CN106421807A - 一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服胰岛素制剂——载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法。一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：1)将羧甲基壳聚糖和胰岛素形成核心纳米粒；2)向核心纳米悬液中加入壳聚糖，在核心纳米粒的表面，由壳聚糖和部分羧甲基壳聚糖形成纳米粒的外层；3)将上述方法得到的混合物搅拌至交联完全后，高速离心分离，冷冻干燥得到载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米粒。该纳米制剂的制备条件温和，可以有效的保护胰岛素免受胃肠道酸环境和蛋白酶的影响，壳聚糖和羧甲基壳聚糖还可以促进肠道上皮对胰岛素的吸收。以糖尿病大鼠为模型动物进行体内试验，试验结果表明载胰岛素的羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂可以有效的降低大鼠的血糖。
Description
技术领域
本发明属于口服药物制剂领域，一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法。
背景技术
胰岛素是治疗糖尿病最有效的药物，但是由于胰岛素是一种蛋白药物，目前主要的给药方式是注射给药，在治疗过程中多次注射给药容易出现并发症并且患者依从度较低，例如低血糖、局部感染、皮下脂肪萎缩、过敏和疼痛等。相比之下口服给药是一种良好的替代给药方式，并且胰岛素口服给药方式在药动学上模仿生理性胰岛素的分泌，避免了注射给药引起的低依从度和并发症。但是目前口服给药技术的问题是药物的生物利用度，达不到临床要求的降血糖效果。一般认为影响口服生物利用度差的原因是：药物自身理化性质的改变；胃肠道内酸碱环境和酶的存在对药物活性的影响；药物的跨膜吸收率低等。因此口服药物制剂需要具有保护胰岛素免受胃肠环境破坏和增加胰岛素在肠道中吸收的作用。目前，已有很多种口服胰岛素制剂被报道，例如文章和专利报道的有海藻酸钙/壳聚糖制剂，巯基化透明质酸制剂，乳酸羟基乙酸共聚物/羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯制剂，海藻酸盐/壳聚糖制剂，凝胶新型W/O/W多重乳液制剂等。但是都没有从根本上达到临床应用的理想效果。因此胰岛素的口服给药制剂还需要进一步的研究。
壳聚糖（chitosan）是甲壳素的N-脱乙酰基产物，与人体细胞有很强的亲和性和相容性，并且具生物可降解性等特点，因而成为优良的生物医学材料。同时壳聚糖具有很强的粘附性能，能增强肠道的吸收。是良好的口服药物的制剂。但是壳聚糖只带有显正电的氨基，较易与显负电性的物质相互连接，壳聚糖还不溶于水，这些特性都限制了它的应用。同时带有氨基的壳聚糖和胰岛素形成的纳米粒带有正电，而肠粘膜带有负电性，长时间多次的服用可能会影响肠道的微环境，引起微环境的变化，从而有害人体健康。羧甲基壳聚糖是壳聚糖的羧甲基化产物，带有显负电性的羧基，同时有研究报到它可以短暂、可逆的打开细胞之间的紧密连接，增加上皮细胞的通透性，有利于药物的跨膜吸收。但是羧甲基壳聚糖为水溶性材料，在肠道中对胰岛素的保护作用较弱。壳聚糖和羧甲基壳聚糖联合应用，两者之间发挥各自的优点，同时相互弥补不足，可以合成较为理想的口服胰岛素纳米制剂。为了弥补已有技术的不足，特发明本专利。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效纳米制剂以解决胰岛素口服制剂存在的不足，合成胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂，带有负电荷，既可以保护胰岛素免受胃肠道中酸环境和蛋白酶的破坏，又可以有效的促进肠道对胰岛素的吸收，从而使胰岛素达到有效的血药浓度，并达到治疗糖尿病的效果。
本发明以羧甲基壳聚糖和壳聚糖为原料，将胰岛素和羧甲基壳聚糖首先合成核心纳米粒，之后，加入壳聚糖，使部分壳聚糖在核心纳米粒的外层和羧甲基壳聚糖的长链相互交联，形成稳定的包载有胰岛素的羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米粒。
本发明所述的包载胰岛素的羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂制作方法，生产出的纳米制剂在胃肠道的低pH环境中可以有效的保护胰岛素，还可以阻隔胰岛素和胃肠道中蛋白酶的接触，保护胰岛素的生物活性；可以促进肠道对胰岛素的吸收；带有的电荷为负电荷，不会影响肠道的微环境，生产工艺简单，生产成本低，原材料丰富。在医药、口服药物制剂等方面具有良好的研究和应用前景，具有巨大的经济效益和社会效益。
具体实施方式
一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：1) 将羧甲基壳聚糖溶于水中，胰岛素溶于浓度为0.01 M的盐酸溶液中，壳聚糖溶于0.1 M的醋酸溶液中，胰岛素、羧甲基壳聚糖和壳聚糖溶液的浓度相等，浓度范围为0.5~10 mg/mL；2) 在搅拌条件下，将胰岛素溶液加入到羧甲基壳聚糖溶液中，胰岛素溶液和羧甲基壳聚糖溶液体积比为1:2~1:6，调节pH值3~6，继续搅拌10~60 min，即合成了胰岛素：羧甲基壳聚糖核心纳米粒悬液；3) 在搅拌条件下，将壳聚糖溶液滴加到1)中形成的核心纳米悬液中，胰岛素溶液和壳聚糖溶液体积比为1:2~1:6，调节pH值4.5~7.5，继续搅拌10~60 min，然后进行离心，水洗，冷冻干燥既得到本发明的口服胰岛素纳米制剂。
以下通过具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例
1
将羧甲基壳聚糖溶于水中，胰岛素溶于浓度为0.01 M的盐酸溶液中，壳聚糖溶于0.1 M的醋酸溶液中，胰岛素、羧甲基壳聚糖和壳聚糖溶液的浓度都为0.5 mg/mL；在搅拌的条件下，将1 mL胰岛素溶液加入到4 mL羧甲基壳聚糖溶液中，调节pH值4.5，继续搅拌35 min，向混合体系中滴入2 mL壳聚糖溶液，调节pH值6，继续搅拌60 min；将混悬液于4℃下高速离心(12 000 r/min) 30 min，收集沉淀物；用纯水洗涤3次，冷冻干燥即得。胰岛素的包载量为18%。
实施例
2
将羧甲基壳聚糖溶于水中，胰岛素溶于浓度为0.01 M的盐酸溶液中，壳聚糖溶于0.1 M的醋酸溶液中，胰岛素、羧甲基壳聚糖和壳聚糖溶液的浓度都为10 mg/mL；在搅拌的条件下，将1 mL胰岛素溶液加入到6 mL羧甲基壳聚糖溶液中，调节pH值3，继续搅拌10 min，向混合体系中滴入4 mL壳聚糖溶液，调节pH值7.5，继续搅拌35 min；将混悬液于4℃下高速离心(12 000 r/min) 30 min，收集沉淀物；用纯水洗涤3次，冷冻干燥即得。胰岛素的包载量为23%。
实施例
3
将羧甲基壳聚糖溶于水中，胰岛素溶于浓度为0.01 M的盐酸溶液中，壳聚糖溶于0.1 M的醋酸溶液中，胰岛素、羧甲基壳聚糖和壳聚糖溶液的浓度都为10 mg/mL；在搅拌的条件下，将1 mL胰岛素溶液加入到2 mL羧甲基壳聚糖溶液中，调节pH值6，继续搅拌35 min，向混合体系中滴入6 mL壳聚糖溶液，调节pH值4.5，继续搅拌10 min；将混悬液于4℃下高速离心(12 000 r／min) 30 min，收集沉淀物；用纯水洗涤3次，冷冻干燥即得。胰岛素的包载量为14%。
实施例
4
将羧甲基壳聚糖溶于水中，胰岛素溶于浓度为0.01 M的盐酸溶液中，壳聚糖溶于0.1 M的醋酸溶液中，胰岛素、羧甲基壳聚糖和壳聚糖溶液的浓度都为5 mg/mL；在搅拌的条件下，将1 mL胰岛素溶液加入到6 mL羧甲基壳聚糖溶液中，调节pH值4.5，继续搅拌60 min，向混合体系中滴入2 mL壳聚糖溶液，调节pH值7.5，继续搅拌35 min；将混悬液于4℃下高速离心(12 000 r／min) 30 min，收集沉淀物；用纯水洗涤3次，冷冻干燥即得。胰岛素的包载量为21%。
附图 1.
用实施例2发明的用以治疗糖尿病的载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂产品，以糖尿病大鼠为动物模型，经体内试验检测后可以有效的降低血糖。
图1为糖尿病大鼠经皮下注射胰岛素溶液或口服载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂后血糖水平随时间的变化图。
Claims (4)
1.一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法，其特征在于以羧甲基壳聚糖和壳聚糖为原料，将胰岛素和羧甲基壳聚糖首先合成核心纳米粒，之后，加入壳聚糖，使壳聚糖在核心纳米粒的外层和羧甲基壳聚糖的长链相互交联，形成包载有胰岛素的羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂。
2.根据权利要求1所述一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法，其特征在于胰岛素、羧甲基壳聚糖和壳聚糖溶液的浓度相等，且浓度范围为0.5~10 mg/mL。
3.根据权利要求1所述一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法，其特征在于将胰岛素溶液加入到羧甲基壳聚糖溶液中，胰岛素溶液和羧甲基壳聚糖溶液体积比为1:2~1:6，调节pH值3~6，搅拌10~60 min，合成胰岛素：羧甲基壳聚糖核心纳米粒悬液。
4.根据权利要求1所述一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法，其特征在于在搅拌条件下，将壳聚糖溶液滴加到权力要求3所述的核心纳米粒悬液中，胰岛素溶液和壳聚糖溶液体积比为1:2~1:6，调节pH值4.5~7.5，继续搅拌10~60 min，得到带有负电性的口服胰岛素纳米制剂。
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