PL126619B1 - Method for producing natrium salt of oximine derivative of 7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid in a rew hydrated cristalline form - Google Patents
Method for producing natrium salt of oximine derivative of 7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid in a rew hydrated cristalline formInfo
- Publication number
- PL126619B1 PL126619B1 PL1978209080A PL20908078A PL126619B1 PL 126619 B1 PL126619 B1 PL 126619B1 PL 1978209080 A PL1978209080 A PL 1978209080A PL 20908078 A PL20908078 A PL 20908078A PL 126619 B1 PL126619 B1 PL 126619B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- solvate
- sodium salt
- formula
- ethanol
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 12
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- -1 amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- BKQIAHVXRONLTA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCC(CC)CC([O-])=O BKQIAHVXRONLTA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 1-propylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCC1(C(O)=O)CC=CC=C1 RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWWDUVVCVCAPNU-UHFFFAOYSA-N 3-ethylhexanoic acid Chemical compound CCCC(CC)CC(O)=O UWWDUVVCVCAPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(S)=O OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC1=CC=CC=C1 FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(O)=O UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024233 Klebsiella infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000022274 Proteus Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000011501 Proteus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- OEWOYUMHJHRCQC-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].CCC(CC)C(=O)[O-].CCC(CC)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)C(=O)[O-].CCC(CC)C(=O)[O-] OEWOYUMHJHRCQC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- TWEGKFXBDXYJIU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].CC(C)C([O-])=O TWEGKFXBDXYJIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia soli sodowej pochodnej oksyiminowej kwasu 7-aminotiazoliloacetamido -cefalosporanowego w nowej uwodnionej postaci krystalicznej.W polskim opisie patentowym nr 122 698 podano sposób wytwarzania izomeru syn kwasu 3-aceto- ksymetylo-7-/2-/2-amino-4-tiazolilo / - 2 -metoksy- imino-acetamido/-cef-3-emo-4-karboksylowego i je¬ go soli sodowej.Produkty te odznaczaja sie silnym dzialaniem antybiotycznym na bakterie Gram /+/, a jeszcze wiecej na bakterie Gram /-/.Niniejszy wynalazek dotyczy wytwarzania nowej postaci krystalicznej, soli sodowej, w której sól ta odznacza sie doskonala trwaloscia, szczególnie cenna z uwagi na latwiejsze przetwarzanie jej w postac farmaceutyczna.Podmiotem niniejszego wynalazku jest wiec sposób wytwarzania w postaci zwanej postacia D, krystalicznego uwodnionego izomeru syn zwiazku o wzorze 2, w której to postaci charakteryzuje sie ona proszkowym widmem dyfrakcyjnym w swietle rentgenowskim, otrzymanym przy promieniowaniu Ka miedzi o dlugosci fali = 1,54 • 10—10m, w któ¬ rym to widmie d oznacza odleglosci wezlów sieci krystalicznej, zas I/I^ natezenia wzgledne, podane w ponizszej tabeli.W postaci tej daje ona w nujolu widmo absorp¬ cyjne w podczerwieni przedstawione na zalaczi- nym wykresie. 10 20 25 30 1 d 9,3 • 8,8 6,5 6,46 6,10 5,30 5,12 5,03 4,57 4,40 1 4,20 3,96 i 3,88 1 3,76 1 3,6 3,41 Tat e 1 a l/% 1 d 0,95 0,09 0,07 0,06 0,13 0,25 0,05 0,04 0,04 0,17 0,29 0,70 0,18 0,34 1,00 0,15 3,19 3,27 3,13 3,10 3,03 2,97 2,78 2,72 2,69 2,60 2,50 12,44 2,40 2,32 2,25 Vi, 0,09 0,11 0,13 0,13 1 0,15 0,06 0,07 0,04 0,04 0,19 0,11 . 0,05 0,08 0,09 0,05 Krystaliczna sól sodowa izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-me- toksyimino-acetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksylowe- go byla przed tym otrzymywana w innych, nie¬ okreslonych postaciach krystalicznych, jednakze w postaci krystalicznej, zwanej postacia D, oka¬ zala sie ona bardziej trwala niz w postaciach kry- 126 619126 619 stalicznych otrzymywanych dawniej, o czym swiad¬ cza przeprowadzone próby porównawcze.Stabilnosc okreslono w ten sposób, ze próbki przetrzymywano w ciagu miesiaca, w temperatu¬ rze 60°C we flakonach zawierajacych powietrze i zamknietych korkiem z kauczuku. Sklad produk¬ tu zostal oznaczony za pomoca chromatografii.Okazalo sie, ze ilosc produktu; która nie ulegla rozpadowi wynosila dla soli bezpostaciowej poni¬ zej 60%, natomiast w przypadku soli krystalicznej wedlug wynalazku 98,6%.Sól w postaci krystalicznej, zwanej postacia D, otrzymuje sie w formie niezabarwionej, bialej substancji. Odznacza sie ona mala wrazliwoscia na dzialanie wilgotnosci atmosferycznej, a wskutek tego bardtzo znaczna trwaloscia. wodzianu soli w wyzej opi- saliel 'ffóstacT lcr^toftigiznej, zwanej postacia D, po- lefca na tym, ze: W- -lW&ki?08*$r i^ln kwasu o wzorze 1, jego wpdziftny sólwat «?feanplowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wocTzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu traktuje sie w uwod¬ nionym rozpuszczalniku sola sodowa o wzorze NaX, w którym X oznacza anion kwasu o kwaso¬ wosci porównywalnej lub nizszej niz kwasu o wzo¬ rze 1, a nastepnie wykrystalizowuje otrzymana in- situ sól uwodniona o wzorze 2 dodajac nadmiar rozpuszczalnika organicznego, w którym sól sodo¬ wa jest praktycznie nierozpuszczalna; B) badz izomer syn kwasu o wzorze 1, jego wo- dzian, solwat etanoiowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wodzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu poddaje sie reakcji z sola sodowa kwasu organicznego w metanolu, oddziela sól sodowa o wzorze 2, wykrystalizowana w po¬ staci solwatu metanoloweg07"z którego ewentual¬ nie usuwa sie metanol i uwadnia produkt nie zawierajacy metanolu lub jego solwat metanolo¬ wy.Sposób wytwarzania kwasu o wzorze 1, jego solwatu mrówkowego i mieszaniny solwatu mrów¬ kowego i wodzianu jest opisany w patencie belgij¬ skim nr 850 662. Solwat etanoiowy mozna otrzy¬ mac traktujac mrówczan tego kwasu etanolem.Wodzian kwasu o wzorze 1, mieszanine wodzianu i solwatu etanolowego mozna otrzymac odpowied¬ nio wystawiajac na dzialanie wilgotnego powietrza kwas o wzorze 1 i jego solwat etanoiowy. Jako sole sodowe o wzorze NaX mozna wymienic sole kwasów mineralnych lub organicznych.Jako sole kwasów mineralnych mozna wymienic na przyklad dwuweglan sodowy, weglan sodowy lub fosforan trójsodowy.Jako sole kwasów organicznych mozna wymie¬ nic na przyklad sole sodpwe alifatycznych kwa¬ sów karboksylowych, liniowych lub rozgalezionych, nasyconych lub nienasyconych, zawierajacych od l do 18, korzystnie od 2 do 10 atomów wegla.Ich rodniki alifatyczne moga byc przerwane jed¬ nym lub kilkoma heteroatomami, takimi jak tlen lub siarka, lub podstawione rodnikami arylowymi, jak na przyklad rodnikiem fenylowym, tienylowym, furylowym, jednym lub kilkoma rodnikami hydro¬ ksylowymi lub jednym lub kilkoma atomami chlo¬ rowca, jak fluorem, chlorem lub bromem, korzyst¬ nie chlorem, jednym lub kilkoma rodnikami kar- boksylowymi lub alkoksykarbonylowymi, korzyst¬ nie rodnikiem metoksykarbonylowym, etoksykar- 5 bonylowym lub propyloksykarbonylowym, jednym lub kilkoma rodnikami aryloksylowymi, korzystnie rodnikiem fenoksylowym.Ponadto jako kwasy organiczne mozna stosowac dostatecznie rozpuszczalne kwasy aromatyczne, jak 10 na przyklad podstawione kwasy benzoesowe, ko¬ rzystnie nizszymi rodnikami alkilowymi.Jako przyklady tego rodzaju kwasów organicz¬ nych mozna wymienic kwasy: mrówkowy, octowy, akrylowy, maslowy, adypinowy, izomaslowy, n-ka- 15 pronowy, izokapronowy, chloropropionowy, kroto¬ nowy, fenylooctowy, 2-tienylooctowy, 4-etylofeny- looctowy, glutarowy, ester jednoetylowy kwasu adypinowego, kwas pentanokarboksylowy, heksano- karboksylowy, nonanokarboksylowy, pleinpwy, 20 stearynowy, palmitynowy, 3-hydroksypropionowy, 3-metoksypropionowy, 3-metylotiomaslowy, 4-chlo- romaslowy, 4-fenylomaslowy, 3-fenyloksymaslowy, 4-etylobenzoesowy, 1-propylobenzoesowy.Korzystnie stosuje sie sole takie, jak octan so- 25 dowy, 2-etylopentanokarboksylan sodowy i dwu- etylooctan sodowy, zas najkorzystniej octan sodowy.Sole sodowe wymienionych wyzej kwasów orga¬ nicznych mozna stosowac jako takie lub tez wy¬ tworzyc je in situ zaleznie od ich rozpuszczalnosci. 30 Sole o wzorze 2 mozna wytworzyc w rózny spo¬ sób: wedlug opisanego wyzej wariantu A sole o wzorze NaX wprowadza sie do roztworu wod¬ nego, a nastepnie wprowadza kwas o wzorze 1, po czym produkt reakcji wykrystalizowuje sie 35 przez dodanie rozpuszczalników organicznych, w których sól cefalosporanowa jest praktycznie nierozpuszczalna. Po utworzeniu sie soli miesza sie roztwór z rozpuszczalnikiem wytracajacym odpo¬ wiednio wolno, by sól sodowa nie zaczela sie wy- 40 tracac w postaci amorficznej.Mieszajace sie z woda alkohole i ketony bedace rozpuszczalnikami organicznymi nadaja sie rów¬ niez do tej reakcji, jak na przyklad; metanol, eta¬ nol, n-propanol, izopropanol lub aceton. 45 Korzystny sposób przeprowadzenia powyzszego procesu polega na wprowadzeniu soli sodowych o wzorze NaX do mieszaniny rozpuszczalnika or¬ ganicznego z woda, dodaniu kwasu o wzorze 1 i po rozpuszczeniu sie kwasu wykrystalizowaniu 5° soli sodowej mieszajac ewentualnie z nadmiarem rozpuszczalnika organicznego, w którym sól sodo¬ wa jest prawie nierozpuszczalna, na tyle wolno, by sól sodowa nie zaczela sie wytracac w postaci amorficznej. 55 Stosunek ilosci wody do ilosci rozpuszczalnika organicznego w mieszaninie nie jest krytyczny i moze sie wahac w pewnych granicach, jednakze zaleca sie, by wynosil on od okolo 1 czesci wody na 5 czesci rozpuszczalnika do okolo 1 czesci wo- 60 dy na 9 czesci rozpuszczalnika, gd muje sie produkt krystaliczny z wysoka wydajno¬ scia. .*¦¦¦¦ W tym samym celu sole sodowe o wzorze NaX stosuje sie korzystnie w ilosci co najmniej ste- 65 chiometrycznej.126 619 5 6 W niektórych przypadkach korzystnie jest sto¬ sowac nadmiar soli sodowej o wzorze NaX od okolo 10%. do okolo 200%*, na przyklad okolo 20%.Sole sodowe mozna wytwarzac w temperaturach bardzo róznych. Jednakze, by zapewnic taki spo¬ sób postepowania, któryby nie pogarszal produk¬ tów pozadanych,. na przyklad w celu unikniecia krystalizacji przedwczesnej, zaleca sie wytwarzac sól sodowa w temperaturze równej lub nizszej od 0°C i zaczynac krystalizacje w temperaturze po¬ wyzej 0°C w szczególnosci w temperaturze od oko¬ lo 10° do 25%. Jednakze sól sodowa mozna rów¬ niez wytwarzac z dobra wydajnoscia w tempera¬ turze pokojowej.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku krysz¬ taly soli sodowej o wzorze 2 maja trwala postac D.Jesli stosuje sie wodny roztwór metanolu jako rozpuszczalnik w reakcji tworzenia sie soli sodo¬ wej, to najpierw rozpuszcza sie sól sodowa, ko¬ rzystnie octan sodowy, w wodnym roztworze me¬ tanolu utrzymywanym w temperaturze 0°C, na¬ stepnie wprowadza sie powoli kwas o wzorze 1, jego wod lub mieszanine wodzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu, po czym miesza sie roztwór w temperaturze 0°C. Mozna tez wtedy przeprowadzic sterylizacje roztworu przez sacze¬ nie.Faze krystalizacji soli w postaci D przeprowa¬ dza sie korzystnie wlewajac otrzymany roztwór do rozpuszczalnika, w którym sól jest praktycznie nierozpuszczalna. Jako taki rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalnik organiczny mieszajacy sie z wo¬ da i zawierajacy od 0,5 do 10*/o wody, jak n-pro- panol, izopropanol, trzeciorzedowy butanol, aceton, korzystnie zas etanol.Wedlug opisanego wyzej wariantu B sposobu wedlug wynalazku kwas cefalosporanowy o wzo¬ rze 1 w postaci niezsolwatyzowanej lub w postaci wodzianu, solwatu z etanolem lub kwasem mrów¬ kowym lub mieszanina wodzianu i solwatu etano¬ lowego lub mrówkowego, przeksztalca sie w sól sodowa w metanolu za pomoca soli sodpwej orga¬ nicznego kwasu alifatycznego lub aromatycznego, wybranego sposród wyzej podanych.Korzystnie stosuje sie tu octan sodowy, 2-etylo- -pentano-karboksylan sodowy lub dwuetylooctan sodowy.W wariancie B zwiazek krystaliczny otrzymuje sie w postaci solwatu metanolowego. Solwat ten mozna przeksztalcic w produkt nie zawierajacy metanolu, na przyklad przez energiczne suszenie w temperaturze od okolo 30° do 50?*' pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Tak otrzymane krysztaly sa higroskopijne.Solwat metanolowy jak tez produkt nie zawie¬ rajacy metanolu przeksztalca sie przez uwodnie¬ nie w trwala postac D.Uwodnienie to mozna przeprowadzic róznymi sposobami, na przyklad: — badz przechowujac produkt w bardzo wilgot¬ nej atmosferze powietrza lub innego gazu, np. azo¬ tu; — badz dyspergujac solwat metanolowy lub produkt nie zawierajacy metanolu w rozpuszczal¬ niku organicznym mieszajacym sie z woda i za¬ wierajacym od 1 do 10% wody. Rozpuszczalnikiem tym moze byc keton, na przyklad aceton, lub al- 5 kohol, na przyklad etanol, propanol, izopropanol lub trzeciorzedowy butanol.Korzystnie sól sodowa dysperguje sie tworzac zawiesine w etanolu, zawierajacym od okolo 1 do okolo 10% wody i miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 10 do 30 godzin.W ten sposób zarówno solwat metanolowy jak i zwiazek nie zawierajacy metanolu mozna prze¬ ksztalcic w trwala postac krystaliczna zwana po¬ stacia D.Zawartosc wody w postaci krystalicznej D za¬ lezy od wilgotnosci srodowiska i moze dochodzic do 15% bez powodowania zmiany struktury kry¬ stalicznej.Zawartosc wodjr mozna obnizyc przez suszenie, w szczególnosci pod zmniejszonym cisnieniem do zalecanej wartosci od, okolo 3% do okolo 6%.W korzystnym wykonaniu sposobu wytwarzania postaci krystalicznej uwodnionej, na kwas o wzo¬ rze 1 w postaci niezsolwatyzowanej lub w postaci wodzianu, solwatu z etanolem lub kwasem mrów¬ kowym lub mieszaniny wodzianu i solwatu etano¬ lowego lub mrówkowego dziala sie sola sodowa kwasu organicznego w metanolu, wyodrebnia otrzymany krystaliczny solwat metanolowy soli sodowej, dysperguje go tworzac suspensje w roz¬ puszczalniku mieszajacym sie z woda i zawiera¬ jacym 1—10% wody, utrzymuje w zawiesinie, a nastepnie wydziela zadana postac krystaliczna D.Jako sodowa sól organiczna stosuje sie octan sodowy, dwuetylooctan sodowy lub etylopentano- karboksylan sodowy.Rozpuszczalnikiem ,zawierajacym niewielka ilosc wody, w którym dysperguje sie solwat metanolo¬ wy w celu otrzymania postaci krystalicznego D, jest etanol zawierajacy od 1 do 10°/o wody.Warunki prowadzenia powyzszych procesów po¬ zwalaja wykonac te operacje w sposób sterylny.Podobnie jak inne postacie soli sodowej kwasu 3-acetoksy-metylo-7 -/2-/2 - amino - 4 - tiazolilo/-2- -metoksyiminoacetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksylo- wego, postac zwana postacia D wykazuje bardzo silne dzialanie antybiotyczne, z jednej strony na bakterie Gram /+/ jak stafilokoki, streptokoki a w szczególnosci stafilokoki penicilino-odporne, z drugiej zas strony na bakterie Gram /—/ w szczególnosci bakterie Coli, jak Klebsielle, Pro- teusy i Salmonelle.Wlasnosci te sprawiaja, ze produkt ten moze byc stosowany jako lek w leczeniu chorób bak¬ teryjnych a w szczególnosci w stafilokozach takich jak zakazenia stafilokokami, stafilokokozy zlosli¬ we twarzy i skóry, zapalenie skóry, zakazone lub ropiejace rany, waglik, wrzody, rózyczki, ostre sta¬ filokokozy pierwotne lub pogrypowe, zapalenie pluc, wysieki plucne.Produkt ten mozna równiez stosowac jako lek w przypadku zakazen bakteriami Coli i zakazen pokrewnych, jak zakazen Proteusem, Klebsiella i Salmonella oraz'w innych schorzeniach wywola¬ nych przez bakterie Gram /—/. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60126 619 8 Wlasciwosci te uzasadniaja stosowanie w terapii jako leku a w szczególnosci jako leku antybio- tycznego, postaci uwodnionej, krystalicznej, zwa¬ nej postacia D, soli sodowej izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-me- toksyiminoacetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksylowe- go.Wymieniona sól sodowa mozna równiez stoso¬ wac do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych, zawierajacych jako substancje czynna wyzej po¬ dany zwiazek.Kompozycje te mozna aplikowac droga doustna, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo na skó¬ re i blony sluzowe. Moga one miec konsystencje stala lub ciekla i byc wytwarzane w postaci pre¬ paratów farmaceutycznych powszechnie stosowa¬ nych w medycynie takich jak pastylki zwykle lub drazetowane, galaretki, granulki, czopki, prepara¬ ty do zastrzyków, pomadki, kremy, zele, które wytwarza sde znanymi sposobami.Substancja aktywna moze byc zmieszana ze zwy¬ kle stosowanymi w tego rodzaju preparatach far¬ maceutycznych nosnikami takimi jak talk, guma arabska ,laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, maslo kakaowe, nosniki wodne i niewodne, tlusz¬ cze zwierzece lub roslinne, pochodne parafinowe, glikole, rózne srodki zwilzajace, dyspergujace lub emulgujace, srodki konserwujace.Wielkosc aplikowanej dawki zalezy od leczonego schorzenia, przyczyny sprawczej, d,rogi aplikacji oraz danego produktu. Moze ona wynosic na przy¬ klad od 0,250 do 4 g dziennie droga doustna dla czlowieka lub od 0,500 do 1 g trzy razy dziennie domiesniowo.Przyklady objasniaja wynalazek nie ogranicza¬ jac jednak jego zakresu.Przyklad I. Sól sodowa, krystaliczna w po¬ staci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7- -/2-/2-amino - 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetami,- d|0/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Etap A. Solwat metanolowy, krystaliczny, soli sodowej izomeru syn kwasu 3^acetoksymetylo-7- -/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Do 12 litrów czystego bezwodnego metanolu wprowadza sie 432 g bezwodnego octanu sodowe¬ go. Po rozpuszczeniu dodaje sie za jednym razem 3000 g izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7- -/2-/2-amino-4-tiazolilo/- 2 -metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emo-4-karboksylowego zawierajacego 5% etanolu i 0,9% wody, miesza w temperaturze 18—20°C w atmosferze azotu i otrzymuje po uply¬ wie 5 minut roztwór niemal zupelny. Roztwór ten przetlacza sie do reaktora sprezonym azotem (1.5—2 • 10—! MPa).Do utrzymywanego w temperaturze 15°—20°C roztworu dodaje sie za jednym razem energicznie mieszajac, w atmosferze azotu w temperaturze 18°—20°C 864 g bezwodnego octanu sodowego w 4,5 litrach metanolu. Otrzymuje sie przezroczys¬ ty roztwór, który utrzymuje sie mieszajac, w at¬ mosferze azotu w temperaturze 18—20°C. Wtedy bez zwloki pobiera sie 10 cm3 roztworu reakcyjne¬ go, prowokuje krystalizacje przez drapanie scian¬ ki naczynia i wlewa otrzymana w ten sposób za¬ wiesine z powrotem do srodowiska reakcji.Krystalizacja zachodzi po uplywie okolo 5 mi¬ nut. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 5 4 godzin w temperaturze 19—20°C, energicznie mieszajac w atmosferze azotu. Krystalizacja wzma¬ ga sie stopniowo. Zawiesine krysztalów ochladza sie nastepnie do temperatury 0° do +2°C, mie¬ sza 2 godziny, przelewa do innego naczynia i od- io sacza. Krysztaly przemywa sie zagniatajac z 3X11 czystego, bezwodnego metanolu w temperaturze 0° do 2°C, a nastepnie 1 raz 1,5 1, po czym suszy w ciagu okolo 48 godzin w temperaturze 20°—22°C pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 2,630 g 15 spodziewanego produktu: zawartosc wody metoda Fischera = 1%, zawartosc metanolu metoda chro¬ matograficzna w fazie pary = 8%i.Otrzymany produkt przesiewa sie przez sito w celu ujednorodnienia. 20 Etap B. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-ami- no-4-tiazolilo / - 2 - metoksyiminoacetamido/-cef-3- -emo-4-karboksylowego. 100 g przesianego produktu otrzymanego w po- 25 przednim etapie umieszcza sie w 800 cm3 etanolu zawierajacego 5% wody i miesza w ciagu 15 do 20 godzin w temperaturze 20°±2°C. Nastepnie odsa¬ cza sie, przemywa 100 cm3 etanolu zawierajacego 5% wody, suszy w suszarce pod zmniejszonym cis- 30 nieniem w temperaturze 20°—25°C i otrzymuje 99 g spodziewanego prod,uktu: zawartosc wo¬ dy = 5,3%, zawartosc etanolu ponizej 0,2%, za¬ wartosc metanolu ponizej 0,2%.Produkt ten wykazuje widmo absorpcyjne w pod- 35 czerwieni i widmo dyfrakcyjne w swietle rentge¬ nowskim podane na wstepie niniejszego opisu.Wyjsciowy izomer syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino - 4 - tiazolilo/ - 2 - metoksyiminoace- tamido/-cef-3-emo-4-karboksylowego, uzyty w ni¬ niejszym przykladzie zostal opisany w patencie belgijskim nr 850 662.Przyklad II. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kw^asu 3-acetoksymetylo-7- 45 -/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Do roztworu 6 g octanu sodowego w 20 cm3 wody wlewra sie, mieszajac, w temperaturze 20°C 50 cm3 98% etanolu, po czym, mieszajac nadal, 50 dodaje 25 g solwatu etanolowego izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino-4-tiazolilo/- -2-metoksyiminoacetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksy- lowego. Po rozpuszczeniu sie kwasu roztwór ochla¬ dza sie do temperatury 0°C i dodaje kroplami 55 mieszajac, 50 cm3 98% etanolu^ Po dodaniu we¬ gla aktywnego roztwór przesacza sie, a przesacz ogrzewa do temperatury 20°C.Krystalizacja zaczyna sie spontanicznie. Po uply¬ wie 16 godzin odsacza sie krysztaly w tempera- 60 turze pokojowej. Otrzymany produkt przemywa sie najpierw mieszanina wody z etanolem 1:7, na¬ stepnie etanolem a na koniec eterem. Otrzymane bezbarwne krysztaly suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Zawartosc wody metoda Fische- 65 ra = 4,8%. 40126 619 10 Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne i widmo ab¬ sorpcyjne w podczerwieni w nujolu potwierdzaja, ze krysztaly sa w postaci D.Przyklad III. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/amino-4-tiazolilo/- 2 -metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emOr4-karboksylowego.Postepuje sie w ten sam sposób jak opisany w przykladzie, II z ta róznica, ze sie stosuje sól sodowa kwasu 2-etylopentanokarboksylowego za¬ miast octanu sodowego.Pracujac absolutnie w identycznych warunkach otrzymuje sie krysztaly, które suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Widmo w podczerwieni w nujolu stwierdza, ze jest to trwala postac D.Przyklad IV. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymety- lc-7/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego. 5,01 g solwatu etanolowego izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo-2-me- toksyiminoaoetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksylowe- go dodaje sie do roztworu 2,2 g dwumetylooctanu sodowego w mieszaninie 4 cm3 wody i 20 cm3 etanolu 98%.Kwas cefemokarboksylowy przechodzi calkowi¬ cie do roztworu, do którego dodaje sie 0,5 g wegla aktywnego, miesza 5 minut i saczy. Przesacz mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej przy czym kry¬ stalizacja zaczyna sie spontanicznie po uplywie okolo 1 godziny.Po pozostawieniu przez noc w temperaturze po¬ kojowej wydzielone krysztaly oddziela sie, prze¬ mywa najpierw mieszanina etanolu z woda w sto¬ sunku 7:1, nastepnie etanolem a na koncu eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie sól sodowa w postaci D, co potwierdza widmo w podczerwieni w nujolu.Przyklad V. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino- 4 -tiazcrlilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego. 4,55 g izomeru kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2- -amino - 4 - tiazolilo/- 2 - metoksyiminoacetamido/- -cef-3-emo-4-karboksylowego wprowadza sie do roztworu 0,85 g dwuweglanu sodowego w 5 cm3 wody. Otrzymuje sie lepki roztwór, do. którego do¬ daje sie nastepnie kroplami 10 cm3 98% etanolu, po czym przesacza. Nastepnie do tak otrzymanego roztworu dodaje sie mieszajac, kroplami 20 cm3 etanolu w temperaturze pokojowej i pozostawia do krystalizacji. Po zakonczeniu krystalizacji wy¬ dzielone bezbarwne krysztaly oddziela sie, prze¬ mywa mieszanina etanolu i wody w stosunku 7:1 i suszy.Rentgenowskie widmo dyfrakcyjne i widmo ab¬ sorpcyjne w podczerwieni w nujolu potwierdzaja, ze tak otrzymana sól sodowa jest identyczna z otrzymana w przykladzie I.Przyklad VI. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7- -/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetami- do/-cef-3-emo-4-karboksylowego. ,15 g imozeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2- -/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetamido/- %5 30 35 50 55 65 -cef-3-emo-4-karboksylowego wprowadza sie i roz¬ puszcza w temperaturze ^15°C w roztworze 5 g octanu sodowego w 100 cm3 metanolu, dodaje do roztworu 3 g wegla aktywnego po czym saczy i ogrzewa do temperatury 20°C.Krysztaly solwatu metanolowego soli sodowej izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-ami- no - 4 - tiazolilo/-2-metoksyiminoaeetamido/-cef-3- -emo-4-karboksylowego, identyczne z otrzymany¬ mi w etapie A przykladu I oddziela sie.A) Czesc tak otrzymanych krysztaltów suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem, usuwa metanol i po¬ zostawia pozbawione metanolu krysztaly przez noc w atmosferze nasyconej para wodna. Otrzymane bezbarwne krysztaly suszy sie w temperaturze po¬ kojowej pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzy¬ mane krysztaly zawieraja 5,2°/o wody (oznaczanej metoda Fischera).Widmo dyfrakcyjne w swietle rentgenowskim oraz widmo absorpcyjne w podczerwieni w nujolu potwierdzaja identycznosc z produktem otrzyma¬ nym w przykladzie I. Jest to postac D.B) Pozostala czesc krysztalów pozostawia sie, bez zadnych uprzednich zabiegów, przez noc w at¬ mosferze nasyconej para wodna. Krysztaly oddzie¬ la sie i suszy w ciagu 2 godzin pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej.Metoda Fischera stwierdza sie zawartosc1 4,9% wody. Widmo dyfrakcyjne w swietle rentgenow¬ skim oraz widmo absorpcyjne w podczerwieni w nujolu potwierdzaja identycznosc z produktem otrzymanym w przykladzie I. Jest to postac D.Przyklad VII. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- 7-/2-/2-amino - 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoace- tamido/-cef-3-emo-4-karboksylowego. 5,01 g solwatu etanolowego izomeru syn kwasu 3 - acetoksymetylo - 7-/ 2-/2-amino- 4 -tiazólilb/-2- metoksyimino/-cef-3-emo-4-karboksylowego dodaje sie w temperaturze pokojowej do roztworu 1,2 g octanu sodowego w 12 cm3 wody i 15 cm3 izopro- panolu. Roztwór zadaje sie nastepnie 0,5 g wegla aktywnego i saczy. Do przesaczu dodaje sie kro¬ plami, mieszajac, 25 cm3 izopropanolu.Po uplywie 5 1/2 godzin krysztaly oddziela sie, przemywa mieszanina izopropanolu i wody i suszy w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem.Tak otrzymane krysztaly sa zgodnie z widmem w podczerwieni identyczne z otrzymanymi w przy¬ kladzie I. Maja wiec one postac D.Przyklad VIII. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino - 4 - tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Postepuje sie w ten sam sposób jak opisano w przykladnie VII z ta róznica, ze zamiast izo¬ propanolu stosuje sie aceton.Na podstawie widma w podczerwieni w nujolu stwierdza sie, ze otrzymane krysztaly sa calkowi¬ cie identyczne z otrzymanymi w przykladzie I.Maja, wiec one postac D.Przyklad IX. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-126 619 11 12 -/2-/2-amino 4 tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Sporzadza sie mieszanine 175 cm3 czystego, bez¬ wodnego metanolu, 25 cm3 zdemineralizowanej wo¬ dy ii 21,6 g bezwodnego octanu sodowego. Roztwór ochladza sie, mieszajac, do temperatury 0° do +2°C w atmosferze azotu.Utrzymujac temperature od 0° do +2°C wpro¬ wadza sie 108,7 g izomeru syn kwasu 3-acetoksy^ metylo-7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyimino- acetamido/-cef-3-emo-4-karboksylowego zawieraja¬ cego okolo 8% etanolu i 0,5% wody.Po rozpuszczeniu kwasu miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze od 0° do +2°C, po czym roztwór przepuszcza sie przez izolowany termicz¬ nie filtr sterylizujacy i zbiera w temperaturze od 0° do +2°C pod azotem w sterylnym naczyniu.Eiltr przemywa sie dwukrotnie 25 cm3 czystego, bezwodnego metanolu. Sterylny roztwór utrzymy¬ wany w atmosferze azotu w temperaturze od 0° do +2° wytraca sie wlewajac powoli do 500 ml etanolu zawierajacego 2% wody o temperaturze 18°—20°C. Otrzymana zawiesine pozostawia sie na kilka godzin w atmosferze azotu, po czym od¬ sacza. Produkt zarabia sde 100 a nastepnie 200 cm3 etanolu zawierajacego 5% wody, a nastepnie prze¬ mywa 50 cm3 etanolu zawierajacego 5% wody.Otrzymuje sie produkt wilgotny, który suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20°—25°C. Otrzymuje sie w ten sposób 96,5 g spodziewanego produktu: zawartosc wody = 4*/o, zawartosc etanolu okolo 0,4%.Widmo w podczerwieni tego produktu odpowia¬ da postaci D.Przyklad X. Sól sodowa, krystaliczna, w po¬ staci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo-7-/2- -/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoacetamido/- -cef-3-emo-4-karboksylowego.Do roztworu 2 g octanu sodowego w mieszaninie 7,5 cm3 wody i 20 cm3 bezwodnego etanolu doda¬ je sie 10 g izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino- 4 -tiazoliW-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego, zawierajacego okolo 7,2i% etanolu, miesza w ciagu 15 minut, do¬ daje 1,5 g wegla aktywnego i saczy. Pozostaly na filtrze osad wegla aktywnego przemywa sie 2X5 cm3 mieszaniny etanolu z woda w stosunku 9:1.Przesacz wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej w ciagu 50 minut do 80 cm3 etanolu.Wykrystalizowuje sól sodowa. ^Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 2 godzih- w temperaturze 0°C, suszy, przemywa krysztaly etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8,45 g spodziewanego produktu: zawartosc wody =5,7%* Przyklad; XI. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino - 4 - tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Postepuje sie jak w przykladzie poprzednim az do momentu traktowania weglem aktywnym.Przesacz wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin do 80 cm3 izopropano- lu. Po 2 godzinach pozostawania w temperaturze pokojowej miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 0°C, saczy, przemywa krysztaly etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8,80 g spodziewnaego produktu: zawartosc wo¬ dy = 0,74%. 5 Przyklad XII. Sól sodowa, krystaliczna, w postaci D, izomeru syn kwasu 3-acetoksymetylo- -7-/2-/2-amino- 4 -tiazolilo/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cef-3-emo-4-karboksylowego.Do roztworu 3,5 g octanu sodowego w 5 cm3 io wody i 300 cm3 etanolu dpdaje sie w temperatu¬ rze pokojowej 10 g mrówczanu izomeru syn kwa¬ su 3-acetoksymetylo-7-/2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- -metoksyiminoacetamido/-cef-3-emo- 4 -karboksy- lowego. Po rozpuszczeniu sie kwasu roztwór prze- *5 sacza sie i wkrapla, mieszajac, w temperaturze pokojowej w oiagu godziny do 160 cm3 bezwodne¬ go etanolu.Roztwór miesza sie w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej a nastepnie w ciagu 16 godzin 20 w temperaturze 0°C. Krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 7,75 g spodziewanego produk¬ tu. Zawartosc wody: 0,95%.Solwat z kwasem mrówkowym kwasu stosowa- 25 nego wyzej jako produkt wyjsciowy jest opisany w patencie belgijskim nr 859 662. 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania soli sodowej pochodnej oksyiminowej kwasu 7-aminotiazoliloacetamido-ce- falosporanowego w nowej uwodnionej postaci kry¬ stalicznej, zwanej postacia D, to jest izomeru syn 35 zwiazku o wzorze 2, znamienny tym, ze izomer syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, solwat eta- nolowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wó¬ dziami i solwatu etanolowego, lub mrówkowego tego kwasu traktuje sie w uwodnionym rozpusz- 40 czalniku, sola sodowa kwasu mineralnego lub or¬ ganicznego o wzorze NaX, w którym X oznacza anion kwasu o kwasowosci porównywalnej lub nizszej niz kwasu o wzorze 1, a nastepnie wykry¬ stalizowuje otrzymana in situ sól uwodniona 45 o wzorze 2 przez dodanie rozpuszczalnika orga¬ nicznego, w którym sól sodowa jest praktycznie nierozpuszczalna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól sodowa kwasu organicznego stosuje sie 50 etylo-pentanokarboksylan sodowy lub dwuetylo- octan sodowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze izomer syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, sol¬ wat etanolowy lub mrówkowy lub mieszanine wo- 55 dzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu traktuje sie sola sodowa o wzorze NaX, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, w roztworze wodnym metanolu w temperaturze 0°C. 60 4. Sposób wytwarzania soli sodowej pochodnej oksyiminowej kwasu 7-aminotiazoliloacetamido-ce- £alosporanowego w nowej uwodnionej postaci kry¬ stalicznej, zwanej postacia D, to jest izomeru syn zwiazku o wzorze 2, znamienny tym, ze izomer 65 syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, solwat eta-126 619 13 nolowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wodzia- nu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu poddaje sie reakcji z sola sodowa kwasu organicznego w metanolu, oddziela sól sodowa o wzorze 2, wykrystalizowana w postaci solwatu metanolowego, z którego ewentualnie usuwa sie metanol i uwadnia ten produkt nie zawierajacy metanolu lub jego solwat metanolowy, badz prze¬ trzymujac go w srodowisku wilgotnym, badz dys¬ pergujac go w postaci zawiesiny w rozpuszczalni- 14 ku organicznym, mieszajacym sie z woda, zawie¬ rajacym od 1 do 10% wody. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako sól sodowa kwasu organicznego stosuje sie octan sodowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, w którym wytwarza sie za¬ wiesine solwatu metanolowego w celu otrzymania postaci krystalicznej D stosuje sie etanol, zawie¬ rajacy 1—10% wody.NU2 N \-L^\ o JL N OCH.CH2-0C-CM3 NM.WZÓR 1 S XN 0 V NH N OCH- 0 S \ WZdR 2 C02Na CH-OC-CH 2 u 3 0 5.5 6 8 i i dlrugosc fali w yim 10 11 12 ¦ PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania soli sodowej pochodnej oksyiminowej kwasu 7-aminotiazoliloacetamido-ce- falosporanowego w nowej uwodnionej postaci kry¬ stalicznej, zwanej postacia D, to jest izomeru syn 35 zwiazku o wzorze 2, znamienny tym, ze izomer syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, solwat eta- nolowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wó¬ dziami i solwatu etanolowego, lub mrówkowego tego kwasu traktuje sie w uwodnionym rozpusz- 40 czalniku, sola sodowa kwasu mineralnego lub or¬ ganicznego o wzorze NaX, w którym X oznacza anion kwasu o kwasowosci porównywalnej lub nizszej niz kwasu o wzorze 1, a nastepnie wykry¬ stalizowuje otrzymana in situ sól uwodniona 45 o wzorze 2 przez dodanie rozpuszczalnika orga¬ nicznego, w którym sól sodowa jest praktycznie nierozpuszczalna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól sodowa kwasu organicznego stosuje sie 50 etylo-pentanokarboksylan sodowy lub dwuetylo- octan sodowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze izomer syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, sol¬ wat etanolowy lub mrówkowy lub mieszanine wo- 55 dzianu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu traktuje sie sola sodowa o wzorze
4. NaX, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, w roztworze wodnym metanolu w temperaturze 0°C. 604. Sposób wytwarzania soli sodowej pochodnej oksyiminowej kwasu 7-aminotiazoliloacetamido-ce- £alosporanowego w nowej uwodnionej postaci kry¬ stalicznej, zwanej postacia D, to jest izomeru syn zwiazku o wzorze 2, znamienny tym, ze izomer 65 syn kwasu o wzorze 1, jego wodzian, solwat eta-126 619 13 nolowy, solwat mrówkowy lub mieszanine wodzia- nu i solwatu etanolowego lub mrówkowego tego kwasu poddaje sie reakcji z sola sodowa kwasu organicznego w metanolu, oddziela sól sodowa o wzorze 2, wykrystalizowana w postaci solwatu metanolowego, z którego ewentualnie usuwa sie metanol i uwadnia ten produkt nie zawierajacy metanolu lub jego solwat metanolowy, badz prze¬ trzymujac go w srodowisku wilgotnym, badz dys¬ pergujac go w postaci zawiesiny w rozpuszczalni- 14 ku organicznym, mieszajacym sie z woda, zawie¬ rajacym od 1 do 10% wody.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako sól sodowa kwasu organicznego stosuje sie octan sodowy.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik, w którym wytwarza sie za¬ wiesine solwatu metanolowego w celu otrzymania postaci krystalicznej D stosuje sie etanol, zawie¬ rajacy 1—10% wody. NU2 N \-L^\ o JL N OCH. CH2-0C-CM3 NM. WZÓR 1 S XN 0 V NH N OCH- 0 S \ WZdR 2 C02Na CH-OC-CH 2 u 3 0 5.5 6 8 i i dlrugosc fali w yim 10 11 12 ¦ PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7725142A FR2400519A1 (fr) | 1977-08-17 | 1977-08-17 | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL209080A1 PL209080A1 (pl) | 1979-06-04 |
| PL126619B1 true PL126619B1 (en) | 1983-08-31 |
Family
ID=9194564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978209080A PL126619B1 (en) | 1977-08-17 | 1978-08-16 | Method for producing natrium salt of oximine derivative of 7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid in a rew hydrated cristalline form |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224371A (pl) |
| EP (1) | EP0001024B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5441890A (pl) |
| AT (2) | AT366049B (pl) |
| AU (1) | AU520898B2 (pl) |
| BG (2) | BG33887A3 (pl) |
| CA (1) | CA1121343A (pl) |
| CS (2) | CS207646B2 (pl) |
| DD (1) | DD137588A5 (pl) |
| DE (1) | DE2860358D1 (pl) |
| DK (2) | DK152213C (pl) |
| EG (1) | EG13520A (pl) |
| ES (1) | ES472381A1 (pl) |
| FI (1) | FI65433C (pl) |
| FR (1) | FR2400519A1 (pl) |
| GE (2) | GEP19960476B (pl) |
| GR (1) | GR73661B (pl) |
| HR (1) | HRP931395B1 (pl) |
| HU (1) | HU181497B (pl) |
| IE (1) | IE47230B1 (pl) |
| IL (1) | IL55186A (pl) |
| IT (1) | IT1107961B (pl) |
| MD (2) | MD247C2 (pl) |
| MX (2) | MX5448E (pl) |
| NO (1) | NO156168C (pl) |
| NZ (1) | NZ188163A (pl) |
| OA (1) | OA06016A (pl) |
| PL (1) | PL126619B1 (pl) |
| PT (1) | PT68431A (pl) |
| RO (1) | RO79999A (pl) |
| SI (1) | SI7811917A8 (pl) |
| SU (2) | SU799666A3 (pl) |
| YU (1) | YU42166B (pl) |
| ZA (1) | ZA784187B (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3283B (lt) | 1991-05-17 | 1995-06-26 | Polska Akademia Nauk Instytut | Aminotiazolllinių cefalosporino darinių bei jų natrio ir kalio druskų gavimo būdas |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4937330A (en) * | 1985-08-12 | 1990-06-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| AU690482B2 (en) * | 1996-03-18 | 1998-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for producing cephalosporin antibiotics |
| GB9717629D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| WO2001092254A1 (fr) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates |
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| CN100361995C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-01-16 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
-
1977
- 1977-08-17 FR FR7725142A patent/FR2400519A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-07-20 IL IL55186A patent/IL55186A/xx active IP Right Grant
- 1978-07-22 OA OA56566A patent/OA06016A/xx unknown
- 1978-07-24 ZA ZA00784187A patent/ZA784187B/xx unknown
- 1978-08-02 DD DD78207090A patent/DD137588A5/xx unknown
- 1978-08-03 EP EP78400072A patent/EP0001024B1/fr not_active Expired
- 1978-08-03 AT AT0563578A patent/AT366049B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 DE DE7878400072T patent/DE2860358D1/de not_active Expired
- 1978-08-04 ES ES472381A patent/ES472381A1/es not_active Expired
- 1978-08-08 IT IT50648/78A patent/IT1107961B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-08-08 CS CS785183A patent/CS207646B2/cs unknown
- 1978-08-09 SU SU782645701A patent/SU799666A3/ru active
- 1978-08-10 US US05/932,437 patent/US4224371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-10 SI SI7811917A patent/SI7811917A8/sl unknown
- 1978-08-10 YU YU1917/78A patent/YU42166B/xx unknown
- 1978-08-11 GR GR56985A patent/GR73661B/el unknown
- 1978-08-11 MX MX787309U patent/MX5448E/es unknown
- 1978-08-11 MX MX7926A patent/MX155976A/es unknown
- 1978-08-15 BG BG040671A patent/BG33887A3/xx unknown
- 1978-08-15 BG BG042035A patent/BG33888A3/xx unknown
- 1978-08-16 NO NO782782A patent/NO156168C/no unknown
- 1978-08-16 DK DK361078A patent/DK152213C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 PL PL1978209080A patent/PL126619B1/pl unknown
- 1978-08-16 NZ NZ188163A patent/NZ188163A/xx unknown
- 1978-08-16 RO RO78101982A patent/RO79999A/ro unknown
- 1978-08-16 FI FI782494A patent/FI65433C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 AU AU38965/78A patent/AU520898B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 PT PT68431A patent/PT68431A/pt unknown
- 1978-08-16 CA CA000309454A patent/CA1121343A/fr not_active Expired
- 1978-08-16 HU HU78RO993A patent/HU181497B/hu unknown
- 1978-08-16 EG EG510/78A patent/EG13520A/xx active
- 1978-08-17 JP JP9958078A patent/JPS5441890A/ja active Granted
- 1978-08-17 IE IE1669/78A patent/IE47230B1/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-27 CS CS794439A patent/CS207647B2/cs unknown
-
1980
- 1980-01-31 AT AT0052280A patent/AT366050B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 SU SU802891755A patent/SU852175A3/ru active
-
1986
- 1986-04-09 DK DK159786A patent/DK163514C/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-31 GE GEAP19931355A patent/GEP19960476B/en unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931371A patent/GEP19960475B/en unknown
- 1993-11-11 HR HRP-1917/78A patent/HRP931395B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-08 MD MD94-0275A patent/MD247C2/ro unknown
- 1994-09-08 MD MD94-0267A patent/MD225C2/ro unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT3283B (lt) | 1991-05-17 | 1995-06-26 | Polska Akademia Nauk Instytut | Aminotiazolllinių cefalosporino darinių bei jų natrio ir kalio druskų gavimo būdas |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL126619B1 (en) | Method for producing natrium salt of oximine derivative of 7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid in a rew hydrated cristalline form | |
| RU2118959C1 (ru) | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2015137928A (ru) | Полиморфные и псевдоплиморфные формы фармацевтического соединения | |
| JPH02167286A (ja) | クラバラン酸の塩、その製法及び用途 | |
| JP6160621B2 (ja) | ピロロキノリンキノンテトラアルカリ塩及びその結晶、これらの製造方法、並びに、組成物 | |
| CA1277667C (en) | Thioester acylating agents for the production of cephalosporins | |
| JPH045038B2 (pl) | ||
| EP0157538A2 (en) | Improvements in or relating to crystalline ceftazidime salts | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| DE2217563A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| DE2558869C2 (de) | Cephalosporine | |
| DD261163A5 (de) | Verfahren zur reinigung von cephalosporin-antibiotika | |
| JPH0324086A (ja) | 結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法 | |
| JP2877366B2 (ja) | 結晶状ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩の製造法 | |
| DE2356704A1 (de) | 3-(heterocyclische-thiomethyl)-cephalosporinverbindungen und ihre pharmakologisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| IE44319B1 (en) | A crystalline sodium salt of cephacetrile | |
| US4430500A (en) | Process for purifying cephalosporin compounds | |
| CS195747B2 (cs) | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu | |
| KR830000344B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| DE3635062A1 (de) | Neue metallsalze von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel | |
| PL163938B1 (pl) | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej | |
| EP0060028A1 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
| JPH03170485A (ja) | 新規なオキサゾピロロキノリン化合物 | |
| DE1961599A1 (de) | Serinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben |