）濃度以及其他控制方式的T-mAb膠體的細胞毒性研究，其中細胞毒性數據顯示出有前景的結果，即該膠體殺死高度惡性乳癌SKBR3細胞。
圖6所示為在顯微鏡下觀察到負載以及不負載藥物的奈米合成膠體的高度多孔膠體結構。多孔結構有助於藥物釋放，並且在注射到生物宿主時還可調整為可控制的降解曲線。
圖7所示為使用奈米合成膠體皮下注射至小鼠右側區域進行14天急性毒性試驗後小鼠的組織病理學分析，其中測試後沒有可測量的顯著損傷，表示本發明公開之膠體的生物安全性。
圖8所示為形成純AGO可注射膠體（樣品（A））以及裝載二種藥物的AGO可注射膠體（PTX-T-mAb 膠體，樣品（B））的製備過程，其中兩種類型的可注射膠體皆成功製得。
圖9所示為SKBR-3細胞在游離紫杉醇-T-mAb （溶液形式，稱為「游離 PTX」）以及PTX-T-mAb （膠體形式，稱為「PTX 膠體」）中的細胞活力，其中在兩樣本中紫杉醇的濃度範圍為0.25 µg/mL至4 µg/mL，T-mAb的濃度為0.025 µg/mL至0.4 µg/mL。
圖10所示為SKBR-3衍生的乳房腫瘤在小鼠中的生長曲線，其中紫杉醇化療藥物以及T-mAb生物仿製藥以溶液形式以及膠體形式共同遞送。兩種藥物從具有足夠藥物濃度的可注射膠體中共同釋放，在相當程度上確保了對抗乳房腫瘤生長的協同功效。
無

Claims (32)

  1. 一種可注射的奈米合成膠體組合物，其包含： 一兩親性海藻酸鹽奈米粒子、一玻尿酸鹽或衍生物、一海藻酸鹽或衍生物，以及一離子交聯劑。
  2. 如請求項1所述之組合物，進一步包含一活性成分。
  3. 如請求項2所述之組合物，其中該活性成分選自由一抗體藥物、一生物仿製藥、一類蛋白藥物、一化療藥物，及其組合所組成之群組。
  4. 如請求項1所述之組合物，其中該兩親性海藻酸鹽奈米粒子為一脂肪酸共軛的海藻酸鹽。
  5. 如請求項2所述之組合物，其中該脂肪酸共軛的海藻酸鹽選自由油酸共軛的海藻酸鹽、硬脂酸共軛的海藻酸鹽、亞油酸共軛的海藻酸鹽、棕櫚酸共軛的海藻酸鹽，及其組合所組成之群組。
  6. 如請求項4所述之組合物，其中該兩親性海藻酸鹽奈米粒子為油酸共軛的海藻酸鹽。
  7. 如請求項2所述之組合物，其中該活性成分選自由曲妥珠單抗（trastuzumab）、貝伐珠單抗（bevacizumab）、吉妥珠單抗（gemtuzumab）、奧英妥珠單抗（inotuzumab）、泊洛妥珠單抗（polatuzumab）、賽妥珠單抗（sacituzumab）、阿達木單抗（adalimumab）、英夫利西單抗（infliximab）、利妥昔單抗（rituximab），及其組合所組成之群組。
  8. 如請求項2所述之組合物，其中該活性成分為一不溶於水的活性成分。
  9. 如請求項8所述之組合物，其中該不溶於水的活性成分選自由維生素A及其衍生物、維生素E及其衍生物、紫杉醇、歐洲紫杉醇、喜樹鹼、多柔比星，以及薑黃素所組成之群組。
  10. 如請求項1所述之組合物，其中該兩親性海藻酸鹽的分子量為5,000 g/mole至50,000 g/mole。
  11. 如請求項1所述之組合物，其中該海藻酸鹽為海藻酸鈉且其分子量為10,000 g/mole至60,000 g/mole。
  12. 如請求項1所述之組合物，其中所述該玻尿酸為一玻尿酸鹽且其分子量為100,000 g/mole至1,000,000 g/mole，較佳為100,000 g/mole至500,000 g/mole。
  13. 如請求項1所述之組合物，其中該離子交聯劑選自由氯化鈣（CaCl 2）、碳酸鈣（CaCO 3）、磷酸鈣（Ca 3(PO 4) 2）、氯化鋅（ZnCl 2）、氯化鋇（BaCl 2），及其混合物所組成之群組。
  14. 如請求項13所述之組合物，其中該離子交聯劑的總濃度為0.5%至5%（基於膠體重量）。
  15. 一種製備如請求項1所述之組合物的方法，包含以下步驟： （1）製備一基於海藻酸鹽溶液的混合物作為溶液（1），包含一海藻酸鹽以及一兩親性海藻酸鹽奈米粒子，其比例為1:1至10:1； （2）將一玻尿酸與一金屬鹽混合，得到作為溶液（2）的混合物； （3）將溶液（1）與溶液（2）以0.5:1至5:1的比例（重量比）混合，得到一均勻的奈米合成膠體。
  16. 如請求項15所述之方法，其中溶液（1）與溶液（2）的比例範圍為自0.5:1至2:1。
  17. 如請求項15所述之方法，其中透過如請求項15所述之方法得到的該均勻的奈米合成膠體包封一有效成分，包含以下步驟： （1）將該活性成分溶解並混合於如請求項15所述之溶液（1）中，濃度範圍（以膠體重量為基準）為1.0%至15%重量，以形成溶液（3）； （2）將如請求項15所述之溶液（2）與溶液（3）在連續攪拌下混合，以得到一固體狀可注射的裝載藥物膠體。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該活性成分為一生物仿製藥或一抗體藥物。
  19. 如請求項15所述之方法，其中該兩親性海藻酸鹽奈米粒子為一脂肪酸共軛的海藻酸鹽。
  20. 如請求項17所述之方法，其中該脂肪酸共軛的海藻酸鹽選自由油酸共軛的海藻酸鹽、硬脂酸共軛的海藻酸鹽、亞油酸共軛的海藻酸鹽、棕櫚酸共軛的海藻酸鹽，及其組合所組成之群組。
  21. 如請求項15所述之方法，其中該兩親性海藻酸鹽奈米粒子為油酸共軛的海藻酸鹽。
  22. 如請求項15所述之方法，其中該兩親性海藻酸鹽奈米粒子進一步包含一活性成分。
  23. 如請求項20所述之方法，其中該活性成分為一不溶於水的活性成分。
  24. 如請求項21所述之方法，其中該不溶於水的活性成分選自由維生素A及其衍生物、維生素E及其衍生物、紫杉醇、歐洲紫杉醇、喜樹鹼、多柔比星，以及薑黃素所組成之群組。
  25. 如請求項15所述之方法，其中該兩親性海藻酸鹽的分子量為5,000 g/mole至50,000 g/mole。
  26. 如請求項15所述之方法，該海藻酸鹽為海藻酸鈉且其分子量為10,000 g/mole至60,000 g/mole。
  27. 如請求項15所述之方法，其中該玻尿酸為一玻尿酸鹽且其分子量為100,000 g/mole至1,000,000 g/mole，較佳為100,000 g/mole至500,000 g/mole。
  28. 如請求項15所述之方法，其中該離子交聯劑選自由氯化鈣（CaCl 2）、碳酸鈣（CaCO 3）、磷酸鈣（Ca 3(PO 4) 2）、氯化鋅（ZnCl 2）、氯化鋇（BaCl 2），及其混合物所組成之群組。
  29. 如請求項28所述之方法，其中該離子交聯劑的總濃度為 0.5% 至 5%（基於膠體重量）。
  30. 如請求項16所述之方法，其中該生物仿製藥或抗體藥物選自由曲妥珠單抗（trastuzumab）、貝伐珠單抗（bevacizumab）、吉妥珠單抗（gemtuzumab）、奧英妥珠單抗（inotuzumab）、泊洛妥珠單抗（polatuzumab）、賽妥珠單抗（sacituzumab）、阿達木單抗（adalimumab）、英夫利西單抗（infliximab）、利妥昔單抗（rituximab），及其組合所組成之群組。
  31. 如請求項16所述之方法，其中該待包封及遞送的抗體或生物仿製藥的濃度為1.0%至15%重量（基於膠體重量）。
  32. 如請求項1所述之組合物，其中該組合物為一可注射的膠體，透過皮下注射、肌內注射、瘤內注射或腹膜內注射施用以進行抗癌治療。
TW110125579A 2020-07-10 2021-07-12 可注射的高藥物載量奈米合成膠體及其製備方法 TW202216118A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063050396P 2020-07-10 2020-07-10
US63/050,396 2020-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202216118A true TW202216118A (zh) 2022-05-01

Family

ID=79553368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110125579A TW202216118A (zh) 2020-07-10 2021-07-12 可注射的高藥物載量奈米合成膠體及其製備方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230248642A1 (zh)
TW (1) TW202216118A (zh)
WO (1) WO2022006685A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023148351A1 (en) * 2022-02-03 2023-08-10 Gcs Institut De Cancerologie Strasbourg Europe Pharmaceutical formulation for subcutaneous administration of proteins

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7767656B2 (en) * 2005-04-25 2010-08-03 Molly S Shoichet Blends of temperature sensitive and anionic polymers for drug delivery
JP6275707B2 (ja) * 2012-06-20 2018-02-07 フランク・グー 粘膜付着性ナノ粒子送達系
EP3501553A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-26 Association for the Advancement of Tissue Engineering and Cell based Technologies & Therapies (A4TEC) - Associação Hydrogel comprising manganese, methods and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022006685A1 (en) 2022-01-13
US20230248642A1 (en) 2023-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lang et al. Advances and applications of chitosan-based nanomaterials as oral delivery carriers: A review
Abd Elgadir et al. Impact of chitosan composites and chitosan nanoparticle composites on various drug delivery systems: A review
Nagahama et al. Self-assembling polymer micelle/clay nanodisk/doxorubicin hybrid injectable gels for safe and efficient focal treatment of cancer
De Smet et al. Optimization of drug delivery systems for intraperitoneal therapy to extend the residence time of the chemotherapeutic agent
CN110917345B (zh) 一种化疗免疫组合药物及其制备方法
EP1750679B1 (en) Gel composition comprising charged polymers
US9364545B2 (en) Thermosensitive injectable hydrogel for drug delivery
Xu et al. Sustained release of PTX-incorporated nanoparticles synergized by burst release of DOX⋅ HCl from thermosensitive modified PEG/PCL hydrogel to improve anti-tumor efficiency
Fan et al. Thermosensitive hydrogels and advances in their application in disease therapy
WO2021042778A1 (zh) 一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物
US20230103552A1 (en) Systems and pharmaceutical compositions for treatment by direct injection of a targeted population of cells
Jin et al. Injectable corilagin/low molecular weight chitosan/PLGA-PEG-PLGA thermosensitive hydrogels for localized cancer therapy and promoting drug infiltration by modulation of tumor microenvironment
Lin et al. A comparative investigation between paclitaxel nanoparticle-and nanocrystal-loaded thermosensitive PECT hydrogels for peri-tumoural administration
Sanjanwala et al. Polysaccharide-based hydrogels for drug delivery and wound management: a review
CN103976976B (zh) 一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法
Liu et al. Thermosensitive selenium hydrogel boosts antitumor immune response for hepatocellular carcinoma chemoradiotherapy
TW202216118A (zh) 可注射的高藥物載量奈米合成膠體及其製備方法
Zayed et al. Fucoidans as nanoparticles: Pharmaceutical and biomedical applications
Xia et al. Advances in stimuli‐responsive chitosan hydrogels for drug delivery systems
CN110638745A (zh) 一种her-2人源化单克隆抗体长效缓释制剂及其制备方法
Jeswani et al. Exploration of hemocompatibility and intratumoral accumulation of paclitaxel after loco-regional administration of thermoresponsive hydrogel composed of poloxamer and xanthan gum: an application to dose-dense chemotherapy
Grijalvo et al. Liposomes‐in‐Chitosan hydrogels: challenges and opportunities for biomedical applications
Snežana et al. Polymeric matrix systems for drug delivery
Razzaghi et al. Exopolysaccharides in Drug Delivery Systems
CN111110626A (zh) 一种基于疏水改性吉西他滨衍生物的凝胶药物缓释制剂及其制备方法与应用