CN101967156B - 一种头孢呋辛钠重结晶的方法 - Google Patents
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Abstract
一种头孢呋辛钠重结晶的方法，用于解决颜色较深的头孢呋辛钠原料药的精制问题。其技术方案是，它通过步骤a.制备粗品溶液；b.制备结晶溶剂；c.结晶；d.出料四道工序制得头孢呋辛钠重结晶的白色结晶性粉末。本发明所述方法，收率达83％以上，并且终产品色级，酸碱度均符合药典标准。适于色级不合格的原料药的重结晶。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢呋辛钠重结晶的方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢呋辛钠(Sodium cefuroxime)为第二代注射用头孢菌素类抗感染药物，由英国GlaxoSmithKline公司研制开发，1978年首次上市。本品对金葡菌、链球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等有高度抗菌作用，可对抗β-内酰胺酶，对耐青霉素的金葡菌有效，临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、肾盂肾炎、尿路感染及骨、关节、耳鼻咽喉、软组织等的感染。
头孢呋辛钠化学名称为(6R，7R)-7-〔2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基〕-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式C16H15N4NaO8S，分子量446.37，化学结构如下：
头孢呋辛钠稳定性较差，需在2-8℃条件下密封冷藏，储存或运输不当容易出现固体颜色加深，按照药典标准检验时，经常出现溶液的颜色(色级)这一检测项不合格，需对原料药进行纯化的情况。另外，在头孢呋辛钠原料药生产过程中，难免会出现色级、可见异物、酸碱度等检测项不符合中国药典标准的现象，也需要对原料药进行重结晶。
英国专利GB2012270中公开了一种头孢呋辛钠重结晶的方法，先配置一定浓度的乳酸钠或醋酸钠水溶液，加入晶种，然后滴加头孢呋辛钠粗品水溶液，与此同时滴加另一浓度的乳酸钠或醋酸钠水溶液，滴加完毕后降温析出头孢呋辛钠。该方法操作繁琐，过程中还需加入晶种，不适于无菌原料药的生产。中国专利CN101054386公开了一种头孢呋辛钠的合成方法，该方法中包括了头孢呋辛钠的精制，具体为向头孢呋辛钠粗品的水溶液中滴加丙酮即可析出固体，操作简便，但丙酮会加深所析出的头孢呋辛钠的颜色，对于色级不合格的头孢呋辛钠粗品尤其不适用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种头孢呋辛钠重结晶的方法，该方法无需加入晶种，操作简便，收率高，尤其适用于颜色较深的头孢呋辛钠原料药的精制。
本发明所述目的是由以下技术方案实现的。
一种头孢呋辛钠重结晶的方法，它按如下步骤进行：
a.制备粗品溶液：将头孢呋辛钠原料药粗品加入到10～15℃的注射用水中，搅拌至固体全部溶解后，加入头孢呋辛钠原料药粗品重量3％的活性炭，控制溶液温度为10～15℃，过滤，水洗，合并滤液；用体积比浓度为10～30％的醋酸水溶液调节pH值6.5～8，备用；
b.制备结晶溶剂：将低级醇与丙酮或乙酸乙酯按体积比0.5～1.5∶10的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为头孢呋辛钠原料药粗品重量的28～30倍，其中，所述重量单位为克时，与之对应的溶剂体积单位为毫升；所述重量单位为千克时，与之对应的溶剂体积单位为升；所制备的结晶溶剂备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至b步骤所得结晶溶剂中，有固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮或乙酸乙酯，滴加的体积为头孢呋辛钠粗品重量的15～18倍，其中，所述重量单位为克时，与之对应的溶剂体积单位为毫升；所述重量单位为千克时，与之对应的溶剂体积单位为升；整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃养晶1h，抽滤，洗涤，真空干燥，即得白色结晶性粉末。
上述重结晶方法，所述步骤a中醋酸水溶液调节pH值至7.5。
上述重结晶方法，所述步骤b中低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。
上述重结晶方法，所述步骤b中低级醇与丙酮或乙酸乙酯的体积比优选1∶10。
上述重结晶方法，所述步骤a中醋酸水溶液的体积比浓度为20％。
本发明中所称“重量”单位为克或千克，与之对应的“体积”单位为毫升或升，即当头孢呋辛钠原料药粗品使用的重量单位为克时，操作过程中溶剂的体积单位为毫升；当头孢呋辛钠原料药粗品使用的重量单位为千克时，操作过程中溶剂的体积单位为升。
本发明所述的重结晶方法，将头孢呋辛钠重结晶操作过程温度控制在10～15℃，该温度范围可保证操作时间内溶液颜色不变，同时确保头孢呋辛钠的溶解度仍较大、重结晶效率高；将头孢呋辛钠粗品水溶液pH值控制在6.5～8，此条件下头孢呋辛钠水溶液较稳定，颜色不易发生变化，且终产品酸碱度符合标准要求；采用将粗品溶液向结晶溶剂中滴加的操作步骤，能够快速析晶，避免了向结晶液中加入晶种，适于无菌原料药的生产操作；采用低级醇与丙酮或乙酸乙酯的混合液做结晶溶剂，克服了单一使用丙酮或乙酸乙酯会导致终产品色级加深的缺陷，适于色级不合格的原料药的重结晶。步骤c中继续滴加丙酮或乙酸乙酯，目的是为了进一步提高收率。步骤b中结晶溶剂的用量和步骤c中继续滴加的丙酮或乙酸乙酯的用量，其数值的确定综合考虑了结晶产品的收率、质量和成本，在此条件下，产品质量合格，收率较高，成本较低，生产者受益最大。本发明的收率可达83％以上，并且终产品色级，酸碱度均符合药典标准。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详述。
实施例1
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级6号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加10％的醋酸水溶液调节pH值到6.5，备用；
b.制备结晶溶剂：将甲醇、丙酮按体积比0.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末31.3g，收率89.4％，按照中国药典标准检验，色级2号，酸碱度6.1，符合标准。
实施例2
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级6号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加10％的醋酸水溶液调节pH值到6.7，备用；
b.制备结晶溶剂：将甲醇、丙酮按体积比1∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.3g，收率86.6％，按照中国药典标准检验，色级1号，酸碱度6.5，符合标准。
实施例3
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入10℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级7号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用10℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到7.0，备用；
b.制备结晶溶剂：将甲醇、丙酮按体积比1.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末29.3g，收率83.7％，按照中国药典标准检验，色级2号，酸碱度6.7，符合标准。
实施例4
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入10℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级8号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用10℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到8.0，备用；
b.制备结晶溶剂：将甲醇、乙酸乙酯按体积比0.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末31.0g，收率88.6％，按照中国药典标准检验，色级3号，酸碱度7.2，符合标准。
实施例5
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级7号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到7.5，备用；
b.制备结晶溶剂：将甲醇、乙酸乙酯按体积比1∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.6g，收率87.4％，按照中国药典标准检验，色级1号，酸碱度6.9，符合标准。
实施例6
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级6号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加30％的醋酸水溶液调节pH值到7.2，备用；
b.制备结晶溶剂：将甲醇、乙酸乙酯按体积比1.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末29.4g，收率84.0％，按照中国药典标准检验，色级1号，酸碱度6.8，符合标准。
实施例7
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入10℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级6号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用10℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到6.6，备用；
b.制备结晶溶剂：将乙醇、丙酮按体积比0.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末29.9g，收率88.6％，按照中国药典标准检验，色级2号，酸碱度6.1，符合标准。
实施例8
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入10℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级7号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用10℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到7.5，备用；
b.制备结晶溶剂：将乙醇、丙酮按体积比1∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末29.8g，收率85.1％，按照中国药典标准检验，色级2号，酸碱度6.8，符合标准。
实施例9
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级5号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加10％的醋酸水溶液调节pH值到7.8，备用；
b.制备结晶溶剂：将乙醇、丙酮按体积比1.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末29.5g，收率84.3％，按照中国药典标准检验，色级1号，酸碱度6.9，符合标准。
实施例10
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级6号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到8.0，备用；
b.制备结晶溶剂：将乙醇、乙酸乙酯按体积比0.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.2g，收率86.3％，按照中国药典标准检验，色级2号，酸碱度7.4，符合标准。
实施例11
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级6号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加30％的醋酸水溶液调节pH值到7.4，备用；
b.制备结晶溶剂：将乙醇、乙酸乙酯按体积比1∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.2g，收率86.3％，按照中国药典标准检验，色级1号，酸碱度6.8，符合标准。
实施例12
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入10℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级8号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用10℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加30％的醋酸水溶液调节pH值到7.2，备用；
b.制备结晶溶剂：将乙醇、乙酸乙酯按体积比1.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末29.7g，收率84.9％，按照中国药典标准检验，色级3号，酸碱度6.3，符合标准。
实施例13
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级7号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到7.0，备用；
b.制备结晶溶剂：将异丙醇、丙酮按体积比0.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.0g，收率85.7％，按照中国药典标准检验，色级2号，酸碱度6.4，符合标准。
实施例14
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级7号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到7.5，备用；
b.制备结晶溶剂：将异丙醇、丙酮按体积比1∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.0g，收率85.7％，按照中国药典标准检验，色级1号，酸碱度6.7，符合标准。
实施例15
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级7号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加10％的醋酸水溶液调节pH值到7.0，备用；
b.制备结晶溶剂：将异丙醇、丙酮按体积比1.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末29.2g，收率83.4％，按照中国药典标准检验，色级1号，酸碱度6.3，符合标准。
实施例16
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入10℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级7号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用10℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加10％的醋酸水溶液调节pH值到6.5，备用；
b.制备结晶溶剂：将异丙醇、乙酸乙酯按体积比0.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.7g，收率87.7％，按照中国药典标准检验，色级2号，酸碱度6.1，符合标准。
实施例17
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入10℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级6号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用10℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加20％的醋酸水溶液调节pH值到6.5，备用；
b.制备结晶溶剂：将异丙醇、乙酸乙酯按体积比1∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.1g，收率86.0％，按照中国药典标准检验，色级1号，酸碱度6.2，符合标准。
实施例18
a.制备粗品溶液：500mL圆底烧瓶中，加入15℃注射用水200mL，头孢呋辛钠原料药粗品(色级7号)35.0g，搅拌至固体全部溶解，加入活性碳1.1g，控制溶液温度为10～15℃，搅拌30min，过滤，滤饼用15℃注射用水10mL洗涤，合并滤液，向其中滴加30％的醋酸水溶液调节pH值到8.0，备用；
b.制备结晶溶剂：将异丙醇、乙酸乙酯按体积比1.5∶10的比例配置1015mL混合液，搅拌均匀，备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至步骤b所得结晶溶剂中，边加边搅拌，即有白色固体析出，滴加完毕后，继续滴加乙酸乙酯560mL，整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃，养晶1h，抽滤，滤饼用5℃丙酮洗涤两次(50mL×2)，真空干燥，得白色结晶性粉末30.4g，收率86.9％，按照中国药典标准检验，色级2号，酸碱度7.5，符合标准。
显然，本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明技术方案而列举的实例，并非是对本发明保护范围的限定。在上述基础上做出的其它形式的变化，仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (5)
1.一种头孢呋辛钠重结晶的方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
a.制备粗品溶液：将头孢呋辛钠原料药粗品加入到10～15℃的注射用水中，搅拌至固体全部溶解后，加入头孢呋辛钠原料药粗品重量3％的活性炭，控制溶液温度为10～15℃，过滤，水洗，合并滤液；用体积比浓度为10～30％的醋酸水溶液调节pH值至6.5～8，备用；
b.制备结晶溶剂：将醇与丙酮或乙酸乙酯按体积比0.5～1.5∶10的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为头孢呋辛钠原料药粗品重量的28～30倍，其中，所述重量单位为克时，与之对应的溶剂体积单位为毫升；所述重量单位为千克时，与之对应的溶剂体积单位为升；所制备的结晶溶剂备用；
c.结晶：将步骤a所得粗品溶液滴加至b步骤所得结晶溶剂中，有固体析出，滴加完毕后，继续滴加丙酮或乙酸乙酯，滴加的体积为头孢呋辛钠粗品重量的15～18倍，其中，所述重量单位为克时，与之对应的溶剂体积单位为毫升；所述重量单位为千克时，与之对应的溶剂体积单位为升；整个滴加过程控制溶液温度为10～15℃；
d.出料：将步骤c所得混悬液降温至3～5℃养晶1h，抽滤，洗涤，真空干燥，即得白色结晶性粉末；
所述步骤b中的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
2.根据权利要求1所述的重结晶方法，其特征在于，所述步骤a中醋酸水溶液调节pH值至7.5。
3.根据权利要求2所述的重结晶方法，其特征在于，所述步骤b中醇与丙酮或乙酸乙酯的体积比为1∶10。
4.根据权利要求3所述的重结晶方法，其特征在于，所述步骤b中醇为甲醇。
5.根据权利要求4所述的重结晶方法，其特征在于，所述步骤a中醋酸水溶液的体积比浓度为20％。
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