KR900004418B1 - 페넴 에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 그램 양성, 그램 음성, β-락타마아제 생성 및 혐기성 박테리아에 활성이고, 인간 및 가축을 포함한 동물의 박테리아 감염에 대한 치료 및 예방제로 유용하게 쓰이는 페넴 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
영국 특허 명세서 제2, 043, 639A호는 다음 일반식(I)의 페넴 유도체에 대하여 기술하고 있다 :
상기식에서, n은 0 또는 1이고, R"는 수소원자, 저급알킬그룹, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 벤질, 아세토닐, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 페닐, p-니트로페닐 또는 벤즈히드릴 그룹 또는 생체내에서 신진대사 활성화를 하고 유리한 약물 역학성을 갖고 있는 잔기이며 ; Z는 수소 또는 할로겐 원자, 하이드록시, 아미노, 카바모일옥시, 머르캅토 또는 피러디늄 그룹, 또는 OR1, OCORl, NHCOR1또는 SRl(여기에서 R1은 저급알킬그룹, 아릴그룹 또는 헤테로시클릭 환이고 각각의 그룹에서 R1은 치환 또는 비치환될 수 있다)이고 R'는 수소원자 또는 저급알킬, 저급알콕시, 시클로알킬, 하이드록시알킬 그룹이고, 하이드록시알킬 그룹의 알코올 기능은 없거나 보호되어 있다. 6-치환체는 α- 또는 β-위치를 가질 수 있으며 6α-치환이 바람직하다.
전염성 질병의 치료에서, 경구로 잘 흡수되어 박테리아 감염에 안전하고 적절한 치료를 할 수 있는 신규의 항생 화합물의 이용가능성은 매우 중요하다. 본 발명은 (5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-2-페넴-3-카복실산(Z=OCONH2, R'=CH3-CH(OH)- : n=0인 일반식(I)의 화합물)의 몇가지 에스테르가 마우스 및 래트에 대한 경구투여 후 괄목할만한 생체 이용가능성을 보인 반면에, 대응하는 페넴 카복실산 및 그의 나트륨염은 오직 비경구로 투여될 때만 흡수된다는 사실의 발견에 기초하고있다. 이러한 극적인 차이는 예를들면 영국 특허 명세서 제2, 043, 639A호에 기술되어 있는 것과 같은, 공지의 유도체 지식으로부터는 예측될 수 없는 것이다.
따라서, 본 발명은 일반식(II)의 페넴 카복실산 에스테르의 제조방법을 제공한다.
상기식에서, R은 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 메톡시메틸, 에톡시 에톡시 메틸, 프탈리딜, α-에톡시 카보닐옥시에틸, 아세트아미도메틸 또는 벤즈아미도메틸 그룹이다.
상기 일반식(II)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 구조식(III)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(III')의 화합물과 에스테르화 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다. X가 나타낼 수 있는 적절한 할로겐 원자는 염소, 불소 및 요오드이다.
에스테르화 반응은 예를들면, 염기의 존재시 유리산과 일반식(III')의 적절한 화합물과의 반응, 또는 동일 반응계 내에서 임의로 생성된 유리산의 염과 일반식(III')의 적절한 화합물과의 반응으로 일어날 수 있다.
유리산 대신에 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘염, 또는 유기염기(바람직하게는 방향족 염기 또는 지방족3급 아민, 가장 바람직하게는 트러에틸아민, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘)와의 염과 같은 적절한 염이 사용될 수 있다.
반응은 0℃ 내지 70℃의 온도에서 예를들면 메틸렌 디클로라이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 알코올, 벤젠, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 유기 반응매질중에서 수행하는 것이 바람직하다. 구조식(lII)의 출발 화합물이 영국 특허 명세서 제2, 097, 786A호에 기술되어 있다.
표 1에 (5R, 6S)-2-카바모일옥시에틸-6-[1(R)-하이드록시에틸-2-페넴-3-카복실산(이하 FCE22l01로 칭함)의 아세톡시 메틸 및 피바로일옥시메틸 에스테르를 마우스 및 래트에게 경구투여시 발생하는 혈장농도 및 곡선하 면적을 나타내었다. 표1의 결과를 얻기 위해서, 예상된 생체내 가수분해 후에 체중kg당 FCE 22101 40mg이 투여되는 것과 같은 량으로 마우스 및 래트에 FCE 2210l의 두 에스테르를 각각용액 상태로 경구투여한다.
동물에서 주기적으로 혈액 샘플을 체취하고, 표준 생체분석(standard bio-assay)법으로 FCE 22101 함유량을 각각 분석한다.
[표 1]
표 1의 자료는 FCE 22101의 에스테르가 경구적으로 흡수된 후 혈액속에서 가수분해되어 활성제가 되는것을 나타낸다. 상기의 영국 특허에 기술된 페넴 카복실산 및 이들의 염은 위 및 장관과 같은 곳에 흡수되지않기 때문에 이는 전혀 예상외의 유익한 결과이다.
경구투여 후 실험한 마우스의 치료 효능은, 표2에 기재한 바와같이 피하투여한 FCE 22101에 필적하는ED50을 보임으로서, 경구투여에 의한 항생물질의 생체 이용가능성을 확실케 하고 있다.
[표 2]
시험한 표준시약은 세포탁심으로, 잘 알려진 β-락탐 항생물질이다.
동물 또는 인간에게서의 그램 양성 및 그램 음성균에 대한 높은 항 박테리아성 작용 때문에, 본 발명의화합물은, 예를들면 기관지염, 기관지폐염, 늑막염과 같은 호흡기관 감염 ; 예를들면 패혈증과 같은 간담즙성 및 복부감염 : 예를들면 신우신염, 방광염과 같은 비뇨기관 감염; 예를들면 자궁경염, 자궁내막염과 같은 산과학 및 부인과 의학 감염 ; 예를들면 이(耳)염, 정맥두염, 이하선염과 같은 귀, 코 및 목 감염등과같은 소위 미생물이 일으키는 감염 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 독성은 극히 무시할만하고 따라서 치료에 안전하게 쓰일 수 있다. 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유동물의 박테리아 감염 치료에 유용하다. 이들은 경구투여되고 캡슐 형태, 또는 정제, 산제, 액제, 현탁제, 엘릭시르 등으로 될 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 다른 활성성분들과 혼합하여 사용할 수 있다. 이들은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 회석제 뿐 아니라 안정제, 결합제, 산화방지제, 보존제, 윤활제, 현탁제, 점성제 및 또는 향미제 같은 다른 성분을 포함하는 조성물로 사용할 수 있다.
허용되는 담체 및 희석제는 예를들면 물, 젤라틴, 유망, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 기름 및 셀룰로우즈이다.
여러 동물에 대하여 체중 kg당 약 1 내지 약 1OOmg의 1일 복용량이 사용될 수 있는데 정확한 복용량은 치료할 대상의 나이, 체중, 조건 및 투여빈도에 따라 달라진다. 화합물은, 예를들면 성인에게 1일 1 내지 4회 약 100mg 내지 약 300mg용량, 바람직하게는 약 200mg 용량의 범위로 투여할 수 있다. 이들은 또한 동물사료중 영향 보충재로서 유용하다.
하기 실시예에서 본 발명을 설명한다.
[실시예1]
피바로일옥시메틸-(5R, 6S)-2-카바모일옥시에틸-6-[1(R)-하이드록시에틸〕 -2-페넴-3-카복실레이트(R이 -CH2O,COC(CH3)3인 일반식(II)의 화합물)
775mg의 나트륨(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸〕-2-페넴-3-카복실레이트를 15ml의 디메틸포름아미드에 용해하고 40℃에서 4시간동안 50mg의 디메틸아미노피리딘 및 1.15ml의 피바로일 옥시베틸클로라이드로 처리한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시킨다.
잔사는 480mg의 순수 표제 화합물로 이루어진다 : U.V.(EtOH 95%) : λmax 325nm(ε7000)
I.R.(CH2Cl2)νmax : 3600 ; 1795 : 1725cm-1
P.M.R.(200MHz,CDCl3), δ(ppm) : 1.21(S, 9H, (CH3)3)
1.33 (d, J = 6.3Hz, 3H, CHCH3)
3.75(dd, J =1.5, 6.4Hz, lH, H -6)
4.23(m, 1H, CHOH)
4.76(bs, 2H, CONH2)
5.08, 5.42 (2d, J =15.8Hz, CH2OCONH2)
5.62 (d, J = 1.5Hz, lH, H -5)
5.81, 5.91(2d, J = 5.5Hz, OCH2OCOO(CH3)3)
[실시예 2]
아세톡시메틸-(5R, 6S)-2-카바모일옥시에틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-2 -페넴-3-카복실레이 트(R이-CH2O, COCH3인 일반식 (II) 의 화합물)
1.3g의 나트륨(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[l(R)-하이드록시에틸]-2-페넴-3-카복실레이트를 30ml의 무수 디메틸포름아미드에 용해하고 실온에서 3시간 동안 0.65g의 아세톡시메틸-브로마이드로처리한다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다. 수득된 조화합물을 클로로포름-시클로헥산, 이어서 뜨거운 클로로포름으로부터 결정화한다.
융점 127℃(CHCl3로부터) =
=+137°아세톤중의 1%)I.R. (KBr) : νmax 3500 내지 3300, 1800, 1760, 1720 및 1590cm-1.
U.V. : λmax(EtOH 95%) 327nm(ε7800)P.M.R.(200MHz, 아세톤 d6), δ(ppm) :
1.26(d, J = 6.0Hz, 3H, CH3CH)
3.78(s, 1H, OH)
3.80(dd, J=1.7 및 6.4Hz, 1H, H-6)
4.14(m,1H, CH3CH)
5.08, 5.34(2d, J =16.0Hz, 2H, CH2OCONH2)
5.69(d, J =1.7Hz, 1H, H -5)
5.80, 5.86(2d, J = 5.8Hz, 2H, COOCH2OCO)
6.10(bs, 2H, NH2)
[실시예 3]
메톡시메틸-(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸-2 -페넴-3-카복실레이트(R이-CH2OCH3인 일반식(II)의 화합물)
아세톡시메틸브로마이드 대신 메톡시메틸 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 65% 수율로 수득한다.
I.R.(CH2C12) νmax=3610, 1795, 1720cm-1
[실시예 4]
메톡시에톡시메틸-(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에 틸]-2-페넴-3-카복실레이트(R이-CH2OCH2CH2OCH3인 일반식 (II)의 화합물)
피바로일옥시메틸 클로라이드 대신 메톡시 에톡시메틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 l 에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 58%수율로 수득한다.
I. R.(CH2C12) νmax=3590, 1795, 1720cm-1
[실시예 5]
프탈리딜-(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-2-페넴-3-카복실레이 트(R이프탈리닐인 일반식(II)의 화합물)
아세톡시 메틸 브로마이드 대신 3-브로모프탈리드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 65% 수율로 수득한다.
I.R.(CH2C12) νmax=3600, 1795, 1750, 1720Cm-1.
[실시예 6]
α-에톡시카보닐옥시에틸-(5R, 6S)-2-카바모일옥시 메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-2-페넴-3-카복실레이트(R이 CH(CH3)O.CO.OC2H5인 일반식(II)의 화합물)
피바로일옥시메틸 클로라이드 대신 클로로디에틸 카보네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 40% 수율로 수득한다.
I.R.(CH2C12) νmax=3600, 1795, 1720, 1420cm-1.
[실시예7]
아세트아미도메틸-(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1-(R) -하이 드록시 에틸]-2-페넴-3-카복실레이트(R이-CH2NHCOCH3인 일반식(II)의 화합물)
피바로일옥시메틸 클로라이드 대신 아세트아미도 메틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 l에 기술된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 45% 수율로 수득한다.
I.R.(CH2Cl2)νmax=3600, 1795, 1720, 1690cm-1.
[실시예 8]
벤즈아미도메틸-(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-2-페넴-3-카복실레이트(R이 -CH2-NH-COC6H5인 일반식(II)의 화합물)
아세트아미도메틸 클로라이드 대신 벤즈아미도 에틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7에기술된 방법을 사용하여, 포제 화합물을 43% 수율로 수득한다.
I. R.(CH2Cl2)νmax=3600, 1795, 1715, 1690cm-1.
Claims (3)
- 구조식(III)의 화합물 또는 이의 염을 디에틸포름아미드중 디메틸아미노피리딘 존재하에 0° 내지 70℃의 온도에서 일반식(III')의 화합물과 에스테르화 반응시키는 것을 특징으로 하여, 일반식(II)의 페넴 카복실산 에스테르를 제조하는 방법.
상기식에서, R은 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 프탈리딜, α-에톡시카보닐 윽시에틸, 아세트아이도메틸 또는 벤즈아미도 메틸 그룹이고, X는 할로겐 원자이다. - 제 1 항에있어서, 아세톡시메틸-(5R, 6S)-2-카바모일 옥시메틸-6-[1(R)하이드록시에틸-2-페넴-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 피발로일옥시메틸-(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)하이드록시에틸]-2-페넴-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
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1991
- 1991-12-20 CS CS914150A patent/CS415091A3/cs unknown
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