FI65433C - Foerfarande foer framstaellning av en kristallin form av natriumsaltet av 7-aminotiazolylacetamidocefalosporansyrans oximderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en kristallin form av natriumsaltet av 7-aminotiazolylacetamidocefalosporansyrans oximderivat Download PDF

Info

Publication number
FI65433C
FI65433C FI782494A FI782494A FI65433C FI 65433 C FI65433 C FI 65433C FI 782494 A FI782494 A FI 782494A FI 782494 A FI782494 A FI 782494A FI 65433 C FI65433 C FI 65433C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solvate
sodium salt
acid
ethanol
sodium
Prior art date
Application number
FI782494A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI782494A7 (fi
FI65433B (fi
Inventor
Gaston Amiard
Jean Jolly
Dieter Bormann
Walter Duerckheimer
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9194564&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI65433(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI782494A7 publication Critical patent/FI782494A7/fi
Publication of FI65433B publication Critical patent/FI65433B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65433C publication Critical patent/FI65433C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

2 65433 Tällä muodolla on jauheen röntgendiffraktio-diagrammi, joka on saatu kuparin Κα-säteilyllä, jonka aallonpituus on λ = 1,54 A, jossa diagrammissa d tarkoittaa keskinäisiä verkkovälimatkoja ja I/Ij^ suhteellisia voimakkuuksia d I/I1 9'3 0,95 8'8 0,09 6'5 0,07 6'46 0,06 6,iO 0,13 , 5'30 O,25 5'12 ' 0,05 5'03 0,04 4'57 \ 0,04 4,40 0,17 4,20 0,29 3'9c 0,70 3'88 0,18 3»76 0,34 3'6 1,00 3'41 0,15 3,27 0,09 3/19 0lu 3'13 ' 0,13 3'10 0,13 3,03 0,15 2'01 0,06 2»78 0,07 2'72 0,04 2/69 0,04 2,60 0,19 2*50 0,11 2'44 0,05 2'40 0,03 2,32 0,09 2'23 C,05 3 65433 ja jolla on seuraavan kuvion mukainen infrapunaspektri nujolissa: I · : j j λ/Λ Λλ rf ®ι.
ΐ mill I
Ijj j I 1' aallonpituus μ 5,5 6 t 7' 8 9 ^ 10 t I*'· t 3-asetoksimetyyli-7-(2(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon kiteistä natriumsuolaa, syn-isomeeri on aikaisemmin saatu muissa identifioitavissa kide-muodoissa. Kuitenkin muoto ”D" on havaittu pysyvämmäksi kuin muut aikaisemmin saadut kiteiset muodot.
Uutta kiteistä muotoa "D" saadaan värittömän valkeana kiinteänä aineena.
Sen affiniteetti ilmakehän kosteuteen nähden on heikko ja se on siksi erittäin pysyvä.
Kiteisen hydraattimuodon, edellä sanotun muodon D, valmistusmenetelmälle on tunnusomaista seuraava: A) -joko käsitellään kaavan un, ✓s „ .
sy n-isomeeri \ /
Yc,13 0 l <5 3 esittämää happoa, sen hydraattia, etanolisolvaattia, muurahais-happosolvaattia tai hydraatin sekä etanoli- tai muurahaishapposol-vaatin seosta natriumasetaati11 n, natrium-2-etyyliheksanoaatilla, 4 65433 natriumdietyyliasetaatilla tai happamella natriumkarbonaatilla, ja saatetaan muodostunut hydraattisuola, jota esittää kaava III, kiteytymään N1I | 2 . <ud \ / 9 N\lCI,' 0J- , CO 2 N a q jolloin tarvittaessa on läsnä ylimäärin orgaanista liuotinta, johon natriumsuola on käytännöllisesti katsoen liukenematon; B) -tai saatetaan kaavan I mukainen happo, sen hydraatti, eta-nolisolvaatti taikka hydraatin ja etanolisolvaatin seos reagoimaan orgaanisen hapon natriumsuolan kanssa metanolissa, eristetään kiteinen kaavan lii mukainen natriumsuola metanolisolvaatin muodossa, joka sitten haluttaessa muutetaan kaavan lii mukaiseksi tuotteeksi, joka ei enää sisällä metanolia, ja hydratoidaan kaavan III mukainen tuote tai sen metanolisolvaatti.
Kaavan I mukaisen hapon, sen muurahaishapposolvaatin sekä muu-rahaishapposolvaatin ja hydraatin seoksen valmistus on selostettu belgialaisessa patentissa 850 662. Sen etanolisolvaatti voidaan saada käsittelemällä hapon formiaattia etanolilla; kaavan I mukaisen hapon hydraatti ja hydraatin ja etanolisolvaatin seos voidaan muodostaa saattamalla kosketukseen ilman kosteuden kanssa kaavan I mukainen happo ja sen etanolisolvaatti.
Orgaanisten happojen natriumsuoloista käytetään edullisesti nat-riumasetaattia.
Orgaanisten happojen natriumsuoloja voidaan käyttää sellaisinaan, tai ne voidaan valmistaa in situ niiden liukoisuudesta riippuen.
Kaavan III mukaisia suoloja voidaan valmistaa eri menetelmillä:
Edellä menetelmällä A valmistettaessa mainitut natriumsuolat saatetaan vesiliuokseen, sitten lisätään kaavan I mukaista happoa ja reaktiotuote kiteytetään orgaanisten liuottimien läsnäollessa, joihin kefalosporiinihappo on käytännöllisesti katsoen liukenematon. Kun suola on muodostunut, se sekoitetaan saostusliuottimen kanssa 5 65433 riittävän hitaasti, jotta natriumsuola ei ala saostua amorfisessa muodossa.
Veteen sekoittuvat alkoholit ja ketonit ovat osoittautuneet tähän reaktioon käyttökelpoisiksi orgaanisiksi liuottimiksi. Esimerkkeinä mainittakoon metanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli ja asetoni.
Menetelmän edullisessa suoritustavassa edellä määritelty natriumsuola lisätään orgaanisen liuottimen ja veden seokseen, mihin lisätään kaavan I mukainen happo, ja sen jälkeen kun happo on liuennut ja natriumsuola on alkanut kiteytyä, mahdollisesti sekoitetaan ylimäärä orgaanista liuotinta, johon natriumsuola on käytännöllisesti katsoen liukenematonta, riittävän hitaasti, jotta natriumsuola ei ala saostua amorfisessa muodossa.
Veden ja orgaanisen liuottimen välinen suhde seoksessa voi vaihdella tietyissä rajoissa; kuitenkin on edullista käyttää noin 1 osa vettä 5 osaa kohti liuotinta - 1 osa vettä 9 osaa kohti liuotinta, jolloin saadaan kiteistä tuotetta mahdollisimman hyvä saalis.
Samassa tarkoituksessa edellä määriteltyä natriumsuolaa käytetään edullisesti vähintään stökiömetrinen määrä.
Joissakin tapauksissa on edullista käyttää edellä määriteltyä natriumsuolaa ylimäärin 10-200 %, esim. noin 20 %.
Kaavan III mukaisen natriumsuolan valmistus voidaan suorittaa hyvin erilaisissa lämpötiloissa. Jotta kuitenkin saataisiin menetelmä, jolla valmistettava tuote pysyy samana, eikä esim. tapahtuisi ennenaikaista kiteytymistä, on edullista suorittaa natriumsuolan muodostaminen yli 0°C:n lämpötilassa, erityisesti noin 10-25°C:ssa. Natriumsuola (III) voidaan kuitenkin valmistaa myös hyvin tuloksin ympäristön lämpötilassa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaavan III mukaiset natriumsuolakiteet ovat pysyvää D-muotoa.
Menetelmän edullisessa suoritustavassa, jossa käytetään liuottimena metanolin vesiliuosta natriumsuolan muodostusreaktiossa, liuotetaan ensin natriumsuola, edullisesti natriumasetaatti, metanolin vesiliuokseen, joka on noin lämpötilassa 0°C, sitten lisätään hitaasti happoa I, sen hydraattia, etanolisolvaattia, muurahaishapposol-vaattia tai hydraatin ja etanoli- tai muurahaishapposolvaatin seosta ja sekoitetaan liuosta noin 0°C:ssa. Sitten voidaan haluttaessa suodattaa steriloivasti.
65433 D-muodon kiteyttäminen suoritetaan edullisesti kaatamalla saatu liuos liuottimeen, johon suola on käytännöllisesti katsoen liukenematonta .
Tämä liuotin voi olla orgaaninen liuotin, joka sekoittuu veteen, niin että vettä on 0,5-10 %, esim. n-propanoli, isopropanoli, tert.-butanoli, asetoni tai edullisesti etanoli.
Edellä mainitussa menetelmässä B kefalosporaanihappo I, liuotin-vapaana tai hydraattina, etanolisolvaattina taikka hydraatin ja eta-nolisolvaatin seoksena, muutetaan natriumsuolaksi metanolissa orgaanisen alifaattisen tai aromaattisen hapon natriumsuolan avulla edellä mainitulla tavalla.
Edullisesti käytetään natriuraasetaattia, natrium-2-etyylihek-sanoaattia tai natriumdietyyliasetaattia.
Tällä menetelmällä saadaan kiteinen aine metanolisolvaatin muodossa. Tämä metanolisolvaatti voidaan muuttaa tuotteeksi, joka ei enää sisällä metanolia, kuivattamalla tehokkaasti noin 30-50°C:ssa tyhjössä. Näin saadut kiteet ovat hygroskooppisia.
Metanolisolvaatti samoinkuin tuote, joka ei enää sisällä metanolia, muutetaan hydratoimalla pysyväksi kaavan D mukaiseksi tuotteeksi .
Tämä hydratoiminen voidaan suorittaa eri tavoilla, esimerkiksi: - joko pitämällä tuotetta ilmassa tai esim. typpikehässä, kun ympäristö on erittäin kostea, - tai metanoliliuos taikka tuote, joka ei enää sisällä metanolia, voidaan saattaa suspensioksi orgaanisessa liuottimessa, joka sekoittuu veden kanssa ja sisältää tätä 1-10 %. Tämä liuotin voi olla ketoni, esim. asetoni, tai alkoholi, esim. etanoli, n-propanoli, isopropanoli tai tert.butanoli.
Edullisessa suoritusmuodossa natriumsuola suspendoidaan etanoliin, joka sisältää noin 1-10 % vettä, ja suspensiota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa noin 10-30 tuntia.
Tällä tavoin metanoliliuos samoinkuin aine, joka ei enää sisällä metanolia, voidaan muuttaa pysyväksi kiteiseksi faasiksi, jota nimitetään muodoksi "D".
Kiteisen muodon D vesimäärä riippuu ympäristön kosteudesta ja se voi olla aina 15 % ilman että kiderakenne muuttuisi.
Kuivattamalla erityisesti tyhjössä huoneen lämpötilassa vesipitoisuus voidaan alentaa edulliseen arvoon noin 3-6 %.
7 65433
Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaan kaavan I mukaista happoa käsitellään liuotinvapaana, hydraattimuodossa, etanoli-solvaattina taikka hydraatin ja etanolisolvaatin seoksena, orgaanisen hapon natriumsuolalla metanolissa, eristetään saadun kiteisen natriumsuolan metanolisolvaatti, suspendoidaan tämä veteen sekoittuvaan liuottimeen, jossa on vähänen määrä vettä, annetaan suspension seistä ja sitten eristetään haluttu kiteinen D-muoto.
Mainitun menetelmän edullisessa muodossa käytettävä orgaanisen hapon natriumsuola on natriumasetaatti, natriumdietyyliasetaatti tai natriumetyyliheksanoaatti.
Menetelmän erityisen edullisessa suoritustavassa vähän vettä sisältävä liuotin, johon metanoliliuos kidemuodon D saamiseksi suspendoidaan, on etanoli, joka sisältää vettä 1-10 %.
Menetelmien suoritusolosuhteet tekevät mahdolliseksi toimenpiteiden suorittamisen steriilistä.
Keksinnön mukaisesti valmistettu uusi natriumsuolamuoto on erittäin pysyvä, mikä voidaan osoittaa seuraavalla tavalla:
Pysyvyyskoe Jäljempänä seuraavassa kokeessa käytetty yhdiste A on 3-asetok-simetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon kiteinen natriumsuola, syn-isomeeri, joka on kuvattu DE-hakemusjulkaisun 2 702 501 esimerkissä 24.
Yhdiste B on 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-ke£-3-eemi-4-karboksyylihapon amorfinen natriumsuola, syn-isomeeri, joka on kuvattu DE-hakemusjulkaisun 2 702 501 esimerkissä 25.
Yhdiste C on 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon kiteinen natriumsuola, syn-isomeeri, joka on kuvattu DE-hakemusjulkaisun 2 702 501 esimerkissä 27.
Yhdiste X on tämän keksinnön mukainen 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido}-kef-3-eemi -4-karboksyy-lihapon natriumsuola, syn-isomeeri, D-muoto.
Yhdisteiden pysyvyys määritettiin seuraavasti:
Jokaisesta yhdisteestä säilytetään näytteet 60°C:ssa kuukauden ajan epästeriiliä ilmaa sisältävissä pulloissa, jotka suljetaan kumitulpalla.
8 65433
Yhdisteiden koostumus määritetään ohutkerroskromatografoimalla (yhdisteet A, B ja C) ja korkeapainekromatografoimalla (yhdiste X).
Ei-hajonneen yhdisteen prosenttimäärä ilmaistaan vertaamalla saman yhdisteen kontrolliin, joka on säilytetty -20°C:ssa kuukauden ajan.
Saadaan seuraavat tulokset:
Yhdiste Vesipitoisuus Jäännösyhdisteen _% :na_määrä %:na _ A 4,8 88,4 B 5 <60 C 5 92,2 X 4,9 98,6
Esimerkin 1 tuote sijoitetaan epästeriiliä ilmaa sisältävään pulloon, joka suljetaan kumitulpalla.
Saadaan seuraavat tulokset ilmaistuina jäännöstehokkuuden prosentteina.
80°C 50°C
Aika O 160 h 2 viikkoa 1,5 kk 3 kk 97 89,5 81,5 92,5 92
Niinkuin muillakin 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatso-lyyli)-2-metoksi-imiiniasetamido)-kef-3-eemi-4-karboksyylihapon natriumsuolamuodoilla mainitulla muodolla "D" on erittäin voimakas antibioottinen vaikutus eräisiin grampositiivisiin bakteereihin, kuten stafylokokkeihin, streptokokkeihin sekä erityisesti penisilliinin suhteen resistentteihin stafylokokkeihin, sekä toisaalta gramnegatiivisiin bakteereihin, kuten colibakteereihin, Klebsiel-laan, Proteusiin sekä Salmonellaan.
Keksinnön mukaisen tuotteen farmakologinen tutkimus Vaikutus in vitro: - Laimennusmenetelmä nestemäisessä väliaineessa:
Valmistetaan sarja putkia, joissa lähdetään samasta määrästä steriiliä ravinnetta. Jaetaan kaikkiin putkiin kasvavat määrät tut-- kittävää tuotetta, sitten jokaiseen putkeen istutetaan bakteeri- 9 65433 kanta.
Kun on viljelty kaksikymmentänejä tai neljäkymmentäkahdeksan tuntia 37°C:n lämmössä, määritetään kasvun estyminen läpivalaisemalla, jolloin voidaan määrätä pienimmät kasvua estävät väkevyydet (C.M.I.) yg/cm3.
Saatiin seuraavat tulokset:
Bakteerikanta Esimerkin 1 C.M.I. M/ml tuote _ 24 h_48 h
Staphylococcus aureus I H 005 2 3
Staphylococcus aureus I H 38 1 2
Staphylococcus aureus I H 41 1 2
Staphylococcus aureus I H 47 2 2
Escherichia Coli 7881 0,1 0,1
Escherichia Coli T 55 4376 0,1 0,1
Escherichia Coli T 55 4076 0,05 0,05
Escherichia Coli A 223 0,1 0,1
Klebsiella Pneumoniae COc 229 0,1 0,1
Klebsiella Pneumoniae COc 238 0,2 0,2
Proteus Mirabilis 3477 0,05 0,05
Proteus Mirabilis 1816 0,05 0,05
Proteus Mirabilis 9048 0,02 0,02
Proteus Vulgaris Co 1 0,2 0,4
Proteus Vulgaris Co 4 ' 0,6 0,6
Proteus Vulgaris Du 27 ^ 0,02 ^ 0,02
Salmonella typhimurium 6478 0,1 0,1 10 65433
Edellä mainitut ominaisuudet tekevät mahdolliseksi käyttää tuotteita lääkkeinä mikrobien aiheuttamissa sairauksissa ja erikoisesti stafylokokkien aiheuttamissa, kuten stafylokokki-verenmyrkytyksissä, pahanlaatuisissa kasvojen ja ihon stafylokokki-tartunnoissa, märkäisissä ihotulehduksissa, septisissä ja märkivissä haavoissa, pernarutossa, ajotulehduksissa, ruusutaudeissa, akuuteissa yksinkertaisissa tai influenssanjälkeisissä stafylokokki-tartunnoissa, katarrikeuhkokuummessa ja keuhkomärkimisissä.
Tuotetta voidaan myös käyttää lääkkeenä kolibasillitautei-hin ja niihin liittyviin infektioihin, Proteus-, Klebsiella- ja Salmonella-infektioihin sekä muihin gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamiin tauteihin.
Nämä ominaisuudet oikeuttavat 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)-kef-3-eemi-4-kar-boksyylihapon syn-isomeerin, natriumsuolan kiteisen hydraattimuo-don, jota nimitetään D-muodoksi, käytön terapeuttisena aineena, lääkkeenä ja erityisesti antibioottisena aineena.
Mainittua natriumsuolaa voidaan myös käyttää vaikuttavana aineosana farmaseuttisissa aineseoksissa edellä mainituissa lääkkeissä.
Aineseoksia voidaan antaa oraalisesti, anaalisesti, parente-raalisesti tai paikallislääkkeenä iholle tai limakalvolle.
Ne voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla eri farmaseuttisissa muodoissa, joita käytetään yleisesti lääkeaineilla, esim. päällystämättöminä tai sokeroituina tabletteina, rakeina, suppositorioina, ruiskutettavina valmisteina, voiteina, geeleinä; « . ‘ i 65433 niitä valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä.
Aktiivinen aineosa voi olla sekoitettuna farmaseuttisissa aine-seoksissa tavallisesti käytettäviin lisäaineisiin, esim. talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakao-voihin, parafiinijohdannaisiin, glykoliin, erilaisiin kosteuttaviin, dispergoiviin tai emulgoiviin taikka säilyttäviin aineisiin.
Annos vaihtelee sairauden, kysymyksessä olevan henkilön, antotavan ja kysymyksessä olevan tuottaan mukaan. Se voi olla esim. välillä 0,250-4 g päivässä annettaessa henkilölle suun kautta tai välillä 0,500g - 1 g kolmasti päivässä lihakseen annettaessa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1: 3-asetoksimetyyli-7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeerln, kiteinen natriumsuola, joka on muotoa "D".
Vaihe A - 3-asetoksimetyyli-7-f2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-me-toksi-lmlnoasetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeerin, natriumsuolan kiteinen metanolisolvaatti 12 litraan puhdasta vedetöntä metanolia lisätään 432 g vedetöntä natriumasetaattia. Liukenemisen tapahduttua lisätään yhdellä kertaa 3000 g 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeriä, joka sisältää 5 % etanolia ja 0,9 % vettä. Sekoitetaan 18-20°C:ssa typpikehässä ja saadaan 5 minuutissa melkein totaalinen liuos. Tämä liuos siirretään reaktioastiaan typen paineessa (1,5-2 baaria).
15-20°C:ssa säilytettyyn liuokseen lisätään, sekoittaen erittäin tehokkaasti typpikehässä, ja yhdellä kerralla, 18-20°C:sta natriumasetaattia 86:4 g 4,5 litrassa metanolia. Saadaan kirkas liuos, jota pidetään typpikehässä sekoittaen lämpötilassa 18-20°C. Sitten liuok-sesta otetaan 10 cm , saatetaan kiteytyminen alkuun hankaamalla sekä palautetaan saatu suspensio liuokseen. Kiteytyminen alkaa silloin noin 5 minuutin kuluttua. Pidetään 4 tuntia 18-20 °C:ssa samalla sekoittaen nopeasti, typpikehässä. Kiteytyminen lisääntyy vähitellen. Suspensio jäähdytetään sitten 0-2°C:seksi, ja sitä sekoitetaan 2 tuntia. Suodatetaan ja jäännös kuivataan ilmassa. Pestään kolmasti litralla puhdasta kuivaa metanolia lämpötilassa 0-2°C ja sitten kerran 1,5 litralla. Kuivataan noin 48 tuntia 20-22°C:ssa tyhjössä, jolloin saadaan haluttua tuotetta 2630 g H2O (Fischer) = 1 % 12 65433
Metanoli kroxnatograafisesti höyryfaasissa = 8 %
Saatu tuote seulotaan sen homogenoimiseksi.
Vaihe B - 3-asetoksimetyyll-7-f2-(2-amlno-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin kiteinen natriumsuola muodossa "D" 3 100 g edellisessä vaiheessa saatua tuotetta kaadetaan 800 cm :iin etanolia, jossa on 5 % vettä. Sekoitetaan 15-20 tuntia lämpötilassa 20 ± 2°C. Kuivataan ilmassa, pestään 100 emoilla etanolia, jossa on 5 % vettä, kuivataan hauteella tyhjössä 20-25°C:ssa, jolloin saadaan 90 g haluttua tuotetta. (Painot korjaamattomiaj H20 = 5,3 %
EtOH < 0,2 %
MeOH < 0,2 % Tämä tuote vastaa selityksessä mainittua infrapunaspektriä ja röntgendiffraktiota.
Esimerkissä lähtöaineena käytetty 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-ami-no-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)kef-3-eemi-4-karboksyyli-hapon syn-isomeeri on selostettu belgialaisessa patentissa 850 662. Esimerkki 2: 3-asetokslmetyyli-7-f2-(2-amlno-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamldo)kef-3-eeml-4-karboksyylihapon syn-isomeerin kiteinen natriumsuola muotoa "D"
Lisätään 20°C:ssa ja sekoittaen 50 cm^ 98-pros. etanolia liuok-seen, jossa on 6 g natriumasetaattia 20 cm :ssa vettä, ja sekoittamista jätteen lisätään 25 g 3-asetoksimetyyli-7- 2-(2-amino-4-tiatso-lyyli)-2-metoksi-iminoasetamido kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin etanolisolvaattia.
Happo liukenee ja liuos jäähdytetään 0°:een. Lisätään tipoittain 3 ja samalla sekoittaen 50 cm 98-pros. etanolia. Liuos suodatetaan sitten kun on lisätty aktiivihiiltä ja suodos lämmitetään 20-astei-seiksi. Kiteytyminen alkaa itsestään vähän ajan kuluttua. Suoritetaan imusuodatus huoneen lämpötilassa 16 tunnin kuluttua. Saatu tuote pestään sitten seoksella, jossa on 1 osa vettä ja 7 osaa etanolia, sitten etanolilla ja lopuksi eetterillä.
Saadut värittömät kiteet kuivataan tyhjössä: H20 (Fischer) : 4,8% i 13 65433 Röntgendiffraktiospektri ja infrapunaspektri vastaavat D-muodon arvoja.
Esimerkki 3: 3-asetoksimetyyli-7-f 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-lmlno-asetamido]kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin kiteinen nat-riumsuola muotoa "D" Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 2 erona se, että käytetään 2-etyyliheksaanihapon natriumsuolaa natriumasetaatin sijasta.
Toimittaessa aivan samoissa olosuhteissa saadaan kiteitä, jotka kuivataan tyhjössä. Infrapunaspektri vastaa pysyvän muodon "D" vastaavaa .
Esimerkki 4; 3-asetoksimetyyli-7-f2-(2-amlno-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imlno-asetamido]kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin kiteinen nat-riumsuola muotoa ”D" 5,01 g 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi- iminoasetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin etanoli- solvaattia lisätään liuokseen, jossa on 2,2 g natriumdietyyliasetaat-3 3 tia 4 cm :n vettä ja 20 cm :n etanolia (98%) seoksessa. Kefeemikar-boksyylihappo liukenee täysin. Lisätään 0,5 g aktiivihiiltä reaktio-seokseen, sekoitetaan 5 minuuttia ja suodatetaan, Suodosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa ja kiteytyminen alkaa noin tunninkuluttua.
Yön yli huoneen lämpötilassa seisseet kiteet eristetään, pestään ensin etanolin ja veden seoksella (7:1), sitten etanolilla ja lopuksi eetterillä sekä kuivataan tyhjössä noin 2 tuntia.
Saadaan haluttu natriumsuola muotoa D. Tämä varmistuu infrapuna-spektristä.
Esimerkki 5; 3-asetoksimetyyll-7-f 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-lmlno-asetamido)kef-3-eeml-4-karboksyylihapon syn-isomeerin kiteinen natriumsuola muotoa "D" 4r55 g 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli>-2-metok-si-iminoasetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeeria lisä-tään liuokseen, jossa on 0,85 g hapanta natriumkarbonaattia 5 cm : ssa vettä. Saadaan jähmeä liuos, johon lisätään sitten tipoittain 10 cm3 etanolia (98%) ja suodatetaan. Sitten lisätään tipoittain 3 näinsaatuun liuokseen 20 cm etanolia huoneen lämpötilassa ja sekoittaen.
14 65433
Senjälkeen annetaan kiteytyä. Kun kiteytyminen on tapahtunut, värittömät kiteet eristetään, pestään etanolin ja veden seoksella (7:1) sekä kuivataan.
Röntgendiffraktiospektri ja infrapunaspektri ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisen tuotteen arvojen kanssa.
Esimerkki 6: 3-asetoksimetyyli-7-f 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksiamino-asetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin kiteinen nat-riumsuola muotoa "D" 15 g 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeeria lisätään ja liuotetaan -15°C:ssa liuokseen, jossa on 5 g natriumasetaattia 3 100 cm sssa metanolia. Lisätään 3 g aktiivihiiltä liuokseen, sitten suodatetaan ja lämmitetään 20°C:seen.
3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksiamino-asetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin natriumsuolan metanolisolvaattikiteet, jotka ovat identtisiä esimerkin 1 vaiheessa A saatujen kanssa, eristetään.
A) - Osa näin saaduista kiteistä kuivataan tyhjössä, metanoli poistetaan ja kiteet, jotka eivät enää sisällä metanolia, pidetään yli yön vesihöyryllä kyllästetyssä ilmassa.
Saadut värittömät kiteet kuivataan huoneen lämpötilassa, tyhjössä.
Näin saadut kiteet sisältävät 5,2 % vettä (Fischerin menetelmä).
Röntgendiffraktiospektri ja infrapunaspektri varmistavat identtisyyden esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa. On siis kysymys D-muodosta.
B) - Toinen osa kiteistä pidetään, muuten käsittelemättä, yön yli vesihöyryllä kyllästetyssä ilmassa. Kiteet eristetään ja kuivataan kahden tunnin ajan tyhjössä huoneen lämpötilassa.
Fischerin menetelmä osoittaa vesimääräksi 4,9 %. Röntgendiffraktiospektri ja infrapunaspektri osoittavat identtisyyden esimerkin 1 tuotteen kanssa. Kysymys on siten D-muodosta.
Esimerkki 7: 3-asetoksimetyyli-7-f2-(2-amino-4-tlatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeerin kiteinen natriumsuola muotoa "D" , 1 15 65433 5,01 g 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-me- toksi-iminoasetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeerin, etanolisolvaattia lisätään huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa 3 3 on 1,2 g natriumasetaattia 10 cm ;n vettä ja 15 cm :n isopropanolia seoksessa. Liuosta käsitellään sitten 0,5 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan. Lisätään tipoittain ja sekoittaen 25 cm isopropanolia suodokseen.
Kiteet eristetään 5,5 tunnin kuluttua, pestään isopropanolin ja veden seoksella sekä kuivataan lopuksi 3 tuntia huoneen lämpötilassa tyhjössä.
Näin saadut kiteet ovat infrapunaspektrin perusteella identtisiä esimerkin 1 mukaisten kanssa. Kysymys on siis muodosta D. Esimerkki 8: 3-asetoksimetyyli-7- f 2- (2-amino-4-tiatsolyyll)’~2-metoksi-imino-asetamidolkef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin kiteinen nat-riumsuola muotoa "D" Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 7 erona vain se, että käytetään asetonia isopropanolin sijasta.
Infrapunaspektri ja saadut kiteet ovat täysin identtisiä esimerkissä 1 saatujen kanssa. On siis kysymys muodosta D.
Esimerkki 9: 3-asetoksimetyyli-7-f2-(2-amino-4-tiatsol·yyli)-2-metoksi-imino-asetamldo)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeerin, kiteinen natrlumsuola muotoa "D" ' 3 3
Sekoitetaan 175 cm puhdasta vedetöntä metanolia, 25 cm tislattua vettä ja 21,6 g vedetöntä natriumasetaattia. Liuos jäähdytetään 0-2°C:seen samalla sekoittaen typpikehässä.
Samalla kun lämpötila pidetään 0-2-asteisena lisätään 108,7 g 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoaset-amido)-kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa, syn-isomeeria, joka sisältää noin 8 % etanolia ja 0,5 % vettä.
Kun happo on liuennut, sekoitetaan typpikehässä 0-2-asteessa, sitten liuos suodatetaan steriilillä lämpösuodattimella ja palautetaan lämpötilaan 0-2°C typpikehään steriileissä olosuhteissa.
Pestään kahdesti 25 cm3:11a puhdasta vedetöntä metanolia. Steriili liuos, jota on pidetty typpikehässä 0-2-asteessa, kaadetaan 3 tarkoin tunnissa samalla sekoittaen typpikehässä 500 cm :iin etanolia, joka sisältää 2 % vettä ja on lämpötilassa 18-20°C.
c: 16 65433
Saadun suspension annetaan seistä samalla sekoittaen useita tunteja typpikehässä.
Kuivataan ilmassa. Tuote pestään peräkkäin 100, sitten 200 3 3 cm :1,1a etanolia, jossa on 5 % vettä. Lopuksi pestään 50 cm :11a etanolia, jossa on 5 % vettä. Saadaan kostea tuote, joka kuivataan tyhjössä 20-25-asteessa. Näin saadaan 96,5 g haluttua tuotetta.
H20 = 4 %
EtOH * 0,4 %.
Tällä tuotteella on sama infrapunaspektri kuin muodolla D. Esimerkki 10: 3-asetoksinietyyli-7- f 2- (2-amino-4-tlatsolyyli) -2-metokslamlno-asetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeerin kiteinen natriumsuola, muotoa "D” 3
Liuokseen, jossa on 2 g natriumasetaattia, 7,5 cm vettä ja 3 20 cm absoluuttista etanolia seoksessa, lisätään 10 g 3-asetoksi-metyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeeria,joka sisältää noin 7,2 % etanolia.
Sekoitetaan 15 min huoneen lämpötilassa, käsitellään 15 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan.
3
Pestään jäännöshiili kahdesti 5 cm :11a etanoli-vesiliaosta (9:1) .
Suodos kaadetaan tipoittain huoneen lämpötilassa 50 minuutissa 80 cm3:aan etanolia. Natriumsuola kiteytyy. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia 0°:ssa C, kuivataan ilmassa, kiteet pestään etanolilla ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 8,45 g haluttua tuotetta.
H20: 5,7 %.
Esimerkki 11: 3-asetokslmetyyli-7-f 2-(2-amlno-4-tlatsolyyll)-2-metoksl-imlno-asetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeerin kiteinen natriumsuola muotoa "D”
Menetellään niinkuin edellisessä esimerkissä aina aktiivihiilellä käsittelyyn saakka.
Suodos kaadetaan tipoittain huoneen lämpötilassa 2 tunnin aikana 80 cm3:iin isopropanolia. Kahden tunnin seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa sekoitetaan 2 tunnin ajan 0°C:ssa, kuivataan ilmassa kiteet, pestään ne etanolilla ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 8,80 g haluttua tuotetta. HjO: 0,74 %.
V . , 65433 17
Esimerkki 12: 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon, syn-isomeerin kiteinen natriumsuola muotoa 11D" ~ " 3
Liuokseen, joka sisältää 3,5 g natriumasetaattia 5 cm :n vettä ja 300 cm :n etanolia seoksessa, lisätään huoneen lämpötilassa 10 g 3-asetoksimetyyli-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoaset-amido)kef-3-eemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin, formiaattia. Kun liukeneminen on tapahtunut, suodatetaan ja kaadetaan suodos tipoit-tain huoneen lämpötilassa tunnin aikana ja sekoittaen 160 ml:aan absoluuttista alkoholia. Sekoitetaan 3 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten pidetään 0°C:ssa 16 tuntia. Kiteet kuivataan ilmassa, pestään etanolilla ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 7,75 g haluttua tuotetta. I^O: 0,95 %.
Edellämainitun lähtöainehapon muurahaishapposolvaatti on selostettu belgialaisessa patentissa 850 662.
r i _ ( , .

Claims (6)

18 65433
1. Menetelmä valmistaa 7-aminotiatsolyyliasetamidokefalosporaani-hapon oksiimijohdannaisen natriumsuolan kiteistä hydraattimuotoa, jota nimitetään D-muodoksi, yhdisteestä, jonka kaava on NH ____^ t; i'll Vh3 Οί^—Ύ^· CH2-°=-CH3 isomeeri-syn C02 Na 0 ja jolla on jauheen röntgendiffraktio-diagrammi, joka on saatu kuparin Κα-säteilyllä, jonka aallonpituus on λ = 1,54 A, jossa diagrammissa d tarkoittaa keskinäisiä verkkovälimatkoja ja I/I^ tarkoittaa suhteellisia voimakkuuksia d I/I1 9.3 0,95 8,8 0,09 6.5 0,07 6,46 0,06 6.10 0,13 5,30 0,25 5.12 0,05 5.03 0,04 4,57 0,04 4.40 0,17 4,20 0,29 3.96 0,70 3,88 0,18 3,76 0,34 3.6 1,00 3.41 0,15 3,27 0,09 3,19 0,11 3.13 0,13 3.10 0,13 3.03 0,15 2.97 0,06 2,78 0,07 2,72 0,04 2,69 0,04 2,60 0,19 2,50 0,11 2,44 0,05 2,40 0,08 2,32 0,09 2,25 0,05 19 65433 ja jolla on seuraavan kuvan mukainen infrapunaspektri nujolissa: absorptio λ/^\ f\t C' il \ I I I | \j\ I I aallonpituus y 5,5 o 7 8 9 10 Π 12 « _I-(-«--i-<---J--'-*-1- tunnettu siitä, että A) - käsitellään kaavan I NH \ ^ (I) --,— n ; ' I \ o CH v oc_ch 3 och3 T c H iso^eeri-ayn CO^H 0 esittämää happoa, tämän hapon hydraattia, etanolisolvaattia, muura-haishapposolvaattia tai hydraatin ja etanoli- tai muurahaishappo-solvaatin seosta natriumasetaatilla, natrium-2-etyyliheksanoaatilla, natriumdietyyliasetaatilla tai happamella natriumkarbonaatilla, sekä saatetaan saatu kaavan III mukainen hydraattisuola kiteytymään in situ 20 65433 Nil J “* (III) O -1— 11 ( N)cii cr ch2-oc-ch3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaista happoa tai sen hydraattia, etanolisol-vaattia tai hydraatin ja etanolisolvaatin seosta käsitellään orgaanisen hapon natriumsuolalla metanolissa, eristetään saatu natrium-suolan kiteinen metanolisolvaatti, suspendoidaan tämä veteen sekoittuvaan liuottimeen, joka sisältää pienen määrän vettä, annetaan suspension seistä ja eristetään sitten haluttu kiteinen D-muoto.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty orgaanisen hapon natriumsuola on natriumasetaat-ti, natrium-etyyliheksanoaatti tai natrium-dietyyliasetaatti.
3. C02Ka d kun läsnä on tarvittaessa ylimäärin orgaanista liuotinta, johon natriumsuola on käytännöllisesti katsoen liukenematonta; B) - tai saatetaan kaavan I mukainen happo tai tämän hapon hydraat-ti, etanolisolvaatti tai hydraatin ja etanolisolvaatin seos reagoimaan orgaanisen hapon natriumsuolan kanssa metanolissa, eristetään kaavan III mukainen kiteinen natriumsuola metanolisolvaatin muodossa, joka haluttaessa muutetaan kaavan III mukaiseksi tuotteeksi, joka ei enää sisällä metanolia ja hydratoidaan kaavan III mukainen tuote tai sen metanolisolvaatti.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty orgaanisen hapon natriumsuola on natriumasetaatti.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähäisen vesimäärän sisältävä liuotin, johon metanolisolvaatti suspendoidaan kiteisen D-muodon saamiseksi, on etanoli, joka sisältää 1-10 % vettä.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1 A), 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapon I, sen hydraatin, sen etanolisolvaatin, sen muurahaishapposolvaatin tai hydraatin ja etanoli- tai muurahaishapposolvaatin seosta käsitellään natriumsuolalla vesipitoisessa metanolissa noin 0°C:n lämpötilassa. 21 65433
FI782494A 1977-08-17 1978-08-16 Foerfarande foer framstaellning av en kristallin form av natriumsaltet av 7-aminotiazolylacetamidocefalosporansyrans oximderivat FI65433C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7725142 1977-08-17
FR7725142A FR2400519A1 (fr) 1977-08-17 1977-08-17 Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI782494A7 FI782494A7 (fi) 1979-02-18
FI65433B FI65433B (fi) 1984-01-31
FI65433C true FI65433C (fi) 1984-05-10

Family

ID=9194564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI782494A FI65433C (fi) 1977-08-17 1978-08-16 Foerfarande foer framstaellning av en kristallin form av natriumsaltet av 7-aminotiazolylacetamidocefalosporansyrans oximderivat

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4224371A (fi)
EP (1) EP0001024B1 (fi)
JP (1) JPS5441890A (fi)
AT (2) AT366049B (fi)
AU (1) AU520898B2 (fi)
BG (2) BG33887A3 (fi)
CA (1) CA1121343A (fi)
CS (2) CS207646B2 (fi)
DD (1) DD137588A5 (fi)
DE (1) DE2860358D1 (fi)
DK (2) DK152213C (fi)
EG (1) EG13520A (fi)
ES (1) ES472381A1 (fi)
FI (1) FI65433C (fi)
FR (1) FR2400519A1 (fi)
GE (2) GEP19960476B (fi)
GR (1) GR73661B (fi)
HR (1) HRP931395B1 (fi)
HU (1) HU181497B (fi)
IE (1) IE47230B1 (fi)
IL (1) IL55186A (fi)
IT (1) IT1107961B (fi)
MD (2) MD247C2 (fi)
MX (2) MX155976A (fi)
NO (1) NO156168C (fi)
NZ (1) NZ188163A (fi)
OA (1) OA06016A (fi)
PL (1) PL126619B1 (fi)
PT (1) PT68431A (fi)
RO (1) RO79999A (fi)
SI (1) SI7811917A8 (fi)
SU (2) SU799666A3 (fi)
YU (1) YU42166B (fi)
ZA (1) ZA784187B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60120886A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Takeda Chem Ind Ltd セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶
EP0150507B1 (en) * 1983-12-29 1992-08-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
WO1987001117A2 (en) * 1985-08-12 1987-02-26 The Upjohn Company Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
RU2021274C1 (ru) 1991-05-17 1994-10-15 Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина
US5318781A (en) * 1993-04-06 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5574154A (en) * 1994-09-29 1996-11-12 Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. Process for the preparation of cephalosporanic compounds
GB9423459D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Biochemie Gmbh Silylation process
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
AU690482B2 (en) * 1996-03-18 1998-04-23 Ranbaxy Laboratories Limited Process for producing cephalosporin antibiotics
GB9717629D0 (en) * 1997-08-21 1997-10-22 Johnson Matthey Plc Removal of residual organic solvents
WO2001092254A1 (en) * 2000-05-30 2001-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for replacing organic solvents contained in clathrate crystals
WO2004063203A1 (en) * 2003-01-10 2004-07-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cefotaxime sodium
CN100361995C (zh) * 2004-10-27 2008-01-16 山东瑞阳制药有限公司 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3970651A (en) * 1974-01-07 1976-07-20 Bristol-Myers Company Crystalline cephalosporin derivative
US3985747A (en) * 1974-05-24 1976-10-12 Bristol-Myers Company Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4006138A (en) * 1975-04-11 1977-02-01 Eli Lilly And Company Crystalline form of sodium O-formylcefamandole
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra

Also Published As

Publication number Publication date
FI782494A7 (fi) 1979-02-18
NZ188163A (en) 1981-10-19
HU181497B (en) 1983-07-28
AT366049B (de) 1982-03-10
DE2860358D1 (en) 1981-03-12
SI7811917A8 (en) 1997-12-31
YU191778A (en) 1983-02-28
EP0001024B1 (fr) 1981-01-21
MX155976A (es) 1988-06-06
NO156168B (no) 1987-04-27
JPS6145626B2 (fi) 1986-10-08
IL55186A (en) 1981-07-31
GR73661B (fi) 1984-03-28
AU520898B2 (en) 1982-03-04
DK159786A (da) 1986-04-09
DK152213C (da) 1988-07-11
RO79999A (ro) 1982-10-11
ATA563578A (de) 1981-07-15
PL209080A1 (pl) 1979-06-04
GEP19960476B (en) 1996-07-22
CA1121343A (fr) 1982-04-06
AT366050B (de) 1982-03-10
DD137588A5 (de) 1979-09-12
EP0001024A1 (fr) 1979-03-07
PL126619B1 (en) 1983-08-31
DK159786D0 (da) 1986-04-09
DK361078A (da) 1979-02-18
CS207646B2 (en) 1981-08-31
DK163514B (da) 1992-03-09
FI65433B (fi) 1984-01-31
SU852175A3 (ru) 1981-07-30
ZA784187B (en) 1979-09-26
HRP931395B1 (en) 1996-04-30
AU3896578A (en) 1980-02-21
DK152213B (da) 1988-02-08
JPS5441890A (en) 1979-04-03
SU799666A3 (ru) 1981-01-23
ATA52280A (de) 1981-07-15
MD225B1 (ro) 1995-06-30
FR2400519A1 (fr) 1979-03-16
MX5448E (es) 1983-08-09
IL55186A0 (en) 1978-09-29
PT68431A (fr) 1978-09-01
IT1107961B (it) 1985-12-02
GEP19960475B (en) 1996-07-22
BG33888A3 (bg) 1983-05-16
YU42166B (en) 1988-06-30
ES472381A1 (es) 1979-03-16
MD247C2 (ro) 1995-12-31
NO156168C (no) 1987-08-19
MD225C2 (ro) 1995-12-31
IT7850648A0 (it) 1978-08-08
NO782782L (no) 1979-02-20
IE47230B1 (en) 1984-01-25
FR2400519B1 (fi) 1980-05-16
MD247B1 (ro) 1995-07-31
DK163514C (da) 1992-07-27
OA06016A (fr) 1981-06-30
BG33887A3 (bg) 1983-05-16
US4224371A (en) 1980-09-23
IE781669L (en) 1979-02-17
CS207647B2 (en) 1981-08-31
EG13520A (en) 1982-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65433C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en kristallin form av natriumsaltet av 7-aminotiazolylacetamidocefalosporansyrans oximderivat
RU2118959C1 (ru) ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
JPS62174018A (ja) 細菌性感染症治療剤
FI72978C (fi) Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat.
JPS609719B2 (ja) セフアロスポリン誘導体およびその製造法
CN100506210C (zh) 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法
US20060276463A1 (en) Pure levofloxacin hemihydrate and processes for preparation thereof
DK151340B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et krystallinsk cephalosporinderivat
JPH0324086A (ja) 結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法
CN1145067A (zh) 唑酮的抗螺旋杆菌酯和氨基甲酸酯衍生物
CN106046024A (zh) 一种头孢泊肟酯的制备方法
KR880001299B1 (ko) 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법
US4061853A (en) Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril
US5068322A (en) Crystalline cephalosporin compounds
JP2575590B2 (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
NO158219B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et krystallinsk hemi-syresalt av et cefalosporinderivat.
NZ566790A (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
US20070021359A1 (en) Addition salts of azithromycin and citric acid and process for preparing them
EP0321562B1 (en) Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation
CN112538102A (zh) 闭花木酮衍生物及药学上可接受的盐在抗菌药物中的应用
KR890000787B1 (ko) 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법
AT303258B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aminopenicillansäurederivaten
KR100226273B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 수용성 유도체 및 그의 제조방법
PL163938B1 (pl) Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej
JPWO1988010263A1 (ja) 結晶性セファロスポリン化合物、その製造法及びその製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME