DK163514B - Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK163514B DK163514B DK159786A DK159786A DK163514B DK 163514 B DK163514 B DK 163514B DK 159786 A DK159786 A DK 159786A DK 159786 A DK159786 A DK 159786A DK 163514 B DK163514 B DK 163514B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- sodium salt
- solvate
- crystalline
- hydrate
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 title claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- GPRBEKHLDVQUJE-LNUXAPHWSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O GPRBEKHLDVQUJE-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 3
- AZZMGZXNTDTSME-WUCQATPYSA-M sodium (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O.[Na+] AZZMGZXNTDTSME-WUCQATPYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 1-propylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCC1(C(O)=O)CC=CC=C1 RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(S)=O OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC1=CC=CC=C1 FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 163514 B
- i -
Der findes allerede beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- -methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-iso-mer, og dens natriumsalt.
5
Disse forbindelser har en bemærkelsesværdig antibiotisk virkning på grampositive bakterier og endnu mere på gramnegative bakterier.
10 Den foreliggende opfindelse angår fremstilling af en særlig krystallinsk form af det ovenangivne natriumsalt, hvilken form har en udmærket stabilitet, som er særlig værdifuld til lettelse af forbindelsens farmaceutiske formulering.
15 Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske hydratiserede form, kaldet D-formen, af den i krav l's indledning med formel angivne forbindelse.
20 Det krystallinske natriumsalt af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2--amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4--carboxylsyre, syn-isomer, er hidtil blevet opnået i andre identificerbare krystallinske former. Imidlertid har den krystallinske form, som betegnes D-formen, vist sig mere 25 stabil end de hidtil opnåede krystallinske former.
Den hidtil ukendte krystallinske form, som betegnes D-for-men, fås i form af et farveløst hvidt fast stof.
30 Denne form har ringe affinitet over for luftens fugtighed og harfølgelig en meget bemærkelsesværdig stabilitet.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Fremstillingen af syren med formlen I, af dens myresyresol- 35 - 2 -
DK 163514 B
vat og af blandingen af myresyresolvat og hydrat er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 850.662 (som svarer til dansk patentansøgning nr. 236/77). Dens ethanoliske solvat kan opnås, idet man behandler formiatet af denne syre med 5 ethanol. Hydratet af syren med formlen I og blandingen af hydrat og af ethanolisk solvat kan opnås henholdsvis, idet man lader syren med formlen I og dens ethanoliske solvat henstå i kontakt med fugtig luft.
10 Af salte af organiske syrer kan fx nævnes natriumsaltene af ligekædede eller forgrenede, mættede eller umættede alipha-tiske carboxylsyrer med 1-18 carbonatomer og fortrinsvis 2- 10 carbonatomer. Disse aliphatiske grupper kan være afbrudt af et eller flere heteroatomer såsom oxygen eller 15 svovl eller være substitueret med arylgrupper som fx phenyl, thienyl eller furyl, med en eller flere hydroxylgrupper eller med et eller flere halogenatomer såsom fluor, chlor eller brom, fortrinsvis chlor, med en eller flere lavmolekylære carboxyl- eller alkoxycarbonylgrupper, fortrinsvis 20 methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propyloxycarbonyl, eller med en eller flere aryloxygrupper, fortrinsvis phen-oxy.
Desuden kan man som organiske syrer benytte tilstrækkeligt 25 opløselige aromatiske syrer som fx substituerede benzoesy-rer, nemlig fortrinsvis substitueret med lavmolekylære alk-ylgrupper.
Som eksempler på sådanne organiske syrer kan nævnes: 30
Myresyre, eddikesyre, acrylsyre, smørsyre, adipinsyre, iso-smørsyre, n-capronsyre, isocapronsyre, chlorpropionsyre, crotonsyre, phenyleddikesyre, 2-thienyleddikesyre, 3-ehien-yleddikesyre, 4-ethylphenyleddikesyre, glutarsyre, mono-35 ethylester af adipinsyre, hexansyre, heptansyre, decansyre, oliesyre, stearinsyre, palmitinsyre, 3-hydroxypropionsyre, 3- methoxypropionsyre, 3-methylthiosmørsyre, 4-chlorsmørsy- - 3 -
DK 163514 B
re, 4-phenylsmørsyre, 3-phenoxysmørsyre, 4-ethylbenzoesyre og 1-propylbenzoesyre.
Man benytter imidlertid fortrinsvis et salt, som vælges 5 blandt natriumacetat, 2-ethylhexansyrenatriumsalt og di-ethyleddikesyrenatriumsalt og med fordel natriumacetat.
Fremstillingen af saltene med formlen III udføres på følgende måde: 10
Man omdanner cephalosporansyre I i ikke-solvatiseret form eller i hydratiseret form eller solvatiseret med ethanol eller myresyre eller i form af en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat eller myresyresolvat til natriumsalt i 15 methanol ved hjælp af natriumsaltet af en aliphatisk eller aromatisk syre.
Man benytter fortrinsvis natriumacetat, 2-ethylhexansyrenatriumsalt eller 2-diethyleddikesyrenatriumsalt.
20
Man får en krystallinsk forbindelse i form af et methano-lisk solvat. Dette methanoliske solvat kan omdannes til et produkt, som ikke mere indeholder methanol, ved intensiv tørring, fx ved 30-50°C under vakuum. De således 25 opnåede krystaller er hygroskopiske.
Det methanoliske solvat ligesom det produkt, som ikke mere indeholder methanol, omdannes ved hydratisering til dannelse af den stabile D-form.
30
Denne hydratisering kan udføres på forskellige måder, fx: enten, idet man holder produktet i luften eller i et andet miljø såsom nitrogen, idet disse miljøer er meget 35 fugtige, - eller, idet det methanoliske solvat eller produktet, som ikke mere indeholder methanol, kan suspenderes i et med - 4 -
DK 163514 B
vand blandbart organisk opløsningsmiddel indeholdende 1-10% vand. Dette opløsningsmiddel kan fx være en keton såsom acetone eller en alkohol såsom fx ethanol, n-propanol, isopropanol eller tert.-butanol.
5
En foretrukken variant består i at suspendere natriumsaltet i ethanol indeholdende 1-10% vand og at omrøre suspensionen ved stuetemperatur i 10-30 timer.
10 På denne måde kan det methanoliske solvat ligesom den forbindelse, som ikke mere indeholder methanol, omdannes til dannelse af den stabile krystallinske fase kaldet D-formen.·
Indholdet af vand i den krystallinske D-form afhænger af 15 miljøets fugtighed og kan gå op til 15% uden modifikation af den krystallinske struktur.
Ved tørring, navnlig under vakuum ved stuetemperatur, kan vandindholdet reduceres til det foretrukne område på 3-6%.
20
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af den angivne krystallinske hydratiserede form, og denne fremgangsmåde er ejedommelig ved, at man behandler syren med formlen I i ikke-solvatiseret form, i hydratise-25 ret form, solvatiseret med ethanol eller myresyre eller i form af en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat eller myresyresolvat, med et natriumsalt af en organisk syre i methanol, hvorpå man isolerer det opnåede krystallinske methanoliske solvat af natriumsaltet, suspenderer dette me-30 thanoliske solvat i et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand og indeholder en lille mængde vand, lader henstå i suspension og isolerer den ønskede krystallinske D-form.
I en foretrukken udførelsesform for den anførte fremgangs-35 måde vælges natriumsaltet af en organisk syre, som man benytter, blandt natriumacetat, diethyleddikesyrenatriumsalt og ethylhexansyrenatriumsalt.
- 5 -
DK 163514 B
I en variant, som navnlig foretrækkes, er det opløsningsmiddel, som indeholder en lille mængde vand, og hvori man suspenderer det methanoliske solvat til opnåelse af den krystallinsk D-form, ethanol indeholdende 1-10% vand.
5
Betingelserne for iværksættelsen af fremgangsmåden gør det muligt at udføre sterile operationer.
Som de andre former af natriumsaltet af 3-acetoxymethyl-7-10 -(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3- -em-4-carboxylsyre har D-formen en meget god antibiotisk aktivitet, dels mod grampositive bakterier såsom staphylo-coccer og streptococcer og navnlig penicillinresistente staphylococcer, dels mod gramnegative bakterier, navnlig 15 coliforme bakterier, Klebsiella, Proteus og Salmonella.
Disse egenskaber gør forbindelserne egnede til at benyttes som medikamenter i behandlingen af sygdomme fra følsomme kim og navnlig staphylococci såsom staphylokokseptemeci, 20 ondartet staphylococci i ansigtet eller på huden, pyodermi-tis, septiske eller suppurante sår, anthrax, phlegmone, erysipel, primitiv eller efter influenza optrædende akut staphylococci, bronchopneumoni og pulmonære suppurationer.
25 Denne forbindelse kan ligeledes benyttes som medikament i * behandlingen af colibacillose og beslægtede infektioner, i infektioner med Proteus, Klebsiella og Salmonella og andre lidelser fremkaldt af gramnegative bakterier.
30 Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen i terapien som medikament og navnlig som antibiotisk medikament af natriumsaltet i krystallinsk hydratiseret form, kaldet D-form, af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido) -ceph-3-em-4-carboxyl syre, syn-isomer.
Dette natriumsalt kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indehol- 35
DK 163514B
- 6 - der det angivne medikament.
Disse præparater kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller benyttes i topisk applikation på huden og 5 slimhinderne.
De kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former som fx uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, 10 granulater, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme eller gel. De fremstilles efter de sædvanlige metoder.
Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt, benyttede tilsæt-15 ningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivel se, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige .eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserve -20 ringsmidler.
Den indgivne dosis varierer efter den behandlede lidelse, den pågældende patient, indgiftsmåden og det pågældende stof. Den kan fx ligge mellem 0,250 og 4 g om dagen ad 25 oral vej hos mennesker eller også mellem 0,500 og 1 g 3 gange om dagen ad intramuskulær vej.
Forbindelsen, som foreligger i den krystallinske form, som betegnes D-formen, og som identificeres ved røntgen- og 30 I.R. spektrum, udviser en stabilitet, som er langt større end hos de krystallinske former, som hidtil er opnået, og som er beskrevet i dansk patentansøgning nr. 236/77, jf. dokumentationen nedenfor. 1
Det skal yderligere anføres, at D-formen har den fordel at være stabil i hydratiseret form (4,9% for en undersøgt charge).
- 7 -
DK 163514 B
Det vides, at i strengt vandfri form er mange cephalospori-ner stabile. Men anvendelsen af den strengt vandfri form under fremstillingen af farmaceutiske præparater frembyder store tekniske problemer, som belaster den færdige medicins 5 pris.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
10 Eksempel 1
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-acetoxymethyl--7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer
Trin A; Krystalliseret methanolisk solvat af natrium-15 saltet af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4- -thiazoly1)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph--3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer I 12 liter rent vandfrit methanol indfører man 432 g vandfrit natriumacetat. Efter opløsning tilsætter man på én 20 gang 3000 g 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- -methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, indeholdende 5% ethanol og 0,9% vand. Man omrører ved 18-20°C under nitrogenatmosfære og får efter 5 minutter en næsten fuldstændig opløsning. Denne opløsning indføres i 25 reaktoren under nitrogentryk (1,5-2 bar).
Til den ved 15-20°C opbevarede opløsning sætter man under ganske overordentlig effektiv omrøring og under nitrogenatmosfære på én gang ved 18-20°C 864 g vandfrit natriumacetat 30 i 4,5 liter methanol. Man får en klar opløsning, som hol des under omrøring og under nitrogenatmosfære ved 18-20°C.
Man udtager straks 10 ml af reaktionsopløsningen, fremkalder krystallisation ved skrabning og genindfører den således opnåede suspension i miljøet. Krystallisationen forø-35 ges progressivt. Suspensionen afkøles derpå til 0-2°C og omrøres i 2 timer. Man hælder om og suger fra. Man vasker ved udrivning med 3 gange 1 liter rent vandfrit methanol
DK 163514B
- 8 - ved 0-2°C og derefter 1 gang med 1,5 liter. Man tørrer ca.
48 timer ved 20-22°C under vakuum og får 2630 g af det forventede produkt. H20 (ifølge Fischer) = 1%. Methanol ved dampfasechromatografi = 8%.
5
Det opnåede produkt bringes til at passere en sigte eller si med henblik på homogenisering.
Trin B: Natriumsalt krystalliseret i D-form af 10 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)- -2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4--carboxylsyre, syn-isomer 100 g af det i forrige trin opnåede sigtede produkt anbringes i 100 ml ethanol tilsat 5% vand. Man omrører 15-20 ti-15 mer ved 20°C -2°C. Man suger fra, vasker med 100 ml ethanol tilsat 5% vand, tørrer i tørreskab under vakuum ved 20-25°C og får 99 g af den forventede forbindelse (ukorrigeret vægt).
H20 =5,3% 20 EtOH under 0,2%
MeOH under 0,2%.
Dette produkt har det på tegningen viste I.R. spektrum og det røntgendiffraktionsspektrum, som er nævnt i krav 1.
25
Den som udgangsprodukt i eksemplet benyttede 3-acetoxyme-thyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 850.662.
30
Eksempel 2
Natriumsalt krystalliseret i D-form af 3-acetoxymethyl--7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer 35 15 g 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy iminoacetamido )-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, indføres og opløses ved -15°C i en opløsning af 5 g natrium- - 9 -
DK 163514 B
acetat i 100 ml methanol. Man sætter 3 g aktivkul til opløsningen, hvorpå man filtrerer og opvarmer til 20°C.
Krystallerne af methanolisk solvat af natriumsaltet af 3-5 -acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, isoleres.
De er identiske med dem, som fås i trin A i eksempel 1.
A) En del af de således opnåede krystaller tørres under 10 højvakuum, methanolet elimineres, og krystallerne, som ikke længere indeholder noget methanol, holdes natten over i en mættet vanddampatmosfære.
De opnåede farveløse krystaller tørres ved stuetempera-15 tur under vakuum.
De således opnåede krystaller indeholder 5,2% vand (efter Fischer's metode).
20 Røntgendiffraktionsspektret og I.R. spektret i nujol bekræfter identiteten med det i eksempel 1 opnåede produkt. Det drejer sig altså om D-formen.
B) En anden del af krystallerne holdes uden nogen forudgå- 25 ende behandling natten over under mættet vanddampatmos fære. Krystallerne isoleres og tørres to timer under vakuum ved stuetemperatur.
Fischer's metode angiver tilstedeværelsen af 4,9% vand.
30 Røntgendiffraktionsspektret og I.R. spektret i nujol viser identiteten med det i eksempel 1 opnåede produkt.
Det drejer sig altså om D-formen.
35
DK 163514B
- 10 -
Farmakologisk undersøgelse af den omhandlede forbindelse Aktivitet in vitro
Metode med fortynder i væskeformet miljø
Man fremstiller en række glas, hvori man fordeler samme 5 mængde sterilt næringsmiljø. Man fordeler i hvert glas voksende mængder af det produkt, som skal udersøges, og derefter podes hvert glas med en bakteriestamme.
Efter inkubation i 24 eller 48 timer i tørreskab ved 37°C 10 vurderes inhiberingen af væksten ved gennemlysning, hvilket gør det muligt at bestemme de minimale inhiberende koncentrationer (IC) udtrykt i pg/ml.
Der fås følgende resultater: 15
Forbindelse ifølge eksem- MIC i pel 1_pg/ml
Stammer_ 24 timer 48 timer
Staphylococcus aureus I H 005 2 3 on
Staphylococcus aureus I Η 38 1 2
Staphylococcus aureus I Η 41 1 2
Staphylococcus aureus I H 47 2 2
Escherichia coli 7881 0,1 0,1
Escherichia coli T 55 4376 0,1 0,1 ^ Escherichia coli T 55 4076 0,05 0,05
Escherichia coli A 223 0,1 0,1
Klebsiella pneumoniae COc 229 0,1 0,1
Klebsiella pneumoniae COc 238 0,2 0,2
Proteus mirabilis 3477 0,05 0,05
Proteus mirabilis 1816 0,05 0,05
Proteus mirabilis 9048 0,02 0,02
Proteus vulgaris Co 1 0,2 0,4
Proteus vulgaris Co 4 0,6 0,6
Proteus vulgaris Du 27 0,02 0,02
Salmonella typhimurium 6478 0,1 0,1 - 11 -
DK 163514 B
Undersøgelse af stabiliteten af forbindelsen ifølge eksempel 1
Forbindelsen anbringes i en flaske indeholdende ikke-steril luft og lukkes med en kautsjukprop.
5
Der fås følgende resultater, udtrykt i procent residuel aktivitet : 80 °C _50°C_ 10 Tid; 0 h 160 h 2 uger 1,5 måneder 3 måneder 97 89,5 81,5 92,5 92
Sammenligningsforsøg
Der bruges følgende betegnelser; 15
Forbindelse A er den krystallinske form af syn-isomeren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-iminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt beskrevet i eksempel 24 i dansk patentansøgning nr.
20 236/77.
- Forbindelse B er den amorfe form af syn-isomeren af 3--acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt be- 25 skrevet i eksempel 25 i dansk patentansøgning nr.
236/77.
Forbindelse C er den krystallinske form af syn-isomeren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-30 iminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt beskrevet i eksempel 26 i dansk patentansøgning nr.
236/77.
- Forbindelse X er den krystallinske D-form af syn-isome- 35 ren af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-me- thoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyrenatriumsalt - 12 -
DK 163514 B
fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Til bestemmelse af stabiliteten af forbindelserne opbevares 5 prøver af hver forbindelse ved 60°C 1 måned i en beholder indeholdende usteriliseret luft og lukket med en kautsjuk-prop.
Sammensætningen af den opnåede forbindelse bestemmes da ved 10 tyndtlagschromatografi (forbindelserne (A, B og C) eller ved højtrykschromatografi (forbindelse X).
Den procentsats af forbindelsen, som resterer, udtrykkes i sammenligning med en kontrolprøve af samme forbindelse op-15 bevaret 1 måned ved -20°C.
Der fås følgende resultater:
Forbindelse % vand resterende forbindelse i % 20 A 4,8 88,4 B 5 under 60 C 5 92,2 X 4,9 98,6 25 1 35
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske hy-dratiserede form, kaldet D-formen, af natriumsaltet af 5 oximderivatet af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre nh2 \)CII3 0^ CII2~0^'Cn3 C02 Na 6 15 syn-isomer, hvilken form har følgende pulverrøntgendiffraktionsdiagram, hvilket diagram er opnået med K^^^-stråling fra kobber med en bølgelængde på X = 1,54 Å, og i hvilket diagram d repræsenterer de interretikulære mellemrum, og I/l^ be- 20 tegner de relative intensiteter: d I/I1 9.3 0,95 2^ 8,8 0,09 6,5 0,07 6,46 0,06 6,10 0,13 5,30 0,25 3Q 5,12 0,05 5.03 0,04 4,57 0,04 4,40 0,17 4,20 0,29 35 3,96 0,70 3,88 0,18 3,76 0,34 DK 163514B - 14 - 3,6 1,00 3,41 0,15 3,27 0,09 3,19 0,11 5 3,13 0,13 3,10 0,13 3,03 0,15 2,97 0,06 2,78 0,97 10 2,72 0,04 2,69 0,04 2,60 0,19 2,50 0,11 2,44 0,05 15 2,40 0,08 2,32 0,09 2,25 0,05 og som har det på tegningen viste I.R. spektrum i nujol, 20 kendetegnet ved, at man behandler syren med formlen I NH Λ n III \ 0 CH OC-CH. °CH3 1 ϋ Λ C09H .0 30 syn-isomer, et hydrat, et ethanolisk solvat eller myresyre-solvat eller en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat eller myresyresolvat af denne syre med et natriumsalt af en organisk syre i methanol, og man isolerer det krystallin-35 ske natriumsalt med formlen III *»2 DK 163514 B - 15 - 5 (b! .A·™-,— '--— l| (ni) n I V 0^-»V —ΌΙ,-ΟΟ-ΟΗ * och * I! 3
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler syren med formlen I NH A λ "NH—f—(i) OCJJ 0 ^CII,-0C-CH. °CH3 I 3
25 C02ri O syn-isomer, et hydrat, et ethanolisk solvat eller en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat af denne syre med et natriumsalt af en organisk syre i methanol, og at man isolerer natriumsaltet med formlen III, som er krystalliseret i form af methanolisk solvat, hvilket solvat man om ønsket omdanner til forbindelse med formlen III, som ikke mere indeholder methanol, og hydratiserer forbindelsen med formlen III eller dens methanoliske solvat. 35
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af det krystallinske hydratiserede salt ifølge krav 1, kende- - 16 - DK 163514 B tegnet ved, at man behandler syren med formlen I eller et hydrat, et ethanolisk solvat, en blanding af hydrat og af ethanolisk solvat af denne syre med et natriumsalt af en organisk syre i methanol, og at man isolerer det kry-5 stallinske methanoliske solvat af det opnåede natriumsalt, suspenderer dette methanoliske solvat i et opløsningsmiddel, som er blandbart med vand og indeholder en lille mængde vand, og at man lader henstå i suspension og derpå isolerer den ønskede krystallinske D-form. 10
3 CO^Na o 10 i form af methanolisk solvat, hvilket solvat man om ønsket omdanner til et produkt med formlen III, som ikke mere indeholder methanol, og hydratiserer forbindelsen med formlen III eller dens methanoliske solvat. 15
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at det natriumsalt af en organisk syre, som man benytter, vælges blandt natriumacetat, ethylhexansyrenatriumsalt og diethyleddikesyrenatriumsalt. 15
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2-3, kendetegnet ved, at det natriumsalt af en organisk syre, som man benytter, er natriumcetat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det opløsningsmiddel indeholdende en lille mængde vand, hvori man suspenderer det methanoliske solvat til opnåelse af den krystallinske D-form, er ethanol indeholdende 1-10% vand. 25 1 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7725142 | 1977-08-17 | ||
| FR7725142A FR2400519A1 (fr) | 1977-08-17 | 1977-08-17 | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
| DK361078 | 1978-08-16 | ||
| DK361078A DK152213C (da) | 1977-08-17 | 1978-08-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK159786A DK159786A (da) | 1986-04-09 |
| DK159786D0 DK159786D0 (da) | 1986-04-09 |
| DK163514B true DK163514B (da) | 1992-03-09 |
| DK163514C DK163514C (da) | 1992-07-27 |
Family
ID=9194564
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK361078A DK152213C (da) | 1977-08-17 | 1978-08-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
| DK159786A DK163514C (da) | 1977-08-17 | 1986-04-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK361078A DK152213C (da) | 1977-08-17 | 1978-08-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224371A (da) |
| EP (1) | EP0001024B1 (da) |
| JP (1) | JPS5441890A (da) |
| AT (2) | AT366049B (da) |
| AU (1) | AU520898B2 (da) |
| BG (2) | BG33887A3 (da) |
| CA (1) | CA1121343A (da) |
| CS (2) | CS207646B2 (da) |
| DD (1) | DD137588A5 (da) |
| DE (1) | DE2860358D1 (da) |
| DK (2) | DK152213C (da) |
| EG (1) | EG13520A (da) |
| ES (1) | ES472381A1 (da) |
| FI (1) | FI65433C (da) |
| FR (1) | FR2400519A1 (da) |
| GE (2) | GEP19960476B (da) |
| GR (1) | GR73661B (da) |
| HR (1) | HRP931395B1 (da) |
| HU (1) | HU181497B (da) |
| IE (1) | IE47230B1 (da) |
| IL (1) | IL55186A (da) |
| IT (1) | IT1107961B (da) |
| MD (2) | MD247C2 (da) |
| MX (2) | MX155976A (da) |
| NO (1) | NO156168C (da) |
| NZ (1) | NZ188163A (da) |
| OA (1) | OA06016A (da) |
| PL (1) | PL126619B1 (da) |
| PT (1) | PT68431A (da) |
| RO (1) | RO79999A (da) |
| SI (1) | SI7811917A8 (da) |
| SU (2) | SU799666A3 (da) |
| YU (1) | YU42166B (da) |
| ZA (1) | ZA784187B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| WO1987001117A2 (en) * | 1985-08-12 | 1987-02-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| AU690482B2 (en) * | 1996-03-18 | 1998-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for producing cephalosporin antibiotics |
| GB9717629D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| WO2001092254A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for replacing organic solvents contained in clathrate crystals |
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| CN100361995C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-01-16 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
-
1977
- 1977-08-17 FR FR7725142A patent/FR2400519A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-07-20 IL IL55186A patent/IL55186A/xx active IP Right Grant
- 1978-07-22 OA OA56566A patent/OA06016A/xx unknown
- 1978-07-24 ZA ZA00784187A patent/ZA784187B/xx unknown
- 1978-08-02 DD DD78207090A patent/DD137588A5/xx unknown
- 1978-08-03 EP EP78400072A patent/EP0001024B1/fr not_active Expired
- 1978-08-03 AT AT0563578A patent/AT366049B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 DE DE7878400072T patent/DE2860358D1/de not_active Expired
- 1978-08-04 ES ES472381A patent/ES472381A1/es not_active Expired
- 1978-08-08 CS CS785183A patent/CS207646B2/cs unknown
- 1978-08-08 IT IT50648/78A patent/IT1107961B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-08-09 SU SU782645701A patent/SU799666A3/ru active
- 1978-08-10 SI SI7811917A patent/SI7811917A8/sl unknown
- 1978-08-10 YU YU1917/78A patent/YU42166B/xx unknown
- 1978-08-10 US US05/932,437 patent/US4224371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-11 GR GR56985A patent/GR73661B/el unknown
- 1978-08-11 MX MX7926A patent/MX155976A/es unknown
- 1978-08-11 MX MX787309U patent/MX5448E/es unknown
- 1978-08-15 BG BG040671A patent/BG33887A3/xx unknown
- 1978-08-15 BG BG042035A patent/BG33888A3/xx unknown
- 1978-08-16 HU HU78RO993A patent/HU181497B/hu unknown
- 1978-08-16 RO RO78101982A patent/RO79999A/ro unknown
- 1978-08-16 AU AU38965/78A patent/AU520898B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 PL PL1978209080A patent/PL126619B1/pl unknown
- 1978-08-16 PT PT68431A patent/PT68431A/pt unknown
- 1978-08-16 EG EG510/78A patent/EG13520A/xx active
- 1978-08-16 NZ NZ188163A patent/NZ188163A/xx unknown
- 1978-08-16 FI FI782494A patent/FI65433C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 NO NO782782A patent/NO156168C/no unknown
- 1978-08-16 DK DK361078A patent/DK152213C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 CA CA000309454A patent/CA1121343A/fr not_active Expired
- 1978-08-17 JP JP9958078A patent/JPS5441890A/ja active Granted
- 1978-08-17 IE IE1669/78A patent/IE47230B1/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-27 CS CS794439A patent/CS207647B2/cs unknown
-
1980
- 1980-01-31 AT AT0052280A patent/AT366050B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 SU SU802891755A patent/SU852175A3/ru active
-
1986
- 1986-04-09 DK DK159786A patent/DK163514C/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-31 GE GEAP19931355A patent/GEP19960476B/en unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931371A patent/GEP19960475B/en unknown
- 1993-11-11 HR HRP-1917/78A patent/HRP931395B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-08 MD MD94-0275A patent/MD247C2/ro unknown
- 1994-09-08 MD MD94-0267A patent/MD225C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163514B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| EP0581552A2 (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| JPS62174018A (ja) | 細菌性感染症治療剤 | |
| KR0180798B1 (ko) | 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도 | |
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
| NL192266C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. | |
| CN102180890A (zh) | 头孢硫脒水合物及其制备方法和用途 | |
| FR2466469A1 (fr) | Bischlorhydrate de cephalosporine, son procede de preparation et ses applications, notamment en therapeutique | |
| JPH0246565B2 (da) | ||
| CA1043261A (en) | Cephalosporin-type antibiotic composition | |
| JPH0360803B2 (da) | ||
| JPS6337116B2 (da) | ||
| CA1132537A (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| JPH0631301B2 (ja) | 抗細菌性９−デオキソ―９ａ―アリルおよびプロパルギル―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ誘導体 | |
| CN102190656B (zh) | 含有五元杂环的噁唑烷酮抗菌素 | |
| JPH0317840B2 (da) | ||
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| JPH0692970A (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| KR101142582B1 (ko) | β-락타마제 효소에 저항성을 갖는 세팔로스포린 에스테르화합물 및 이의 염 | |
| CN1315846C (zh) | 7 －{ [ ( 5 －氨基 － 1 , 2 , 4 －噻二唑 － 3 －基 ) (氟代甲氧基亚氨基 )乙酰基 ]氨基} － 3 － [ (亚氨基 － 1－哌嗪基甲基 ) －甲基亚肼基 ] －甲基 －3 －头孢烯 － 4 －羧酸的结晶盐酸化物 | |
| CA3116783C (en) | Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof | |
| JP2006522054A (ja) | 結晶性ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物 | |
| EP3868768A1 (en) | Pharmaceutical crystal of contezolid acefosamil, preparation method therefor, and uses thereof | |
| JP2821912B2 (ja) | 動物用抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| PUP | Patent expired |