CN102210655B

CN102210655B - 一种头孢匹胺钠微球及其制备方法

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Publication number: CN102210655B
Application number: CN201110089814A
Authority: CN
Inventors: 黄桂华; 张志岳; 胡玥
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2011-04-11
Filing date: 2011-04-11
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2031-04-11
Also published as: CN102210655A

Abstract

本发明涉及一种头孢匹胺钠微球及其制备方法，属医药技术领域。本发明载体材料为羧甲基壳聚糖，缓释药物为头孢匹胺钠，所述头孢匹胺钠含量占整个微球质量的5.3％～5.5％，所述微球的平均粒径为17.920μm～20.749μm，粒径的跨度为2.799。制备方法为以生物降解高分子材料-羧甲基壳聚糖为载体材料，采用乳化分散-固化交联法将高水溶性抗生素药物头孢匹胺钠制成缓释微球，口服给药。本发明能够减少静脉滴注对患者皮肤和黏膜的损伤；能够改善口服吸收，提高药物的生物利用度；同时，能够延长药物作用时间，减少用药剂量，提高患者的顺应性。本发明操作简单、条件温和、可控性强，适合大规模的工业化生产。

Description

一种头孢匹胺钠微球及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种头孢匹胺钠微球及其制备方法。

背景技术

在临床上，抗生素主要是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌性感染性疾病。抗生素种类繁多，主要有青霉素类、头孢菌素类、磺胺类和喹诺酮类等药物。

由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，于是对其进行结构修饰。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断涌现。1945年，Brotzu发现头孢菌素，1962年研制出第一代头孢菌素，通过结构修饰改造，头孢类抗生素得到飞速发展，相继发展第二代、第三代和第四代头孢菌素。头孢菌素类因具有抗菌谱广、抗菌作用强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性，及对β-内酰胺酶有不同程度的稳定性等优点，使其在临床上应用广泛。在全球抗感染药品市场中占有70％的份额，具有十分重要的地位。头孢菌素类发展较快，家族众多。通常按药物研制时间的先后、抗菌谱和抗菌作用的特点以及对β-内酰胺酶的稳定性将头孢菌素类分为四代。

头孢匹胺钠(Cefpiramide Sodium，简称CPMS)为半合成的第四代头孢菌素类抗生素，具有广谱的抗革兰氏阳性菌和阴性菌的作用。在临床上广泛应用于呼吸道感染、妇科感染等多种细菌感染。由于其水溶性强，难以穿透细胞膜，不能在细胞内聚集，造成胞内药物浓度较低，细菌等对药物不够敏感，治疗细胞内细菌感染效果不佳，因此一般采取静脉注射给药的形式；但是，由于作用时间短，每天需2～3次静脉给药，给患者造成不便。因此，人们需要一种使药物既能达到较高生物利用度、又可以缓慢释放的理想剂型，因此新剂型和制剂新技术的研究便应运而生。

在药物释放领域，微球作为一种新型控/缓释给药体系，具有能保护药物免遭破坏、控制药物释放速度、减少药物不良反应及降低用药量等优点，生物降解高分子材料因其具备无毒、无免疫活性及不在体内积累滞留等优点而受到重视。所谓微球(microspheres，MS)是一种以适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，粒径一般在1～500μm之间，属于基质型骨架微粒，可以供注射、口服、滴鼻、皮下埋植或关节腔给药使用，达到提高药物靶向性、延缓或控制药物释放、增加制剂稳定性等目的。作为一种新型功能材料，微球因具有良好的表面效应、体积效应、磁效应和生物相容性等特性而在众多领域有着广阔的应用前景。

如果将头孢匹胺钠制成羧甲基壳聚糖缓释微球，口服给药，其生物相容性好；作为载体将药物包封后，与细胞膜有较好的生物粘附作用，可以成功地将药物送达细胞内部，从而提高药物的生物利用度和靶向性；同时，延长药物作用时间，减少用药剂量，具有很高的科学技术价值和实践应用价值。

本发明改变了传统的头孢匹胺钠溶液静脉滴注给药途径，能够减少静脉滴注对患者皮肤和黏膜的损伤，增加患者的顺应性；另外，羧甲基壳聚糖缓释微球能够有效克服头孢匹胺钠在酸性胃液中不稳定等不足，从而改善口服吸收，提高药物的生物利用度；同时，头孢匹胺钠羧甲基壳聚糖缓释微球能够有效克服常规注射制剂治疗时药物作用部位浓度低、滞留时间短等缺陷，延长药物作用时间，减少用药剂量，提高患者的顺应性。本发明操作简单、条件温和、可控性强，适合大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种具有高度选择性、作用强、疗效高的头孢匹胺钠微球。

本发明的另一个目的是提供了上述微球的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种头孢匹胺钠微球，所述微球包括头孢匹胺钠和羧甲基壳聚糖，羧甲基壳聚糖为载体材料。

上述头孢匹胺钠微球中，所述头孢匹胺钠含量占整个微球质量的5.3％～5.5％，所述微球的平均粒径为17.920μm～20.749μm，粒径的跨度为2.799。

头孢匹胺钠微球的制备方法是：以羧甲基壳聚糖为载体材料，以戊二醛为交联固化剂，采用乳化分散-固化交联法将头孢匹胺钠制成微球。

其中具体步骤如下：将头孢匹胺钠溶于羧甲基壳聚糖水溶液中，形成水相，然后将水相在搅拌下加到有机相中，然后经分散后加入戊二醛交联固化，继续搅拌，然后经常规手段制得头孢匹胺钠微球。

所述有机相优选为span-80液体石蜡溶液。

所述常规手段具体为：搅拌后用抽滤的方法收集微球，先用石油醚，后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

所述头孢匹胺钠的投药量为1～100mg，羧甲基壳聚糖水溶液为10～100mg/ml，头孢匹胺钠与羧甲基壳聚糖的质量比为1∶1～1∶40，有机相浓度为5～300mg/ml，水相与有机相的体积比为1∶1～1∶80，戊二醛用量为0.1～2.0ml，搅拌速度为100～3000rpm，搅拌时间为1～12h。

进一步地，所述头孢匹胺钠的投药量为5～50mg，羧甲基壳聚糖水溶液为10～50mg/ml，头孢匹胺钠与羧甲基壳聚糖的质量比为1∶5～1∶20，有机相浓度为50～150mg/ml，水相与有机相的体积比为1∶10～1∶30，戊二醛用量为0.3～1.5ml，搅拌速度为1000～3000rpm，搅拌时间为2～6h。

更进一步地，所述头孢匹胺钠的投药量为10mg，羧甲基壳聚糖水溶液为30mg/ml，头孢匹胺钠与羧甲基壳聚糖的质量比为1∶9，有机相浓度为100mg/ml，水相与有机相的体积比为1∶15，戊二醛用量为1ml，搅拌速度为1500rpm，搅拌时间为3h。

羧甲基壳聚糖是壳聚糖羧甲基化后的产物，是壳聚糖的一种重要的衍生物，除了具备壳聚糖所具有的生物活性和生物相容性等优点外，在生理pH范围内具有良好的溶解性，增大了壳聚糖在医药及药剂辅料等领域的应用范围。羧甲基壳聚糖具有生物黏附性，分子中的羟基、氨基可与黏液中带负电荷的糖蛋白形成氢键而产生黏附作用，可延长药物在生物黏膜表面的滞留时间，避免了长期频繁给药的缺点；此外，羧甲基壳聚糖还具有黏膜吸收促进作用，所带的正电荷基团还可与表面带负电荷的细胞膜相互作用，可逆性地打开紧密连接，增强膜通透性，从而增强黏膜对药物的吸收，用于细菌性感染能起到很好的效果。

通过羧甲基壳聚糖对头孢匹胺钠进行包封后，延缓或控制药物释放，不仅具有高度安全性，也解决了头孢匹胺钠应用中的生物半衰期短等问题。

本发明的有益效果是：本发明制备了头孢匹胺钠的口服微球制剂，改变了传统的静脉滴注给药途径，能够减少静脉滴注对患者皮肤和黏膜的损伤，增加患者的顺应性；另外，头孢匹胺钠羧甲基壳聚糖口服微球药物制剂不仅避免了头孢匹胺钠在酸性胃液中不稳定等不足，也实现了头孢匹胺钠的肠道缓释，有效解决了其体内半衰期短、需反复给药的问题，为第四代头孢菌素类抗生素提供更大的应用空间。在工业生产中，本发明采用乳化分散、化学剂交联固化法，操作简单、条件温和、可控性强，适合大规模的工业化生产。

附图说明

图1为实施例1中头孢匹胺钠微球的光学显微镜照片；

图2为实施例1中头孢匹胺钠微球的DSC图；

图中，A：头孢匹胺钠B：空白微球C：A和B的混合物D：载药微球。

图3为实施例1中头孢匹胺钠微球的体外释药曲线

图中，0-2h为头孢匹胺钠微球在pH1.2的0.1M HCl溶液中的释放，2-6h为头孢匹胺钠微球在Ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放，6-24h为头孢匹胺钠微球在Ph7.4磷酸盐缓冲液中的释放。

具体实施方式

下面结合实施例及试验例对本发明作进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1：头孢匹胺钠微球的制备

将头孢匹胺钠10mg溶于3ml 30mg/ml羧甲基壳聚糖水溶液中，超声使其溶解，形成水相；取液体石蜡40ml，向其中加入4.0g span-80，配制成100mg/ml span-80液体石蜡溶液，形成有机相。在磁力搅拌下，将含药羧甲基壳聚糖溶液滴加到含有span-80的液体石蜡中，滴加完毕后，再继续分散30min。在接近30min时加入戊二醛1ml交联固化，在光学显微镜下观察微球的形态。在电磁搅拌器1500rpm条件下搅拌3h后观察微球的形态。采用抽滤的方法收集微球，先用石油醚后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

实施例2：头孢匹胺钠微球的制备

将头孢匹胺钠10mg溶于3ml 30mg/ml羧甲基壳聚糖水溶液中，超声使其溶解，形成水相；取液体石蜡25ml，向其中加入1.25g span-80，配制成50mg/ml span-80液体石蜡溶液，形成有机相。在磁力搅拌下，将含药羧甲基壳聚糖溶液滴加到含有span-80的液体石蜡中，滴加完毕后，再继续分散30min。在接近30min时加入戊二醛1ml交联固化，在光学显微镜下观察微球的形态。在电磁搅拌器1500rpm条件下搅拌3h后观察微球的形态。采用抽滤的方法收集微球，先用石油醚后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

实施例3：头孢匹胺钠微球的制备

将头孢匹胺钠10mg溶于3ml 30mg/ml羧甲基壳聚糖水溶液中，超声使其溶解，形成水相；取液体石蜡40ml，向其中加入2.0g span-80，配制成50mg/ml span-80液体石蜡溶液，形成有机相。在磁力搅拌下，将含药羧甲基壳聚糖溶液滴加到含有span-80的液体石蜡中，滴加完毕后，再继续分散30min。在接近30min时加入戊二醛1ml交联固化，在光学显微镜下观察微球的形态。在电磁搅拌器1000rpm条件下搅拌2h后观察微球的形态。采用抽滤的方法收集微球，先用石油醚后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

实施例4：头孢匹胺钠微球的制备

将头孢匹胺钠10mg溶于3ml 20mg/ml羧甲基壳聚糖水溶液中，超声使其溶解，形成水相；取液体石蜡40ml，向其中加入2.0g span-80，配制成50mg/ml span-80液体石蜡溶液，形成有机相。在磁力搅拌下，将含药羧甲基壳聚糖溶液滴加到含有span-80的液体石蜡中，滴加完毕后，再继续分散30min。在接近30min时加入戊二醛1ml交联固化，在光学显微镜下观察微球的形态。在电磁搅拌器1000rpm条件下搅拌2h后观察微球的形态。采用抽滤的方法收集微球，先用石油醚后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

实施例5：头孢匹胺钠微球的制备

将头孢匹胺钠10mg溶于1ml 30mg/ml羧甲基壳聚糖水溶液中，超声使其溶解，形成水相；取液体石蜡40ml，向其中加入4.0g span-80，配制成100mg/ml span-80液体石蜡溶液，形成有机相。在磁力搅拌下，将含药羧甲基壳聚糖溶液滴加到含有span-80的液体石蜡中，滴加完毕后，再继续分散30min。在接近30min时加入戊二醛0.5ml交联固化，在光学显微镜下观察微球的形态。在电磁搅拌器1500rpm条件下搅拌3h后观察微球的形态。采用抽滤的方法收集微球，先用石油醚后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

实施例6：头孢匹胺钠微球的制备

将头孢匹胺钠20mg溶于1ml 20mg/ml羧甲基壳聚糖水溶液中，超声使其溶解，形成水相；取液体石蜡40ml，向其中加入4.0g span-80，配制成100mg/ml span-80液体石蜡溶液，形成有机相。在磁力搅拌下，将含药羧甲基壳聚糖溶液滴加到含有span-80的液体石蜡中，滴加完毕后，再继续分散30min。在接近30min时加入戊二醛0.5ml交联固化，在光学显微镜下观察微球的形态。在电磁搅拌器1500rpm条件下搅拌3h后观察微球的形态。采用抽滤的方法收集微球，先用石油醚后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

实施例7：头孢匹胺钠微球的制备

将头孢匹胺钠20mg溶于1ml 100mg/ml羧甲基壳聚糖水溶液中，超声使其溶解，形成水相；取液体石蜡80ml，向其中加入4.0g span-80，配制成50mg/ml span-80液体石蜡溶液，形成有机相。在磁力搅拌下，将含药羧甲基壳聚糖溶液滴加到含有span-80的液体石蜡中，滴加完毕后，再继续分散30min。在接近30min时加入戊二醛2ml交联固化，在光学显微镜下观察微球的形态。在电磁搅拌器3000rpm条件下搅拌3h后观察微球的形态。采用抽滤的方法收集微球，先用石油醚后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

实施例8：头孢匹胺钠微球的制备

将头孢匹胺钠20mg溶于2ml 100mg/ml羧甲基壳聚糖水溶液中，超声使其溶解，形成水相；取液体石蜡80ml，向其中加入4.0g span-80，配制成50mg/ml span-80液体石蜡溶液，形成有机相。在磁力搅拌下，将含药羧甲基壳聚糖溶液滴加到含有span-80的液体石蜡中，滴加完毕后，再继续分散30min。在接近30min时加入戊二醛1.5ml交联固化，在光学显微镜下观察微球的形态。在电磁搅拌器2000rpm条件下搅拌3h后观察微球的形态。采用抽滤的方法收集微球，先用石油醚后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

试验例1：头孢匹胺钠微球载药量及包封率的测定

将实施例1所制得的头孢匹胺钠微球干粉，研细后用一定量的生理盐水溶解(超声、震荡助溶)，离心(4000rpm，10min)，取上清液于271nm波长处，采用紫外分光光度法测定吸光度。利用标准曲线求出载药量进而可求出包封率。

所得微球的平均包封率为(54.33±115)％，载药量为(5.43±0.12)％。

试验例2：头孢匹胺钠微球外观形态、粒径大小和分布的测定

将实施例1所制得的头孢匹胺钠微球干粉，在光学显微镜下观察，并进行拍照，对微球的外观形态进行评价：头孢匹胺钠微球外观为淡黄色粉末，在光学显微镜下观察呈球形或类球型，无粘连，如图1所示。

取微球干粉适量，加水复溶，采用粒度分布仪，测定粒径及粒径分布。以中间粒径D50表示微球大小，以跨度(D90-D10)/D50作指标，评价微球粒度分布的均匀性。

结果：微球的平均粒径为17.920～20.749um，跨度为2.799，表明微球粒度分布较均匀。试验例3：微球物相分析(DSC)验证微球的形成

使用CDR-4P差动热分析仪，以氧化铝(Al₂O₃)为参比，扫描速度：10℃·min^-1；进样量分别为样品A(头孢匹胺钠，20mg)；样品B(羧甲基壳聚糖空白微球，20mg)；样品C(AB的物理混合物，20mg)；样品D(载药微球，20mg)。

结果如图2所示，由图可以看出，在物理混合物DSC曲线(C)和头孢匹胺钠DSC曲线(A)中，80℃附近有一明显吸热峰，而载药微球组(D)无此吸热峰，说明药物已经被包裹在微球中，表明新的物相的生成。

试验例4：体外释放试验参考动态膜透析法进行微球体外释药试验。精密称取实施例1所制得的头孢匹胺钠微球干粉适量(相当于含头孢匹胺钠1.2mg)，加pH1.2的0.1M HCl溶液3mL混悬，置预处理过的透析袋中，扎紧袋口，将透析袋置于0.1M HCl溶液中2h，Ph6.8磷酸盐缓冲液中4h，Ph7.4磷酸盐缓冲液中18h，试样置恒温振荡器，控制温度在(37±1)℃，转速为100rpm。定时更换透析液，并补充等量新鲜释放介质，测定不同时间透析液中药物浓度，按下式计算累积释放百分率Q。结果如图3所示。

Q = \frac{C_{i} \times V + (C_{i - 1} \times V_{i - 1} + C_{i - 2} \times V_{i - 2} + . . . + C_{1} \times V_{1})}{W} \times 100 %

式中：Ci为第i次取样时的浓度，V为释放介质体积。C1为第一次取样时的浓度，V1为第一次取样的体积，Ci-1、Vi-1依次类推，W为透析袋内头孢匹胺钠的量。

图3中，0-2h为头孢匹胺钠微球在pH1.2的0.1M HCl溶液中的释放，2-6h为头孢匹胺钠微球在Ph6.8磷酸盐缓冲液中的释放，6-24h为头孢匹胺钠微球在Ph7.4磷酸盐缓冲液中的释放。由图3可知，头孢匹胺钠羧甲基壳聚糖微球在12h内缓慢释放至80％左右，而溶液组在6h内就达到80％以上，说明载药微球达到了缓释释药的目的。

Claims

1.一种头孢匹胺钠微球，其特征在于，载体材料为羧甲基壳聚糖，缓释药物为头孢匹胺钠，所述头孢匹胺钠含量占整个微球质量的5.3％～5.5％，所述微球的平均粒径为17.920μm～20.749μm，粒径的跨度为2.799。

2.如权利要求1所述的头孢匹胺钠微球的制备方法，其特征在于，以羧甲基壳聚糖为载体材料，以戊二醛为交联固化剂，采用乳化分散-固化交联法将头孢匹胺钠制成微球。

3.根据权利要求1所述的头孢匹胺钠微球的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：将头孢匹胺钠溶于羧甲基壳聚糖水溶液中，形成水相，然后将水相在搅拌下加到有机相中，然后经分散后加入戊二醛交联固化，继续搅拌，然后经常规手段制得头孢匹胺钠微球。

4.根据权利要求3所述的头孢匹胺钠微球的制备方法，其特征在于，所述有机相为span-80液体石蜡溶液。

5.根据权利要求3所述的头孢匹胺钠微球的制备方法，其特征在于，所述常规手段具体为：搅拌后用抽滤的方法收集微球，先用石油醚，后用异丙醇洗涤微球，抽滤并真空干燥，得到头孢匹胺钠微球干粉。

6.根据权利要求3所述的头孢匹胺钠微球的制备方法，其特征在于，所述头孢匹胺钠的投药量为1～100mg，羧甲基壳聚糖水溶液为10～100mg/ml，头孢匹胺钠与羧甲基壳聚糖的质量比为1∶1～1∶40，有机相浓度为5～300mg/ml，水相与有机相的体积比为1∶1～1∶80，戊二醛用量为0.1～2.0ml，搅拌速度为100～3000rpm，搅拌时间为1～12h。。

7.根据权利要求3所述的头孢匹胺钠微球的制备方法，其特征在于，所述头孢匹胺钠的投药量为5～50mg，羧甲基壳聚糖水溶液为10～50mg/ml，头孢匹胺钠与羧甲基壳聚糖的质量比为1∶5～1∶20，有机相浓度为50～150mg/ml，水相与有机相的体积比为1∶10～1∶30，戊二醛用量为0.3～1.5ml，搅拌速度为1000～3000rpm，搅拌时间为2～6h。

8.根据权利要求3所述的头孢匹胺钠微球的制备方法，其特征在于，所述头孢匹胺钠的投药量为10mg，羧甲基壳聚糖水溶液为30mg/ml，头孢匹胺钠与羧甲基壳聚糖的质量比为1∶9，有机相浓度为100mg/ml，水相与有机相的体积比为1∶15，戊二醛用量为1ml，搅拌速度为1500rpm，搅拌时间为3h。