CN101723958B - 头孢地嗪钠药物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢地嗪钠，其通过以下方法制备而成：a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，得到异辛酸钠的乙醇溶液；b.在0-30℃，依次将乙醇、头孢地嗪酸和三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解；c.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将其与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；d.将其进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；e.将头孢地嗪钠湿料干燥，直到水分的重量含量在3.5％以内。本发明还提供了一种头孢地嗪钠药物及药物组合物。本发明得到的头孢地嗪钠的晶型好，易于药物组合物的成型，同时本发明方法得到的头孢地嗪钠收率高，使用溶剂更为环保。

Description

头孢地嗪钠药物及制备方法

技术领域

本发明涉及头孢地嗪钠药物及其制备方法。

背景技术

头孢地嗪钠又名头孢地嗪，是德国赫司特公司发明的，世界上第一个具有免疫增强功能的第三代头孢菌素；英文商品名：Modivid，中文商品名：莫敌威，英文化学名：Cefodizime。头孢地嗪对免疫应答有增强反应，在动物模型及人体内外研究中显示该药可激活巨噬细胞，提高其吞噬活性及杀菌率。在体内，头孢地嗪可延长感染动物的存活率，包括耐药菌感染或实验性免疫受损动物的存活率。在大多数病人中也可观察到本药对免疫系统的增强效应。

头孢地嗪钠是第三代非肠胃使用头孢菌素。头孢地嗪钠与敏感菌中参与细胞壁合成的蛋白具有高度亲和力。头孢地嗪钠具有广泛的抗菌谱，包括大部分与临床有关的革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌、需氧菌及厌氧菌。头孢地嗪钠对大多数β-内酰胺酶不敏感，头孢地嗪钠在体外对以下病菌有效：金黄色葡萄菌(耐新青酶菌株例外)、肺炎链球菌、链球菌属、奈瑟氏淋球菌(包括产生青霉素酶的菌株)、奈瑟氏脑膜炎双球菌、卡它氏Branhamlla菌、大肠杆菌、志贺氏菌属、沙门氏菌属、柠檬酸细菌属、克雷白氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、普罗维登斯菌、莫尔加民氏摩根氏杆菌、流感嗜血杆菌及棒状杆菌。对头孢地嗪钠有不同敏感性的致病菌为凝杆菌属、肠杆菌属、表皮葡萄糖、灵杆菌。对头孢地嗪钠不敏感的细菌为假单胞菌属、不动杆菌属、粪肠球菌、产单核细胞李司特氏菌、支原体及衣原体。因此头孢地嗪钠对于支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等都有好的治疗效果。

头孢地嗪钠的血清蛋白结合率为88％，肾功能正常时的血清半衰期为2.5小时。头孢地嗪钠进入机体后很快分布到体液及组织中，在局部浓度增高，并超过抑制大多数致病菌所需的有效浓度。头孢地嗪钠大部分以非代谢形式经肾排出。

申请号为200810015131.1的中国专利申请公开了一种头孢地嗪钠的制备方法，该方法的合成路线如下：

在上述制备方法中，首先将式(1)化合物和式(2)化合物混悬于有机溶剂中，再向其中加入酸性催化剂进行反应，所述的有机溶剂为乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯，所述的酸性催化剂为三氟化硼气体或三氟化硼络合物，三氟化硼络合物优选为三氟化硼乙腈。再将式(3)的化合物与式(4)的化合物混悬于卤代烷烃和醇的混合体系，加入有机碱反应，所述的卤代烷烃优选二氯甲烷、醇为甲醇、乙醇或异丙醇，低级饱和一元醇，有机碱选自三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶或甲基吡啶。最后将得到的头孢地嗪酸加入成盐剂在两相体系中溶解，所述的两相体系为二氯甲烷/水、四氯化碳/水、乙酸乙酯/水、甲苯/水，所述的成盐剂为异辛酸钠、甲醇钠或醋酸钠等可提供钠离子的有机成盐剂。采用该方法制备得到的头孢地嗪钠产品收率可达60％。

在2005年的中国抗生素杂志发表了题为“头孢地嗪钠的合成研究”一文，该反应首先将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)(6)与2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(5)在二氯甲烷于5℃反应4h生成头孢噻肟酸(3)，收率90％，在水-丙酮溶液中碳酸钠存在下与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(4)在55-60℃反应4h，生成头孢地嗪酸(2)收率66.3％，最后2与异辛酸钠丙酮溶液在低温反应成盐得到头孢地嗪钠(1)，收率为89.7％，三步反应的总收率为53.5％，反应路线如下：

在该方法中，还对制备得到的头孢地嗪钠进行了精制，精制方法如下：盛有去离子水的单口瓶中加入头孢地嗪钠粗品，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤取除活性炭，向滤液中边搅拌边滴加丙酮，析出白色晶体，养晶，过滤，丙酮洗涤滤饼，真空干燥得到白色的结晶粉末。产品收率95％，纯度达99.5％。

发明内容

本发明的一目的是提供一种头孢地嗪钠的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种头孢地嗪钠药物。

本发明的再一目的是提供一种头孢地嗪钠药物组合物。

本发明一方面提供了一种头孢地嗪钠的制备方法，该方法包括以下步骤：

a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，得到异辛酸钠的乙醇溶液；

b.在0-30℃，依次将乙醇、头孢地嗪酸和三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液；

c.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；

d.将步骤c得到的头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；

e.将步骤d得到的头孢地嗪钠湿料干燥，直到其中水分的重量含量在3.5％以内。

头孢地嗪酸的分子式见背景技术中的“头孢地嗪钠的合成研究”文中的分子式2的化合物，“头孢地嗪钠”又名“头孢地嗪”，其分子式见该文章中分子式1的化合物，头孢地嗪酸可以按照背景技术公开的“头孢地嗪钠的合成研究”文中的合成方法进行合成。也可以作为医药中间体从市场上进行购买。以上头孢地嗪钠的制备方法主要包括了头孢地嗪酸成盐和成盐后的头孢地嗪钠结晶提纯的方法。

优选地，用针剂活性炭在0-30℃对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色。

优选地，步骤a在步骤b之前或之后。

优选地，在所述的步骤a中，将异辛酸钠溶解在异辛酸钠质量3-10倍的无水乙醇或95％的乙醇中。

优选地，步骤b的头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3-8。

优选地，在所述的步骤c中，5-25℃下，脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌10-50rpm，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液。

优选地，在所述的步骤d中用无水乙醇洗涤滤饼15-20min，抽滤，再用丙酮洗涤滤饼15-20min，抽滤，得到湿料。

优选地，在所述的步骤e中将步骤d得到的湿料首先在真空干燥器中抽真空干燥1小时，接着通热水在50-53℃干燥6-8小时，得到水分的重量含量在3.5％以内的头孢地嗪钠。

本发明另一方面提供了一种用所述方法制备而成的头孢地嗪钠药物。

本发明再一方面提供了一种药物组合物，所述组合物包含所述的头孢地嗪钠。

与现有技术不同，本发明中的头孢地嗪纳的水分的重量含量在3.5％以内，现有技术中没有对头孢地嗪钠水分含量的进行要求。经过多次实验表明水分的重量含量在3.5％以内的头孢地嗪钠作为药物活性成分时，药物及其药物组合物的稳定性好，保存期长，可以达到6个月；而水分的重量含量大于3.5％的头孢地嗪钠作为药物活性成分时，药物及药物组合物容易降解，保存期仅为1-2个月。在本发明中头孢地嗪钠的制备方法中，步骤c中的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，得到头孢地嗪钠的乙醇溶液，这一步头孢地嗪酸的成盐反应是在乙醇溶液中进行的，现有技术则是在丙酮溶液中进行的。与丙酮溶液相比，乙醇溶液作为成盐反应的溶剂，其优点在于乙醇挥发较丙酮慢，环境污染少；并且最终得到的水分的重量含量在3.5％以内的头孢地嗪钠产品的晶型好，现有技术的晶型则成粉末状，因此本发明的头孢地嗪钠作为头孢地嗪钠药物及药物组合物的活性成分使用时，药物的成型效果好。在步骤c的结晶反应中，则采用乙醇作为结晶溶剂，在步骤d的洗晶中，采用了乙醇和丙酮进行洗晶。现有技术中的结晶和洗晶中，则采用丙酮分别作为结晶溶剂和洗晶溶剂。结晶溶剂和洗晶溶剂采用乙醇相对于采用丙酮的优点在于得到的头孢地嗪钠产品晶型好，结晶和洗晶均采用乙醇溶剂，更利于乙醇的回收利用。本发明步骤e中对得到的湿料进行干燥，直到其中水分的重量含量在3.5％以内，优选在抽真空和通热水的条件下进行干燥，得到水分的重量含量在3.5％以内的头孢地嗪钠。而现有技术中仅采用真空干燥，同时不需要对头孢地嗪钠产品中的水分的重量含量进行控制。本发明相对于现有技术来说，优点在于能够有效地控制头孢地嗪的水分含量，从而提高了将其作为活性成分的药物及药物组合物的稳定性。同时本发明制备的头孢地嗪酸钠相对于未成盐的头孢地嗪酸相比，收率为90％以上，最终得到的头孢地嗪钠的纯度为99.5％以上。

具体实施方式

实施例1

配制异辛酸钠溶液：将异辛酸钠缓慢加入到其质量3倍的95％的乙醇溶液中，搅拌至异辛酸钠溶解；

配制头孢地嗪酸溶液：将头孢地嗪酸和95％的乙醇混合，再将温度降到5℃，向头孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中滴加三乙胺，其中头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3:1，直到头孢地嗪酸全部溶解，保持5℃温度，向该溶液中添加活性炭脱色；

头孢地嗪钠的制备：将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，搅拌10rpm，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；

洗晶：将头孢地嗪钠的晶体溶液进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼15分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼，抽干滤液，出湿料。

干燥湿料：把湿料投入双锥干燥器，静态抽1小时，通热水干燥，在50℃干燥8小时。

头孢地嗪钠的分析鉴定：测定干燥后头孢地嗪钠的水分含量，计算头孢地嗪钠的转化率，分析头孢地嗪钠的纯度。结果表明干燥后头孢地嗪钠水分的重量含量为3.0％，得到的头孢地嗪钠相对于头孢地嗪酸的转化率为90％，头孢地嗪钠的纯度为99.5％。

实施例2

配制异辛酸钠溶液：将异辛酸钠缓慢加入到其质量8倍的无水乙醇溶液中，搅拌至异辛酸钠溶解；

配制头孢地嗪酸溶液：将头孢地嗪酸和无水乙醇混合，在室温下，向头孢地嗪酸和无水乙醇的混合溶液中滴加三乙胺，其中头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为6：1，直到头孢地嗪酸全部溶解，向该溶液中添加针剂活性炭脱色；

头孢地嗪钠的制备：将异辛酸钠溶液加入到脱色后的头孢地嗪酸溶液中，搅拌50rpm，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；

洗晶：将头孢地嗪钠的晶体溶液进行抽滤，得到头孢地嗪钠的滤饼，用无水乙醇洗涤滤饼20分钟，抽干滤液，再用丙酮洗涤滤饼20min，抽干滤液，出湿料。

干燥湿料：把湿料投入双锥干燥器，静态抽1小时，通热水干燥，在53℃干燥6小时。

头孢地嗪钠的分析鉴定：测定干燥后头孢地嗪钠的水分含量，计算头孢地嗪钠的转化率，分析头孢地嗪钠的纯度。结果表明干燥后头孢地嗪钠水分的重量含量为2.0％，得到的头孢地嗪钠相对于头孢地嗪酸的转化率为93％，头孢地嗪钠的纯度为99.7％。

头孢地嗪钠药物组合物的制备：将水分的重量含量为2.0％的头孢地嗪钠和淀粉混合，得到头孢地嗪钠的药物组合物。

Claims (5)

1.一种头孢地嗪钠的制备方法，该方法包括以下步骤：

a.首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，得到异辛酸钠的乙醇溶液；

b.在0-30℃，依次将乙醇、头孢地嗪酸和三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液，其中，所述头孢地嗪酸和三乙胺的质量比为3-8；

c.对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色，5-25℃下，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤a得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌10-50rpm，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液；

d.将步骤c得到的头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液进行抽滤，用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；

e.将步骤d得到的头孢地嗪钠湿料首先在真空干燥器中抽真空干燥1小时，接着通热水在50-53℃干燥6-8小时，直到其中水分的重量含量在3.5％以内。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a在步骤b之后。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述的步骤a中，将异辛酸钠溶解在异辛酸钠质量3-10倍的95％的乙醇中。

4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述的步骤c中，用针剂活性炭在0-30℃对步骤b得到的头孢地嗪酸溶液脱色。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在所述的步骤d中用无水乙醇洗涤滤饼15-20min，抽滤，再用丙酮洗涤滤饼15-20min，抽滤，得到湿料。