CN108714221B - 一种单抗类药物口服纳米制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单抗类药物口服纳米制剂及其制备方法。该单抗类药物口服纳米制剂的制备方法以透明质酸作为载体材料,通过苯硼酸酯基团将单抗偶联至透明质酸分子主链,然后基于药物自身模板‑分子自组装法形成纳米复合物,再予以交联固化制备得到。本发明的单抗类药物口服纳米制剂可减少药物引起的不良反应,提高药物的载药量和包封率,保证药物的活性,同时实现靶向定位释放等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种单抗类药物口服纳米制剂及其制备方法。
背景技术
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性病变,主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,都影响了肠道黏膜,导致肠道出现炎症、糜烂、溃疡和大出血,严重影响了患者的生活质量。临床上尝试采用抗TNF-α单抗(如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗等)治疗IBD,并取得了良好疗效。然而,抗TNF-α单抗通常采用注射方式给药,这种全身给药方式在药物缺乏对靶部位的选择性作用下致使全身TNF-α均受到抑制,从而产生一系列不良反应。如果能通过口服给药的手段,将抗体药物直接转运至炎症部位与TNF-α发生作用,则可以避免药物全身给药引起的不良反应。
然而,口服蛋白药物制剂面临的主要问题一是易被消化道中的酸碱环境和各种蛋白水解酶降解而失去生物活性;二是药物分子量较大,脂溶性小,难以通过胃肠道生物黏膜吸收。值得注意的是,抗TNF-α单抗可在不透过胃肠道生物膜吸收进入血液循环的情况下直接与IBD病变部位的TNF-α发生结合反应,即发挥药效作用,这为此类单抗的口服给药提供了可能性。此外,IBD病变部位肠道黏膜的通透性增强,利于纳米载体系统渗透进入炎症区域的黏膜层。长期以来,国内外药学工作者采用各种策略来提高口服蛋白药物的稳定性,如应用酶抑制剂、开发新型亚微粒载体和化学结构修饰。酶抑制剂的长期使用会造成不可逆的黏膜损伤和胃肠道消化紊乱。化学结构修饰会影响药物的活性及其体内代谢动力学性质。相比之下,纳米口服载药系统在保护蛋白药物在胃肠道中的稳定性方面有着独特优势。
对于蛋白药物纳米制剂而言,如何提高对水溶性生物大分子药物的包载能力一直是纳米药物载体系统设计的难点。蛋白药物主要通过与载体之间的静电吸附、包覆和包埋等作用实现包载,大多存在载药量和包封率低的问题。此外,现有的一些制备方法对蛋白药物的活性也会造成一定影响,如乳化溶剂挥发法中有机溶剂的使用。
如何实现蛋白药物在肠道内的靶向定位释放也是纳米药物载体系统设计的关键点。对于炎症性肠病而言,肠道内炎症部位是节段性的,面积小且分散,给药物的靶向定位释放带来一定难度。此外,IBD患者肠道内的pH值和菌群种类发生明显改变,限制了口服pH响应性给药系统的应用。
目前,市场上尚未见到抗TNF-α单抗的口服纳米给药制剂,也未见到类似药物制剂的研究报道,因此,开发这类药物不仅有重要的临床意义,也有广阔的市场前景。基于上述现有技术中存在的缺陷和市场的需求,本发明开发出一种单抗类药物口服纳米制剂及其制备方法。
发明内容
本发明需要解决的第一个问题是提供一种可以用于口服的高效包载单抗药物的纳米制剂,本发明需要解决的另一个问题是提供一种只在肠道炎症处释放,充分发挥药物治疗作用的炎症靶向给药制剂制备方法。基于上述问题,本发明开发出一种单抗类药物口服纳米制剂及其制备方法。
为了解决上述技术问题,本发明是通过以下技术方案实现的。
一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法,该方法以透明质酸作为载体材料,通过具有炎症微环境响应性的苯硼酸酯基团将单抗偶联至透明质酸分子主链,然后基于药物自身模板-分子自组装法形成纳米复合物,再予以交联固化制备得到所述单抗类药物口服纳米制剂。
进一步地,上述制备方法具体包括如下步骤:
(1)苯硼酸酯修饰透明质酸的合成:称取一定量咖啡酸修饰透明质酸,加入去离子水溶解充分,滴加入苯硼酸酯(NBS)的四氢呋喃溶液,室温下搅拌反应一段时间,采用凝胶渗透色谱仪对产物进行分离纯化,冷冻干燥。
(2)单抗纳米粒的制备
取一定量纯化后的载体材料,加入pH 8.5的缓冲溶液溶解完全后,缓慢滴加入单抗溶液,低温下搅拌反应一段时间,然后加入适量交联剂固化,透析除去未反应的杂质,最后采用葡聚糖凝胶柱除去未反应的单抗,即可得到载药纳米复合物,所述纳米复合物的粒径为10nm~200nm。
优选的,所述步骤(1)中咖啡酸修饰透明质酸与苯硼酸的物质的量投料比大于1:1,更优选为1:2~1:3。
优选的,所述步骤(2)中按5%~20%理论载药量,在pH 8.5的低温缓冲溶液中进行载药。
优选的,所述单抗为英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗。
优选的,所述单抗还可以替换为其它具有免疫调节或抗炎症性质的抗体药物、水溶性蛋白、多肽、DNA或RNA。
优选的,所述交联剂选自具有两个氨基的乙二胺及其同系物。
进一步地,所述咖啡酸修饰透明质酸通过如下方法制备得到:取氨基化透明质酸溶解于水中,然后取咖啡酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)有机溶剂中,加入适量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(Sulfo-NHS)对咖啡酸羧基进行活化,再将活化后的咖啡酸溶液滴加到透明质酸溶液中,利用透明质酸中的氨基和咖啡酸中的羧基进行酰胺化反应得到产物咖啡酸修饰的透明质酸。
优选的,所述透明质酸的分子量范围为10~100kDa的氨基化透明质酸,透明质酸和咖啡酸物质的量投料比大于1:1,更优选1:2~1:3。
进一步地,所述苯硼酸酯通过如下方法制备得到:取一定量4-羟甲基苯硼酸酯溶于适量四氢呋喃,然后滴加等摩尔量4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液,在三乙醇胺(TEA)催化下反应一段时间,产物采用饱和NaHCO3萃取2次,加入适量无水硫酸钠干燥,过滤收集滤液,旋干得到固体粉末,再在酸性条件下水解得到粗产物苯硼酸酯(NBC),最后经硅胶柱分离纯化。
本发明还提供一种如上述制备方法得到的单抗类药物口服纳米制剂。
本发明的制备工艺具有如下优点:
(1)本发明采取口服给药的手段,将抗体药物直接转运至炎症部位,可以避免药物全身给药引起的不良反应,同时增加患者的顺应性。
(2)本发明所采用的模板自组装法载药可以提高抗体药物的载药量和包封率,同时所采用的制备工艺可以充分保证蛋白类药物的活性。
(3)本发明中连接载体材料与抗体药物的苯硼酸酯键,通过对炎症部位ROS的响应发生降解,释放药物,从而实现药物在肠道炎症部位的靶向定位释放。
附图说明
图1为英夫利昔单抗纳米复合物TEM图。
具体实施方式
通过下列实例对本发明的内容做进一步说明,但本发明的保护范围,不限于此。
实施例1
本实例为采用本发明提供出的方法制备英夫利昔单抗口服纳米复合物。
制备步骤:
1.苯硼酸酯修饰透明质酸的合成
利用4-羟甲基苯硼酸酯与4-硝基苯基氯甲酸酯的取代反应,得到目标产物NBC。具体步骤如下:取2mmoL的4-羟甲基苯硼酸酯溶于适量四氢呋喃,然后滴加等摩尔量4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液,在TEA催化下反应一段时间,产物采用饱和NaHCO3萃取2次,加入适量无水硫酸钠干燥,过滤收集滤液,旋干得到固体粉末,再在酸性条件下水解得到粗产物NBC,最后经硅胶柱分离纯化。
咖啡酸修饰透明质酸的合成:取分子量为20kDa氨基化透明质酸溶解于纯水中,待用。取一定质量咖啡酸(透明质酸与咖啡酸摩尔比为1:2)溶解于DMF中,加入4倍摩尔量EDC/NHS,室温下搅拌30min,再将上述溶液缓慢滴加到氨基化透明质酸中,37℃搅拌下反应8h,得到产物咖啡酸修饰的透明质酸。
苯硼酸酯修饰透明质酸的合成:称取一定量咖啡酸修饰透明质酸,加入去离子水溶解充分后,缓慢滴加NBC(咖啡酸修饰透明质酸与NBC摩尔比为1:2)的四氢呋喃溶液,室温下搅拌反应一段时间,采用凝胶渗透色谱仪对产物进行分离纯化,冷冻干燥。
2.纳米复合物的制备
取一定量纯化后的载体材料,加入pH 8.5的缓冲溶液溶解完全,缓慢滴加加英夫利昔单抗溶液(HA-CA-NBC与IFX摩尔比为10:1),低温下搅拌反应一段时间,然后加入适量己二胺交联固化,透析除去未反应的杂质,最后采用葡聚糖凝胶柱Sephadex G100除去未反应的英夫利昔单抗,即可得到载药量为3.42%,包封率为73.3%的英夫利昔单抗纳米复合物。
实施例2
本实例为采用本发明提供出的方法制备英夫利昔单抗口服纳米制剂。
制备步骤:
除2纳米复合物的制备中,
“取一定量纯化后的载体材料,加入pH 8.5的缓冲溶液溶解完全,缓慢滴加加英夫利昔单抗溶液(HA-CA-NBC与IFX摩尔比为20:1),低温下搅拌反应一段时间,然后加入适量己二胺交联固化,透析除去未反应的杂质,最后采用葡聚糖凝胶柱Sephadex G100除去未反应的英夫利昔单抗,即可得到载药量为2.03%,包封率为87.0%的英夫利昔单抗纳米复合物。”外,其余与实例1相同。
实施例3
本实例为采用本发明提供出的方法制备英夫利昔单抗口服纳米制剂。
制备步骤:
除2纳米复合物的制备中,
“取一定量纯化后的载体材料,加入pH 8.5的缓冲溶液溶解完全,缓慢滴加加英夫利昔单抗溶液(HA-CA-NBC与IFX摩尔比为30:1),低温下搅拌反应一段时间,然后加入适量己二胺交联固化,透析除去未反应的杂质,最后采用葡聚糖凝胶柱Sephadex G100除去未反应的英夫利昔单抗,即可得到载药量为1.40%,包封率为89.9%的英夫利昔单抗纳米复合物。”外,其余与实例1相同。
以上对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明,对本领域的普通技术人员而言,依据本发明提供的思想,在具体实施方式上会有改变之处,而这些改变也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法,其特征在于,该方法以透明质酸作为载体材料,通过苯硼酸酯基团将单抗偶联至透明质酸分子主链,然后基于药物自身模板-分子自组装法形成纳米复合物,再予以交联固化制备得到所述单抗类药物口服纳米制剂,具体包括如下步骤:
(1)苯硼酸酯修饰透明质酸的合成:称取一定量咖啡酸修饰透明质酸,加入去离子水溶解充分,滴加入苯硼酸酯的四氢呋喃溶液,室温下搅拌反应一段时间,采用凝胶渗透色谱仪对产物进行分离纯化,冷冻干燥;
所述苯硼酸酯通过如下方法制备得到:取一定量4-羟甲基苯硼酸酯溶于适量四氢呋喃,然后滴加等摩尔量4-硝基苯基氯甲酸酯的四氢呋喃溶液,在三乙醇胺催化下反应一段时间,产物采用饱和NaHCO3萃取2次,加入适量无水硫酸钠干燥,过滤收集滤液,旋干得到固体粉末,再在酸性条件下水解得到粗产物苯硼酸酯,最后经硅胶柱分离纯化;
(2)单抗纳米粒的制备:取一定量纯化后的载体材料,加入pH 8.5的缓冲溶液溶解完全后,缓慢滴加入单抗溶液,低温下搅拌反应一段时间,然后加入适量交联剂固化,透析除去未反应的杂质,最后采用葡聚糖凝胶柱除去未反应的单抗,即可得到载药纳米复合物。
2.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中咖啡酸修饰透明质酸与苯硼酸酯的物质的量投料比为1:2~1:3。
3.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中按5%~20%理论载药量,在pH 8.5的低温缓冲溶液中进行载药。
4.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法,其特征在于,所述单抗为英夫利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗;或者所述单抗替换为其它具有免疫调节或抗炎症性质的抗体药物、水溶性蛋白、多肽、DNA或RNA。
5.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法,其特征在于,所述交联剂选自具有两个氨基的乙二胺及其同系物。
6.根据权利要求1所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法,其特征在于,所述咖啡酸修饰透明质酸通过如下方法制备得到:取氨基化透明质酸溶解于水中,然后取咖啡酸溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)有机溶剂中,加入适量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基硫代琥珀酰亚胺(Sulfo-NHS)对咖啡酸羧基进行活化,再将活化后的咖啡酸溶液滴加到透明质酸溶液中,利用透明质酸中的氨基和咖啡酸中的羧基进行酰胺化反应得到产物咖啡酸修饰的透明质酸。
7.根据权利要求6所述的一种单抗类药物口服纳米制剂的制备方法,其特征在于,所述氨基化透明质酸的分子量范围为10~100kDa,氨基化透明质酸和咖啡酸物质的量投料比为1:1~1:3。
8.一种按权利要求1~7之一所述制备方法得到的单抗类药物口服纳米制剂。
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GR01 | Patent grant | ||
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