CS236000B2 - Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů - Google Patents
Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS236000B2 CS236000B2 CS841706A CS170684A CS236000B2 CS 236000 B2 CS236000 B2 CS 236000B2 CS 841706 A CS841706 A CS 841706A CS 170684 A CS170684 A CS 170684A CS 236000 B2 CS236000 B2 CS 236000B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ppm
- group
- acid
- pyridine
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- -1 1,3-propylene Chemical group 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RFLSCADVOLSQPE-FYZOBXCZSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 RFLSCADVOLSQPE-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- XQIIVOIVEGLZPO-SXMHQMDGSA-N (6s,7s)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(1-prop-2-enylpyridin-1-ium-2-yl)sulfinylmethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CS(=O)C1=CC=CC=[N+]1CC=C XQIIVOIVEGLZPO-SXMHQMDGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAVBINEFNXZQH-GMUIIQOCSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O XFAVBINEFNXZQH-GMUIIQOCSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical class CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů i
Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů pyridiniumtiometylcefalosporinů.
Tyto deriváty jsou novými chemickými sloučeninami a mají využitelné, zejména farmaceuticky využitelné vlastnosti.
Jestliže se uvedené sloučeniny blíže specifikují, potom se vynález týká přípravy nových cefalosporinů substituovaných v poloze 3 pyridiniumtiometylovou skupinou.
V belgickém patentu 866 038 se popisuje řada sulfoxidů a sulfonů cefalosporinů následujícího obecného vzorce I:
’ X
C-CO-NH-j Γ Ί '
I 1-N O I (I).
or2 coor3 ve kterém obecný substituent X znamená skupinu SO nebo skupinu SO^.
Jakožto konkrétní významy obecného substituentu A jsou ve zmíněném belgickém patentu uvedeny zejména skupiny CH^SR^, ve kterých znamená případně substituovanou pyridylovou skupinu.
Uvedené cefalosporiny obecného vzorce 1 údajně vykazují velmi silnou antibakteriální účinnost vůči gram-pozitivním a gram-negativním bakteriím a jsou velmi účinné proti stafylokokům produkujícím penicilinázu.
KromS toho se ve zveřejněné patentové přihlášce NSR 2 921 332 popisuje skupina cefalosporinů následujícího obecného vzorce II:
(II) ve kterém Y může znamenat zejména skupinu:
I ch3
Uvedené cefalosporiny jsou zde prezentovány jakožto antibiotika s širokým spektrem účinnosti.
Vynález se na rozdíl od výše uvedených sloučenin týká nových cefalosporinů, jejichž antibakteriální účinnost je podstatně odlišná od antibakteriální účinnosti sloučenin, uvedených v belgickém patentu 866 038 a v patentové zveřejněné přihlášce NSR 2 921 332. Tyto sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají pozoruhodnou účinnost vůči enterobekteriím, včetně těch enterobakterií, které produkují beta-laktamázy, dobrou účinnost vůči bakteriím kmene Pseudomonas a slabou účinnost vůči stafylokokům.
Nové sloučeniny získané způsobem podle vynálezu odpovídají následujícímu obecnému vzorci III
O
(III) ve kterém
R, znamená vodík nebo metylovou skupinu,
R2 znamená metylovou skupinu nebo také
Rj a R2 společně znamenají 1,3-propylenovou skupinu,
R^ znamená nižší alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo ještě skupinu
GHgCOO Alk, kde Alk znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu zaujímající volnou polohu pyridinového kruhu, přičemž atom síry tiometylové skupiny je vázán v orto- nebo para-poloze vzhledem k atomu dusíku pyridinového kruhu,
A znamená atom vodíku, kation nebo ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní o farmaceuticky přijatelný
X“ znamená anion odvozený od minerální nebo organické farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako například chloridový, bromidový, acetátový, trifluoracetátový a formiátový anion.
Za určitých podmínek je rovněž možné převést na sůl kvartérní amonium, a to karboxylovou funkci nesenou cefemovým jádrem. V tomto případě X” neexistuje. Tyto interní soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
V podlohách této přihlášky vynálezu:
výřez nižší elkylová skupina označuje nasycený alifatický uhlovodíkový radikál obsahující nejvýše 4 uhlíkové atomy;
g výrazjnižěí alkenylová skupina označuje alifatický uhlovodíkový radikál obsahující dvojnou vazbu a nejvýše 4 atomy uhlíku;
výraz nižší alkinylová skupina označuje alifatický uhlovodíkový radikál obsahující trojnou vazbu a nejvýše 4 atomy uhlíku;
výřez kation označuje iont alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s výhodou sodný iont nebo vápenatý iont, nebo také derivát amonium rezultující z protonace organického farmaceuticky přijatelného aminu, jakým je například etylendiamin, etanolamin, trometamin, k vytvoření adiční soli; a výraz ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný označuje rBdikály, jako například ftalidylový radikál, pivaloyloxymetylový radikál, acetoxymetylový radikál, etoxykerbonyloxymetylový radikál,
1-(etoxykarbonyloxy)etylový radikál, acetonylový radikál, alfa-metoxy-alfa-karbometoxymetylový radikál, karbometoxymetylový radikál, karbetoxymetylový radikál.
Vynález se zejména týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce III zvolené ze skupiny zahrnující:
farmaceuticky přijatelnou, minerální nebo organickou kvartérní sůl isomeru syn 1-S-oxidu kys eliny 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(karboxy-2-propyloxiimino)acetamido^-3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylové vzorce:
H,N “ o ♦
2\ s
Ϊ4 \cí
CO -NH
J—nO-chjs —θ
CH,
O
-C-COOH
I
CH,
T
COOH <j!H2
CH, a produkty získané převedením na sůl nebo esterifikací nebo poloacetalizací alespoň jedné karboxylové funkce uvedené soli a případným převedením na sůl aminové funkce uvedené soli,
- vnitřní kvartérní sůl isomeru syn výše uvedené kyseliny, přičemž tato vnitřní sůl má následující vzorec:
I ch3 β produkty získané převedením na sůl nebo esterifikací nebo poloacetalizací kyselé funkce uvedené vnitřní kvartérní soli a případným převedením na sůl aminové funkce uvedené vnitřní kvartérní soli.
Vynález se zejména týká trifluoracetátu isomeru syn 1-S-oxidu kyseliny 7- -(2-emino-4-tiazolyl)-2-(2-karboxy-2-propyloxyimino)acetamido/-3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylové nebo hydrochloridu bromidu uvedené kyseliny anebo hydrochloridu uvedené kyseliny.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových derivátů pyridiniumtiometylcefalosporinu obecného vzorce III
-NH < j
COOA ch2s
(III)
O —C-COOH
I ve kterém ^2
R, znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu,
Rg znamená metylovou skupinu nebo
R, a R2 dohromady znamenají 1,3-propylenovou skupinu,
R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CHgCOOAlk, kde
Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu zaujímající volnou polohu pyridinového cyklu, přičemž atom síry tiometylové skupiny je připojen v orto-nebo para-poloze vzhledem k atomu dusíku pyridinového cyklu,
A znamená vodík, kation nebo ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní a farmaceuticky přijatelný, zvolený ze skupiny zahrnující ftalidylovou skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, acetoxym.etylovou skupinu, etoxykarbonyloxymetylovou skupinu, 1-(etoxykarbonyloxy)etylovou skupinu, acetonylovou skupinu, alfa-raetoxy-alfa-karbometoxymetylovou skupinu, karbometoxyetylovou skupinu a karbetoxymetylovou skupinu,
X“ znamená anion odvozený od farmaceuticky přijatelné organické nebo minerální kyseliny, jakým je například chloridový anion, bromidový anion, acetátový βηΐοη, trifluoracetátový anion a formiátový anion, přičemž uvedené produkty jsou ve formě syn nebo anti anebo veformě směsi těchto isomerů, jehož podstata spočívá v tom, že že se uvede v reakci pyridintion s alkalickou solí kyseliny 7-formylaminocefalosporinové, přičemž se tato reekce provádí ve vodném roztoku, v přítomnosti jodidu sodného a při teplotě 40 až 80 °C, načež se uvolní kyselá karboxylová funkce získaného produktu, získaná kyselina se uvede v reakci s peroxidem vodíku nebo perkyselinou k vytvoření sulfoxidové skupiny s atomem síry
- takto získaný sulfoxid se esterifikuje k vytvoření esterové skupiny, která bude později snadno eliminovatelná k opětnému získání kyseliny, získaný produkt se deformyluje působením tionylchloridu v roztoku a takto získaný produkt se acyluje na takto uvolněném dusíku působením chloridu kyseliny vzorce
TrNH
C-COOH
N-O-C-COOC-CH, I I n, ch3 přičemž uvedená acylační reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například metylenchlorid, v přítomnosti dimetylanilinu a získaný cefalosporln zbavený ochranných skupin se potom případně uvede v reakci s minerální nebo organickou bázi nebo s alkoholem.
Při způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce III připraví z kyseliny 7-formylaminocefalosporonové podle následujícího reakčního schématu:
OHC-N (vil)
CH2O CO CHj
H
OHC-N
COOH
T
COOH
CHjS
N+> Z (IX) (X) o T N zCOOH 1 *3 (XI) o
OHC—N—1J-N
CH2S
COOY
HCI (XII) •ν-τ—ΤΊ _X
-ΝχγΛ-ΟΗ^—
COOY “ z (XIII)
H T'-V
N
C-CO —NH II
N oc-COOC—CH,
I 1 3 «2 CH, jX^XcH^-K^
CH3 COOY | ve kterém
Tr znamená tritylovou skupinu a
Z znamená minerální anion.
III (XI/)
První stupeň spočívá v tom, že se uvede v reakci pyridintion obecného vzorce VII s kyselinou 7-formylaminocefalosporanovou obecného vzorce IX nebo s výhodou s její alkalickou solí. Pracuje se ve vodném roztoku v přítomnosti jodidu sodného při teplotě 40 až 80 °C. Produkt obecného vzorce X se takto izoluje ve formě pyridiniumjodidu a případně ve formě alkalické soli.
V následujícím stupni se uvolní kyselá karboxylová funkce působetlím kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, načež se s výhodou z důvodů stability převede pyridiniumjodid na chlorid průchodem sloupce iontoměniče v chloridovém cyklu.
Produkt obecného vzorce X se potom převede na odpovídající sulfoxid obecného vzorce XI působením peroxidu vodíku nebo perkyseliny, jako je například kyselina metachlorperbenzoová. Sulfoxid obecného vzorce XI se převede na ester obecného vzorce XII, ve kterém skupina Y znamená skupinu, kterou bude možné později snadno oddělit; touto skupinou je například skupina difenylmetylová, skupina terč.butylová nebo skupině trimetylsilylová.
Sloučenina obecného vzorce XII se deformyluje na aminovém dusíku, například působením tionylchloridu v metanolu, 7-aminová sloučenina se izoluje ve formě chlorhydrátu obecného vzorce XIII, Tato sloučenina se potom acyluje na dusíku za použití chloridu kyseliny následujícího obecného vzorce:
ve kterém
Tr znamená tritylovou skupinu.
Acylační reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například metylenchlorid, v přítomnosti dimetylanilinu. Tímto způsobem se získá cefalosporin obecného vzorce XIV chráněný ochrannou skupinou, který po zpracování v silně kyselém prostředí poskytuje sloučeniqy obecného vzorce III podle vynálezu. K eliminaci ochranné skupiny lze zejména použít směs kyseliny chlorovodíkové a kyseliny mravenčí nebo také kyseliny trifluoroctové.
Sloučeniny obecného vzorce III podle vynálezu, ve kterém obecný substituent A má jiný význam než atom vodíku, se získají ze sloučeniny .obecného vzorce III, ve kterém obecný substituent A znamená atom vodíku, o sobě známými-reakcemi.
Stejně tak se miňerální soli získají ze sloučenin obecného vzorce III, ve kterém obecný substituent A znamená vodík, působením minerální báze, jakou je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný, v ekvinolárním množství. Reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například voda nebo etanol, a získaná sůl se izoluje odpařením roztoku.
Soli odvozené od organických bází se získají působením ekvimolárního množství organické báze na roztok sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém obecný substituent A znamená atom vodíku, ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi vhodných rozpouštědel. Sůl se potom izoluje vysréžením éterem.
Estery se získají o sobě známými esterifikačními postupy; s výhodou se použije např. účinku halogenovaného derivátu na sůl, jakou je například sodná sůl kyseliny. Tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle schopném rozpustit výchozí kyselinový derivát, jakým je například dimetylformamid.
Isomery ve formě syn a anti se získají vhodnou volbou reakčních složek.
Za účelem bližšího objasnění podstaty vynálezu je v následující části popisu uvedeno několik konkrétních příkladů provedení, které vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují a mají pouze ilustrativní charakter.
Jak je to obvyklé u tohoto typu sloučenin, nemají ani sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jednoznačnou teplotu tání, ale pouze teplotu rozkladu, která je však nemůže specificky charakterizovat.
Tyto sloučeniny tedy budou charakterizovány jejich nukleárními raagneticko-rezonančními spektry, získanými při 60 MHz, přičemž se jako vnitřního standardu použije hexametyldisiloxanu. Přitom se použije následujících zkratek:
S = singlet
D = dublet
T = triplet
Q = kvadruplet
D-D = dublovaný dublet
S.e. = rozšířený singlet
M = multiplet
AB = systém AB
J = vazbová konstanta.
Kromě toho byla v každém případě provedena elementární analýza, přičemž tato elementární analýza ve všech případech souhlasila s uvedeným vzorcem.
Příklad ,
Trifluoracetát 1-S-oxidu kyseliny 7-^2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2-karboxy-2-propyloxyimino) acetamido/-3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn; produkt 40874
Stupeň a)
Jodid 3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-7-formylamino-3-cefem-4-karboxylátu draselného
K roztoku 5,1 g jodidu sodného v 25 ml vody se přidá 17 g draselné soli kyseliny 7-formylaminocefalosporanové a 12,7 g N-allylpyridin-2-tionu.
Takto získaná směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C. Po ochlazení se získaný roztok nalije do 1 ,7 1 acetonu a vyloučená sraženina se odstředí a opláchne acetonem a potom éterem. Potom se vysuší za vakua.
Stupeň b)
Chlorid kyseliny 3-(N-allyl-2-piridiniotiometyl)-7-formylamino-3-cefem-4-karboxylové g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni se rozpustí ve 100 ml vody a takto získaný roztok se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou k dosažení pH 1 ,5. Vodná fáze se oddělí od lehké sraženiny a zavede na sloupec iontoměničové pryskyřice typu Amberlite IRA 68 v chloridovém cyklu. '
Eluce se provádí vodou. Voda se z eluátu potom odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme absolutním etanolem. Roztok se opětovně odpaří k suchu a zbytek se vyjme éterem. Pevný podíl se potom odstředí a vysuěí za vakua.
NMR-spektrum:
| 2 | H - 9,10 | ppm | (Hg pyridin, | ICI CO, M); |
| 1 | H - 8,45 | ppm | (H' pyridin, | TD); |
| 2 | H - 8,10 | ppm | (H-CO-N, HÍ pyridin, M); | |
| 1 | H - 7,95 | ppm | (Hg pyridin, | TD); |
| 1 | H - 6,00 | ppm | (CH=, M); | |
| 1 | H - 5,70 | ppm | (Ηγ, M); | |
| 5 | H mezi 4. | ,95 a | i 5,40 ppm (Hg | , CH2N+ a =( |
| 2 | H - 4,45 | ppm | (CHg v poloze | 3. AB, Jab· |
| 2 | H - 3,60 | ppm | (CHgS cyklus, | AB, Jab=17 |
Stupeň c)
Chlorid kyseliny 3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-7-formylamino-3-cefem-4-karboxylové ve formě 1-S-oxidu g produktu získaného v předcházejícím stupni b) se rozpustí ve 30 ml kyseliny mravenčí. K takto získanému roztoku se přidá 30 ml metanolu a roztok se ochladí na teplotu 5 °C. K ochlazenému roztoku se potom během 5 minut přidá 2,7 g kyseliny metachlorperbenzoové. Teplota se nechá vystoupit na 20 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut.
Pevný podíl se odfiltruje s takto získaný roztok se nalije do 600 ml éteru. Pevný podíl se odstředí, opláchne éterem a vysuěí za vakua.
NMR-spektrum:
H - 8,96 H - 8,30 H - 8,10 ppm (Hg ppm (Hj ppm (H^ ppm (H5 pyridin, pyridin, pyridin, pyridin,
H - 7,80 H - 6,0 ppm (CH=, M);
D, J=6 Hz)
NH CO, M); H-CO-N-, M); TD, J = 6 Hz);
H - 5,90 ppm (Ηγ, M);
H mezi 5,0 a 5,50 f>fm (CHgN*, CH2=, Hg, M); H - 4,45 ppm (CH2S, AB, JAB=13 Hz);
H - 3,95 ppm (CH2S —*0, AB, JAB=17 Hz).
Stupeň d)
Chlorid 1-S-oxidu difenylmetyl-3-(N-allylpyridinio-2-tiometyl)-7-formylamino-3-cefem-4-karboxylátu
4,5 g produktu získaného v předcházejícím stupni c) se rozpustí ve 45 ml vody s k takto získanému roztoku se přidá 130 ml roztoku difenyldiazometanu v metylenchloridu.
Směs se potom intenzivně míchá, načež se přidá do 90 ml absolutního etanolu a pH se udržuje na hodnotě 2 přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Po 45 minutách se roztok odbarví. Organická vrstva se dekantuje a vodné fáze se reextrahuje metyienchloridem. Organické extrakty se sloučí a zahustí k suchu. Zbytek se vyjme absolutním etanolem a získaný roztok se odpaří k suchu. Zbytek se vyjme éterem, načež se pevný podíl odstředí a vysuší za vakua.
NMR-spektrum:
Η - 9,10 ppm (Hg pyridin, D, J=5 Hz);
I H - 8,45 ppm (CO KM,- D, J= 9 Hz);
H - 8,20 ppm (H^ pyridin, T, J=7 Hz);
H - 8,10 ppm (H CO-, S);
H - 8,0 ppm (Hj pyridin, D, J=7 Hz);
H - 7,85 ppm (Hj pyridin, T deformovaný); 10 H - 7,30 ppm (H aromatické, K);
H - 6,85 ppm (COO CH^, S);
H - 6,0 ppm (H? + CH=, M);
H mezi 5,5 a 5 ppm (Hg, CH2K+, =CH2, M);
H - 4,45 ppm (CHg, AB, JAB= 13 Hz);
H - 4,0 ppm (CH2S ->0, AB, JAB=’7 Hz).
Stupeň e)
Hydrochlorid chloridu 1-S-oxidu 3-(N-allylpyridinio-2-tiometyl) 7-amino-3-cefemkarboxylétu g produktu získaného výše uvedeným způsobem se rozpustí v 10 ml metanolu, pod inertní atmosférou. Takto získaný roztok se ochladí na teplotu 10 °C, načež se k němu přidá během 5 minut 0,8 ml tionylchloridu, přičemž se udržuje teplota nižší než 20 °C.
Směs se potom míchá po dobu 30-minut při teplotě 20 °C, načež se nalije do 300 ml éteru. Pevný podíl se odstředí a promyje éterem. Potom se tekto promytý produkt vysuší nad oxidem fosforečným.
Stupeň f)
Chlorid 1 -S-oxidu 7-£2--(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-terc.butoxykerbonyl-2-propyloxiimino)acetamidoJ-3-(N-allyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylátu difenylmetylnatého ve formě isomeru syn
Chlorid kyseliny 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxiimino)octové ve formě isomeru syn
Pod atmosférou dusíku se 3,4 g kyseliny 2-(2-tritylsmino-4-ti!'Zolyl)-2-torc,butoxy•karbonyl-2-propyloxiim.ino) octové ve formě isomeru syn suspenduje ve 20 cl metylenchloridu.
K suspenzi se potom, přidá 1 ,4 g chloridu fosforečného a směs se míchá po dobu 30 minut, přičemž se udržuje teplota nižěí než 0°C. Roztok se potom nalije do 200 ml hexanu. Pevný podíl se odstředí a vysuší ze vakue nad oxidem fosforečným. Chlorid kyseliny se použije jako takový.
3,3 g derivátu získaného v odstavci e) se suspenduje ve 30 ml metylenchloridu. Suspenze se ochladí na teplotu 5 °C, načež se k ní přidá 1,7 ml dimetylenilinu a teplota se nechá vystoupit na 20 °C. Po jedné hodině míchání se roztok promyje 30 ml 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický roztok se potom vysuší a zahustí na objem 10 až 15 ml. Tento roztok se nelije do 150 ml isopropyléteru. Pevný podíl se odstředí, promyje isopropyléterem a Vysuší ze vakue.
Takto získarjý surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu (120 g). Jako eluční soustavy se použije směsi metylenchloridu a metanolu v objemovém poměru 85:'5, přičemž se získá DožadovanV Drodukt.
BKR spektrum:
H - 9)05 ppm (Hg pyridin, D, J=6 Hz);
H - 8,85 ppm (NH trit, S.e,);
H - 3,25 ppm (H^ pyridin, NH CO, M);
H - 3,0 ppm (H3 pyridin, D, J = 7 Hz);
H - 7,80 ppm (H^, pyridin, TD);
H - 7,27 ppm (H aromatické, M);
H - 6,85 ppm (H tiazol, S);
H - 6,75 ppm (COOCH^, S);
H - 5,95 ppm (Ηγ + CH=, M);
H mezi 5,0 a 5,5 ppm (CH2N+, CH2=, Hg, M); 2 Η τ 4,45 ppm (CHgS, AB, JAB=12 Hz);
H - 4,0 ppm (CH2—t O, AB, JAB=17 Hz);
H - 1 ,40 ppm (CH.j)2-C-, S);
ch3
H - 1 ,30 ppm (-C -- CH3, S).
^CHj
Stupeň g)
Produkt CM 40 874 g produktu chráněného ochrannou skupinou a získaného v předcházejícím stupni f) se rozpustí ve 2 ml anisolu a takto získaný roztok se ochladí ne teplotu 5 °C, naěež se k němu přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové. Teplota reekění směsi se potom nechá vystoupit na 20 °C a směs se nechá při této teplotě po dobu 2 hodin.
Kyselina trifluoroctové se potom odpaří za vakua a produkt se vysráží přídavkem éteru Produkt se odstředí, promyje éterem a vysuěí.
NMR
H
H
H
H
H
H
H
H
H 1 H
H spektrum:
- 9,05 ppm (Hg pyridin, D, J=5 Hz);
- 8,50 ppm (NH CO, D, J=9 Hz);
- 8,35 ppm (H^ pyridin, M):
- 8,20 ppm (H3 pyridin, D, J=7 Hz);
-7,95 ppm (H^ pyridin, M) mezi 7 o 10 ppm (2 COOH, NHg);
- 6,82 ppm (H tiazol, S);
-6-,0 ppm (Ηγ a CH=, M);
mezi 5,0 a 5,6 ppm (OH2N+, CH2= o Hg, K);
- 4,5 ppm (CH^S, A z AB,JaB=13 Hz);
- 4,32 ppm (CK2, B z AB, JAB='3 Hz);
1
Η - 4,0 ppm (CH2S —>0, A z AB, Jab=17 Hz);
H - 3,3 ppm (CH2S —>0, B z AB, JAB=1'7 Hz);
CH,
H - 1 ,45 ppm (-C
ch3, S)
CH.
'3
Za použití způsobu podle vynálezu bylo možné připravit:
produkt CM 40874, ve kterém r3 = ch2-ch=ch2
R. = H 4
A =1!
X = cf3coo, stejně jako produkty uvedené v tabulce 1;
produkt 40914, ve kterém R, + R2 = (CH2)3 R3 = CH2“CH=CH2
R. = H
A = H
X = cf3coo“ stejně jako produkty uvedené v tabulce II; a produkt CM 40800, ve kterém
R, = H
A = Ηx = cf3coo.
Produkty obecného vzorce III podle vynálezu byly studovány s důrazem na jejich farmakologické vlastnosti a zejména na jejich bakteriostatický účinek.
Bokteriostatický účinek in vitro byl stanoven n8 pevném substrátu zřeSovací metodou. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace (Clil v^wg/ml) a týkají se rozličných kmenů Enterobakterií a Pseudomonas.
236000 12
Za účelem srovnání jsou připojeny rovněž výsledky s dvěma produkty blízkého složení, které již byly popsány, a to:
1-S-oxid kyseliny 7-{2-(2-8mino-4-tiazolyl-2-karboxymetoxyiminoacetamido£-3-(2-pyridyltiometyl)-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn (sloučenina A) vzorce:
C—CO -NH
II \ 0 och2cooh
COOH (belgický patent č. 886 038) trifluorocetát kyseliny 7-^2-(2-aminotiazolyl)-2-(2-karboxy-2-propyloxiimino)acetamidi£-3-(N-metyl-2-pyridiniotiometyl)-3-cefem-4-karboxylové ve formě isomeru syn (sloučenina B) vzorce:
(zveřejněná přihláěka vynálezu NSE č. 2 921 332)
Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tyto výsledky ukazují obzvláště výraznou účinnost produktů podle vynálezu vůči kmenům, které jsou zpravidla málo citlivé na antiobiotika skupiny cefalosporinů, a to vůči kmenům Enterobacteries a Pseudomonas.
Ve srovnání s refereůním produktem A, vykazují produkty obecného vzorce III překvapující účinnost vůči následujícím kmenům: Citrobacter, Enterobacter, Serratie a Pseudomonas, přičemž si zachovávají tyto produkty účinnost vůči kmenům Klebsiella e Próteus, která je srovnatelná s účinností referenční sloučeniny A vůči těmto kmenům.
Ve srovnání s referenčním produktem B vykazují produkty obecného vzorce III účinnost, která je vyšší, pokud jde o Citrobacter, Próteus a Enterobacter, přičemž si vůči ostatním kmenům zachovávají stejnou účinnost a v některých případech i vyěěí účinnost.
Kromě toho prokázaly testy na zvířatech, že sloučeniny obecného vzorce III podle vynálezu nejsou toxické. Jejich toxicitě je srovnatelná s toxicitou sloučenin skupiny cefalosporinů.
Uvedené sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity jakožto entibiotike v humánní a veterinární medicíně. Mohou být použity pro potlačení věech bakteriálních infekcí, vůči kterým jsou účinné.
Odpovídající farmaceutické přípravky se připravují ze sloučenin obecného vzorce III v jejich kyselé formě anebo v případě, že rozpustnost kyselé formy je nedostačující, ve formě solí.
Tyto fermaceutieké přípravky mohou být pevné nebo kapalné a mohou mít například formu tablet, želatinovýuh tobolek, pomád, krémů, gelů nebo injikovatelných preparátů.
Dávka účinné látky se může měnit v širokých mezích^a to zejména podle typu a závažnosti infekce a podle způsobu podávání. Ilejčastěji tato dávka činí pro dospělého člověka a při aplikaci injekcí 0,250 až 4 g ne jeden den.
Jakožto příklad farmaceutického přípravku, obsahujícího produkt obecného vzorce III podle vynálezu, je možné uvést injikovatelné ampule obsahující:
produkt CM 40 874 b 1 g voda po injekci 5 ml uhličitan sodný v množství nezbytném k dosažení pil = 6,3.
Tabulka 1
C-CO -NH II
N 0 ) |H3 O— C—COOH
I
CH-j l'xr_CH2s_2L +j i____ N
COOH cf3coo číslo ΙΪ-, produktu J
R. Substituční 4 poloha pyridinu
KNR-spektrum
| 40763 | CH^ | H | 2 | 1 H - 9,00 ppm 4 H mesi 7,60 a H5 pyridin, M); S); 1 H - 5,97 (Hg, D, J=4 Hz) S.e.); 3 H - 4, 2 H - 3,80 ppm 6 Η - 1 ,46 ppm | (Hg pyridin, D, J=6 Hz); 8,60 ppm (NHCO, H-j, H4, 1 H - 6,83 ppm (H tiazol, ppm (Ηγ, 1'); 1 H - 5,0Q ppm ; 2 H - 4,40 ppm (CH2, 20 ppm (CH3-N+, S)1 (CII2S S.e.); | |
| (-C< | , S). | |||||
| 'CH-j | ||||||
| 40876 | CH3 | H | 4 | 2 H - 8,64 ppm | (h2 | > pyridin, D, J=7 Hz); |
H - 8,40 ppm (NHCO, D, J=9 Hz); 2 H -7,95 ppm (Hj, pyridin, D, J=7 Hz);
H - 7,50 ppm (NH,,, 2 COOH, S.e.);
H - 6,80 ppm (H tizol, S); 1 H - 5,95 ppm (Ηγ, D z D, J,=9Hz, J2 = 4 Hz); 1 H - 5,05 ppm (H,, D, J=4 Hz); 1 H - 4,40 ppm /Hg, D, J=4 Hz); 1 H - 4,40 ppm); (CHgS,
A z AB , JAB = 13 Hz); 1 H - 4,35 ppm (CH2S, B z AB, Jab='3 Hz);
Pokračování tabulky 1 číslo produktu
R. Substituční 4 poloha pyridinu
NMR-spektrum «3
40912 gh2g=ch
40972
CH,
3-OH
H - 4,16 ppm (CH,+N, S); 1 H - 3,89 ppm (GHgS -> 0, A z~AE, Jab=17Hz); 1 H - 3,76 ppm (CHgS ·—*·Ο, B z AB, IAB= = 17 Hz); 6 lT= 1 ,43 ppm
(-C , 2 D).
^CH3
H mezi 7,5 a 9,1 ppm (H^, H^, H^ a Hg pyridin a NHCO, M); 1 H - 6,85 ppm (H tiazol. S); 1 H - 6,0 ppm (Ηγ, M);
H - 5,65 ppm (CH2N+, M); 3 H - 5,0 ppm (Hó a CHgS, M); 2~H - 3,95 ppm (GHgS <-^O,S.e.); 6 H - 1 ,43 ppm
^SCH. maskovaný dimetylsulfoxidemj
H mezi 6,5 a 10 ppm (HgN, 2 COOH, OH, M); 1 H - 8,60 ppm (Hg~pyridin, M);
H - 8,45 ppm (NHCO, D, J=9 Hz);
H - 7,9 ppm (H^ a H^ pyridin, M);
H - 6,80 ppm (H tiazol, S); 1 H - 6,0 ppm (Ηγ, ť); 1 H - 4,96 ppm
H6, D, J= 5 Hz); 5 H - 4,30 ppm (CH,N+ a GHrjS, M); 2 H - 3,85 ppm (CHgS-^=*0);
H - 1 ,47 ppm
087
CH«C00CoH_ H 2
2 5
II - 9,2 ppm (NHCO, D, J=9 Hz); 4 H mezi
7,5 a 8,8 ppm (Hp í^, a Hz pyridin,
’.'); 1 H - 6,90 ppm (H tiazol, S);
i JI - 6,0 ppm (Ηγ, M); ,2 H - 5,67 ppm (CH^N+, S.e.); 1 H - 5,0 ppm (Hg, D,
J=5 Hz); 2 H - 4,30 ppm (COOCJL·-, Q,
J = 7 Hz); 2 H - 3,90 ppm (CH^-—►O, S.e.); 6 H - 1,45 ppm ~~ 15
P.okrsčování tabulky 1
Číslo R, produktu J
R. Substituční * poloha pyridinu
NMR-spektrum
H - 1,20 ppm (COOCHgCHj, T, J=7 Hz).
41607 -CH2-CH=CH2 H 4 2 H - 8,70 ppm (H alfa pyridin, D,
J=ó Hz); 1 H - 8,45 ppm (NH-CO, D,
J= 9 Hz); 2 H - 8,0 ppm (H beta pyridin, D, J=6 Hz); 1 H - 6,80 ppm
41607 -CH2-CH=CH2 H 4 (H tiazol, S); 2 H - 6,0 ppm (^+011=,
M); 2 H - 5,40 ppm (-CH,, K); 3 H - 5,05 ppm (Hó+ CH2N+,*¥); 2Π- 4,45 ppm (CHgS, M); 2 H - 3,80 ppm (CHgS-řO,
AB/Jab='č Hz); 6 H - 1,45 ppm (C-(CH3)2, 2 S). ’
Tabulka 2
| číslo produktu | R3 | •r4- | Substituční poloha pyridinu | NMR-spektrum |
| 40882 - | CH3 | H | 2 | 9 H mezi 7,5 a 9,5 ppm (NH2, 2 COOH, NHCO, H3, H^, Η^ a Hg pyridin, M); 1 H - 6,88 ppm (H tiazol, S); 1 H - 6,0 ppm (Ηγ, M); 1 H - 5,07 ppm (Hg, D, J=4 Hz); 2 H - 4,45 ppm (CH^S-, M); 3 H - 4,25 ppm (0Η^Ν+, S); 2 H - 3,93 ppm (CH2S - -ΛΟ, M); OH mezi 1,5 a 2,7 ppm |
| (,«), | ||||
| 40954 | CH3 | H | 4 | 7 H mezi 8,3 a 9,0 ppm (NHCO, NH2, 2 COOH, H2 a Hg pyridin, M); 2 H - |
- 7,90 ppm (H3 a pyridin, D, J=6 Hz);
Ή - 6,82 ppm (B tiazol, S)i 1 H 6,00 ppm (Ηγ, D z D, Jj =9 Hz, Jj=5 Hz); 1 H - 5,0 ppm (Hg, D, J=5 Hz); 2 H - 4,40 ppm (CH^S, S.e.); 3H- 4,20 ppm
Pokračování tabulky 2 číslo R produktu n3
Substituční poloha pyridinu
NMR-spektrum
41647 -CH2-CH=CH2 H (CH-,-Ν, S)j 2 H - 3,80 ppm (CHgS -*O, S.e.); 6 H mezi 1,5 ® 3 ppm) ·»>·
1 H - 8,80 ppm (NH-CO, D, J=9 Hz);
H - 8,70 ppm (H alfa-pyridin, D,
J=6 Hz); 2 H - 8,0 ppm (H beta-pyridin,
D, J=ó Hz); 1 H - 6,80 ppm (H tiazol, S); 2 H - 6,00 ppm (Ηγ+ΟΗ=, K')j 2 H - 5,40 ppm (CH2=, M); 3 H - 5,05 ppm (Hň+CH2M+, mTj 2 H - 4,45 ppm (CHgS, M);
H ^3,80 ppm (CHgS-»0, AB, JAB= = 16 Hz); 4 H - 2,45 ppm \ ^xCOOH (_CH2—, F);
ch2
H - 1,90 ppm
Γ (CH
).
Tabulka 3
| Kmen | Produkt | 4080C | |||
| 40874 | 40914 | 40763 | 40876 | ||
| Citrobactar | 4 | 4 | 2 | 1 | 2 |
| Próteus 1510 | 0,031 | <0,125 | <0,125 | <0,125 | 0,25 |
| Serratia KE, 72 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 2 |
| Klebsiella HO 30 | 0,25 | <0,125 | 0,25 | <0,125 | 0,25 |
| Enterobacter RO 46 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 |
| Enterobacter P 99 | 0,5 | 0,5 | 1 | 0,5 | 1 |
| Pseudomonss A 22 IP | 8 | 8 | 4 | 2 | 16 |
| Pseudomonas RL 112 | 8 | 8 | 4 | 4 | 8 |
| TAbulka 3 | (pokračování) | |||||
| Kmen | Produkt | |||||
| .40882 | 40954 | 41087 | A | B | ||
| Gitrobacter 49 | 4 | 2 | 0,5 | 16 | 8 | |
| Próteus 1510 | < 0,125 | C0,125 | 0,25 | 0,25 | 4 | |
| < | Serratie RL 72 | 0,5 | 0,25 | 2 | 32 | 2 |
| - | Klebsiella RO 30 | CO,125 | CO,125 . | 0,5 | 0,5 | 0,25 |
| - | Enterobacter RO 46 | 0,25 | CO,125 | 1 | 8 | 64 |
| 4 | Enterobacter P 99 | 0,5 | 0,5 | 2 | 16 | 256 |
| Pseudomonas A 22 IP | 2 | 2 | - | >256 | 8 | |
| Pseudomonas RL 112 | 4 | 4 | 256 | 16 | ||
| P Ř | E D M S T | VYNÁLEZU |
Claims (1)
- Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumtiometylcefalosporinů obecného vzorce III ve kterémH2NÁ7-C-CO -NH IIN R, U t I1O —C —COOHI r2ΎCOOA ch2s (II)Rj znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu,R2 znamená metylovou skupinu neboR( a R2 dohromady znamenají 1,3-propylenovou skupinu,R-j znamená alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku anebo skupinu GHgCOOAlk, kde Alk znamená alkylový radikál s 1 až 4 atomy uhlíku,R^ znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu zaujímající volnou polohu pyridinového cyklu, přičemž atom síry tiometylové skupiny je připojen v poloze orto nebo para vzhledem k atomu dusíku pyridinového kruhu,A znamená vodík, kation nebo ester nebo poloacetal snadno hydrolyzovatelný nebo metabolický ^abilní a farmaceuticky přijatelný, zvolený ze skupiny zahrnující ftalidylovou skupinu, pivaloyloxymetylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu, etoxykarbonyloxymetylovou skupinu, 1-(etoxykarbonyloxy)etylovou skupinu, acetonylovou skupinu, alfa-metoxy-alfa-karbometoxymetylovou skupinu, karbometoxyetylovou skupinu a karbetoxymetylovou skupinu,X” znamená anion odvozený od minerální nebo organické farmaceuticky přijatelné kyseliny, jakým je na příklad chlorid, bromid, acetát, trifluoracetát a formiát, přičemž uvedené produkty jsou ve formě syn nebo anti anebo ve formě směsi těchto isomerů, vyznačený tím, že se uvede v reakci pyridintion a alkalická sůl kyseliny 7-formylaminocefalosporanové, přičemž uvedená reakce se provádí ve vodném roztoku v přítomnosti jodidu sodného při teplotě 40 až 80 °C, například se kyselá karboxylová funkce získaného produktu zbaví ochranné skupiny a na získanou kyselinou se působí peroxidem vodíku nebo perkyselinou k vytvoření s atomem síry sulfoxidové skupiny, načež se takto získaný sulfoxid- esterifikuje k vytvoření esterové skupiny, která bude později snadno odštěpitelná k opětovnému získání kyseliny, přičemž se získaný produkt deformyluje účinkem tionylchloridu v roztoku a takto získaný produkt se acyluje na takto uvolněném dusíku působením chloridu kyseliny vzorceTrNH^-S^C-COOHN — O — C — COOC - CHj I IR, CH-, přičemž se uvedená acylačni reakce provádí v rozpouštědle, jakým je například metylenchlorid, v přítomnosti dimetylanilinu a takto získaný cefalosporin se zbaví ochranné skupiny, načež se případně uvede v reakci s minerální nebo organickou bází nebo s alkoholem za vzniku výěe uvedených solí a esterů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS841706A CS236000B2 (cs) | 1981-11-16 | 1984-03-09 | Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8121385A FR2516515A1 (fr) | 1981-11-16 | 1981-11-16 | Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CS828106A CS232740B2 (en) | 1981-11-16 | 1982-11-15 | Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives |
| CS841706A CS236000B2 (cs) | 1981-11-16 | 1984-03-09 | Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236000B2 true CS236000B2 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746561
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84426A CS235998B2 (cs) | 1981-11-16 | 1984-01-19 | Způsob výroby nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů |
| CS841706A CS236000B2 (cs) | 1981-11-16 | 1984-03-09 | Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84426A CS235998B2 (cs) | 1981-11-16 | 1984-01-19 | Způsob výroby nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS235998B2 (cs) |
-
1984
- 1984-01-19 CS CS84426A patent/CS235998B2/cs unknown
- 1984-03-09 CS CS841706A patent/CS236000B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS235998B2 (cs) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| JPS59172493A (ja) | 化合物 | |
| DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
| JP3467418B2 (ja) | ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途 | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| EP0030294B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten; Zwischenprodukte und deren Herstellung | |
| CS264257B2 (en) | Process for preparing new derivatives of cephalosporine | |
| KR870000826B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CS232740B2 (en) | Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives | |
| US4476123A (en) | Antibiotic derivatives, derived from cephalosporins with thiazolyl substituents, pharmaceutical preparations and salts thereof | |
| CS249512B2 (en) | Method of cephalosporine's derivatives preparatio | |
| EP0049855A2 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| US4604387A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation | |
| US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0516437B2 (cs) | ||
| KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
| CZ403291A3 (en) | Cephalosporin derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0026811B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| CS236000B2 (cs) | Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů | |
| NL7907881A (nl) | Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| KR900004418B1 (ko) | 페넴 에스테르의 제조방법 | |
| US5079241A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present |