SU852175A3 - Способ получени гидратированнойКРиСТАлличЕСКОй фОРМы НАТРиЕВОйСОли 3-АцЕТОКСиМЕТил-7-/2-(2-АМиНО- 4-ТиАзОлил)-2-МЕТОКСииМиНОАцЕТАМидО/- цЕф-3-EM-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы, СиН- изОМЕРА - Google Patents

Description

солью органической кислоты в метаноле , выдел ют кристаллизованную соль натри  формулы Т Б виде метанольного сольвата, который при необходимости перевод т в продукт формулы I, не содержащий метанола, а затем гидратируют полученный продукт или его метанольный сольват.

Предпочтительно употребл ют соль, выбираемую в группе, состо щей из уксуснокислого натри , соли натри  2-этилгексановой кислоты и соли натри  диэтилуксусной кислоты, предпочтительно уксуснокислый натрий.

Метанольный сольват, получаемый на первой стадии, превращают в продукт, не содержащий метанол, при помощи сушки, например при 30-50-С в вакууме Таким образом, полученные кристаллы  вл ютс  гигроскопическими. Получаемый продукт в виде метанольного сольвата или продукт, не содержащий метанол ,, перевод т в егостабильную форму путем гидратации. Гидратацию провод т либо выдержива  продукт на воздухе или в другой среде, как азот, при .высоком влагосодержании этих сред, либо Метанольный сольват или продукт, который не содержит метанола, суспендируют в органическом растворителе, смеишваюцемс  с водой и содержащем 1-10% воды. Этим растворителем может быть кетон, такой как ацетон, или спирт, такой как, например, этанол, н-пропанол , .изопропанол или трет-бутанол.

По предпочтительному варианту соль натри  суспендируют в этаноле, содержащем около 1-10% воды, и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10-30. ч. ,

Таким образом, метанольный сольват а также и соединение, больше не содержащее метанола, превращаютс  в кристаллическую стабильную фазу, называемую формой О. Влагосодержание кристаллической формы D зависит от влажности среды и достигает 15% без изменени  кристаллической структуры. При помощи сушки в вакууме при комнатно температуре влагосодержание может ёыть понижено до предпочтительной области от 3 до 6%.

Предпочтительный вариант предлагаемого способа заключаетс  в том, что кислоту общей формулы Т в несольватированной форме, в форме гидрата, в виде сольвата с этанолом или муравьиной кислотой или в виде смеси гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата подвергают действию соли натри  органической кислоты в метаноле, затем вьщел ют полученный кристаллический метанольный сольват соли натри , суспендируют его в смешивакацемс  с водой растворителе, содержгицем малое количество .воды, оставл ют в суспензии, а затем выдел ют целевую кристаллическую форму 0. Согласно этому варианту соль натри 

органической кислоты выбирают из группы, содержащей уксуснокислый натрий, соль натри  диэтилуксусной кислоты и соль натри  этилгексановой кислоты, а в качестве растворител , , содержащего мгшое количество воды, в котором суспендируют метанольный сольват дл  получени  кристаллической формы D,используют этанол, содержащий 1-10% воды.

.. Услови  выполнени  способов позвол ют производить стерильные операции.

Как и другие формы соли натри  3-ацетоксиметил-7-С2- ( 2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, форма, называема  формой D, обладает очень хорошей активностью с одной стороны на грамположительные микробы, такие какстафилококки , стрептококки и, в частности, на сопротивл ющиес  пенициллину стаQ филоккоки и с другой стороны на грамотрицательные микробы, в частности на палочковидные микробы Клебсиелла, Протеус и Салмонелла. Гидратированна  кристаллическа  форма натриевой соли

C 3-ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидоЗ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, характеризуетс  порошковой рентгенограммой , представленной ниже. Рентгено-дифракционный спектр сн т с использованием источника излучени  меди при длине волны 1,54 А.

Результаты представлены в таблице.

Рассто ни  плоскости

Относительна  инрешетки d (А) тенсивность линий ( I / 1 )

Продолжение таблицы

Пример 1. Кристаллизированна  в виде формы D соль натри  3-ацетоксиметил-7-| 2-( 2-амино-4-триаэолИл) -2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты,син-изомер.

Отади  А - кристаллизованный метанольный сольват соли натри  3-аЦетоксиметил-7-С2- (2-амино-4-тиазолил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В 12 л чистого безводного метанола ввод т 432 г безводного уксуснокислого натри . После растворейи  прибавл ют за один раз 3000 г 3-ацетоксиметил-7-С2- (2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоЗ и,еф- 3 -ем-4 -карбоновой кислоты, син-изомера, содержащей 5% этанола и 0,9% воды. Перемешивают в атмосфере азота при 18-20°С и по истечении 5 мин получают почти полный растЕор. Этот раствор отправл ют в реактор под давлением азота 1,5-2 бар.

К выдерживаемому при 15-20°с раствору при очень сильном перемешивании и в атмосфере азота за один раз прибавл ют при 18-20°С 864 г безводного уксуснокислого натри  в 4,5 л метанола . Получают прозрачный раствор, который выдерживают в атмосфере азота при перемешивании и при 18-20с. Затем отбирают 10 мл реакционного раствора , затравл ют кристаллизацию соскабливанием и таким образом полученную суспензию заново ввод т в среду . Кристаллизаци  начинаетс  по истечении 5 мин. Выдерживают 4 ч при 18-20 0 в атмосфере азота при быстром перемешивании. Кристаллизаци  постепенно увеличиваетс . Суспензию затем охлаждают до , а далее перемещивают 2 ч, переливают и отсасывгиот. Промывают сгущением 3 раза с 1 л чистого безводного метанолапри О-2®С а затем 1 раз с 1,5 л. Сушат около 48 ч при 20-22 С в вакууме и получают 2630 г целевого продукта,%:

(по Фишеру)1

Метанол хроматографическип в паровой фазе8

Полученный продукт просеивают дл  гомогенизации.

Стади  Б - кристаллизованна  в виде формы О соль натри  3-ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

100 г полученного в предыдущей

0 стадии просе нного продукта ввод т в 800 мл этанола, содержащего 5 воды . Переманивают 15-20 ч при 20 + . Отсасывают, промывают с 100 мл этанола , содержащего 5% воды, сушат в

5 вакууме в сушильном шкафу при 20-25 С и получают 99 г целевого продукта (вес без поправки,%):

Н„05,3

ЕтОН 0,2

0

МеОНvO,2

Этот продукт имеет приведенный в описании спектр дифракции рентгеновских лучей.

Пример 2. Кристаллизованна  в виде формы D соль натри  -З-ацетокси5 метил-7- 2- (2-амино-4-тиа;юлил )-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-еМ-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

При при перемешивании прибавл ют 50 мл 98%-ного этанола к растD вору 6 г уксуснокислого натри  в 20 мл воды, и продолжа  перемешивание , ввод т 25 г этанольного сольвата З-ацетоксиметил-7- 2(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидо }5 -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера . Кислота переходит в раствор, который охлаждают до . При перемешивании прибавл ют по капл м 50 мл 98%-ного этанола. После прибавлени 

0 активированного угл  раствор фильтруют и фильтрат нагревают до . Кристаллизаци  начинаетс  самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечении 16 ч. ПЬлучен5 ный продукт спервапромывают при помощи смеси вода-этайол в отношении 1:7, затем этанолом и наконец эфиром .

Полученные бесцветные кристаллы

0 сушат в глубоком вакууме.

(по Фишеру) 4,8%

Спектр дифракции подтверждает, что получена форма D.

Примерз, Кристаллизованна 

5 в виде формы О соль натри  З ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Употребл ют тот же прием, как и в примеО ре 2, но с той разницей, что берут соль натри  2-этилгексановой кислоты, вместо уксуснокислого натри . Действу  в точно одинаковых услови х получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в вазелино5

OM масле подтверждает получение табильной формы D.

П р и м е р 4 Кристаллиэовакна  в виде формы О соль натри  3-ацетоксиeти  7- 2-t2-aминo-4-тиaзoлил )-2-метоксииминоаиетамидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

5,01 г этанольного сольаата 3-ацетокс метил 7- (2- {2 амино-4-тиазолил) - 2-метоксийминоацетг1Мидо цеф- 3-ем- 4-карбоновой КИСЛО5И, син-изомера, приавл ют к раст вору 2 # 2 г диэ т лаце тата натри  в смеси 4 м .вбды и 20 мл 98%-кого этанола. Кисшрта полностью раствс  ете . К реакцйониой смеси пр1ибавлйют 0,5 г активироаанного угл , перемешивают 5 мин и отфйльч:ро вывают, фильтрат перемешивают при комнатной температуре, и кристаллизаци  начинаетс  самопроизвольно спуст  ч. Спуст  одну ночь при комнатной температуре осадившиес  кристаллы вьщел ют, промывают сперва смесью этанола и воды в отношении 7:1, затем этанолом и наконец эфиром и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.

Получают соль натри  в виде формы D.

Пример 5. Кристаллизованна  в виде формы D соль натри . 3-ацетоксиметил-7- 2- С2-амино-4-тиаэолил) -2-ме .ток сними ноацет амид оЗ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

4,55 г 3-ацетоксиметил-7- 2-(,2-clминo-4-тиaзoлил ) -2-метокси миноацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты , син-,13омера, ввод т в раствор 0,85 г бикарбоната натри  в 5 мл воды. Получают в зкий раствор, к которому прибавл ют по. капл м 10 мл 98%-ногоэтанола, и фильтруют. К таким образом полученному раствору прибавл ют по капл м 20 мл этанола при комнатной температуре и при перемешивании . Затем даиэт выкристаллизоватьс . Когда кристаллизаци  окончена, то бесцветные кристаллы выдел ют, промывают смесью этанола и воды в отношении 7:1 и С5паат.

Спекур дифракции рентгеновских лучей докладывают идентичность полученной соли натри  с сйлью примера 1.

Пример б. Кристаллизованна  в ЕИ.це форма D соль, натри  3-ацетокснмвтил-7- 2- (,2-шлино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3 -ем 4-карбоновой кисло1 з, син-иэомер.

15 г 3-ацетоксймет11п-7-С2-(2-а дано-4-тиазоли )-2-метоксииминоацетамидс|. цеф-3-ем-4-карбоно8рй1 , синifaew a , ввод т и раствор ют при 15с в растворе 5 г уксуснокислого натри  в 100 МП метанола. Прибавл ют 3 г активированного угл  к раствору, а затем фильтруют и нагревают до .

Кристаллы метанольного сольвата сопи натри  3-ацетоксиметил-7-С2-(.2-амино-4-тиазолил )-2-метоксийминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты , син-изоМер, выдел ют. хЭти кристаллы и кристаллы, полученные в стадии А примера 1, идентичны между собой.

Часть таким образом полученных кристаллов сушат в глубоком вакууме. Метанол удал етс , и не содержащие метанола кристаллы выдерживают в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной вод ным паром. Полученные бесцветные кристаллы сушат при комнатной температуре в вакууме.

Таким образом, полученные кристаллы содержат 5,2% воды (по методу Фишера). , .

Спектр дифракции рентгеновских лучей подтверждает идентичность с пропродуктом , полученным в примере 1.

Другую часть кристаллов выдерживают без какой-либо предварительной обработки в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной вод ным паром. Кристаллы выдел ют и сушат два часа в вакууме при комнатной температуре.

Метод Фишера указывает на присутствие 4,9% воды. Спектр дифракции рентгеновских лучей доказывает идентичность с полученным в примере 1 продуктом.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- | 2- (2-амино-4-тиазолил ) -2-мeтoкcииминoaцeтaмидpJ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, формулы Т

   г N

   - tJlfO-(ен . COjHo

   отличающийс  тем, что, с целью получени  цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имеющей повышенную стабильность и слабую гидроАильность, 3-ацетоксиМетил-7-| 2- (2-амино-4-тиазолил ) -2-метоксииминоацетамидсЗ цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, эт 1Нольны.й сольват, муравьинокислый сЬльват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата подвергают взаимодействию в среде метанола с натриевой солью органической кислоты, выбранной из группы, состо щей из ацетата натри , этилгексаноата натри  и диэтилацетата натри , образующийс  кристсшлический метанольный сольват натриевой соли фор нулы Т отдел ют и в случае необходимости перевод т в

   9 852175.10

   кристаллическую иатриевую соль, неИсточники информации,

   ордаркащую метанола, и гидратируютприн тые во внимание прн экспертиза

   или кристгшлическую натриевую соль,.

   не содержащую метанола, или непосред-1. Патент СССР по за вке

   ственно кристаллический метанольный 2439518/23-04, кл. С 07 О 501/60,

   сопьват натриевой сопи. с 1976.