CS207646B2 - Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid - Google Patents
Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS207646B2 CS207646B2 CS785183A CS518378A CS207646B2 CS 207646 B2 CS207646 B2 CS 207646B2 CS 785183 A CS785183 A CS 785183A CS 518378 A CS518378 A CS 518378A CS 207646 B2 CS207646 B2 CS 207646B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- sodium salt
- formula
- sodium
- ethanol
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 organic acid sodium salt Chemical class 0.000 claims description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- GPRBEKHLDVQUJE-LNUXAPHWSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O GPRBEKHLDVQUJE-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZZMGZXNTDTSME-WUCQATPYSA-M sodium (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O.[Na+] AZZMGZXNTDTSME-WUCQATPYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VIKZIPIQNIJTFL-ONNFQVAWSA-N (2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CO\N=C(\C(N)=O)C1=CSC(N)=N1 VIKZIPIQNIJTFL-ONNFQVAWSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(O)=O UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FOZFFPVXJMTMKL-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C)C(C(=O)O)CC Chemical compound [Na].C(C)C(C(=O)O)CC FOZFFPVXJMTMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXIJSRNFKHZFW-UHFFFAOYSA-N [Na].CCCCCCCC Chemical compound [Na].CCCCCCCC XFXIJSRNFKHZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019646 color tone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby krystalické hydratované . formy sodné soli oximinového derivátu kyseliny 7-aminothiazolylacetamidocefalosporanové
Vynález se týká způsobu výroby krystalické formy sodné soli oximinového- derivátu - - kyseliny; - Z-aminotlhazolylacetamidocefalosporanové.
V dřívějších přihláškách vynálezů přihlašující společnosti byl popsán způsob výroby kyseliny 3-acetoxymethyl-7-( 2- (2-amino-4-thi-azolyl) -3-methoxyimínO-acetamido·] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn a její sodné soli a byla požadována ochrana tohoto způsobu 'výroby.
Tyto - látky mají pozoruhodné antibiotické účinky na bakterie grampositivní a ještě více na bakterie gramnegativní.
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby zvláštní krystalické - formy výše popsané' -sloučeniny. Tato krystalická forma vykazuje -výtečnou - stabilitu, obzvláště ' výhodnou - - při farmaceutickém - použití.
Předkládaný vynález má , tedy jako předmět způsob výroby hydratované krystalické formy, -nazývané forma D, sloučeniny obecného vzorce III
ΝΗλ,
isomer syn, která při zkoumání difrakce paprsků X na práškovém vzorku, když bylo použito záření Ka mědi s vlnovou -délkou λ = 1,54 m~10 dává výsledky, -shrnuté v následující tabulce, ve které d představuje interretikulární rozestup a I/It - relativní intensitu
| d | I/Il | d | Vil |
| 9,3 | 0,95 | 2,50 | 0,11 |
| 8,8 | 0,09 | 2,44 | 0,05 |
| 6,5 | 0,07 | 2,40 | 0,08 |
| 6,46 | 0,06 | 2,32 | 0,09 |
| 6,10 | 0,13 | 2,25 | 0,05 |
5,30
hydratované krystalické D a definované výše se se působí na kyselinu o-
isomer syn, na · její· '-hydrát, ' na . . její solvát · v ethanolu nebo v kyselině mravenčí · a nebo na směs · jejího hydrátu · a ' jejího ' solvátu v ethanolu nebo v kyselině mravenčí sodnou solí obecného vzorce II
NaX (Π), ve kterém X představuje anion kyseliny, jejíž kyselost je menší nebo · rovna kyselosti kyseliny obecného vzorce I a hydratovaná sůl obecného· vzorce III
a která má infračervené spektrum, · znázorněné na přiloženém obrázku.
Krystalisovaná sodná sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminO-acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové, isomer syn, byla již dříve získána · v jiných krystalických formách. Nicméně forma nazývaná ,,D“ se ukázala jako stabilnější než dříve získané krystalické formy.
Nová krystalická forma nazývaná „D“ byla získána ve formě bílé pevné látky bez barevných odstínů.
Tato · forma má slabou afinitu k atmosférické vlhkosti a z tohoto důvodu má pozoruhodnou stabilitou.
Způsob výroby formy, nazývané vyznačuje tím, že becného vzorce I získaná in 'šitu se nechá krystalisovat, přičemž v případě potřeby se ' krystalisace provádí v přebytku organického rozpouštědla, ve kterém· . je sodná sůl prakticky nerozpustná.
Způsob ' výroby kyseliny vzorce I, solvátu této kyseliny s kyselinou · mravenčí a směsi tohoto solvátu s hydrátem této kyseliny je· popsán v belgickém patentu číslo 850 662. Ethanolický solvát této kyseliny je možno získat tak, že se na mravenčan této kyseliny působí ethanolem a hydrát kyseliny vzorce I a směs jejího hydrátu a ethanolického solvátu je možno získat 'tak, že se buď kyselina vzorce I nebo její ethanolický solvát ponechá v kontaktu s atmosférickou vlhkostí. Jako soli obecného vzorce II je možno uvést ' soli anorganických · a organických kyselin.
Jakožto soli anorganických kyselin je možno uvést například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo terciární fosforečnan sodný.
Jakožto soli anorganických kyselin je možno uvést například sodné soli alifatických lineárních nebo · rozvětvených karboxylových kyselin nasycených nebo · nenasycených, obsahujících 1 až 18 atomů uhlíku a s výhodou 2 až 10 atomů uhlíku. Příslušné alifatické zbytky mohou být přerušeny jedním nebo více heteroatomy jako1 je například kyslík nebo· síra a nebo substituovány arylovými zbytky jako je například fenyl, thienyl, furyl, nebo jedním nebo více hydroxylovými zbytky a nebo- jedním nebo více atomy halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom, s výhodou chlor, jedním nebo více karboxylovými nebo alkoxykarbonylovými zbytky obsahujícími menší počet uhlíkových atomů, s výhodou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo propyloxykarbonyl, jedním nebo více aryloxy zbytky, s výhodou fenoxy.
Navíc je možno jako organické kyseliny používat aromatické kyseliny dostatečně rozpustné, jako- jsou například substituované kyseliny benzoové, přičemž s výhodou se použije kyselin substituovaných nižšími alkylovými zbytky.
Jako příklad takovýchto organických kyselin je možno uvést následující kyseliny, mravenčí, octová, akrylová, máselná, adipová, isomáselná, n-kapronová, isokapronová, chlorpropionová, krotonová, fenyloctová,
2- thienyloctová,
3- thienyloctová,
4- ethylfenyloctová, glutarová, monoethylester kyseliny adipové, kyselina hexanová, heptanová, dekanová, olejová, stearová, palmitová,
3-hydroxyoroplonová,
3-rnethoxyorcononová,
3- methylthiomΌseleá, ...
4- chlormáselná, é-fenylmelelná,
3- fenoxymáselná,
4- ethylbenzoová, 1-prppylbenzpová,
S výhodou je však používána některá z eosledujících solí: sodná sůl kyseliny octové, 2-eteylheranoné nebo diethyloctové a mezi nimi s výhodou octan sodný.
Výše uvedené sodné soli organických kyselin mohou být použity přímo nebo připraveny in sítu v závislosti na jejich rozpustnosti.
Výroba solí obecného vzorce III může být prováděna takto:
Soli obecného vzorce II se umístí do vodného roztoku, potom se přidá kyselina vzorce I a reakční produkt se krystalisuje v přítomnosti organických rozpouštědel, ve · kte rých je cefalosporanono sůl prakticky nerozpustná. Jakmile je · dosaženo tvorby soli, míchá · se s precipitačním rozpouštědlem dostatečně pomalu, aby sodná sůl nezačala precipitovat v amorfní formě.
Bylo zjištěno, že alkoholy a ketony · mísitelné s vodou jsou vhodné jako organická rozpouštědla použitelná v této reakci. Jako příklady slouží methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol a aceton.
Výhodný způsob provádění výše popsaného postupu spočívá v tom, že se sodné soli obecného vzorce · II umístí do směsi organického rozpouštědla a vody, přidá se kyselina obecného vzorce I a poté, co', se kyselina rozpustí, se nechá krystalisovat sodná sůl a případně se reakční roztok smísí s přebytkem' ' organického rozpouštědla ve kterém je sodná sůl takřka nerozpustná, přičemž se smísení provádí dostatečně pomalu, aby sodná sůl nezačala precipitovat v amorfní formě.
Poměr mezi vodou a organickým rozpouštědlem ve směsi se může v jistém rozmezí měnit, nicméně za účelem získání vysokých výtěžků se používá s výhodou poměr od 1 dílu vody na 5 dílů rozpouštědla až po 1 díl vody na 9 dílů rozpouštědla.
Ze stejných 'důvodů se sodné · soli obecného vzorce II používají s výhodou v množstvích alespoň stechiometrických.
V některých případech je výhodné používat přebytek sodné soli obecného vzorce II, který činí od zhruba · 10 % · do zhruba 200 ^0% napMMad okolo 20 %.
Tvorba sodných solí m-ůže být prováděna při velmi různých teplotách; ··Nicméně snaha neporušit hledanou látku, · například snaha zabránit předčasné krystalisaci vede k tomu, že se · tvorba soli provádí s výhodou při teplotě rovné nebo nižší 0°C a krystalisace se podněcuje při teplotě · vyšší než 0° Celsia, s výhodou při teplotě mezi zhruba 10 °C a 25 °C. Sodná sůl však · může být získána se srovnatelným výtěžkem při teplotě okolí.
Krystaly sodné soli vzorce · III získané způsobem · podle vynálezu vytvářejí stabilní formu D.
Podle preferovaného způsobu výroby podle vynálezu v · případě, že se používo vodný methanol jako rozpouštědlo, v reakci tvorby soli, se nejprve rozpustí sodná sůl, s výhodou octan sodný ve vodném methanolu udržovaném při teplotě okolo 0 °C, poté se pomalu přidá kyselina vzorce I, její hydrát, ethanolický solvát, solv^t v kyselině mravenčí a nebo směs hydrátu a solvátu v ethanolu nebo v kyselině mravenčí a pak se směs míchá při zhruba 0°C. Nakonec je možno v případě potřeby provést sterilisační filtraci.
Fáze krystalisace ve formě D se provádí s výhodou tak, že se získaný roztok vlije do rozpouštědla, ve kterém je sůl prakticky nerozpustná.
Tímto rozpouštědlem může být organické rozpouštědlo mísitelné s vodou obsahující od 0,5 do 10 % vody, jako například n-propanol, isopropanol, terc.butanol, aceton, nebo s výhodou ethanol.
Obsah vody v krystalické formě D závisí na vlhkostí okolí a může dosahovat ' až 15 procent bez modifikace krystalické struktury.
Sušením, s výhodou za vakua při teplotě místnosti je možno snížit obsah vody na výhodnou hodnotu od 3 do 6 /o1.
Podmínky, při nichž se provádí výše popsaný způsob výroby umožňují provádět tyto operace sterilně.
Jako· -ostatní krystalické formy sodné soli kyseliny 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazoly 1 j -2-methcxyimínoacetamido']-3-cefem-4-karbo'xylové má i forma D velmi dobrou antibiotickou - aktivitu - na jedné straně -na bakterie grampositivní, jako jsou stafylokoky, streptokoky, a obzvláště na stafylokoky resistentní vůCi penicilinu a na druhé straně na bakterie - gramnegativní, jmenovitě na koliformní bakterie, Klebsiella, · Próteus -a Salmonella.
Tyto- vlastnosti umožňují využití popsané látky jako léCiva - při léCení chorob způsobovaných choroboplodnými zárodky a obzvláště při léCení stafykokií, jako jsou- stafylokokové septikémie, maligní stafylokokie kůže, pyoderimítidy, infikované a hnisající rány, anthrax, flegmona, erysipel, stafylokokie pochřlpkové, bronchopneumonie a plicní záněty.
Tato -látka může být také použita jako lék při léCení kolibacilos a příbuzných infekcí, při infekcích způsobovaných bakteriemi Próteus, Klebsiella a Salmonella a i při jiných onemocněních způsobovaných bakteriemi gramnegativními.
Tyto vlastnosti dávají možnost terapeutického - použití jako léku, jmenovitě - jako antibiotika sodné soli kyseliny 3-acetox.yméthyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamído ] -3-cef em-4-karboxylové, isomer syn, v hydratované - krystalické formě nazývané forma D.
Tato sodná sůl může být použita pro přípravu farmaceutických směsí obsahujících jako aktivní látku produkt popsaný - výše.
Tyto slouCeniny mohou být podávány cestou parenterální, perorální nebo lokální aplikací -na pokožku nebo -mokvavá místa.
Tyto farmaceutické směsi mohou být připraveny - ve stavu pevném nebo tekutém a mohou být podávány formami běžně užívanými v humánní medicíně, jako například tablety, - želé, granule, Cípky, injekCní přípravky, krémy připravené běžně užívanými metodami.
Aktivní látka může být v těchto farmaceutických směsích obsažena ve vehikulu běžně - používaném, jako je například talek, arabská guma, laktosa, škrob, stearan hořeCnatý, kakaové máslo, vodné i bezvodé nosiCe, rostlinné i živoCišné tuky, parafino vé- deriváty, glykoly, smáCedla, dispersní a' emulsifikaCní Cinidla a Cinidla konzervaCní.
Podávaná dávka závisí - na léCené chorobě a pacientovi, způsobu podávání a uvažovaném produktu. Může být například mezi 0,250 g - až 4 g denně při podávání cestou orální a mezi 0,500 g až 1 g třikrát denně při podávání cestou nitrosvalovou.
Následující příklady ilustrují předmět vynálezu, aniž - by jej omezovaly.
Příklad 1
Sodná sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7- j - 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido^--Cefem-4-karboxylové,
-isomer syn, · krystalisovaná ve formě „D“.
Při 20 °C a za míchání se přidá do- roztoku 6 g -octanu - sodného v 20 ml vody 50 ml 98/ ethanolu ' - a - při pokraCujícím míchání se přidá 25 g ethanolického solvátu kyseliny 3-acetoxymethyl-7t [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido ] -3-cefemt4-karboxylové, isomer syn.
Kyselina se rozpustí a roztok se ochladí na 0°C. Po kapkách se za míchání přidá 50 mililitrů 98/ ethanolu. Po přidání aktivního uhlí se roztok' filtruje a filtrát se zahřeje na 20 °C. Krátce nato - zapoCne -spontánně krystalisace. AspiraCní filtrace se provádí při teplotě okolí po - uplynutí 16 hodin. Získaná látka -se nejprve promývá pomocí směsi voda ethanol v poměru 1 : 7, pak v ethanolu a -nakonec v etheru.
Získané bezbarvé krystaly - se suší za vakua.
H2O -(podle Fischera) 4,8 /
InfraCervené spektrum a difrakce X potvrzují, že se jedná o sůl - v krystalické formě D.
Příklad 2
Sodná sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7-(2-( 2-<^.mino-^--l^i^<azoly 1) -2-methexylmino-acetamido j -3-cefem-4-karboxylové,
Isomer syn krystalizovaná ve formě „D”.
Použije se stejného postupu jako v příkladě - 1 - s tím rozdílem, - že se použije sodná - sůl kyseliny 2-ethylhexanové -namísto octanu sodného.
Postupem- za přesně stejných podmínek jako v příkladě 2 se získají krystaly, které se suší za udržovaného vakua. InfraCervené spektrum potvrzuje, že byla získána stabilní forma D.
Příklad 3
Sodná- sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4--hiazoly 1) -2-methoxyímino-acetamido·] -3207648
-cefem-l-karboxylové, isomer syn, krystalisovaná ve formě D.
5,01 g ethanolického solvátu kyseliny 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyimino-acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, se přidá do roztoku 2,2 g sodné soli kyseliny diethyloctové ve směsi 4 ml vody a 20 ml 98% ethanolu. Kyselina přejde úplně do roztoku. Do reakční směsi se přidá 0,5 g aktivního uhlí, míchá se 5 minut a filtruje. Filtrát se míchá při teplotě okolí a po uplynutí zhruba jedné hodiny počne směs spontánně krystalisovat.
Po jedné noci při teplotě okolí se precipitované krystaly isolují, promývají nejprve směsí methanolu a vody v poměru 7: 1, pak v ethanolu a nakonec v etheru, suší se za vakua po 2 hodiny.
Získá se sodná sůl v hledané formě D, což je potvrzeno infračerveným spektrem získané látky. .
Příklad 4
Sodná sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, krystalisovaná ve formě „D”.
4,55 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyimino-acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové, isomer syn, se rozpustí v roztoku 0,85 g hydrogenuhličitanu sodného v 5 ml vody. Získá se vazký roztok, do kterého se potom po kapkách přidá 10 ml ethanolu (98%!) a filtruje se. Do takto získaného roztoku se potom po kapkách přidá 20 ml ethanolu při teplotě okolí a za míchání.
Směs se potom nechá krystalisovat. Jakmile se krystalisace ukončí, bezbarvé krystaly se isolují, promývají směsí ethanolu a vody v poměru 7:1a suší.
Infračervené spektrum a difrakce X . dokazují, že získaná látka je totožná s látkou, která byla získána v příkladě 1.
Příklad 5
Sodná sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (З^тит^-Шаго^) -2-methoxyimino-acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, krystalisovaná ve formě „D“.
5,01 g ethanolického solvátu kyseliny 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazoly 1]-2-methoxyiimino-acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, se přidají při teplotě okolí do roztoku 1,2 g octanu sodného v 10 ml vody a 15 ml isopropanolu. Potom se na roztok působí 0,5 g aktivního uhlí a filtruje se. Po kapkách se do filtrá tu za stálého · míchání _ přidá 25 ml isopropanolu.
Po pěti a půl hodinách se isolují krystaly, promývají se ve směsi isopropanolu a vody a nakonec se suší po 3 hodiny při teplotě okolí za udržovaného vakua.
Takto' získané krystaly mají formu D a jsou totožné s krystaly získanými v příkladě 1, což je . potvrzováno infračerveným spektrem.
P ř í k 1 a d 6
Sodná sůl kyseliny 3-acetoxymethyI-7- [ 2- (2-amino-4-Ťhiazoly i ) -2-methoxyimino-acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, krystalisovaná ve formě „D“.
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladě 7 s tím rozdílem, že se místo isopropanolu použije acetonu.
Takto ' získané krystaly mají formu 'D a jsou identické s krystaly získanými v ' příkladě 1, což je potvrzeno infračerveným spektrem.
Příklad 7
Sodná sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, krystalisovaná ve formě ,,D“.
Do roztoku 2 g octanu sodného' ve směsi
7,5 ml vody a 20 ml čistého . ethanolu se přidá 10 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, obsahující zhruba 7,2 % ethanolu.
Míchá se 15 minut při teplotě okolí, potom se na reakční směs působí 1,5 g aktivního' uhlí a filtruje se.
Zbylý uhlík se vymývá dvakrát 5 ml směsi ethanol-voda v poměru 9 :1.
Filtrát se vlije po kapkách ' při teplotě okolí, za míchání a v průběhu 50 minut do· 80 ml ethanolu. Sodná sůl krystalisuje. Reakční směs · se míchá po dvě hodiny při 0 °C, odstředí, krystaly se promývají v ethanolu a suší za vakua. Získá se 8,45 g očekávané látky.
H2O = 5,7 %
Příklad 8
Sodná sůl · kyseliny 3-acetoxymethyl-7-(2-( 2-amino-4--hiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, krystalisovaná ve formě „D“.
Až do okamžiku působení aktivním uhlím se postupuje stejným způsobem jako v předchozím příkladě.
Filtrát se po kapkách vlije při teplotě číkoli za míchání a v průběhu jedné hodiny do 80 ml isopropanolu. Po dvou hodinách při teplotě okolí se míchá dvě hodiny při 0 °C, krystaly se odstředí a promývají v ethanolu, pak se suší za udržovaného vakua.
Takto se získá 8,80 g očekávané látky.
H2O = 0,74'%
Příklad 9
Sodná sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, krystalisovaná ve formě „D“.
Do roztoku 3,5 g octanu sodného v 5 ml vody a 300 ml ethanolu se přidá při teplotě okolí 10 g mravenčanu kyseliny 3-acetoxymethyl-7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyimino-acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové, Isomer syn; jakmile je rozpouštění ukončeno, filtruje se a filtrát se vlije po kapkách při teplotě okolí v průběhu jedné hodiny a za míchání do 160 ml čistého ethanolu. Míchá se po tři hodiny při teplotě okolí, potom se udržuje po 16 hodin při 0°C. Krystaly se odstředí, promývají v ethanolu a suší za vakua. Takto se získá
7,75 g očekávané látky.
H2O = 0,95 %
Solvát výchozí kyseliny s kyselinou mravenčí je popsán v belgickém patentu číslo 850 662.
P ř í к 1 a d 10
Byl připraven injekční přípravek obsahující — sodnou sůl kyseliny
3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyimino-acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, která krystalisovala ve formě „D“ 500 mg — sterilní vodní excipient do 5 ml
Byly připraveny želatinové tablety obsahující:
— sodnou sůl kyseliny 3-acetoxymethyl-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, která krystalisovala ve formě „D“ — excipient až do hmotnosti tablety
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby krystalické hydratované formy sodné soli oximinového derivátu ky- seliny 7-aminothiazolylacetamidocefalosporanové vzorce
isomer syn, formy nazývané forma D, d I/I1 která při zkoumání difrakce paprsků X na 5,03 0,04 práškovém vzorku za použití záření Ktf mě- 4,57 0,04 di s vlnovou délkou λ = 1,54 m~10 dává vý- 4,40 0,17 sledky, shrnuté v následující tabulce, ve 4,20 0,29 které d představuje interretikulární roze- 3,96 0,70 stup a I/Ii relativní intensitu: 3,88 0,18 3,76 0,34 d I/Ii 3,6 3,41 1,00 9,3 0,95 0,15 8,8 0,09 3,27 0,09 6,5 0,07 3,19 0,11 6,46 0,06 3,13 0,13 6,10 0,13 3,10 0,13 5,30 0,25 3,03 0,15 5,12 0,05 2,97 0,06 d - 2,782,722,692,602,502,442,402,322,25I/Ii0,070,040,040,190,110,050,080,090,05 a která má infračervené spektrum znázorněné na obrázku v příloze, vyznačující se tím, že se působí na kyselinu vzorce I isomer syn, její hydrát, její solvát s ethanolem nebo s kyselinou mravenčí, anebo na směs jejího hydrátu a jejího solvátu s ethanolem' nebo s kyselinou mravenčí sodnou solí obecného vzorce IINaX (Hj, ve kterém X představuje anion kyseliny, která má kyselost stejnou nebo menší, než je kyselost kyseliny vzorce I jako je například octan sodný, ethylhexanoát sodný nebo diethyloctan sodný a hydratovaná sůl vzorce III {lil) získaná in sítu se nechá krystalisovat za přítomnosti, je-li toho třeba, přebytku organického rozpouštědla, ve kterém je sodná sůl prakticky nerozpustná.2. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, že se působí na kyselinu vzorce INH, isomer syn, její hydrát, její ethanolický solvát nebo*na směs jejího hydrátu a jejího ethanolického solvátu sodnou solí obecného vzorce IINaX (Π), ve kterém X představuje anion kyseliny s kyselostí stejnou nebo menší, než je kyselost kyseliny I jako je například octan sodný, ethylhexanoát sodný nebo diethyloctan sodný a hydratovaná sůl obecného vzorce IIICON& fit získaná in šitu se nechá krystalisovat, přičemž se v případě potřeby přidá přebytek organického rozpouštědla, ve kterém je sodná sůl prakticky nerozpustná.
- 3. Způsob výroby podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že sodná sůl organické kyseliny, která je použita, je sodná sůl kyseliny octové, ethylhexanové nebo diethyloctové.
- 4. Způsob výroby podle bodu 2, vyznačující se tím, že použitá sodná sůl organické kyseliny je octan sodný.
- 5. Způsob výroby podle bodu 1, 2, 3 nebo 4 vyznačující se tím, že se na kyselinu vzorce I, její hydrát, její solvát s ethanolem nebo kyselinou mravenčí nebo na směs jejího hydrátu a jejího solvátu s ethanolem nebo kyselinou mravenčí působí sodnou solí o-becného vzorce II ve vodném15 1В methanolu při teplotě v rozmezí od —5 °C tak, že se získaný methanolický roztok smído +5 °C. sí s ethanolem obsahujícím od 0,5 do 10%'
- 6. Způsob výroby podle bodu 5 vyznačují- vody.cí se tím, že fáze krystalizace se provádí
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS794439A CS207647B2 (en) | 1977-08-17 | 1979-06-27 | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximin derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7725142A FR2400519A1 (fr) | 1977-08-17 | 1977-08-17 | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207646B2 true CS207646B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=9194564
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785183A CS207646B2 (en) | 1977-08-17 | 1978-08-08 | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid |
| CS794439A CS207647B2 (en) | 1977-08-17 | 1979-06-27 | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximin derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794439A CS207647B2 (en) | 1977-08-17 | 1979-06-27 | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximin derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224371A (cs) |
| EP (1) | EP0001024B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5441890A (cs) |
| AT (2) | AT366049B (cs) |
| AU (1) | AU520898B2 (cs) |
| BG (2) | BG33888A3 (cs) |
| CA (1) | CA1121343A (cs) |
| CS (2) | CS207646B2 (cs) |
| DD (1) | DD137588A5 (cs) |
| DE (1) | DE2860358D1 (cs) |
| DK (2) | DK152213C (cs) |
| EG (1) | EG13520A (cs) |
| ES (1) | ES472381A1 (cs) |
| FI (1) | FI65433C (cs) |
| FR (1) | FR2400519A1 (cs) |
| GE (2) | GEP19960475B (cs) |
| GR (1) | GR73661B (cs) |
| HR (1) | HRP931395B1 (cs) |
| HU (1) | HU181497B (cs) |
| IE (1) | IE47230B1 (cs) |
| IL (1) | IL55186A (cs) |
| IT (1) | IT1107961B (cs) |
| MD (2) | MD225C2 (cs) |
| MX (2) | MX155976A (cs) |
| NO (1) | NO156168C (cs) |
| NZ (1) | NZ188163A (cs) |
| OA (1) | OA06016A (cs) |
| PL (1) | PL126619B1 (cs) |
| PT (1) | PT68431A (cs) |
| RO (1) | RO79999A (cs) |
| SI (1) | SI7811917A8 (cs) |
| SU (2) | SU799666A3 (cs) |
| YU (1) | YU42166B (cs) |
| ZA (1) | ZA784187B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| WO1987001117A2 (en) * | 1985-08-12 | 1987-02-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| AU690482B2 (en) * | 1996-03-18 | 1998-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for producing cephalosporin antibiotics |
| GB9717629D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| WO2001092254A1 (fr) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates |
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| CN100361995C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-01-16 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
-
1977
- 1977-08-17 FR FR7725142A patent/FR2400519A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-07-20 IL IL55186A patent/IL55186A/xx active IP Right Grant
- 1978-07-22 OA OA56566A patent/OA06016A/xx unknown
- 1978-07-24 ZA ZA00784187A patent/ZA784187B/xx unknown
- 1978-08-02 DD DD78207090A patent/DD137588A5/xx unknown
- 1978-08-03 EP EP78400072A patent/EP0001024B1/fr not_active Expired
- 1978-08-03 AT AT0563578A patent/AT366049B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 DE DE7878400072T patent/DE2860358D1/de not_active Expired
- 1978-08-04 ES ES472381A patent/ES472381A1/es not_active Expired
- 1978-08-08 CS CS785183A patent/CS207646B2/cs unknown
- 1978-08-08 IT IT50648/78A patent/IT1107961B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-08-09 SU SU782645701A patent/SU799666A3/ru active
- 1978-08-10 SI SI7811917A patent/SI7811917A8/sl unknown
- 1978-08-10 YU YU1917/78A patent/YU42166B/xx unknown
- 1978-08-10 US US05/932,437 patent/US4224371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-11 MX MX7926A patent/MX155976A/es unknown
- 1978-08-11 GR GR56985A patent/GR73661B/el unknown
- 1978-08-11 MX MX787309U patent/MX5448E/es unknown
- 1978-08-15 BG BG042035A patent/BG33888A3/xx unknown
- 1978-08-15 BG BG040671A patent/BG33887A3/xx unknown
- 1978-08-16 EG EG510/78A patent/EG13520A/xx active
- 1978-08-16 PT PT68431A patent/PT68431A/pt unknown
- 1978-08-16 AU AU38965/78A patent/AU520898B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 CA CA000309454A patent/CA1121343A/fr not_active Expired
- 1978-08-16 NO NO782782A patent/NO156168C/no unknown
- 1978-08-16 HU HU78RO993A patent/HU181497B/hu unknown
- 1978-08-16 DK DK361078A patent/DK152213C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 RO RO78101982A patent/RO79999A/ro unknown
- 1978-08-16 PL PL1978209080A patent/PL126619B1/pl unknown
- 1978-08-16 NZ NZ188163A patent/NZ188163A/xx unknown
- 1978-08-16 FI FI782494A patent/FI65433C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 JP JP9958078A patent/JPS5441890A/ja active Granted
- 1978-08-17 IE IE1669/78A patent/IE47230B1/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-27 CS CS794439A patent/CS207647B2/cs unknown
-
1980
- 1980-01-31 AT AT0052280A patent/AT366050B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 SU SU802891755A patent/SU852175A3/ru active
-
1986
- 1986-04-09 DK DK159786A patent/DK163514C/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-31 GE GEAP19931371A patent/GEP19960475B/en unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931355A patent/GEP19960476B/en unknown
- 1993-11-11 HR HRP-1917/78A patent/HRP931395B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-08 MD MD94-0267A patent/MD225C2/ro unknown
- 1994-09-08 MD MD94-0275A patent/MD247C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS207646B2 (en) | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid | |
| KR100245938B1 (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 | |
| KR0180798B1 (ko) | 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도 | |
| CH634578A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| NL192266C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een kristallijn cefepime-dihydrochloride alsmede het kristallijne dihydrochloride en mengsels die het bevatten. | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JPH045038B2 (cs) | ||
| FI65069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| SK282545B6 (sk) | Kryštalické adičné soli cefému s kyselinami, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivo s ich obsahom | |
| CS274422B2 (en) | Method of cephaemderivatives' crystalline addition salt> production with acids | |
| DD261163A5 (de) | Verfahren zur reinigung von cephalosporin-antibiotika | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| JPH0324086A (ja) | 結晶質セフェム酸付加塩およびそれらの製法 | |
| JPH0317840B2 (cs) | ||
| CZ284738B6 (cs) | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny | |
| CH521374A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| DD204257A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen, die in position 3 substituiert sind | |
| CS195747B2 (cs) | Způsob výroby krystalické bezvodé sodné soli cefamandolu | |
| JPH06247974A (ja) | セファロスポリン塩及びその製造方法 | |
| CS236000B2 (cs) | Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů | |
| JPH06100568A (ja) | セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 | |
| DD137588C4 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Kristailform von 7-Amino-thiazolyl-azetamidozephalosporansäuresalzen | |
| PL51904B1 (cs) |