CN103664947B - 一种碳青霉烯抗菌药物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种碳青霉烯抗菌药物(+)-(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(氨基磺酰)氨基甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物(多立培南)的新晶型，该结晶的粉末X射线衍射的图谱中，在2θ＝15.20、16.06、16.83、19.40、21.29、23.68、24.08、24.70、26.28、28.43、29.17、34.35处有主峰。该新晶型制备简单，成本低，易于工业化生产，且该晶型溶解度好，稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及碳青霉烯抗菌药物(+)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物（多立培南）的新晶型及其制备方法。
背景技术
多立培南（Doripenem,S-4661）是日本盐野义公司开发的碳青霉烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定、PBPSs亲和力强、对DHP-1稳定等优点。其化学名为(+)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物，结构式如下式（Ⅰ）所示。
中国专利CN200510021270.1和CN92111069.3描述了其无定形粉末的制备。由于无定形粉末稳定性比较差，在保存过程中会发生颜色变化，且易出现含量下降，杂质增多的情况，不宜长时间保存，因此不宜制成药物制剂，尤其是不能用于注射剂的制备。
日本专利2843444号公报中公开了Ⅰ型结晶和Ⅱ型结晶，在X射线衍射中，Ⅰ型结晶和Ⅱ型结晶具有以下所示的特征衍射角（2θ）的峰：
Ⅰ型：7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、23.88以及29.7（度）。
Ⅱ型：6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68、24.38、24.60、25.88以及30.12（度）。
（X-射线衍射的测定条件：Cu-Kα线、1.54A（单色器）、管电压40KV、管电流25mA）
中国专利CN1432016A公开了另外两种晶型的制备及特征，暂定为Ⅲ型结晶和Ⅳ型结晶。在X射线衍射中，Ⅲ型结晶和Ⅳ型结晶具有以下所示的特征衍射角（2θ）的峰：
Ⅲ型：6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56以及25.80（度）。
Ⅳ型：13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22、以及29.98（度）。
（X-射线衍射的测定条件：Cu-Kα线、1.54A（单色器）、管电压40KV、管电流25mA）
在这四种晶型中，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型的稳定性较差，Ⅳ型稳定性好。但是Ⅳ型晶型必须由Ⅲ型晶型通过结晶，并且加热并减压下干燥制得，其工艺复杂，成本高，难度大，且如果转晶不彻底容易出现混晶。
CN100572383C公开了两种多立培南1.5水合物结晶，暂定为Ⅴ型结晶和Ⅵ型结晶。在X射线衍射中，Ⅴ型结晶和Ⅵ型结晶具有以下所示的特征衍射角（2θ）的峰：
Ⅴ型：6.45、13.05、14.99、15.31、15.89、16.64、17.50、18。07、19.67、20.65、21.07、22.17、23.44、23.90、24.49、26、08、27.57、28.22、29.00、31.69、34.97、38.08和39.87（度）处有主峰。
Ⅵ型：12.91、14.87、15.75、16.52、20.52、20.97、22.05、23.31、23.79、24.37、25.98、27.43、28.12、28.85和34.08（度）处有主峰。
在这两种晶型的制备过程中，均采用了高温下溶解多立培南，实验证明，碳青霉烯类化合物水溶液在高温下不稳定，容易发生降解反应，且在其晶型制备中需加入相应晶种，增加了晶型的制备难度，不易于工艺化生产。
CN101100469A公开了一种新晶型及其制备方法，暂定为Ⅶ型结晶。在X射线衍射中，Ⅶ型结晶具有以下所示的特征衍射角（2θ）的峰：
Ⅶ型：6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38（度）处有主峰。
在该晶型制备中需加入相应晶种，增加了晶型的制备难度，且该方法在干燥除水的过程中采用室温减压干燥7h，得一水合物，在工艺上行不通，不适合工业化生产。
因此，在本技术领域，仍有必要对多立培南晶型进一步研究，找到稳定性好，溶解度好，成本低且容易工业化生产的多立培南新晶型和制备方法。
发明内容
本发明是为了克服现有晶型稳定性差、成本高、工艺复杂难以工业化生产的技术问题，无需特殊的中间晶型，提供一种稳定性优良的多立培南新型结晶，在该新晶型粉末X射线衍射的衍射图谱中，在衍射角2θ=15.20、16.06、16.83、19.40、21.29、23.68、24.08、24.70、26.28、28.43、29.17、34.35处有特征吸收峰。
本发明的目的是提供一种多立培南新晶型化合物，即(+)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物的新晶型。
上述结晶的粉末X射线衍射的图谱中，由于X-射线衍射测定时，测定的仪器或者测定的条件对于所测得的峰而言会稍有测定误差。具体来讲，2θ值的误差在±0.1以内。
本发明的另一目的是提供本发明所述新晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：将多立培南加入到水和有机溶剂的混合液中，降至低温，用碱性水溶液调pH至碱性，固体全部溶解，抽滤，滤液用酸性水溶液调pH至酸性，固体析出，低温搅拌使析晶完全，抽滤，滤饼用相应的冷有机溶剂洗涤，干燥得化合物（I）的结晶。
本发明中所述的有机溶剂包括醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃，所述的醇优选低级醇，所述的低级醇是指C1～4的低级醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇等低级醇。
本发明中所述的有机溶剂水溶液的浓度范围为50%～90%，更佳的在80%，所述的有机溶剂水溶液的用量为结晶固体物的15～25倍，更佳的为20倍。
本发明中调节pH所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、乙酸钠的一种或几种。
本发明中调节pH所用酸为盐酸、硫酸、醋酸、草酸、柠檬酸的一种或者几种。
本发明中所述碱性水溶液的浓度范围为10～40%，优选20%；所述酸性水溶液的浓度范围在5～30%，优选10%。
本发明所采用的用碱性水溶液调碱性时其pH值范围大于8，优选在8～11，特别优选pH=10，其目的在于在此碱性pH条件下多立培南可以完全溶解在有机溶剂的水溶液当中，过滤后除去不必要的杂质，进一步纯化产品。用酸性水溶液调酸性时pH值范围小于6，优选在2～6，特别优选pH=5，在此酸性pH下可以保证多立培南结晶析出更完全，保证工艺的收率，降低成本。
本发明所述的低温温度范围在-5～10℃，更佳的在0～5℃并且搅拌的条件下进行，以加速结晶的生成。所述的析晶时间为4～12h，更佳的在8～12h。
本发明所述的干燥温度范围为40～60℃，优选50℃。干燥时间为24～48h，优选24h。
附图说明
图1：实施例1所得新晶型粉末X衍射图谱
图2：实施例2所得新晶型粉末X衍射图谱
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
本发明实验采用中国兵器工业集团第五三研究所的X-射线衍射仪X’PertPRO，X-射线衍射的测定条件：Cu-Kα靶、λ=0.154nm石墨单色器衍射束单色比，高压40KV，管流35mA，扫描速度2°/min。
多立培南粗品制备参考文献（Org.Proc.Res.Dev.,2003,7(6),846-850）方法制得。制备路线如下所示：
适用于充当本发明原料的多立培南，可以包括各种固体形态，如已知的无定型、Ⅰ型结晶、Ⅱ型结晶、Ⅲ型结晶、Ⅳ型结晶、Ⅴ型结晶、Ⅵ型结晶和Ⅶ型结晶等。
实施例1
将多立培南10g加入到200ml80%的异丙醇水溶液中，搅拌降温至0～5℃，滴加20%NaOH水溶液，调pH=10，固体溶解，抽滤，滤液用10%稀盐酸调pH=5，固体析出，0～5℃搅拌析晶3～4h，抽滤，滤饼用冷的80%异丙醇水溶液洗涤，50℃减压（表压不低于0.095MPa）干燥24h，得新晶型多立培南8.5g。
所得结晶的粉末X衍射谱见图1，其中在衍射角度2θ=15.19、16.05、16.84、19.35、21.23、24.08、26.27、28.42、29.14、34.34处有主要峰。
实施例2
将多立培南10g加入到100ml80%的乙醇水溶液中，搅拌降温至0～5℃，滴加20%KOH水溶液，调pH=9，固体溶解，抽滤，滤液用10%稀硫酸调pH=5，固体析出，0～5℃搅拌析晶3～4h，抽滤，滤饼用冷的80%乙醇水溶液洗涤，50℃减压（表压不低于0.095MPa）干燥24h，得新晶型多立培南7.9g。
所得结晶的粉末X衍射谱见图2，其中在衍射角度2θ=15.19、16.05、16.84、19.31、21.26、24.07、26.27、28.42、29.14、34.34处有主要峰。
实施例3
将多立培南10g加入到150ml80%的丙酮水溶液中，搅拌降温至0～5℃，滴加20%碳酸钠水溶液，调pH=10，固体溶解，抽滤，滤液用10%稀盐酸调pH=4.5，固体析出，0～5℃搅拌析晶3～4h，抽滤，滤饼用冷的80%丙酮水溶液洗涤，50℃减压（表压不低于0.095MPa）干燥24h，得新晶型多立培南8.2g。
所得结晶的衍射角度2θ=15.20、16.05、16.84、19.41、21.30、23.69、24.07、24.69、26.26、28.40、29.21、34.38处有主要峰。
实施例4
将多立培南10g加入到150ml80%的乙腈水溶液中，搅拌降温至0～5℃，滴加20%碳酸氢钾水溶液，调pH=10，固体溶解，抽滤，滤液用20%柠檬酸调pH=5，固体析出，0～5℃搅拌析晶3～4h，抽滤，滤饼用冷的80%乙腈水溶液洗涤，50℃减压（表压不低于0.095MPa）干燥24h，得新晶型多立培南8.2g。
所得结晶的衍射角度2θ=15.24、16.10、16.86、19.37、21.32、23.64、24.12、24.65、26.24、28.47、29.19、34.30处有主要峰。
实施例5
将多立培南10g加入到150ml80%的四氢呋喃水溶液中，搅拌降温至0～5℃，滴加20%NaOH水溶液，调pH=11，固体溶解，抽滤，滤液用20%醋酸调pH=5，固体析出，0～5℃搅拌析晶3～4h，抽滤，滤饼用冷的80%四氢呋喃水溶液洗涤，50℃减压（表压不低于0.095MPa）干燥24h，得新晶型多立培南8.2g。
所得结晶的衍射角度2θ=15.22、16.12、16.83、19.33、21.36、23.61、24.14、24.67、26.25、28.49、29.21、34.33处有主要峰。
稳定性试验
将多立培南Ⅱ型结晶、Ⅳ型结晶和本发明所制备的多立培南新晶型各0.5g分别密封于10ml玻璃管制注射剂瓶中，在40℃和相对湿度75%的条件下放置1，2，3，6个月，考察3种样品的有关物质和含量变化情况。有关物质和含量测定采用高效液相法测定。结果见表1和2。
表1有关物质测定结果（%）
表2含量测定结果（%）
Claims (1)
1.一种碳青霉烯抗菌药物多立培南的结晶，其特征在于：式（Ⅰ）化合物粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ=15.20、16.06、16.83、19.40、21.29、23.68、24.08、24.70、26.28、28.43、29.17、34.35处有主峰；
（Ⅰ）
。
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