CN103025733B - 碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 - Google Patents

碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)所示的碳青霉烯衍射物或其水合物的晶型，其特征在于具有说明书中所给出的X-射线粉末衍射图。还公开了碳青霉烯衍射物或其水合物的晶型的制备方法，及其在制备治疗和/或预防感染性疾病中的用途，和包括其与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。。

Description

碳青霉烯类衍生物或其水合物的晶型及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地讲，本申请涉及碳青霉烯类衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型及其制备方法，以及其在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用，和包括其与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。
背景技术
碳青霉烯类(Carbapenems)抗生素是20世纪70年代发展起来的新型的β-内酰胺类抗生素，由于其具有超广谱、超强效、耐酶等特点，在临床用药中的地位越来越突出。目前上市的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美罗培南、厄他培南钠、比阿培南、多尼培南。
结构式(I)所示的碳青霉烯类衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(在本说明书中简称化合物A，在CN200810127480.2中已有描述)，主要通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌细胞壁合成而产生杀菌作用，对革兰氏阳性、阴性菌均有较好的抗菌作用，
在药物研发中晶型研发非常重要，化合物的晶型不同，其性质不同。例如晶型不同，药物的稳定性、操作性能和溶解度等不同。因此本发明人对化合物A的晶型进行了大量的研究，由此确认和发明了化合物A的晶型。
其中在CN201010178970.2中已经详细描述过化合物A的晶型I，其在10.3±0.2、14.5±0.2、16.3±0.2、17.1±0.2、18.0±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.0±0.2、23.3±0.2具有特征峰。化合物A的晶型I虽然在一定程度上改进了化合物A的稳定性，但是仍旧需要进一步改良和提高化合物A的稳定性和操作性能。
发明内容
本发明的目的是要解决上述存在的问题，提供稳定性更好，操作性更好和溶解度好的化合物A的新的晶型及其制备方法与用途。
本发明的一个目的是提供了式(I)所示化合物A或其水合物的晶型：即式(I)所示碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸或其水合物的晶型，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在18.9±0.2、19.4±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2处有特征峰，
所述的化合物A或其水合物的晶型，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在10.8±0.2、11.8±0.2、12.0±0.2、23.7±0.2处有特征峰。
所述的化合物A或其水合物的晶型，其DSC吸收热转变在105-117℃，最大分解温度约为170-179℃。
所述的化合物A或其水合物的晶型，其含水量为6％-10％。
本发明人对化合物A或其水合物的晶型的制备方法做了大量的研究，由于化合物A的分子结构决定了化合物A是两性物质，既是酸性又是碱性的，因此化合物既可以溶于酸性环境又可以溶于碱性环境中。本发明还提供化合物A或其水合物的晶型的制备方法。
化合物A的晶型(以下简称晶型II)可以通过下述四种方法制得。
方法1
在化合物A的悬浮水溶液中加入碱或者碱性溶液调节pH值至完全溶解后，用酸或者酸性溶液调节pH值至5.4-7.0，降至低温，通过过滤和干燥，得到晶体。
方法2
在化合物A的悬浮水溶液中加入酸或者酸性溶液调节pH值至完全溶解后，用碱或者碱性溶液调节pH值至5.4-7.0，降至低温，通过过滤和干燥，得到晶体。
方法3
将化合物A配成悬浮水溶液，调节pH值至完全溶解后，将此溶液通过柱色谱吸附富集，然后用有机溶剂/水的洗脱液洗脱，洗脱液减压蒸馏，得浓缩后的有机溶剂/水的混合溶剂，调节pH值至5.4-7.0，降至低温，通过过滤和干燥，得到晶体。
方法4
将化合物A配成悬浮水溶液，调节pH值至完全溶解后，加入有机溶剂/水的混合溶剂，调节pH值至5.4-7.0，降至低温，通过过滤和干燥，得到晶体。
所述调节pH值，是用酸、酸性溶液、碱或者碱性溶液调节pH值，如果在洗脱前用酸或者酸性溶液调节pH值，则洗脱后用碱或者碱性溶液调节pH值，如果在洗脱前用碱或者碱性溶液调节pH值，则洗脱后用酸或者酸性溶液调节pH值。
上述制备方法1-4所述的用酸或者酸性溶液调节pH值的步骤中，所述的酸为无机酸或者有机酸，所述的酸性溶液为有机酸或者无机酸溶于水后配成的溶液；其中无机酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、硝酸或者磷酸，优选盐酸；有机酸选自甲磺酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、苯磺酸、草酸、2，2-二氯乙酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、L-天冬氨酸、马来酸、乙磺酸、1，5-萘二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、环己基氨基磺酸或者对甲苯磺酸。
上述制备方法1-4所述的用碱或者碱性溶液调节pH值的步骤中，所述的碱为有机碱或者无机碱，所述的碱性溶液为有机碱或者无机碱溶于水后配成的溶液；其中无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锌、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠，优选碳酸氢钠；有机碱选自左旋精胺酸、甜菜碱、胆碱、二乙胺、赖氨酸、N，N′-双苄基乙撑二胺、2-(二乙基氨基)乙醇、2-氨基乙醇、1-(2-羟乙基)吡咯、二乙醇胺、二甲基乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、氨丁三醇、三乙醇胺、4-(2-羟乙基)吗啉、咪唑或者乙二胺。
上述制备方法3中，所述的柱色谱为反向柱色谱，选自C4柱色谱、C8柱色谱、C18柱色谱或者树脂柱色谱，优选C18柱色谱。
上述制备方法3中所述的洗脱液中的有机溶剂以及制备方法4中混和溶剂中的有机溶剂为能与水互溶的有机溶剂，选自含有1-4个碳原子的低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等；含有1-6个碳原子的低级酮，如丙酮、丁酮等；乙腈；丙腈或者四氢呋喃等；优选甲醇、丙酮、乙腈。
上述制备方法3中，在所述的洗脱液中，有机溶剂与水的比例为1∶0.2～1∶4，优选1∶0.5～1∶2，最优选为1∶1。
上述制备方法1-4中，所述的降至低温是指降至0～10℃。
本发明人对化合物A的晶型的制备方法做了大量研究，研究表明，化合物A的悬浮水溶液调节pH值完全溶解后，通过柱色谱吸附富集，然后用有机溶剂/水的洗脱液洗脱，洗脱后，洗脱液减压蒸馏浓缩，蒸出部分洗脱液后，剩余洗脱液中有机溶剂与水的比例是非常关键的，如果有机溶剂的含量较大，将得到化合物A的晶型I，如果有机溶剂含量较少，将得到化合物的晶型II。
在实际操作中，“洗脱液减压蒸馏浓缩，直至浓缩后得到一定体积比的有机溶剂/水的混合溶剂”，无论混合溶剂是乙腈/水还是甲醇/水，由于乙腈及甲醇和水存在共沸点，洗脱液在蒸发时，将会被一起蒸出，而减压蒸出部分洗脱液后，有机溶剂与水的比例很难定量测定，所以本发明人为了确定浓缩后的混合溶剂中有机溶剂与水在达到多少比例时，分别能制备得到晶型I和晶型II，本发明人做了一系列的模拟验证试验，模拟浓缩后混合溶剂中有机溶剂与水的比例。
当混合溶剂选择乙腈/水时，乙腈与水的比例为60∶40时，调节pH，降至低温，通过过滤和干燥，得到晶体，而乙腈/水的比例高于60∶40时不析晶，因此乙腈/水的比例的上限为60∶40，即为3∶2(即乙腈含量为60％)，在此比例上进行稀释，本发明人经过大量的实验得出，如果混合溶剂中乙腈/水的比例不低于1∶9(即乙腈含量不低于10％)，最后得到的晶型是晶型I，如果混合溶剂中乙腈与水的比例低于1∶9(即乙腈含量低于10％)，则最后得到的晶型是晶型II。
当混合溶剂选择甲醇/水时，甲醇与水的比例为80∶20时，调节pH，降至低温，通过过滤和干燥，得到晶体，而甲醇/水的比例高于80∶20时不析晶，因此甲醇/水的比例的上限为80∶20，即为4∶1(即甲醇含量为80％)，在此比例上进行稀释，本发明人经过大量的实验得出，如果混合溶剂中甲醇与水的比例不低于1∶4时(即甲醇含量不低于20％)，最后得到的晶型是晶型I，如果混合溶剂中甲醇与水的比例低于1∶4(即甲醇含量低于20％)，则最后得到的晶型是晶型II。
因此，本发明人确定了得到化合物A晶型I的混合溶剂的比例为1∶9～3∶2的乙腈/水的混合溶剂(即混合溶剂中乙腈的含量为10％～60％得到晶型I)，或者1∶4～4∶1的甲醇/水的混合溶剂(即混合溶剂中甲醇的含量为20％～80％得到晶型I)；得到化合物A晶型II的混合溶剂的比例为＜1∶9的乙腈/水的混合溶剂(即混合溶剂中乙腈的含量＜10％时得到晶型II)，或者＜1∶4的甲醇/水的混合溶剂(即混合溶剂中甲醇的含量＜20％时得到晶型II)。
即当采用柱层析的方法时，洗脱液减压蒸馏，得到浓缩后的有机溶剂/水的混合溶剂，此时浓缩后的混合溶剂中乙腈/水的体积比为1∶9～3∶2(即混合溶剂中乙腈的含量为10％～60％)，或者缩后混合溶剂中甲醇/水的比例为1∶4～4∶1(即混合溶剂中甲醇的含量为20％～80％)，都可以制备得到化合物A的晶型I；浓缩后的混合溶剂中乙腈/水的体积比为＜1∶9(即混合溶剂中乙腈的含量＜10％)，或者缩后混合溶剂中甲醇/水的比例为＜1∶4(即混合溶剂中甲醇的含量＜20％)，都可以制备得到化合物A的晶型II。当不采用柱层析的方法时，所用“有机溶剂/水的混合溶剂”，是指1∶9～3∶2的乙腈/水的混合溶剂(即混合溶剂中乙腈的含量为10％～60％)，或者1∶4～4∶1的甲醇/水的混合溶剂(即混合溶剂中甲醇的含量为20％～80％)，此时都能制备得到化合物A的晶型I；＜1∶9的乙腈/水的混合溶剂(即混合溶剂中乙腈的含量＜10％)，或者＜1∶4的甲醇/水的混合溶剂(即混合溶剂中甲醇的含量＜20％)，此时都能制备得到化合物A的晶型II。
即上述制备方法3中“浓缩后的有机溶剂和水的混合溶剂”或上述制备方法4中“有机溶剂/水的混合溶剂”，当有机溶剂为乙腈时，＜1∶9的乙腈/水的混合溶剂(即混合溶剂中乙腈的含量＜10％)，或者当有机溶剂为甲醇时，＜1∶4的甲醇/水的混合溶剂(即混合溶剂中甲醇的含量＜20％)，都能制备得到化合物A的晶型II。
综上所述可知，当采用柱层析的方法时，洗脱液减压蒸馏蒸出大部分有机溶剂，所得的浓缩后的混合溶剂中的有机溶剂占较小比例时得晶型II。因此，在实际操作中当减压蒸馏至无溶剂明显蒸出时停止蒸馏，测量可知浓缩后的混合溶剂中有机溶剂含量较少，粉末X-射线衍射测定，得到的为晶型II。
对通过上述方法制得的晶型II，进行测定：
(1)粉末X-射线衍射
X衍射测定的条件：Cu-Ka线、(单色器)、通过D/MAX-RB型X射线衍射仪测得。
使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在18.9±0.2、19.4±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2处有较强的特征峰；还在10.8±0.2、11.8±0.2、12.0±0.2、23.7±0.2处有特征峰。
用X衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2)。
(2)DSC吸热测定
DSC测定条件：DZ3335差示扫描量热仪，氮气保护，升温速率5度/分钟。
DSC吸收热转变在105-117℃，最大分解温度约为170-179℃。
(3)单晶衍射测定
单晶衍射的测定条件：Mo/Kα-线束，BrukerCCDAPEX-II单晶衍射仪
根据单晶衍射得到晶型II的分子结构图，其单胞参数如下：
(4)含水量测定
根据卡尔·费歇尔水分测定法(简称K-F法)测定，本发明化合物A或其水合物的含水量在6％-10％。
本发明还提供化合物A或其水合物的晶型在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括化合物A或其水合物的晶型与一种或多种药用载体和/或稀释剂，所述药物组合物为药学上可接受的任一剂型，例如注射剂。其制成注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。
附图说明
图1是化合物A晶型II的X-射线粉末衍射图谱(柱层析法制备，乙腈/水作为洗脱液)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是化合物A晶型II的X-射线粉末衍射图谱(柱层析法制备，丙酮/水作为洗脱液)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图3是化合物A晶型II的DSC图谱，纵坐标表示功率(mW)，横坐标表示温度(℃)。
图4是化合物A晶型II经单晶衍射得到的分子结构图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明。这些实施例仅仅是说明性的，而不应该理解为是对本发明的范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案及其变体均落入本发明的范围内。
实施例1无定形的化合物A制备
1、中间体1的制备例
中间体1即(2S，4S)-2-[(4-氨基磺酰基苯-1-基)亚甲胺基甲酰基]-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷
将5-N-(4-硝基苄氧羰基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮(原料1)(1600g，5.19mol)和醋酸磺胺米隆(原料2)(1219.2g，4.95mol)溶于乙腈中，升温至40℃，氮气保护下，滴加三乙胺，搅拌析晶，过滤，得到中间体1。
2、中间体2的制备例
中间体2即(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-N-(4-硝基苄氧羰基)-5-[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]胺甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苄基)甲酯
将中间体1与[(4R，5S，6S)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(4-硝基苄基)甲酯(原料3)(2980g，5.01mol)溶于二甲基甲酰胺中，降温至-15℃，氮气保护下，滴加三乙胺，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥有机层，乙酸乙酯层浓缩回流析晶，过滤，干燥得固体(即中间体2)3300g，收率79.46％，纯度94.75％。
3、化合物A的制备例
化合物A即(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
将中间体2(500g，0.60mol)溶于四氢呋喃中，将碳酸氢钠(100g，1.19mol)，10％的无水钯炭100.0g加入水中，两溶液置于氢化釜中混合后，通入氢气，加压至4.0MPa，升温至30℃搅拌至反应完全，反应液过滤后用乙酸乙酯洗涤，水层用醋酸调pH值为6，然后用十八烷基键和硅胶进行柱层析分离过制备液相进行纯化分离，冻干得固体(即化合物A)145.8g，收率46.32％，纯度96.66％。
分子式：C22H28N4O7S2
分子量：524.6
1HNMR(D2O，400MHz)6：1.05(d，3H)，1.15(d，3H)，1.97(m，1H)，2.83(m，1H)，3.20(m，1H)，3.30(m，1H)，3.33(m，1H)，3.63(dd，1H)，3.92(m，1H)，4.08(m，1H)，4.10(m，1H)，4.40(dd，1H)，4.45(d，1H)，7.40(d，2H)，7.78(d，2H).
实施例2化合物A晶型II的制备例一
取2.03克化合物A加入50mL去离子水，搅拌制成悬浊液，然后用碳酸氢钠固体调节pH值至完全溶解后，将此溶液用C18柱色谱富集，然后用1∶1的乙腈/水的混合溶液洗脱，洗脱液30℃，30mmHg真空度下减压蒸馏至无溶剂明显流出时停止蒸馏，用2N盐酸调节pH值为6，于0-5℃静置，得到晶体，过滤，冷水洗，真空干燥得化合物A晶型II1.37克，纯度99.1％，收率67％。
XRD衍射：XRD衍射测定结果示于图1中，结晶在以下衍射角度(2θ)处有衍射峰：
5.14、7.50、10.82、11.80、12.10、13.14、16.64、18.88、19.46、20.42、21.08、21.74、23.44、23.76、24.52；
DSC分解点：最大分解温度约为172℃；
含水量(K-F法)：7.69％。
实施例3化合物A晶型II的制备例二
取2.01克化合物A加入50mL去离子水，搅拌制成悬浊液，然后用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH值至完全溶解后，将此溶液用C18柱色谱富集，然后用1∶1的丙酮/水的混合溶液洗脱，洗脱液26℃，30mmHg真空度下减压蒸馏至无溶剂明显流出时停止蒸馏，用2N盐酸调节pH值为6，于0-5℃静置，得到晶体，过滤，冷水洗，真空干燥得化合物A晶型II1.10克，纯度98.8％，收率55％。
XRD衍射：XRD衍射测定结果示于图2中，结晶在以下衍射角度(2θ)处有衍射峰：
5.14、10.80、11.76、12.08、16.62、18.88、19.42、20.42、21.04、21.70、23.36、23.74；
DSC分解点：最大分解温度约为172℃；
含水量(K-F法)：7.60％。
实施例4化合物A晶型II的制备例三
取2.05克化合物A加入50mL去离子水，搅拌制成悬浊液，用1N盐酸调节pH值至完全溶解后，将此溶液用C18柱色谱富集，然后用1∶1甲醇/水的混合溶液洗脱，洗脱液30℃，30mmHg真空度下减压蒸馏至无溶剂明显流出时停止蒸馏，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值为6，于0-5℃静置，得到晶体，过滤，冷水洗，真空干燥得化合物A晶型II0.92克，纯度98.8％，收率45％。
XRD衍射：XRD衍射图中，结晶在以下衍射角度(2θ)处有衍射峰：
5.10、10.76、11.74、12.06、18.90、19.40、20.36、21.02、21.68、23.38、23.70、24.48；
DSC分解点：最大分解温度约为173℃；
含水量(K-F法)：7.67％。
实施例5化合物A晶型II的制备例四
取2.08克化合物A加入50mL去离子水，搅拌制成悬浊液，用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH值至完全溶解后，将此溶液用C18柱色谱富集，然后用1∶1甲醇/水的混合溶液洗脱，洗脱液30℃，30mmHg真空度下减压蒸馏至无溶剂明显流出时停止蒸馏，用2N盐酸调pH值为6，于0-5℃静置，得到晶体，过滤，冷水洗，真空干燥得化合物A晶型II0.97克，纯度99.0％，收率46.6％。
单晶的培养参照上述实施例方法，用2N盐酸调完pH后，置于0-10℃存放2天得到适合于单晶测试的样品。
XRD衍射：XRD衍射图中，结晶在以下衍射角度(2θ)处有衍射峰：
10.88、11.84、12.16、18.98、19.52、21.12、21.80、23.48、23.84；
DSC测定结果：最大分解温度约为172℃，外推起始分解温度约为163℃，结果示于图3中；
所得单晶X射线单晶衍射测定结果示于图4中，单胞参数如下：
含水量(K-F法)：7.57％；
元素分析：就C22H28N4O782·2H2O而言
理论值：C47.13％、H5.75％、N9.99％
实测值：C47.20％、H6.06％、N10.11％。
实施例6化合物A晶型II的制备例五
取2.02克化合物A加入20mL去离子水，搅拌制成悬浊液，用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至完全溶解后，过滤，滤液用2N盐酸调pH值为6，于0-5℃静置，得到晶体，过滤，冷水洗，真空干燥得化合物A晶型II1.27克，纯度98.0％，收率62.9％。
XRD衍射：XRD衍射图中，结晶在以下衍射角度(2θ)处有衍射峰：
10.88、11.86、12.18、18.92、19.52、21.12、21.78、23.50、23.80；
DSC分解点：最大分解温度约为172℃；
含水量(K-F法)：7.71％。
实施例7化合物A的II晶型的制备六
取2.0克化合物A加入20mL水，常温搅拌下加入1.25克碳酸氢钠调节pH值至完全溶解后，加入0.41mL的甲醇(体积比，甲醇/水＝1∶49)，用2N的盐酸溶液调节pH＝6，搅拌至析出固体，过滤，冷水洗，真空干燥，得化合物A晶型II1.32克，收率66.0％。
XRD衍射：XRD衍射图中，结晶在以下衍射角度(2θ)处有衍射峰：
10.84、11.80、12.12、13.16、18.88、19.46、20.40、21.06、21.72、23.44、23.70、24.52。
实施例8化合物A的II晶型的制备七
取500毫克化合物A加入5mL水，常温搅拌下加入0.25克碳酸氢钠调节pH值至完全溶解后，加入260微升的乙腈(体积比，乙腈/水＝1∶19)，用2N的盐酸溶液调节pH＝6，搅拌至析出固体，过滤，冷水洗，真空干燥，得化合物A晶型II350毫克，收率75％。
XRD衍射：XRD衍射图中，结晶在以下衍射角度(2θ)处有衍射峰：
10.74、11.68、12.04、18.76、19.32、20.90、21.56、23.30、23.56。
实施例9化合物A晶型II的稳定性考察
本发明人对所得化合物A的晶型II的稳定性进行了考察，由其结果可知，与CN201010178970.2中描述的化合物A的晶型I相比，本发明的晶型II的稳定性优良，具有稳定性高、结晶度高、粒度分布集中、产品流动性好、表面光洁等优点。
供试品：
晶型I：参考CN201010178970.2中实施例1的方法制得，批号为20100315-4；
晶型II：由本说明书实施例2制得，批号为040805。
考察条件，高温60℃，放置5天、10天后取样，与放置0天样品进行比较，测定水分、有关物质、含量。在考察期间，样品用塑料袋外套铝箔密封包装。
水分测定，按照中国药典2010版附录VIIIM第一法(卡尔费休氏法)进行测定。
含量测定，按照中国药典2010版附录VD高效液相色谱法，采用对照品作为外标进行测定。
操作条件
仪器：高效液相色谱议(Agilent1200series)
色谱柱：AgilentC18，填料为5μm的十八烷基硅烷化硅胶，内径4.6mm、柱长150mm
柱温：30℃
流动相：0.02M磷酸氢二铵(磷酸调pH＝5.2)：乙腈＝100∶7
流速：1.0mL/min
进样量：10μl
有关物质测定，按照中国药典2010版附录VD高效液相色谱法，采用面积归一化法进行测定。
操作条件
仪器：高效液相色谱议(Agilent1200series)
色谱柱：AgilentC18，填料为5μm的十八烷基硅烷化硅胶，内径4.6mm、柱长150mm
柱温：30℃
流动相：A：0.02M磷酸氢二铵(磷酸调pH＝5.2)∶乙腈＝95∶5
B：0.02M磷酸氢二铵(磷酸调pH＝5.2)∶乙腈＝30∶70
梯度条件：见下表1。
表1有关物质测定色谱梯度条件
流速：1.0mL/min
进样量：10μl
所得试验结果：见下表2。
表2稳定性考察结果
备注：由于化合物A易水解，水解后β内酰胺环打开，是主要杂质，因此本发明人将开环物的含量作为稳定性考察的一个因素，简称开环物；开环物％、增加％是指高温60℃放置5天、10天后开环物与有关物质的含量与放置0天时相比增加的量。
开环物：
由表2可以看出，高温60℃放置5天、10天后，晶型II开环物增加的量较晶型I开环物增加的量小，晶型II总杂质含量增加的量较晶型I总杂质含量增加的量小；晶型II水分含量减少的量较晶型I水分含量减少的量小；晶型II含量减少的量较晶型I含量减少的量小；因此化合物A的晶型II与晶型I相比，杂质含量增加的少，水分减少的少，含量降低的少，各方面的性质均比晶型I好，说明化合物A的晶型II比晶型I的稳定性更好。
实施例10化合物A晶型II的注射剂制备例
1、处方：
2、工艺步骤：
(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行洗涤、干燥及灭菌处理；
(2)开启空调及除湿设备，控制100级层流室内相对湿度在50％以内；
(3)按处方称取化合物A晶型II及无水碳酸钠，混合均匀，得无菌混合粉末；
(4)进行半成品检测；
(5)分装；
(6)加塞；
(7)轧盖；
(8)成品全检；
(9)包装入库。
实施例11化合物A晶型II的抗菌活性考察
供试菌种：以下临床分离菌株由公众机构提供。
革兰阳性菌：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、青霉素敏感肺炎链球菌；
革兰阴性菌：ESBLs阴性大肠埃希菌、ESBLs阳性大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌。
供试品：化合物A晶型II。
实验方法：采用标准琼脂二倍稀释法。
实验结果和结论：
化合物A晶型II对临床分离菌株的抗菌活性
上述实验结果表明，化合物A晶型II对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有强效抗菌作用，且抗菌谱广，具有很好的临床应用潜力。
以上对本发明进行了详细的描述和说明，但本发明并不限于此。所有对本发明的技术方案所作的修饰、修改、改进和变化都落入在此所附的权利要求书所定义的本发明的精神实质和范围内。

Claims (15)

1.式(I)所示碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的晶型，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.8±0.2、11.8±0.2、12.0±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、21.0±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2处有特征峰，
2.权利要求1所述的晶型，其特征在于，其DSC吸收热转变在105-117℃，最大分解温度在170-179℃。
3.权利要求1所述的晶型，其特征在于，其含水量为6％-10％。
4.一种制备权利要求1所述的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的晶型的方法，其特征在于，在(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的悬浮水溶液中加入碱或者碱性溶液调节pH值至完全溶解后，用酸或者酸性溶液调节pH值至5.4-7.0，降至0～10℃，通过过滤和干燥，得到晶体。
5.一种制备权利要求1所述的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的晶型的方法，其特征在于，在(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的悬浮水溶液中加入酸或者酸性溶液调节pH值至完全溶解后，用碱或者碱性溶液调节pH值至5.4-7.0，降至0～10℃，通过过滤和干燥，得到晶体。
6.一种制备权利要求1所述的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的晶型的方法，其特征在于，将(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸配成悬浮水溶液，调节pH值至完全溶解后，将此溶液通过柱色谱吸附富集，然后用有机溶剂/水的洗脱液洗脱，洗脱液减压蒸馏，得浓缩后的有机溶剂/水的混合溶剂，有机溶剂为乙腈时，有机溶剂/水的混合溶剂中有机溶剂与水的比例＜1∶9；有机溶剂为甲醇时，有机溶剂/水的混合溶剂中有机溶剂与水的比例＜1∶4，调节pH值至5.4-7.0，降至0～10℃，通过过滤和干燥，得到晶体。
7.一种制备权利要求1所述的碳青霉烯衍生物(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的晶型的方法，其特征在于，将(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-[[(4-氨基磺酰基苯-1-基)甲基]氨甲酰基]-3-吡咯烷基]硫基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸配成悬浮水溶液，调节pH值至完全溶解后，加入有机溶剂/水的混合溶剂，有机溶剂为乙腈时，有机溶剂/水的混合溶剂中有机溶剂与水的比例＜1∶9；有机溶剂为甲醇时，有机溶剂/水的混合溶剂中有机溶剂与水的比例＜1∶4，调节pH值至5.4-7.0，降至0～10℃，通过过滤和干燥，得到晶体。
8.权利要求6或7所述的方法，其特征在于，用酸、酸性溶液、碱或者碱性溶液调节pH值。
9.权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述酸为无机酸或者有机酸，所述酸性溶液为有机酸或者无机酸溶于水后配成的溶液，其中无机酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、硝酸或者磷酸，有机酸选自甲磺酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、苯磺酸、草酸、2，2-二氯乙酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、L-天冬氨酸、马来酸、乙磺酸、1，5-萘二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、环己基氨基磺酸或者对甲苯磺酸，所述碱为有机碱或者无机碱，所述碱性溶液为有机碱或者无机碱溶于水后配成的溶液，其中无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锌、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠，有机碱选自左旋精胺酸、甜菜碱、胆碱、二乙胺、赖氨酸、N，N′-双苄基乙撑二胺、2-(二乙基氨基)乙醇、2-氨基乙醇、1-(2-羟乙基)吡咯、二乙醇胺、二甲基乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、氨丁三醇、三乙醇胺、4-(2-羟乙基)吗啉、咪唑或者乙二胺。
10.权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酸为无机酸或者有机酸，所述酸性溶液为有机酸或者无机酸溶于水后配成的溶液，其中无机酸选自氢溴酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、硝酸或者磷酸，有机酸选自甲磺酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、苯磺酸、草酸、2，2-二氯乙酸、甘油磷酸、2-羟基乙磺酸、L-天冬氨酸、马来酸、乙磺酸、1，5-萘二磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、环己基氨基磺酸或者对甲苯磺酸，所述碱为有机碱或者无机碱，所述碱性溶液为有机碱或者无机碱溶于水后配成的溶液，其中无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锌、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠，有机碱选自左旋精胺酸、甜菜碱、胆碱、二乙胺、赖氨酸、N，N′-双苄基乙撑二胺、2-(二乙基氨基)乙醇、2-氨基乙醇、1-(2-羟乙基)吡咯、二乙醇胺、二甲基乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、氨丁三醇、三乙醇胺、4-(2-羟乙基)吗啉、咪唑或者乙二胺。
11.权利要求6所述的方法，其中所述柱色谱为反向柱色谱，选自C4柱色谱、C8柱色谱、C18柱色谱或者树脂柱色谱。
12.权利要求6所述的方法，其中在所述洗脱液中，有机溶剂与水的比例为1∶0.2～1∶4。
13.权利要求12所述的方法，其中在所述洗脱液中，有机溶剂与水的比例为1∶0.5～1∶2。
14.权利要求13所述的方法，其中在所述洗脱液中，有机溶剂与水的比例为1∶1。
15.权利要求1所述的晶型在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
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Application publication date: 20130403

Assignee: SHANGHAI PHARMA XINYA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Assignor: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

Contract record no.: X2023980031338

Denomination of invention: The crystal form, preparation method and use of carbapenem derivatives or their hydrates

Granted publication date: 20151125

License type: Exclusive License

Record date: 20230113