CN108478785A - 一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法 - Google Patents
一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108478785A CN108478785A CN201810369701.0A CN201810369701A CN108478785A CN 108478785 A CN108478785 A CN 108478785A CN 201810369701 A CN201810369701 A CN 201810369701A CN 108478785 A CN108478785 A CN 108478785A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- insulin
- micelle
- nano grain
- acid
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法,将具有pH敏感性的两亲性嵌段聚合物[聚(甲基丙烯酸甲酯‑co‑甲基丙烯酸)‑b‑聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯P(MMA‑co‑MAA)‑b‑PPEGMA]溶解于有机溶剂中,将胰岛素溶解于浓度为0.0001mol/L的稀酸溶液中,再将胰岛素溶液缓慢滴加入聚合物溶液,充分搅拌,再将混合液转入透析袋在pH=4.5~6.0的环境中透析24~48h,除去有机溶剂,形成聚合物载药胶束,离心冷冻干燥,即得到一种大小比较均一的微球状且具有明显pH敏感性和85%以上质量包封率的口服胰岛素胶束纳米粒。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法。
背景技术
胰岛素是常用于治疗糖尿病患者的一种蛋白类多肽药物,直接口服会在人的胃中被蛋白酶水解,很难到达肠道通过肠道粘膜进入血液中起到作用。因此,目前临床上都是采用皮下注射方式给药。但这种给药方式极不方便,每天需要给药多次,长期注射会给病人带来极大痛苦,会出现低血糖反应、皮下脂肪出现萎缩、肥大性营养不良等并发症,而口服给药就可避免这些问题,并且根据病人病情给药量调控方便。目前,口服胰岛素药物成为研究热点。
针对口服胰岛素给药问题,其研究主要集中在两个方面:一是有效防止胰岛素被蛋白酶和酸降解,二是可持续性提供胰岛素给药。
胶束纳米粒作为常见的一种药物载体其优点在于具有缓释作用,能够延长药物作用时间,通过对聚合物改性,使制得的胶束纳米粒具有靶向性,可使药物在达到特定部位释放,提高药物吸收效率,在保证药物有效性条件下,减少给药剂量,减轻或者避免药物毒副作用,提高药物作用稳定性。胶束纳米粒具有较高载药量,聚合物载体用量小。
两亲性嵌段聚合物被广泛应用于胶束纳米粒的制备,其中两亲性嵌段聚合物制备胶束用于载抗癌药物,取得优良效果。
本发明综合利用两亲性聚合物优点,用新型成胶束方法制得一种具有高载药量、酸碱度敏感且稳定的一种口服胰岛素胶束纳米粒。
发明内容
本发明的目的提供一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法。
本发明的技术方案
1.一种口服胰岛素胶束纳米粒,其特征在于:
(1)所述口服胰岛素胶束纳米粒是由具有疏水酸碱敏感性的A嵌段和疏水性的胰岛素一起为内核,由亲水性的B嵌段为外壳,通过自组装形成的具有壳核结构的包裹胰岛素的胶束纳米粒;
(2)如(1)所述的A嵌段、B嵌段分别是聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(P(MMAX-co-MAAY)-b-PEGMAZ)中的聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)(P(MMA-co-MAA))和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA),所述的聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯 (P(MMAX-co-MAAY)-b-PEGMAZ)的分子结构式如下:
其中,x=30~50、y=30~45、z=5~19,这样使得聚合物分子量在8000~12500、聚合物胶束粒径在180~340nm、Zeta电位-45~-15mV、聚合物临界胶束浓度在0.001~0.015mg/ml;
所述口服胰岛素胶束纳米粒的亲水性的B嵌段外壳聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯 (PEGMA)具有无免疫原性、无抗原性,有利于提高胶束壳层密度,增强胶束表面的亲水性,提高胶束稳定性,延长药物作用的时间,其结构式如下:
(3)所述口服胰岛素胶束纳米粒包载胰岛素质量占口服胰岛素胶束纳米粒总质量的 8~20%,口服胰岛素胶束纳米粒的质量包封率在85%以上,胰岛素利用率明显提高;
(5)所述聚合物亲水段支链较长,使得亲水段程分子刷状,在自组装过程中,亲水段支链交织分布在胶束外壳,临界胶束浓度仅0.0063mg/mL,包载胰岛素胶束稳定,在模拟胃液 pH=0.9~1.5中,前2小时所包载胰岛素累积释放量小于所包载胰岛素总质量的22%,4小时累积释放质量小于所包载胰岛素总质量的25%,而在模拟肠液pH=6.8~7.6环境中,4小时累积释放胰岛素质量达到所包载胰岛素总质量的82%,因此具有明显酸碱敏感性,这样可避免口服胰岛素胶束纳米粒在人的胃部时被酸和蛋白酶水解而有利于在人体肠道中释放吸收;
(6)根据HepG2细胞毒性测试结果,载胰岛素胶束纳米粒对生物细胞毒性很小,生物细胞存活率在90%以上。
2.制备1所述的口服胰岛素胶束纳米粒的方法,包括以下步骤:
(1)将两端分别具有亲水性和疏水性的酸碱敏感嵌段聚合物聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯,按照与溶剂质量比0.002~0.15:1溶于溶剂中,在 10~30℃混合搅拌12~18小时形成聚合物溶液,所述溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、丙酮或者 N,N-二甲基甲酰胺中的任一种;
(2)将疏水性胰岛素在10~30℃搅拌下溶于药用盐酸水溶液中配成胰岛素酸液,胰岛素与药用盐酸溶液质量比0.0005~0.002:1,所述药用盐酸浓度为0.0001mol/L;
(3)将(2)所述胰岛素溶液用恒压漏斗缓缓加入到如(1)所述的聚合物溶液中,在10~30℃搅拌0.5~2h形成混合液,再将混合液转入到截留分子量MWCO=7000~14000的透析袋中,在pH 4.5~6.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中透析24~48h,在透析过程中更换缓冲液,更换缓冲液的时间间隔分别为1、2、3、4、5、6、7、8h,总透析时间24~48h,完成自组装过程;
(4)透析结束后,用220~450nm微孔滤膜过滤透析液,将滤液在-50~-30℃冷冻干燥 18~24h后,即制得所述的口服胰岛素胶束纳米粒。
本发明的技术优势与效果
1.利用分子刷聚合物两端的亲疏水性差异、聚合物临界胶束浓度低、载胰岛素胶束纳米粒径小投入少量聚合物可包载更多胰岛素,因此具有较高载药量和包封率,且在水溶液中稳定性和分散性较好。
2.由于口服胰岛素胶束纳米粒中存在pH敏感性基团,其纳米粒子具有pH敏感性,在酸性环境中释放载药量少,累积释放不超过胰岛素总质量的25%,而在碱性环境下胰岛素累积释放量超过包载胰岛素总量的82%以上,这样可避免在人的胃部时被酸和蛋白酶水解而在人体肠道中释放吸收。
3.根据HepG2细胞毒性测试结果,随着胶束纳米粒药物浓度的增加,与对比空白细胞培养液中的细胞活性相比,加入载药胶束的细胞培养液细胞活性没有明显降低,存活率都在90%以上,故可认为载胰岛素胶束纳米粒对生物细胞毒性很小。
附图说明
图1、图2分别是实施例1中载胰岛素纳米胶束放大到6000倍和30000倍的TEM图,可见载胰岛素胶束纳米粒为球形、大小分布比较均匀、且平均尺寸150~300nm。
图3为实施例1中载胰岛素纳米胶束使用电位粒度仪测试出的粒径分布图,可见载胰岛素纳米胶束粒径较小在180~340nm
图4为实施例1中载胰岛素纳米胶束的HepG2生物细胞毒性测试结果,可见随着胶束纳米粒药物浓度增加,与对比空白细胞培养液中的细胞活性相比(图4中黑色直柱体),加入载药胶束的细胞培养液细胞活性(图4中灰色直柱体)没有明显降低,且存活率都在90%以上,故载胰岛素胶束纳米粒对生物细胞毒性较小。
图5为实施例1中所用聚合物临界胶束浓度(CMC)测试结果图。以I338.2/I336.2处吸光度比值与聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(P(MMAX-co-MAAY)-b-PEGMAZ))浓度的对数作图,I338.2/I336.2比值增加的转折点即为聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(即 P(MMAX-co-MAAY)-b-PEGMAZ))的临界胶束浓度,其临界胶束浓度为0.0063mg/mL,远低于普通表面活性剂的CMC值,如十二烷基硫酸钠的CMC值为2.31mg/mL,较低临界胶束浓度意味着聚合物载药胶束在模拟胃液肠液中具有好的稳定性,有利于聚合物载药胶束在人体内长时间停留过程中的载药稳定性。
图6为实施例1中载胰岛素纳米胶束在模拟胃液和模拟肠液中的释放曲线,可见载胰岛素纳米胶束在模拟胃液中释放缓慢,2h内释放胰岛素质量不超过22%、4小时累积释放质量小于所包载胰岛素总质量的25%,而在模拟肠液中因为pH为碱性,载胰岛素纳米胶束发生溶胀释放加快,4h释放胰岛素累积释放质量达到82%,由肠胃中释放曲线差异可以判断胶束有明显的酸碱敏感性。
下面通过实施例对本发明的技术方案及其实施方式予以说明。
实施例1
1.胰岛素胶束纳米粒的制备
将聚合物P(MMA30-co-MAA35)-b-PPEGMA19(平均分子量91792)30mg溶于有机溶剂N,N- 二甲基甲酰胺20ml中,按照0.005:1的质量比25℃下混合搅拌15h,形成聚合物溶液;将胰岛素5mg溶于浓度为0.0001mol/L的药用盐酸溶液10ml按照0.001:1的质量比配成胰岛素酸液;25℃搅拌下,将胰岛素溶液与聚合物溶液充分混合,搅拌混合时间为30min,后将聚合物胶束溶液移入透析袋(截留分子量MWCO=7000D)中,用pH=5.0的醋酸-醋酸钠缓冲液透析24h,以除去胶束溶液中的有机溶剂和未包载的游离药物,其中聚合物胶束溶液与醋酸-醋酸钠缓冲溶液的体积比为1:50,透析过程中,更换缓冲液的时间间隔分别为1、2、3、4、5、6、7、8h,总透析时间24h,透析结束后,将纳米乳液在12000r/min下离心10min,再水洗下层纳米乳液2次,保留上清液,取其上清液测定其中胰岛素浓度并计算载药量和包封率,用220~450nm微孔滤膜过滤透析液,在-45℃冷冻干燥48h,即得载胰岛素胶束纳米粒。
2.载胰岛素纳米胶束粒径和zeta电位值
取透析结束后的胶束溶液1ml,加4ml超纯水稀释,用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为-27.6mV,粒径为194.5nm。
3.载胰岛素纳米胶束载药量和包封率的测定
载药百分数和质量包封率常用来表示聚合物胶束的载药能力,本文采用间接法,利用高效液相色谱测量载胰岛素纳米胶束水洗后上清液中游离的胰岛素来计算质量包封率和载药百分数。测量上清液中胰岛素含量,进一步计算载药百分数和质量包封率。其中,载药百分数是指包裹进入微囊(微球)的药量与总质量(载体+所包裹药物)的百分数,质量包封率是指包裹进入微囊(微球)的药量和投药量的质量百分数,质量包封率的计算公式如下:
其中,M总为初始胰岛素质量(mg),V上清液为上清液体积(mL),C上清液为上清液中胰岛素浓度(mg/mL),W纳米粒为所得纳米粒质量(mg)。
测得的载胰岛素纳米胶束的载药质量百分数为10.6%,质量包封率为93.4%。
4.载胰岛素聚合物胶束体外模拟释放
分别采用pH=1.2的盐酸盐缓冲溶液和pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液作为体外模拟胃液和模拟肠液,分析胶束中胰岛素释放行为。
准确称量5.0mg载胰岛素纳米胶束分别溶解在5mL的模拟胃液(0.15M HCl,0.05MKCl, pH1.2)和模拟肠液(8g NaCl,0.2g KCl,1.44g Na2HPO4,0.24g KH2PO4,pH7.4)中,于37℃释放,50 次/min水平振荡,在1h、2h、4h、6h和10h不同时间点取出样品液,离心分离样品液,收集上清液,测定其中胰岛素浓度,采用下述公式计算胰岛素在不同时间的累积释放百分率:
其中,V为释放介质体积(模拟胃液或模拟肠液体积,mL),C为离心分离载胰岛素聚合物胶束释放后的样品液所得上清液中胰岛素浓度(mg/mL),W为载胰岛素聚合物胶束的质量 (mg),LC为载胰岛素聚合物胶束的载药质量百分数(%)。
释放结果显示,本发明制备的载胰岛素聚合物胶束在模拟胃液中释放缓慢,2h累积释放量不超过22%,10h累积释放量不到26%,在模拟肠液环境中释放量明显增加,2h累计释放 78%的胰岛素,4h累计释放82%的胰岛素。这些数据表明本发明制备的载胰岛素聚合物胶束能够感应环境的pH变化,使胰岛素顺利经过胃液,在肠液中被释放出来具有较好的缓释作用。
5.生物细胞毒性试验
将得到的载药胶束和空白未加胰岛素的胶束进行HepG2生物细胞毒性试验结果如图4,可见随着胶束纳米粒药物浓度增加,与对比空白细胞培养液中的细胞活性相比(图4中黑色直柱体),加入载药胶束的细胞培养液细胞活性(图4中灰色直柱体)没有明显降低,且存活率都在90%以上,故载胰岛素胶束纳米粒对生物细胞毒性较小。
实施例2操作步骤同实施例1,将聚合物P(MMA30-co-MAA35)-b-PPEGMA19(平均分子量=91792)100mg溶于有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺20ml按照0.0105:1的质量比进行制备时,聚合物出现大量聚沉,不能形成胶束且粒径达到1586nm,电位-40mV。
实施例3操作步骤同实施例1,将透析袋换为截留分子量为14000D的透析袋,所得载胰岛素纳米胶束的电位为-20.2mV,粒径为172.6nm,载药质量百分数9.2%,质量包封率87.4%。
实施例4操作步骤同实施例1,将聚合物换为P(MMA30-co-MAA45)-b-PPEGMA19(平均分子量=11329)用于制备胰岛素胶束纳米粒,所得载胰岛素纳米胶束的电位为-22.6mV,粒径为 263nm,载药质量百分数为8.3%,质量包封率为86.5%。
实施例5操作步骤同实施例1,将聚合物换为P(MMA30-co-MAA35)-b-PPEGMA10(平均分子量=9972.4)用于制备胰岛素胶束纳米粒,所得载胰岛素纳米胶束的电位为-16.4mV,粒径为212.9nm,载药质量百分数为9.45%,质量包封率为89.8%。
实施例6操作步骤同实施例1,将聚合物换为P(MMA30-co-MAA35)-b-PPEGMA15(平均分子量=11099)用于制备胰岛素胶束纳米粒,所得载胰岛素纳米胶束的电位为-22.1mV,粒径为 285.5nm,载药质量百分数为9.26%,质量包封率为89.8%。
实施例7操作步骤同实施例1,将胰岛素溶液滴加到聚合物溶液中后搅拌时间改为4h,所得载胰岛素纳米胶束的电位为-29.4mV,粒径为224nm,载药质量百分数为8.5%,质量包封率为88.7%。
Claims (2)
1.一种口服胰岛素胶束纳米粒,其特征在于:
所述口服胰岛素胶束纳米粒是由具有疏水酸碱敏感性的A嵌段和疏水性的胰岛素一起为内核,由亲水性的B嵌段为外壳,通过自组装形成的具有壳核结构的包裹胰岛素的胶束纳米粒;
如(1)所述的A嵌段、B嵌段分别是聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(P(MMAx-co-MAAy)-b-PEGMAz)中的聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)(P(MMA-co-MAA))和聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA),所述的聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(P(MMAx-co-MAAy)-b-PEGMAz)的分子结构式如下:
其中,x=30~50、y=30~45、z=5~19,这样使得聚合物分子量在8000~12500、聚合物胶束粒径在180~340nm、Zeta电位-45~-15mV、聚合物临界胶束浓度在0.001~0.015mg/ml;
所述口服胰岛素胶束纳米粒的亲水性的B嵌段外壳聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)具有无免疫原性、无抗原性,有利于提高胶束壳层密度,增强胶束表面的亲水性,提高胶束稳定性,延长药物作用的时间,其结构式如下:
所述口服胰岛素胶束纳米粒包载胰岛素质量占口服胰岛素胶束纳米粒总质量的8~20%,口服胰岛素胶束纳米粒的质量包封率在85%以上,胰岛素利用率明显提高;
(5)所述聚合物亲水段支链较长,使得亲水段程分子刷状,在自组装过程中,亲水段支链交织分布在胶束外壳,临界胶束浓度仅0.0063mg/mL,包载胰岛素胶束稳定,在模拟胃液pH=0.9~1.5中,前2小时所包载胰岛素累积释放量小于所包载胰岛素总质量的22%,4小时累积释放质量小于所包载胰岛素总质量的25%,而在模拟肠液pH=6.8~7.6环境中,4小时累积释放胰岛素质量达到所包载胰岛素总质量的82%,因此具有明显酸碱敏感性,这样可避免口服胰岛素胶束纳米粒在人的胃部时被酸和蛋白酶水解而有利于在人体肠道中释放吸收;
(6)根据HepG2细胞毒性测试结果,载胰岛素胶束纳米粒对生物细胞毒性很小,生物细胞存活率在90%以上。
2.制备如权利要求1所述的口服胰岛素胶束纳米粒的方法,包括以下步骤:
(1)将两端分别具有亲水性和疏水性的酸碱敏感嵌段聚合物聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯,按照与溶剂质量比0.001~0.005:1溶于溶剂中,在10~30℃混合搅拌12~18小时形成聚合物溶液,所述溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、丙酮或者N,N-二甲基甲酰胺中的任一种;
(2)将疏水性胰岛素在10~30℃搅拌下溶于药用盐酸水溶液中配成胰岛素酸液,胰岛素与药用盐酸溶液质量比0.0005~0.002:1,所述药用盐酸浓度为0.0001mol/L;
(3)将(2)所述胰岛素溶液用恒压漏斗缓缓加入到如(1)所述的聚合物溶液中,在10~30℃搅拌0.5~2h形成混合液,再将混合液转入到截留分子量MWCO=7000~14000的透析袋中,在pH 4.5~6.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中透析24~48h,在透析过程中更换缓冲液,更换缓冲液的时间间隔分别为1、2、3、4、5、6、7、8h,总透析时间24~48h,完成自组装过程;
(4)透析结束后,用220~450nm微孔滤膜过滤透析液,将滤液在-50 ~ -30℃冷冻干燥18~24h后,即制得所述的口服胰岛素胶束纳米粒。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810369701.0A CN108478785A (zh) | 2018-04-23 | 2018-04-23 | 一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810369701.0A CN108478785A (zh) | 2018-04-23 | 2018-04-23 | 一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108478785A true CN108478785A (zh) | 2018-09-04 |
Family
ID=63313969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810369701.0A Pending CN108478785A (zh) | 2018-04-23 | 2018-04-23 | 一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108478785A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110229295A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-09-13 | 湘潭大学 | 一种具有两亲性嵌段的共聚物及其制备方法 |
CN110522739A (zh) * | 2019-09-02 | 2019-12-03 | 湘潭大学 | 一种pH敏感/膜粘附性双功能载胰岛素混合胶束纳米粒及其制备方法 |
CN110898232A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-03-24 | 西北农林科技大学 | 基于烷氨基环糊精的功能性载体在包载阿魏酸中的应用 |
CN111053741A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-24 | 江苏省中医院 | 一种用于治疗炎症性肠病的基于β-谷甾醇与5-ASA的口服多敏感胶束前药 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106581647A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-04-26 | 南方医科大学 | 一种pH响应胰岛素缓释纳米粒及其制备方法和应用 |
CN107519484A (zh) * | 2017-09-18 | 2017-12-29 | 湘潭大学 | 一种口服载胰岛素纳米胶束的制备方法 |
-
2018
- 2018-04-23 CN CN201810369701.0A patent/CN108478785A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106581647A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-04-26 | 南方医科大学 | 一种pH响应胰岛素缓释纳米粒及其制备方法和应用 |
CN107519484A (zh) * | 2017-09-18 | 2017-12-29 | 湘潭大学 | 一种口服载胰岛素纳米胶束的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
杨友强: "pH响应聚合物及其胶束给药系统:制备和结构性能关系", 《中国博士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110229295A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-09-13 | 湘潭大学 | 一种具有两亲性嵌段的共聚物及其制备方法 |
CN110522739A (zh) * | 2019-09-02 | 2019-12-03 | 湘潭大学 | 一种pH敏感/膜粘附性双功能载胰岛素混合胶束纳米粒及其制备方法 |
CN110898232A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-03-24 | 西北农林科技大学 | 基于烷氨基环糊精的功能性载体在包载阿魏酸中的应用 |
CN111053741A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-04-24 | 江苏省中医院 | 一种用于治疗炎症性肠病的基于β-谷甾醇与5-ASA的口服多敏感胶束前药 |
CN111053741B (zh) * | 2019-12-31 | 2021-09-28 | 江苏省中医院 | 一种用于治疗炎症性肠病的基于β-谷甾醇与5-ASA的口服多敏感胶束前药 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108478785A (zh) | 一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法 | |
JPH11506433A (ja) | 結腸送達のための多重腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態 | |
EP0616802B1 (en) | Oral preparation for release in lower digestive tracts | |
CN108186605B (zh) | 一种基于单宁酸的载药纳米颗粒及其制备方法和应用 | |
US20110244034A1 (en) | Sustained release drug delivery system | |
CN105617362B (zh) | 一种新型的胰岛素-磷脂-壳聚糖自组装微粒载体及其制剂 | |
CN107519484A (zh) | 一种口服载胰岛素纳米胶束的制备方法 | |
CN106883404B (zh) | 聚乙二醇维生素e琥珀酸酯衍生物及其制备方法和应用 | |
CN107205950A (zh) | 金刚烷胺组合物的施用方法 | |
CN103251572B (zh) | 茶黄素肠溶微囊的制备方法及其制得的产品和应用 | |
CN102791256A (zh) | 纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 | |
CN111956652A (zh) | 一种西地那非口腔膜剂药物组合及其制备方法 | |
Zubedi et al. | Floating tablets and its polymers | |
CN104098763B (zh) | 一种巯基化泊洛沙姆衍生物载体及其制备方法和应用 | |
Lekshmi et al. | Sub acute toxicity assessment of glipizide engineered polymeric nanoparticles | |
CN110801433B (zh) | 一种共载两性霉素b和阿霉素的靶向药物组合物及其应用 | |
CN110960512B (zh) | 一种氨基酸-壳聚糖纳米载药系统、其制备方法及应用 | |
CN102210655B (zh) | 一种头孢匹胺钠微球及其制备方法 | |
CN105687133A (zh) | 一种两亲性壳聚糖衍生物载药纳米胶束及制备方法 | |
CN114796133B (zh) | 一种注射用药物制剂及其制备方法 | |
CN109453139A (zh) | 一种包含5-氟尿嘧啶的层层自组装纳米载体及制备方法 | |
KR102361246B1 (ko) | 시스테아민 또는 이의 염을 포함하는 서방형 약학적 조성물 | |
EP1693051B1 (en) | Composition containing chitosan for sustained drug release | |
CN1285336C (zh) | 美洛昔康与β-环糊精或其衍生物复合物结肠定位释放制剂 | |
CN110522739A (zh) | 一种pH敏感/膜粘附性双功能载胰岛素混合胶束纳米粒及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180904 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |