CN107951842B - 一种微粉头孢匹胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种微粉头孢匹胺的制备方法，适用于制药公司，它把头孢匹胺分散在水中，搅拌加入氨水至溶液溶清；加入第一部分醋酸或丙酸水溶液至头孢匹胺摩尔量的45％～55％，加入晶种结晶30min，继续加入第二部分醋酸或丙酸水溶液至总量为头孢匹胺摩尔量的1～2.5倍，搅拌结晶30min，过滤，洗涤，真空干燥。得到粒径D50为5～20μm，D100为10～30μm的微粉头孢匹胺。本发明微粉头孢匹胺溶解迅速，溶解时间20秒以内，极大地便利了临床使用。

Description

一种微粉头孢匹胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种微粉头孢匹胺的制备方法，可用于头孢匹胺原料药的生产。
技术背景
头孢匹胺属于第三代头孢菌素类抗菌药，是由日本住友制药株式会社和山之内制药株式会社联合研制开发，并于1985年在日本首次上市。头孢匹胺适用于敏感革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌属、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、流感杆菌、肺炎球菌、金葡球菌所致的肺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张症并发感染、肾盂肾炎、膀胱炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、子宫附件炎等感染性疾病。
周艺海发表文献《头孢匹胺的合成工艺研究》、梁建军发表论文《头孢匹胺的合成工艺研究》、陈林等发表文献《头孢匹胺的合成》等均公开了目前头孢匹胺精制的工艺：将粗品头孢匹胺溶解于甲醇中，加入三乙胺，待溶解完全后加入四氢呋喃，析出固体得到头孢匹胺的三乙胺盐，干燥后将其溶解于水中，用盐酸调节pH至2即得头孢匹胺，再以水、丙酮或异丙醇作为溶媒进行结晶。上述工艺所需时间长，需分步完成，操作复杂，经检测，所得晶体的粒径D50≈35μm，D95≈75μm。
头孢匹胺是一种不溶于水药物，临床上使用头孢匹胺与碳酸钠的组合物，该组合物是通过反应生成头孢匹胺钠溶解于水后才能进行输液。而头孢匹胺的粒径直接影响了该组合物的溶解时间，粒径D50≈35μm，D95≈75μm的头孢匹胺，该组合的溶解时间超过3min，不利于临床使用。
发明内容
本发明提供一种微粉头孢匹胺，粒径超细，用于制备头孢匹胺组合物，溶解迅速，便于临床使用。同时本发明还提供了所述微粉头孢匹胺的制备方法，可用于生产推广。
本发明的技术解决方案是：把头孢匹胺分散在水中，搅拌加入氨水至溶液溶清；加入第一部分醋酸或丙酸水溶液至头孢匹胺摩尔量的45％～55％，加入晶种结晶30min，继续加入第二部分醋酸或丙酸水溶液至总量为头孢匹胺摩尔量的1～2.5倍，搅拌结晶30min，过滤，洗涤，真空干燥，得到粒径D50为5～20μm，D100为10～30μm的微粉头孢匹胺。
以上所述制备方法中第一部分醋酸或丙酸的量优选为头孢匹胺摩尔量的50％。
以上所述制备方法中醋酸或丙酸的总量优选为头孢匹胺摩尔量的1.5倍。
本发明所述根据本方法得到粒径D50为8～12μm，D100为15～20μm的微粉头孢匹胺。
本发明的优势在于微粉头孢匹胺粒径超细，用于制备注射用头孢匹胺溶解迅速，溶解时间20秒以内，极大地便利了临床使用。
附图说明
图1本发明微粉头孢匹胺(实施例1)的粒径分布图；
图2目前传统主流工艺制备(实施例5)的头孢匹胺的粒径分布图。
具体实施例
实施例1
称取头孢匹胺50g，分散在250ml水中搅拌均匀，滴加3.5mol/L氨水水溶液至20ml，溶液溶清；加入1.2mol/L醋酸水溶液30ml(醋酸量是头孢匹胺摩尔量45％)，加完没有晶体析出，加入晶种，搅拌30min，继续加入1.2mol/L醋酸水溶液107ml(醋酸总量是头孢匹胺摩尔量的2倍)，加完搅拌30min，过滤，洗涤，真空干燥。
经Bettersize2000LD激光粒度分布仪(干法)测定了，所制头孢匹胺的粒径为D50＝8.007μm，D100＝17.44μm。
实施例2
称取头孢匹胺50g，分散在500ml水中搅拌均匀，滴加3.5mol/L氨水水溶液至20ml，溶液溶清；加入1.2mol/L醋酸水溶液34ml(醋酸量是头孢匹胺摩尔量50％)，加完没有晶体析出，加入晶种，搅拌30min，继续加入1.2mol/L醋酸水溶液136ml(醋酸总量是头孢匹胺摩尔量的2.5倍)，加完搅拌30min，过滤，洗涤，真空干燥。
经Bettersize2000LD激光粒度分布仪(干法)测定了，所制头孢匹胺的粒径为D50＝12.074μm，D100＝20.95μm。
实施例3
称取头孢匹胺50g，分散在300ml水中搅拌均匀，滴加3.5mol/L氨水水溶液至20ml，溶液溶清；加入1mol/L丙酸水溶液45ml(丙酸量是头孢匹胺摩尔量55％)，加完没有晶体析出，加入晶种，搅拌30min，继续加入1mol/L丙酸水溶液37ml(丙酸总量是头孢匹胺摩尔量的1倍)，加完搅拌30min，过滤，洗涤，真空干燥。
经Bettersize2000LD激光粒度分布仪(干法)测定了，所制头孢匹胺的粒径为D50＝5.584μm，D100＝10.53μm。
实施例4
称取头孢匹胺50g，分散在400ml水中搅拌均匀，滴加3.5mol/L氨水水溶液至20ml，溶液溶清；加入1mol/L丙酸水溶液41ml(丙酸量是头孢匹胺摩尔量50％)，加完没有晶体析出，加入晶种，搅拌30min，继续加入1mol/L丙酸水溶液82ml(丙酸总量是头孢匹胺摩尔量的1.5倍)，加完搅拌30min，过滤，洗涤，真空干燥。
经Bettersize2000LD激光粒度分布仪(干法)测定了，所制头孢匹胺的粒径为D50＝20.827μm，D100＝29.02μm。
实施例5
根据目前主流工艺制备的头孢匹胺，具体如下：
称取头孢匹胺50g，加入甲醇250ml，加入三乙胺12ml，搅拌溶解，滴加四氢呋喃320ml，搅拌至微浊，抽滤，减压干燥。将此干燥品溶解于430ml水中，用盐酸调节pH至2.5，滴加盐酸后立即析出固体，呈大块状或团状，再滴加异丙醇430ml，搅拌30min，过滤，真空干燥。
经Bettersize2000LD激光粒度分布仪(干法)测定了，所制头孢匹胺的粒径为D50＝35.31μm，D100＝212.9μm。
实施例6
分别取实施例1及实施例5制备的头孢匹胺，并根据专利CN100336510C中头孢匹胺与碳酸钠的最佳比例混粉制备注射用头孢匹胺样品，按照临床使用的常规方法进行溶解试验，结果如下：
实施例1 实施例5
溶解时间 10～25秒 3～5分钟

Claims (4)

1.一种微粉头孢匹胺的制备方法，其特征在于所述微粉头孢匹胺的制备方法为：把头孢匹胺分散在水中，搅拌加入氨水至溶液溶清；加入第一部分醋酸或丙酸水溶液至头孢匹胺摩尔量的45％～55％，加入晶种结晶30min，继续加入第二部分醋酸或丙酸水溶液至总量为头孢匹胺摩尔量的1～2.5倍，搅拌结晶30min，过滤，洗涤，真空干燥，得到粒径D50为5～20μm，D100为10～30μm的微粉头孢匹胺。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述第一部分醋酸或丙酸的量为头孢匹胺摩尔量的50％。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述第一部分和第二部分的醋酸或丙酸的总量为头孢匹胺摩尔量的1.5倍。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于根据本方法得到粒径D50为8～12μm，D100为15～20μm的微粉头孢匹胺。
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