DK163514B - Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre Download PDF

Info

Publication number
DK163514B
DK163514B DK159786A DK159786A DK163514B DK 163514 B DK163514 B DK 163514B DK 159786 A DK159786 A DK 159786A DK 159786 A DK159786 A DK 159786A DK 163514 B DK163514 B DK 163514B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
sodium salt
solvate
crystalline
hydrate
Prior art date
Application number
DK159786A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163514C (da
DK159786D0 (da
DK159786A (da
Inventor
Gaston Amiard
Dieter Bormann
Walter Duerckeimer
Jean Jolly
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9194564&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK163514(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK159786D0 publication Critical patent/DK159786D0/da
Publication of DK159786A publication Critical patent/DK159786A/da
Publication of DK163514B publication Critical patent/DK163514B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163514C publication Critical patent/DK163514C/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 163514 B
- i -
Der findes allerede beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- -methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-iso-mer, og dens natriumsalt.
5
Disse forbindelser har en bemærkelsesværdig antibiotisk virkning på grampositive bakterier og endnu mere på gramnegative bakterier.
10 Den foreliggende opfindelse angår fremstilling af en særlig krystallinsk form af det ovenangivne natriumsalt, hvilken form har en udmærket stabilitet, som er særlig værdifuld til lettelse af forbindelsens farmaceutiske formulering.
15 Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske hydratiserede form, kaldet D-formen, af den i krav l's indledning med formel angivne forbindelse.
20 Det krystallinske natriumsalt af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2--amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4--carboxylsyre, syn-isomer, er hidtil blevet opnået i andre identificerbare krystallinske former. Imidlertid har den krystallinske form, som betegnes D-formen, vist sig mere 25 stabil end de hidtil opnåede krystallinske former.
Den hidtil ukendte krystallinske form, som betegnes D-for-men, fås i form af et farveløst hvidt fast stof.
30 Denne form har ringe affinitet over for luftens fugtighed og harfølgelig en meget bemærkelsesværdig stabilitet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Fremstillingen af syren med formlen I, af dens myresyresol- 35 - 2 -
DK 163514 B
vat og af blandingen af myresyresolvat og hydrat er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 850.662 (som svarer til dansk patentansøgning nr. 236/77). Dens ethanoliske solvat kan opnås, idet man behandler formiatet af denne syre med 5 ethanol. Hydratet af syren med formlen I og blandingen af hydrat og af ethanolisk solvat kan opnås henholdsvis, idet man lader syren med formlen I og dens ethanoliske solvat henstå i kontakt med fugtig luft.
10 Af salte af organiske syrer kan fx nævnes natriumsaltene af ligekædede eller forgrenede, mættede eller umættede alipha-tiske carboxylsyrer med 1-18 carbonatomer og fortrinsvis 2- 10 carbonatomer. Disse aliphatiske grupper kan være afbrudt af et eller flere heteroatomer såsom oxygen eller 15 svovl eller være substitueret med arylgrupper som fx phenyl, thienyl eller furyl, med en eller flere hydroxylgrupper eller med et eller flere halogenatomer såsom fluor, chlor eller brom, fortrinsvis chlor, med en eller flere lavmolekylære carboxyl- eller alkoxycarbonylgrupper, fortrinsvis 20 methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propyloxycarbonyl, eller med en eller flere aryloxygrupper, fortrinsvis phen-oxy.
Desuden kan man som organiske syrer benytte tilstrækkeligt 25 opløselige aromatiske syrer som fx substituerede benzoesy-rer, nemlig fortrinsvis substitueret med lavmolekylære alk-ylgrupper.
Som eksempler på sådanne organiske syrer kan nævnes: 30
Myresyre, eddikesyre, acrylsyre, smørsyre, adipinsyre, iso-smørsyre, n-capronsyre, isocapronsyre, chlorpropionsyre, crotonsyre, phenyleddikesyre, 2-thienyleddikesyre, 3-ehien-yleddikesyre, 4-ethylphenyleddikesyre, glutarsyre, mono-35 ethylester af adipinsyre, hexansyre, heptansyre, decansyre, oliesyre, stearinsyre, palmitinsyre, 3-hydroxypropionsyre, 3- methoxypropionsyre, 3-methylthiosmørsyre, 4-chlorsmørsy- - 3 -
DK 163514 B
re, 4-phenylsmørsyre, 3-phenoxysmørsyre, 4-ethylbenzoesyre og 1-propylbenzoesyre.
Man benytter imidlertid fortrinsvis et salt, som vælges 5 blandt natriumacetat, 2-ethylhexansyrenatriumsalt og di-ethyleddikesyrenatriumsalt og med fordel natriumacetat.
Fremstillingen af saltene med formlen III udføres på følgende måde: 10
Man omdanner cephalosporansyre I i ikke-solvatiseret form eller i hydratiseret form eller solvatiseret med ethanol eller myresyre eller i form af en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat eller myresyresolvat til natriumsalt i 15 methanol ved hjælp af natriumsaltet af en aliphatisk eller aromatisk syre.
Man benytter fortrinsvis natriumacetat, 2-ethylhexansyrenatriumsalt eller 2-diethyleddikesyrenatriumsalt.
20
Man får en krystallinsk forbindelse i form af et methano-lisk solvat. Dette methanoliske solvat kan omdannes til et produkt, som ikke mere indeholder methanol, ved intensiv tørring, fx ved 30-50°C under vakuum. De således 25 opnåede krystaller er hygroskopiske.
Det methanoliske solvat ligesom det produkt, som ikke mere indeholder methanol, omdannes ved hydratisering til dannelse af den stabile D-form.
30
Denne hydratisering kan udføres på forskellige måder, fx: enten, idet man holder produktet i luften eller i et andet miljø såsom nitrogen, idet disse miljøer er meget 35 fugtige, - eller, idet det methanoliske solvat eller produktet, som ikke mere indeholder methanol, kan suspenderes i et med - 4 -
DK 163514 B
vand blandbart organisk opløsningsmiddel indeholdende 1-10% vand. Dette opløsningsmiddel kan fx være en keton såsom acetone eller en alkohol såsom fx ethanol, n-propanol, isopropanol eller tert.-butanol.
5
En foretrukken variant består i at suspendere natriumsaltet i ethanol indeholdende 1-10% vand og at omrøre suspensionen ved stuetemperatur i 10-30 timer.
10 På denne måde kan det methanoliske solvat ligesom den forbindelse, som ikke mere indeholder methanol, omdannes til dannelse af den stabile krystallinske fase kaldet D-formen.·
Indholdet af vand i den krystallinske D-form afhænger af 15 miljøets fugtighed og kan gå op til 15% uden modifikation af den krystallinske struktur.
Ved tørring, navnlig under vakuum ved stuetemperatur, kan vandindholdet reduceres til det foretrukne område på 3-6%.
20
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af den angivne krystallinske hydratiserede form, og denne fremgangsmåde er ejedommelig ved, at man behandler syren med formlen I i ikke-solvatiseret form, i hydratise-25 ret form, solvatiseret med ethanol eller myresyre eller i form af en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat eller myresyresolvat, med et natriumsalt af en organisk syre i methanol, hvorpå man isolerer det opnåede krystallinske methanoliske solvat af natriumsaltet, suspenderer dette me-30 thanoliske solvat i et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand og indeholder en lille mængde vand, lader henstå i suspension og isolerer den ønskede krystallinske D-form.
I en foretrukken udførelsesform for den anførte fremgangs-35 måde vælges natriumsaltet af en organisk syre, som man benytter, blandt natriumacetat, diethyleddikesyrenatriumsalt og ethylhexansyrenatriumsalt.
- 5 -
DK 163514 B
I en variant, som navnlig foretrækkes, er det opløsningsmiddel, som indeholder en lille mængde vand, og hvori man suspenderer det methanoliske solvat til opnåelse af den krystallinsk D-form, ethanol indeholdende 1-10% vand.
5
Betingelserne for iværksættelsen af fremgangsmåden gør det muligt at udføre sterile operationer.
Som de andre former af natriumsaltet af 3-acetoxymethyl-7-10 -(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3- -em-4-carboxylsyre har D-formen en meget god antibiotisk aktivitet, dels mod grampositive bakterier såsom staphylo-coccer og streptococcer og navnlig penicillinresistente staphylococcer, dels mod gramnegative bakterier, navnlig 15 coliforme bakterier, Klebsiella, Proteus og Salmonella.
Disse egenskaber gør forbindelserne egnede til at benyttes som medikamenter i behandlingen af sygdomme fra følsomme kim og navnlig staphylococci såsom staphylokokseptemeci, 20 ondartet staphylococci i ansigtet eller på huden, pyodermi-tis, septiske eller suppurante sår, anthrax, phlegmone, erysipel, primitiv eller efter influenza optrædende akut staphylococci, bronchopneumoni og pulmonære suppurationer.
25 Denne forbindelse kan ligeledes benyttes som medikament i * behandlingen af colibacillose og beslægtede infektioner, i infektioner med Proteus, Klebsiella og Salmonella og andre lidelser fremkaldt af gramnegative bakterier.
30 Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen i terapien som medikament og navnlig som antibiotisk medikament af natriumsaltet i krystallinsk hydratiseret form, kaldet D-form, af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido) -ceph-3-em-4-carboxyl syre, syn-isomer.
Dette natriumsalt kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indehol- 35
DK 163514B
- 6 - der det angivne medikament.
Disse præparater kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller benyttes i topisk applikation på huden og 5 slimhinderne.
De kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former som fx uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, 10 granulater, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme eller gel. De fremstilles efter de sædvanlige metoder.
Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt, benyttede tilsæt-15 ningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivel se, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige .eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserve -20 ringsmidler.
Den indgivne dosis varierer efter den behandlede lidelse, den pågældende patient, indgiftsmåden og det pågældende stof. Den kan fx ligge mellem 0,250 og 4 g om dagen ad 25 oral vej hos mennesker eller også mellem 0,500 og 1 g 3 gange om dagen ad intramuskulær vej.
Forbindelsen, som foreligger i den krystallinske form, som betegnes D-formen, og som identificeres ved røntgen- og 30 I.R. spektrum, udviser en stabilitet, som er langt større end hos de krystallinske former, som hidtil er opnået, og som er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 236/77, jf. dokumentationen nedenfor. 1
Det skal yderligere anføres, at D-formen har den fordel at være stabil i hydratiseret form (4,9% for en undersøgt charge).
- 7 -
DK 163514 B
Det vides, at i strengt vandfri form er mange cephalospori-ner stabile. Men anvendelsen af den strengt vandfri form under fremstillingen af farmaceutiske præparater frembyder store tekniske problemer, som belaster den færdige medicins 5 pris.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
10 Eksempel 1
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-acetoxymethyl--7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer
Trin A; Krystalliseret methanolisk solvat af natrium-15 saltet af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4- -thiazoly1)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph--3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer I 12 liter rent vandfrit methanol indfører man 432 g vandfrit natriumacetat. Efter opløsning tilsætter man på én 20 gang 3000 g 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- -methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, indeholdende 5% ethanol og 0,9% vand. Man omrører ved 18-20°C under nitrogenatmosfære og får efter 5 minutter en næsten fuldstændig opløsning. Denne opløsning indføres i 25 reaktoren under nitrogentryk (1,5-2 bar).
Til den ved 15-20°C opbevarede opløsning sætter man under ganske overordentlig effektiv omrøring og under nitrogenatmosfære på én gang ved 18-20°C 864 g vandfrit natriumacetat 30 i 4,5 liter methanol. Man får en klar opløsning, som hol des under omrøring og under nitrogenatmosfære ved 18-20°C.
Man udtager straks 10 ml af reaktionsopløsningen, fremkalder krystallisation ved skrabning og genindfører den således opnåede suspension i miljøet. Krystallisationen forø-35 ges progressivt. Suspensionen afkøles derpå til 0-2°C og omrøres i 2 timer. Man hælder om og suger fra. Man vasker ved udrivning med 3 gange 1 liter rent vandfrit methanol
DK 163514B
- 8 - ved 0-2°C og derefter 1 gang med 1,5 liter. Man tørrer ca.
48 timer ved 20-22°C under vakuum og får 2630 g af det forventede produkt. H20 (ifølge Fischer) = 1%. Methanol ved dampfasechromatografi = 8%.
5
Det opnåede produkt bringes til at passere en sigte eller si med henblik på homogenisering.
Trin B: Natriumsalt krystalliseret i D-form af 10 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)- -2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4--carboxylsyre, syn-isomer 100 g af det i forrige trin opnåede sigtede produkt anbringes i 100 ml ethanol tilsat 5% vand. Man omrører 15-20 ti-15 mer ved 20°C -2°C. Man suger fra, vasker med 100 ml ethanol tilsat 5% vand, tørrer i tørreskab under vakuum ved 20-25°C og får 99 g af den forventede forbindelse (ukorrigeret vægt).
H20 =5,3% 20 EtOH under 0,2%
MeOH under 0,2%.
Dette produkt har det på tegningen viste I.R. spektrum og det røntgendiffraktionsspektrum, som er nævnt i krav 1.
25
Den som udgangsprodukt i eksemplet benyttede 3-acetoxyme-thyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 850.662.
30
Eksempel 2
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-acetoxymethyl--7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer 35 15 g 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy iminoacetamido )-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, indføres og opløses ved -15°C i en opløsning af 5 g natrium- - 9 -
DK 163514 B
acetat i 100 ml methanol. Man sætter 3 g aktivkul til opløsningen, hvorpå man filtrerer og opvarmer til 20°C.
Krystallerne af methanolisk solvat af natriumsaltet af 3-5 -acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, isoleres.
De er identiske med dem, som fås i trin A i eksempel 1.
A) En del af de således opnåede krystaller tørres under 10 højvakuum, methanolet elimineres, og krystallerne, som ikke længere indeholder noget methanol, holdes natten over i en mættet vanddampatmosfære.
De opnåede farveløse krystaller tørres ved stuetempera-15 tur under vakuum.
De således opnåede krystaller indeholder 5,2% vand (efter Fischer's metode).
20 Røntgendiffraktionsspektret og I.R. spektret i nujol bekræfter identiteten med det i eksempel 1 opnåede produkt. Det drejer sig altså om D-formen.
B) En anden del af krystallerne holdes uden nogen forudgå- 25 ende behandling natten over under mættet vanddampatmos fære. Krystallerne isoleres og tørres to timer under vakuum ved stuetemperatur.
Fischer's metode angiver tilstedeværelsen af 4,9% vand.
30 Røntgendiffraktionsspektret og I.R. spektret i nujol viser identiteten med det i eksempel 1 opnåede produkt.
Det drejer sig altså om D-formen.
35
DK 163514B
- 10 -
Farmakologisk undersøgelse af den omhandlede forbindelse Aktivitet in vitro
Metode med fortynder i væskeformet miljø
Man fremstiller en række glas, hvori man fordeler samme 5 mængde sterilt næringsmiljø. Man fordeler i hvert glas voksende mængder af det produkt, som skal udersøges, og derefter podes hvert glas med en bakteriestamme.
Efter inkubation i 24 eller 48 timer i tørreskab ved 37°C 10 vurderes inhiberingen af væksten ved gennemlysning, hvilket gør det muligt at bestemme de minimale inhiberende koncentrationer (IC) udtrykt i pg/ml.
Der fås følgende resultater: 15
Forbindelse ifølge eksem- MIC i pel 1_pg/ml
Stammer_ 24 timer 48 timer
Staphylococcus aureus I H 005 2 3 on
Staphylococcus aureus I Η 38 1 2
Staphylococcus aureus I Η 41 1 2
Staphylococcus aureus I H 47 2 2
Escherichia coli 7881 0,1 0,1
Escherichia coli T 55 4376 0,1 0,1 ^ Escherichia coli T 55 4076 0,05 0,05
Escherichia coli A 223 0,1 0,1
Klebsiella pneumoniae COc 229 0,1 0,1
Klebsiella pneumoniae COc 238 0,2 0,2
Proteus mirabilis 3477 0,05 0,05
Proteus mirabilis 1816 0,05 0,05
Proteus mirabilis 9048 0,02 0,02
Proteus vulgaris Co 1 0,2 0,4
Proteus vulgaris Co 4 0,6 0,6
Proteus vulgaris Du 27 0,02 0,02
Salmonella typhimurium 6478 0,1 0,1 - 11 -
DK 163514 B
Undersøgelse af stabiliteten af forbindelsen ifølge eksempel 1
Forbindelsen anbringes i en flaske indeholdende ikke-steril luft og lukkes med en kautsjukprop.
5
Der fås følgende resultater, udtrykt i procent residuel aktivitet : 80 °C _50°C_ 10 Tid; 0 h 160 h 2 uger 1,5 måneder 3 måneder 97 89,5 81,5 92,5 92
Sammenligningsforsøg
Der bruges følgende betegnelser; 15
Forbindelse A er den krystallinske form af syn-isomeren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-iminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt beskrevet i eksempel 24 i dansk patentansøgning nr.
20 236/77.
- Forbindelse B er den amorfe form af syn-isomeren af 3--acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt be- 25 skrevet i eksempel 25 i dansk patentansøgning nr.
236/77.
Forbindelse C er den krystallinske form af syn-isomeren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-30 iminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt beskrevet i eksempel 26 i dansk patentansøgning nr.
236/77.
- Forbindelse X er den krystallinske D-form af syn-isome- 35 ren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-me- thoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt - 12 -
DK 163514 B
fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Til bestemmelse af stabiliteten af forbindelserne opbevares 5 prøver af hver forbindelse ved 60°C 1 måned i en beholder indeholdende usteriliseret luft og lukket med en kautsjuk-prop.
Sammensætningen af den opnåede forbindelse bestemmes da ved 10 tyndtlagschromatografi (forbindelserne (A, B og C) eller ved højtrykschromatografi (forbindelse X).
Den procentsats af forbindelsen, som resterer, udtrykkes i sammenligning med en kontrolprøve af samme forbindelse op-15 bevaret 1 måned ved -20°C.
Der fås følgende resultater:
Forbindelse % vand resterende forbindelse i % 20 A 4,8 88,4 B 5 under 60 C 5 92,2 X 4,9 98,6 25 1 35

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske hy-dratiserede form, kaldet D-formen, af natriumsaltet af 5 oximderivatet af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre nh2 \)CII3 0^ CII2~0^'Cn3 C02 Na 6 15 syn-isomer, hvilken form har følgende pulverrøntgendiffraktionsdiagram, hvilket diagram er opnået med K^^^-stråling fra kobber med en bølgelængde på X = 1,54 Å, og i hvilket diagram d repræsenterer de interretikulære mellemrum, og I/l^ be- 20 tegner de relative intensiteter: d I/I1 9.3 0,95 2^ 8,8 0,09 6,5 0,07 6,46 0,06 6,10 0,13 5,30 0,25 3Q 5,12 0,05 5.03 0,04 4,57 0,04 4,40 0,17 4,20 0,29 35 3,96 0,70 3,88 0,18 3,76 0,34 DK 163514B - 14 - 3,6 1,00 3,41 0,15 3,27 0,09 3,19 0,11 5 3,13 0,13 3,10 0,13 3,03 0,15 2,97 0,06 2,78 0,97 10 2,72 0,04 2,69 0,04 2,60 0,19 2,50 0,11 2,44 0,05 15 2,40 0,08 2,32 0,09 2,25 0,05 og som har det på tegningen viste I.R. spektrum i nujol, 20 kendetegnet ved, at man behandler syren med formlen I NH Λ n III \ 0 CH OC-CH. °CH3 1 ϋ Λ C09H .0 30 syn-isomer, et hydrat, et ethanolisk solvat eller myresyre-solvat eller en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat eller myresyresolvat af denne syre med et natriumsalt af en organisk syre i methanol, og man isolerer det krystallin-35 ske natriumsalt med formlen III *»2 DK 163514 B - 15 - 5 (b! .A·™-,— '--— l| (ni) n I V 0^-»V —ΌΙ,-ΟΟ-ΟΗ * och * I! 3
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler syren med formlen I NH A λ "NH—f—(i) OCJJ 0 ^CII,-0C-CH. °CH3 I 3
25 C02ri O syn-isomer, et hydrat, et ethanolisk solvat eller en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat af denne syre med et natriumsalt af en organisk syre i methanol, og at man isolerer natriumsaltet med formlen III, som er krystalliseret i form af methanolisk solvat, hvilket solvat man om ønsket omdanner til forbindelse med formlen III, som ikke mere indeholder methanol, og hydratiserer forbindelsen med formlen III eller dens methanoliske solvat. 35
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af det krystallinske hydratiserede salt ifølge krav 1, kende- - 16 - DK 163514 B tegnet ved, at man behandler syren med formlen I eller et hydrat, et ethanolisk solvat, en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat af denne syre med et natriumsalt af en organisk syre i methanol, og at man isolerer det kry-5 stallinske methanoliske solvat af det opnåede natriumsalt, suspenderer dette methanoliske solvat i et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand og indeholder en lille mængde vand, og at man lader henstå i suspension og derpå isolerer den ønskede krystallinske D-form. 10
3 CO^Na o 10 i form af methanolisk solvat, hvilket solvat man om ønsket omdanner til et produkt med formlen III, som ikke mere indeholder methanol, og hydratiserer forbindelsen med formlen III eller dens methanoliske solvat. 15
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det natriumsalt af en organisk syre, som man benytter, vælges blandt natriumacetat, ethylhexansyrenatriumsalt og diethyleddikesyrenatriumsalt. 15
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2-3, kendetegnet ved, at det natriumsalt af en organisk syre, som man benytter, er natriumcetat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det opløsningsmiddel indeholdende en lille mængde vand, hvori man suspenderer det methanoliske solvat til opnåelse af den krystallinske D-form, er ethanol indeholdende 1-10% vand. 25 1 35
DK159786A 1977-08-17 1986-04-09 Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre DK163514C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7725142A FR2400519A1 (fr) 1977-08-17 1977-08-17 Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament
FR7725142 1977-08-17
DK361078 1978-08-16
DK361078A DK152213C (da) 1977-08-17 1978-08-16 Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK159786D0 DK159786D0 (da) 1986-04-09
DK159786A DK159786A (da) 1986-04-09
DK163514B true DK163514B (da) 1992-03-09
DK163514C DK163514C (da) 1992-07-27

Family

ID=9194564

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK361078A DK152213C (da) 1977-08-17 1978-08-16 Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
DK159786A DK163514C (da) 1977-08-17 1986-04-09 Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK361078A DK152213C (da) 1977-08-17 1978-08-16 Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4224371A (da)
EP (1) EP0001024B1 (da)
JP (1) JPS5441890A (da)
AT (2) AT366049B (da)
AU (1) AU520898B2 (da)
BG (2) BG33887A3 (da)
CA (1) CA1121343A (da)
CS (2) CS207646B2 (da)
DD (1) DD137588A5 (da)
DE (1) DE2860358D1 (da)
DK (2) DK152213C (da)
EG (1) EG13520A (da)
ES (1) ES472381A1 (da)
FI (1) FI65433C (da)
FR (1) FR2400519A1 (da)
GE (2) GEP19960476B (da)
GR (1) GR73661B (da)
HR (1) HRP931395B1 (da)
HU (1) HU181497B (da)
IE (1) IE47230B1 (da)
IL (1) IL55186A (da)
IT (1) IT1107961B (da)
MD (2) MD247C2 (da)
MX (2) MX155976A (da)
NO (1) NO156168C (da)
NZ (1) NZ188163A (da)
OA (1) OA06016A (da)
PL (1) PL126619B1 (da)
PT (1) PT68431A (da)
RO (1) RO79999A (da)
SI (1) SI7811917A8 (da)
SU (2) SU799666A3 (da)
YU (1) YU42166B (da)
ZA (1) ZA784187B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60120886A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Takeda Chem Ind Ltd セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
EP0233255B1 (en) * 1985-08-12 1996-05-29 The Upjohn Company Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
RU2021274C1 (ru) 1991-05-17 1994-10-15 Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5574154A (en) * 1994-09-29 1996-11-12 Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. Process for the preparation of cephalosporanic compounds
GB9423459D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Biochemie Gmbh Silylation process
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
AU690482B2 (en) * 1996-03-18 1998-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for producing cephalosporin antibiotics
GB9717629D0 (en) * 1997-08-21 1997-10-22 Johnson Matthey Plc Removal of residual organic solvents
WO2001092254A1 (fr) * 2000-05-30 2001-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates
WO2004063203A1 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cefotaxime sodium
CN100361995C (zh) * 2004-10-27 2008-01-16 山东瑞阳制药有限公司 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3970651A (en) * 1974-01-07 1976-07-20 Bristol-Myers Company Crystalline cephalosporin derivative
US3985747A (en) * 1974-05-24 1976-10-12 Bristol-Myers Company Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4006138A (en) * 1975-04-11 1977-02-01 Eli Lilly And Company Crystalline form of sodium O-formylcefamandole
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra

Also Published As

Publication number Publication date
NO156168C (no) 1987-08-19
CS207647B2 (en) 1981-08-31
GR73661B (da) 1984-03-28
FR2400519B1 (da) 1980-05-16
MD225C2 (ro) 1995-12-31
DK152213B (da) 1988-02-08
HU181497B (en) 1983-07-28
CA1121343A (fr) 1982-04-06
IE781669L (en) 1979-02-17
SI7811917A8 (en) 1997-12-31
BG33887A3 (en) 1983-05-16
ATA563578A (de) 1981-07-15
ES472381A1 (es) 1979-03-16
EP0001024B1 (fr) 1981-01-21
DK163514C (da) 1992-07-27
YU42166B (en) 1988-06-30
FI65433B (fi) 1984-01-31
YU191778A (en) 1983-02-28
ZA784187B (en) 1979-09-26
FI782494A (fi) 1979-02-18
GEP19960476B (en) 1996-07-22
IT1107961B (it) 1985-12-02
FR2400519A1 (fr) 1979-03-16
HRP931395B1 (en) 1996-04-30
AU3896578A (en) 1980-02-21
DK361078A (da) 1979-02-18
DD137588A5 (de) 1979-09-12
SU852175A3 (ru) 1981-07-30
AU520898B2 (en) 1982-03-04
PL126619B1 (en) 1983-08-31
EP0001024A1 (fr) 1979-03-07
JPS6145626B2 (da) 1986-10-08
BG33888A3 (en) 1983-05-16
IE47230B1 (en) 1984-01-25
DK159786D0 (da) 1986-04-09
IT7850648A0 (it) 1978-08-08
MD247C2 (ro) 1995-12-31
NO156168B (no) 1987-04-27
AT366050B (de) 1982-03-10
IL55186A (en) 1981-07-31
MX5448E (es) 1983-08-09
DE2860358D1 (en) 1981-03-12
DK152213C (da) 1988-07-11
SU799666A3 (ru) 1981-01-23
GEP19960475B (en) 1996-07-22
AT366049B (de) 1982-03-10
JPS5441890A (en) 1979-04-03
IL55186A0 (en) 1978-09-29
ATA52280A (de) 1981-07-15
EG13520A (en) 1982-03-31
MD247B1 (ro) 1995-07-31
US4224371A (en) 1980-09-23
NZ188163A (en) 1981-10-19
RO79999A (ro) 1982-10-11
CS207646B2 (en) 1981-08-31
FI65433C (fi) 1984-05-10
DK159786A (da) 1986-04-09
PT68431A (fr) 1978-09-01
MD225B1 (ro) 1995-06-30
NO782782L (no) 1979-02-20
OA06016A (fr) 1981-06-30
PL209080A1 (pl) 1979-06-04
MX155976A (es) 1988-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163514B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
KR100245938B1 (ko) 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법
JPS62174018A (ja) 細菌性感染症治療剤
KR840001776B1 (ko) 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법
KR0180798B1 (ko) 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
NL192266C (nl) Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten.
JPH0314039B2 (da)
CA2044700A1 (fr) Cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium guaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaire obtenus
CN102180890A (zh) 头孢硫脒水合物及其制备方法和用途
FR2466469A1 (fr) Bischlorhydrate de cephalosporine, son procede de preparation et ses applications, notamment en therapeutique
JPH0246565B2 (da)
JPH0360803B2 (da)
AU2006300882B2 (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
CA1043261A (en) Cephalosporin-type antibiotic composition
JPS6337116B2 (da)
JPH0631301B2 (ja) 抗細菌性9−デオキソ―9a―アリルおよびプロパルギル―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンA誘導体
CA1132537A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique
JP2575590B2 (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
KR101142582B1 (ko) β-락타마제 효소에 저항성을 갖는 세팔로스포린 에스테르화합물 및 이의 염
EP2324034A2 (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
JP2005519070A (ja) 7−(((5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)(フルオロメトキシイミノ)アセチル)アミノ)−3−((イミノ−1−ピペラジニルメチル)メチルヒドラゾノ)−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸の結晶質塩酸塩
EP3868768A1 (en) Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof
RU2504548C1 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА
JP2821912B2 (ja) 動物用抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired
PUP Patent expired