CN102268018A

CN102268018A - 头孢克肟的结晶方法

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Publication number: CN102268018A
Application number: CN2010101910167A
Authority: CN
Inventors: 刘丹青; 冯胜昔; 梁少娟; 朱艺基; 王妙英; 金国有
Original assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-06-03
Filing date: 2010-06-03
Publication date: 2011-12-07

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及头孢克肟的结晶方法。该方法包括：向头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液，在0～40℃温度下，加入酸，将溶液pH调节到3.0～3.5，同时搅拌，并用在线pH计监控体系pH，随着头孢克肟晶体的析出，体系的pH开始上升，此时通过不断滴加酸和控制酸的滴加速度，使得体系pH一直稳定在3.0～3.5范围内，从而头孢克肟晶体一直是pH＝3.0～3.5窄幅范围析出；待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5至少30分钟时，停止加入酸，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。按照本发明方法得到的头孢克肟晶体堆密度大、稳定性好，尤其适合制成胶囊制剂。

Description

头孢克肟的结晶方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素的制备方法，更具体而言，涉及头孢克肟的结晶方法。

背景技术

头孢克肟是日本藤泽药品工业株式会社研制开发的第三代头孢产品，1987年在日本上市。头孢克肟是一个新型第三代高效广谱的口服头孢类抗菌素，对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，用于治疗急性细菌感染性疾病、上下呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎及慢性支气管炎的急性发作及泌尿系统感染、耳鼻喉感染等疾病。该药对大部分β-内酰胺酶稳定，是迄今为止所有临床使用的头孢类抗生素中使用剂量最小的药品，在体内有持久的有效杀菌浓度。

头孢克肟的化学名称为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物，分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量：507.49，结构式为：

目前，有关专利文献报道的制备头孢克肟的方法主要有以下几种：

方法一：中国专利文献200810045308.2介绍了，由头孢克肟甲酯三乙胺盐得到头孢克肟单水单硫酸盐，再用碱和酸处理得到头孢克肟三水酸产品；

方法二：中国专利文献200510013537.2公开了一种通过高卤酸盐制备头孢克肟的方法；

方法三：中国专利文献200710073334.1和200810020976.X两个发明公开了头孢克肟的“一锅煮工艺”合成方法；

方法四：中国专利文献200810120071.X提供了一种头孢克肟的制备方法，其中间体采用酶法技术合成；

方法五：中国专利文献200910014978.2介绍了从头孢克肟粗品得到头孢克肟的方法。

所有的专利文献都未对头孢克肟的结晶过程进行详尽的研究，而着重于头孢克肟的中间体新合成路线研究(如中国专利文献200810045308.2、200710073333.7、200710073334.1、200810120071.X、200810020976.X)或是制备不同的头孢克肟盐或复合物(200410040017.6、200510013537.2、200910098957.3)。

仅有专利文献200910014978.2提供了一种对头孢克肟粗品进行精制的方法，将头孢克肟盐溶液调节到溶液pH到2～5析出头孢克肟。这种把溶液pH直接调节到2～5后，随着头孢克肟的不断结晶出来，溶液的pH也大幅波动，头孢克肟的析出是在一个宽幅溶液pH范围内析出，所以结晶出来的头孢克肟存在堆密度偏小且堆密度数据变化大(堆密度多数在0.25～0.4g/ml)、产品稳定性不是很好的问题。

头孢克肟堆密度可采用如下方法测量：将1g头孢克肟倒入10ml量筒中，粉末表面轻轻摇平，读1g头孢克肟在10ml量筒中的ml数，头孢克肟堆密度＝1÷ml数(单位：g/ml)。例如，1g头孢克肟A在10ml量筒中为4ml，头孢克肟堆密度＝1÷4＝0.25g/ml；1g头孢克肟B在10ml量筒中为2ml，头孢克肟堆密度＝1÷2＝0.5g/ml。这表明在同一容积的容器中，堆密度大的头孢克肟B的装样量比堆密度小的头孢克肟A大一倍。

头孢克肟制剂有头孢克肟片、胶囊、干混悬剂等多种剂型。对于头孢克肟胶囊剂型来说，由于空胶囊的体积是有限的，堆密度大于0.5g/ml的头孢克肟才容易分装成胶囊。如果堆密度小于这个指标的头孢克肟，制剂厂家会由于无法将定量的头孢克肟原料药装入空胶囊而经常无法制备成合格的胶囊制剂。虽然头孢克肟的堆密度指标没有在国家标准中规定，但作为头孢克肟胶囊的制剂厂家会特别提出产品堆密度这个指标，只有符合制剂厂家指标的头孢克肟原料药才会被认为是合格产品而被制剂厂家接受。而且头孢克肟胶囊的制剂厂家在选定了一种头孢克肟空胶囊后，也不可能因为某个头孢克肟原料的堆密度小于规定标准而改用比较大的空胶囊进行分装，可以说头孢克肟原料药的堆密度指标是头孢克肟胶囊制剂厂家非常重视的一个指标。

头孢克肟胶囊规格为头孢克肟100mg/粒，4#空胶囊的容积为0.21ml，可装入堆密度为0.5g/ml的头孢克肟105mg(见表1)，由此可见，4#空胶囊装入堆密度大于或等于0.5g/ml的头孢克肟的重量才能不小于100mg。而采用专利文献200910014978.2制备的头孢克肟堆密度多数都小于0.5g/ml，很不适合头孢克肟胶囊的分装。

表1：不同堆密度的内容物填充重量

头孢克肟结晶过程的控制对头孢克肟产品的堆密度和稳定性有着至关重要的影响，为了克服现有技术存在的上述缺点，为此需寻找适合于工业化生产的头孢克肟结晶新方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种适合工业化生产、产品晶体堆密度适合且稳定性好的头孢克肟结晶新方法。

为实施本发明的目的，本发明采用的技术方案如下：

向头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液，在0～40℃温度下，加入酸，将溶液pH调节到3.0～3.5，同时搅拌，并用在线pH计监控体系pH，随着头孢克肟晶体的析出，体系的pH开始上升，此时通过不断滴加酸和控制酸的滴加速度，使得体系pH一直稳定在3.0～3.5范围内，这样头孢克肟晶体一直是pH＝3.0～3.5窄幅范围析出；待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5至少30分钟时，停止加入酸，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。

其中，所述的头孢克肟盐是头孢克肟碱式盐，如头孢克肟碱金属盐(例如头孢克肟钠盐或头孢克肟钾盐)、头孢克肟铵盐、头孢克肟胺盐等，并优选头孢克肟钠盐、头孢克肟铵盐(指头孢克肟与氨水形成的盐)和头孢克肟三乙胺盐。头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液，其pH通常为5.0～9.0，优选5.5～7.0，该溶液例如可以通过头孢克肟中间体A水解后得到，或头孢克肟在碱性物质作用下溶解于有机溶剂与水的混合物或水中得到，所述的碱性物质例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水或三乙胺等。其中，头孢克肟中间体A结构式为：

其中，R代表-CH₃或-C(CH₃)₃。

此外，所述的头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液优选经过活性碳脱色。

所述有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂是低级醇、低级酮、低级酯或这些溶剂的混合溶剂，低级醇以甲醇、乙醇、异丙醇为佳，低级酮以丙酮为佳，低级酯以乙酸乙酯、乙酸丁酯为佳，且该有机溶剂与水的体积比为1～40∶100(ml/ml)，优选2～20∶100(ml/ml)。对于头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液，有机溶剂与水的混合物或水与头孢克肟盐按体积/重量为10～50∶1(ml/g)，优选为15～40∶1(ml/g)，且最优选为20～30∶1(ml/g)。

所述的酸是指盐酸、硫酸或磷酸，并优选浓度为5wt％～18wt％盐酸或5wt％～10wt％硫酸，加入方式采用滴加的方式，通过阀门来调节酸的滴加速度，以使体系的pH一直稳定在3.0～3.5范围内。

在向头孢克肟盐溶液加酸使头孢克肟晶体析出的过程中，体系的温度为0～40℃，并优选15～30℃，且在体系pH稳定在3.0～3.5而不向上波动停止加入酸时，特别优选将体系的温度调整在0～10℃。

随着头孢克肟晶体的析出，体系的pH开始上升，此时通过不断滴加酸和控制酸的滴加速度，使得体系pH一直稳定在3.0～3.5范围内，这样头孢克肟晶体一直是pH＝3.0～3.5窄幅范围析出，而当体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5范围内0.5～2小时时，停止加入酸，继续搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。

另外，在本发明提供的上述方法中，为进一步提供头孢克肟的收率，降低成本，该方法进一步包括：待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5至少30分钟时，停止加入酸，搅拌养晶0.5～2小时，再加入酸，调节体系pH＝1.8～2.5，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。

通过上述进一步加入酸，调节体系pH＝1.8～2.5，不但可以得到堆密度大、稳定性好的头孢克肟，而且可以进一步提高头孢克肟的收率，有利于成本的降低。其中得到的头孢克肟超过90％是在稳定的pH＝3.0～3.5范围内体系析出的，只有极少量头孢克肟在更低的体系pH＝1.8～2.5析出，所以总体上不影响产品的质量。

本发明的优点是头孢克肟结晶过程中将结晶体系的pH控制在一个比较稳定的范围，使得头孢克肟在一个稳定的体系环境中析出，得到的头孢克肟堆密度大、稳定性好，是一条产品稳定性好、适于工业化生产的头孢克肟结晶新方法。

具体实施方式

通过如下实施例进一步阐述本发明的技术方案，但以下实施例不应理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

将10克头孢克肟中间体A(R为-C(CH₃)₃)分散于100ml水中，降温至0～10℃，加入20wt％氢氧化钠溶液60ml搅拌10分钟，加入36wt％盐酸调节溶液pH＝6～7，得到头孢克肟钠盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳1克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液，得到清亮的头孢克肟钠盐溶液；保持该溶液温度在15～20℃，滴加18wt％的盐酸至溶液pH为3.0～3.3，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加18wt％盐酸和控制18wt％盐酸滴加速度的方式保持体系pH在3.0～3.3范围内，持续至溶液pH在3.0～3.3范围内1小时不再向上波动，将该溶液降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，并用水洗涤头孢克肟晶体，35～45℃真空干燥，得到头孢克肟晶体8.9克，色泽为淡黄色。

头孢克肟晶体堆密度为0.63g/ml，高效液相内标法测定头孢克肟含量为99.2％，最大杂质0.2％(最大杂质指产品杂质中含量最高的一个杂质)，总杂质0.2％。

实施例2

将10克头孢克肟(含量94％，色泽为黄色)分散于180ml水和50ml乙醇中，降温至0～10℃，加入碳酸氢钠至头孢克肟溶解(溶液pH＝6.5～7.5)，而后加入活性碳0.5克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟盐溶液；向该溶液中加入30ml异丙醇，保持溶液温度在15～25℃，滴加10wt％盐酸至溶液pH为3.0～3.3，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加10wt％盐酸和控制10wt％盐酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.0～3.3范围内，持续至溶液pH在3.0～3.3范围内0.5小时不再向上波动，继续搅拌1小时，再滴加10wt％盐酸，将体系pH调节到2.0～2.1，再将溶液温度保持在0～5℃并搅拌2小时，过滤出晶体，并用水洗涤头孢克肟晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟9.3克，色泽为淡黄色。

头孢克肟晶体堆密度为0.67g/ml；高效液相内标法测定产品头孢克肟含量为98.8％，最大杂质0.3％，总杂质0.3％。

实施例3

将10克头孢克肟中间体A(R为-CH₃)分散于100ml水中，降温至0～10℃，加入20wt％氢氧化钠溶液60ml搅拌10分钟，加入36wt％盐酸调节溶液pH＝5.5～6.5，得到头孢克肟钠盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳2克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟钠盐溶液；向该溶液中加入4ml乙酸乙酯，保持溶液温度在25～30℃，滴加18wt％的盐酸至溶液pH为3.3～3.5，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加18wt％盐酸和控制18wt％盐酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.3～3.5范围内，持续至溶液pH在3.3～3.5范围内2小时不再向上波动，将溶液降温至0～5℃搅拌2小时，过滤出晶体，并用水洗涤头孢克肟晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟晶体9.0克，色泽为淡黄色。

头孢克肟晶体堆密度为0.56g/ml；高效液相内标法测定头孢克肟含量为98.9％，最大杂质0.3％，总杂质0.5％。

实施例4

将10克头孢克肟中间体A(R为-C(CH₃)₃)分散于100ml水中，降温至0～10℃，加入20wt％氢氧化钠溶液60ml搅拌10分钟，加入36wt％盐酸调节溶液pH＝5.5～6.5，得到头孢克肟钠盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳2克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟钠盐溶液；向该溶液中加入10ml丙酮，保持溶液温度在20～25℃，滴加5wt％的硫酸至溶液pH为3.3～3.5，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加5wt％硫酸和控制5wt％硫酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.3～3.5范围内，持续至溶液pH在3.3～3.5范围内1小时不再向上波动，继续搅拌1小时，再滴加5wt％硫酸，将体系pH调节到1.8～2.0，再将溶液温度保持在0～5℃并搅拌2小时，过滤出晶体，并用水洗涤头孢克肟晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟9.3克，色泽为淡黄色。

头孢克肟晶体堆密度为0.63g/ml；高效液相内标法测定产品头孢克肟含量为98.5％，最大杂质0.3％，总杂质0.4％。

实施例5

将10克头孢克肟中间体A(R为-C(CH₃)₃)于100ml水中，降温至0～10℃，加入20wt％氢氧化钠溶液60ml搅拌10分钟，加入36％盐酸调节溶液pH＝5.0～6.5，得到头孢克肟钠盐溶液；而后，向该溶液中加入活性碳2克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟钠盐溶液；向该溶液中加入18ml乙酸乙酯和18ml甲醇，保持溶液温度在35～40℃，滴加9wt％的盐酸至溶液pH为3.1～3.4，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加9wt％盐酸和控制9wt％盐酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.1～3.4范围内，持续至溶液pH在3.1～3.4范围内1小时不再向上波动，将溶液降温至0～5℃搅拌2小时，过滤出晶体，并用水洗涤头孢克肟晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟8.7克，色泽为淡黄色。

头孢克肟晶体堆密度为0.63g/ml；高效液相内标法测定头孢克肟含量为98.3％，最大杂质0.3％，总杂质0.8％。

实施例6

将10克头孢克肟(含量94％，色泽为黄色)分散于180ml水和20ml乙酸丁酯中，降温至0～10℃，加入10wt％氨水至头孢克肟溶解(溶液pH＝7～9)，而后加入活性碳0.5克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用20ml水洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟盐溶液；保持溶液温度在10～20℃，滴加50wt％磷酸至溶液pH为3.1～3.4，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加50wt％磷酸和控制50wt％磷酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.1～3.4范围内，持续至溶液pH在3.1～3.4范围内1小时不再向上波动，将溶液温度保持在0～5℃并搅拌2小时，过滤出头孢克肟晶体，并用水洗涤晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟晶体8.9克，色泽为淡黄色。

头孢克肟晶体堆密度为0.59g/ml；高效液相内标法测定产品头孢克肟含量为98.9％，最大杂质0.3％，总杂质0.6％。

实施例7

将10克头孢克肟(含量95％，色泽为黄色)分散于50ml水和30ml丙酮中，降温至0～10℃，加入三乙胺至头孢克肟溶解(溶液pH＝6.5～8)，而后加入活性碳0.5克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用10ml水和10ml丙酮洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟盐溶液；保持该溶液温度在10～20℃，滴加9wt％的盐酸至溶液pH为3.1～3.4，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加9wt％盐酸和控制9wt％盐酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.1～3.3范围内，持续至溶液pH在3.1～3.3范围内1小时不再向上波动，将溶液温度保持在0～5℃并搅拌2小时，过滤出头孢克肟晶体，并用水洗涤晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟晶体8.7克，色泽为淡黄色。

头孢克肟晶体堆密度为0.63g/ml；高效液相内标法测定产品头孢克肟含量为98.3％，最大杂质0.4％，总杂质0.9％。

实施例8

将10克头孢克肟(含量92％，色泽为黄色)分散于450ml水，降温至0～10℃，加入碳酸钠至头孢克肟溶解(溶液pH＝7～8)，而后加入活性碳0.5克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用50ml水洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟盐溶液；保持溶液温度在0～10℃，滴加10wt％盐酸至溶液pH为3.0～3.3，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加10wt％盐酸和控制10wt％盐酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.0～3.3范围内，持续至溶液pH在3.0～3.3范围内0.5小时不再向上波动，将溶液温度保持在0～5℃并搅拌2小时，过滤出晶体，并用水洗涤头孢克肟晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟8.6克，色泽为淡黄色。

产品堆密度为0.63g/ml；高效液相内标法测定产品头孢克肟含量为97.7％，最大杂质0.3％，总杂质0.7％。

实施例9

将10克头孢克肟(含量94％，色泽为黄色)分散于250ml水及3ml丙酮，降温至0～10℃，加入5％氢氧化钠溶液至头孢克肟溶解(溶液pH＝6～7)，而后加入活性碳1克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用50ml水洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟盐溶液；保持溶液温度在0～10℃，滴加10wt％盐酸至溶液pH为3.0～3.3，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加10wt％盐酸和控制10wt％盐酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.0～3.3范围内，持续至溶液pH在3.0～3.3范围内0.5小时不再向上波动，将溶液温度保持在0～5℃并搅拌2小时，过滤出晶体，并用水洗涤头孢克肟晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟8.5克，色泽为淡黄色。

产品堆密度为0.59g/ml；高效液相内标法测定产品头孢克肟含量为97.8％，最大杂质0.2％，总杂质0.5％。

实施例10

将10克头孢克肟(含量94％，色泽为黄色)分散于200ml水，降温至0～10℃，加入5％氢氧化钾溶液至头孢克肟溶解(溶液pH＝6～7)，而后加入活性碳2克，搅拌脱色20分钟，过滤出活性碳并用50ml水洗涤，合并滤液和洗碳液得到清亮的头孢克肟盐溶液；保持溶液温度在0～10℃，滴加10wt％盐酸至溶液pH为3.0～3.3，搅拌使头孢克肟晶体析出，搅拌同时一直用在线pH计监控体系pH，并采用滴加10wt％盐酸和控制10wt％盐酸滴加速度的方式保持溶液pH在3.0～3.3范围内，持续至溶液pH在3.0～3.3范围内0.5小时不再向上波动，继续搅拌1小时，再滴加10wt％盐酸，将体系pH调节到2.3～2.5，再将溶液温度保持在0～5℃并搅拌2小时，过滤出晶体，并用水洗涤头孢克肟晶体，该晶体在35～45℃真空干燥，得到头孢克肟9.1克，色泽为淡黄色。

产品堆密度为0.59g/ml；高效液相内标法测定产品头孢克肟含量为97.1％，最大杂质0.2％，总杂质0.6％。

头孢克肟堆密度试验

使用头孢克肟堆密度检测方法测量本发明实施例1和2制备的头孢克肟晶体和按照专利文献200910014978.2实施例2制备的头孢克肟晶体的堆密度，结果示于如下表2。

由表2看出，按照专利文献200910014978.2实施例2制备的头孢克肟晶体的堆密度是0.33g/ml，使用4#空胶囊(容积0.21ml)，仅能装入头孢克肟0.069g，而头孢克肟胶囊的规格一般为0.1g，使用专利文献200910014978.2实施例2制备的头孢克肟无法制备合格的头孢克肟胶囊；而使用本发明方法实施例1和2严格控制体系pH后得到的头孢克肟晶体的堆密度是0.63和0.67g/ml，使用4#空胶囊(容积0.21ml)，能装入头孢克肟0.132～0.141g，那么4#空胶囊可以顺利装入0.1g的头孢克肟，说明使用本发明方法可以制备合格的头孢克肟胶囊。

结果表明，本发明制得的头孢克肟晶体与现有技术产品相比，产品堆密度大，更适宜头孢克肟胶囊的分装。

表2：头孢克肟晶体堆密度分析结果

头孢克肟晶体	堆密度(g/ml)
		按专利文献200910014978.2实施例2制备	0.33
本发明实施例1制备	0.63
		本发明实施例2制备	0.67

稳定性试验

本发明实施例1和2制备的头孢克肟晶体和按照专利文献200910014978.2实施例2制备的头孢克肟晶体，在60℃±2℃、相对湿度45％±5％条件下放置三天，和在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置一个月，在放置前后，采用高效液相内标法测量头孢克肟的含量、最大杂质和总杂质的含量，结果示于如下表3。

由表3看出，在60℃±2℃放置三天和在40℃±2℃放置一个月后，按照专利文献200910014978.2实施例2制备的头孢克肟晶体，头孢克肟的含量在88～91％，最大杂质在1.0～1.1％，总杂质在2.5～3.5％；而使用本发明方法实施例1和2严格控制体系pH后得到的头孢克肟晶体，在60℃±2℃放置三天和40℃±2℃放置一个月后，头孢克肟的含量95～97％，最大杂质为0.2～0.5％，总杂质在0.5～0.9％。显然，按照本发明方法制备的头孢克肟晶体比未进行严格控制结晶时体系pH结晶的头孢克肟稳定性好。

表3：头孢克肟晶体的稳定性试验检测结果

Claims

1.一种头孢克肟的结晶方法，该方法包括：向头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液，在0～40℃温度下，加入酸，将溶液pH调节到3.0～3.5，同时搅拌，并用在线pH计监控体系pH，随着头孢克肟晶体的析出，体系的pH开始上升，此时通过不断滴加酸和控制酸的滴加速度，使得体系pH一直稳定在3.0～3.5范围内，从而头孢克肟晶体一直是pH＝3.0～3.5窄幅范围析出；待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5至少30分钟时，停止加入酸，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。

2.根据权利要求1所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述头孢克肟盐是头孢克肟碱金属盐、头孢克肟铵盐或头孢克肟胺盐；所述头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液pH为5.0～9.0。

3.根据权利要求1所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述头孢克肟盐是头孢克肟钠盐、头孢克肟铵盐或头孢克肟三乙胺盐；所述头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液pH为5.5～7.0，该溶液可以通过头孢克肟中间体A水解后得到，或头孢克肟在碱性物质作用下溶解于有机溶剂与水的混合物或水中得到，其中，头孢克肟中间体A结构式为：

其中，R代表-CH₃或-C(CH₃)₃。

4.根据权利要求1所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述的头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液经过活性碳脱色。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂是低级醇、低级酮、低级酯或这些溶剂的混合溶剂，所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇，低级酮为丙酮，低级酯为乙酸乙酯或乙酸丁酯，且该有机溶剂与水的体积比为1～40∶100，优选2～20∶100。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述头孢克肟盐在有机溶剂与水的混合物或水中的溶液，有机溶剂与水的混合物或水与头孢克肟盐按体积/重量为10～50∶1ml/g，优选为15～40∶1ml/g，且最优选为20～30∶1ml/g。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，所述的酸是盐酸、硫酸或磷酸，优选为5wt％～18wt％盐酸或5wt％～10wt％硫酸，加入方式采用滴加的方式，且通过阀门来调节酸的滴加速度，以使体系的pH一直稳定在3.0～3.5范围内。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，在向头孢克肟盐溶液加酸使头孢克肟晶体析出的过程中，体系的温度为15～30℃，且在体系pH稳定在3.0～3.5而不向上波动停止加入酸时，将体系的温度调整在0～10℃。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5范围内0.5～2小时时，停止加入酸，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。

10.根据权利要求1所述的头孢克肟的结晶方法，其特征是，该方法进一步包括：待体系pH在不滴加酸的情况下不向上波动而稳定在3.0～3.5至少30分钟时，停止加入酸，搅拌养晶0.5～2小时，再加入酸，调节体系pH＝1.8～2.5，搅拌，而后过滤、洗涤、干燥，得到头孢克肟晶体。