DE3400090A1 - Penemcarbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Penemcarbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
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-
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Description
Penemcarbonsaureester/ Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Diese Erfindung bezieht sich auf Penemester, die gegen Grampositive,
Gram-negative, ß-Lactamase-produzierende und anaerobe Bakterien aktiv sind, die sie als therapeutische und prophylaktische
Mittel gegen Bakterieninfektionen bei Menschen und Tieren sowie Geflügel verwendbar machen.
Die GB-PS 2 043 639A beschreibt und beansprucht Penemderivate der allgemeinen Formel (I)
10 " n
R'\ ^S ^ ^CH
ίο).
ίί
(I)
O COOR"
worin η 0 oder 1 ist, R" Wasserstoff, nied.Alkyl, 2,2,2-Trichloräthyl,
Benzyl, Acetonyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder Benzhydryl oder aber einen Rest
bedeutet, von dem bekannt ist, daß er "in vivo" metabolischer Ξτ 20 Aktivierung unterliegt und günstige pharmacokinetische Eigenschaften
aufweist; Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, Mercapto oder Pyridinium oder eine Gruppe der
Formel OR1, OCOR1, NHCOR1 oder SR1 ist, wobei R nied.Alkyl,
Aryl oder einen heterocyclischen Ring darstellt, wobei jede Gruppe R1 substituiert sein kann; und R' Wasserstoff, nied.-Alkyl,
nied.Alkoxy, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl ist, wobei die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder
geschützt ist. Der 6-Substituent kann α- oder ß-Konfiguration aufweisen, wobei 6α-Substitution bevorzugt ist.
Bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten ist die Verfügbarkeit
neuer antibiotischer Verbindungen, die oral gut adsorbiert werden und daher eine sichere und geeignete Behandlung
von Bakterieninfektionen ermöglichen, sehr wichtig. Die vorliegende Erfindung beruht darauf, daß gefunden wurde,
daß einige Ester von (5R,6S)-2-Carbamoyloxymethyl-6-[1(R) hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbönsäure
(I, Z=OCONH-, R'= CH3-CH(OH)-; η = 0) nach oraler Verabreichung bei Mäusen und
Ratten erhebliche Bioverfügbarkeit zeigten, während die entsprechende Penexncarbonsäure und ihr Natriumsalz nur dann absorbiert
werden, wenn sie parenteral verabreicht werden. Dieser enorme Unterschied konnte aus einem Wissen um die
bekannten Derivate, beispielsweise jene, die in der GB-PS 2 043 639A geoffenbart sind, nicht vorhergesagt werden.
.
Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung Penemcarbonsaureester
der allgemeinen Formel (II)
OH
H
H
20 /\!___/^ 1VN OCONH
COOR
(== vor, worin R Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl,
Methoxyäthoxymethyl, Phthalidyl, a-Äthoxycarbonyloxyäthyl,
Acetamidomethyl oder BenzamidomethyI bedeutet.
Die Verbindungen der obigen Formel (II) können durch Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
30
OCONH0 (III)
COOH
mit einer Verbindung der Formel R-X, worin R die obige Bedeutung hat und X Halogen, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
OSO2R2 ist, wobei R2 nied.Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes
Aryl bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Halogenatome, die X darstellen kann, sind Chlor, Brom und Jod;
bevorzugte Gruppen R2 sind Methyl und p-Tolyl.
Die Veresterung kann beispielsweise durch Umsetzen der freien Säure mit der geeigneten Verbindung der Formel R-X in An-Wesenheit
einer Base oder durch Umsetzen eines Salzes der freien Säure, gegebenenfalls in situ erzeugt, mit der geeigneten
Verbindung der Formel R-X .durchgeführt werden. Andererseits kann anstelle der freien Säure ein geeignetes Salz,
wie das Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalz, oder ein Salz mit einer organischen Base, vorzugsweise einer aromatischen
Base, oder einem aliphatischen tert.Amin, am meisten bevorzugt Triäthylamin, Dimethylaminopyridin oder Pyridin,
verwendet werden. Andere reaktionsfähige Veresterungsderivate der Säure (III) sind das durch Umsetzung in situ mit einem
Kondensationsmittel, wie einem Carbodiimid, beispielsweise Ν,Ν-Diäthyl- oder !^,N-Dicyclohexylcarbodiimid, oder einer
geeigneten Carbonylverbindung, beispielsweise N,N'-Carbonyldiimidazol,
gebildete reaktionsfähige Zwischenprodukt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium, beispielsweise Methylendichlorid, Dimethylformamid,
Acetonitril, einem Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0 bis 700C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindung der Formel (III) ist in der GB-PS
30 2 097 786A beschrieben und beansprucht.
Ein anderes Verfahren, das zum Herstellen der Verbindungen der Formel (II) verwendet werden kann, ist jenes, das in der
GB-PS 2 111 496A allgemein beschrieben und beansprucht ist.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die eine Verbindung der obigen Formel (II) zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten
aufweist.
5
5
Es wurde ausgeführt, daß die Penemester der Formel (II), obwohl sie durch die Ansprüche der GB-PS 2 043 639A generisch
umfaßt sind, den übrigen in diesem Patent beanspruchten Derivaten erheblich und unvorhersehbar überlegen sind, da sie
per os verabreicht werden können. Um diese Tatsache zu unter- - stützen,zeigt Tabelle I die Plasmaspiegel und die Fläche
unter der Kurve, die gebildet wird, wenn die Acetoxymethyl-
und Pivaloyloxymethylester von (5R,6S)-2-Carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure
(im nachfolgenden mit FCE 22101 bezeichnet) Mäusen und Ratten oral verabreicht
werden.
Um zu den in Tabelle I gezeigten Ergebnissen zu gelangen, wurden die beiden Ester von FCE 22101 Mäusen und Ratten oral
in Lösung in einem Anteil gegeben, der 40 mg FEC 22101 pro kg Körpergewicht nach der erwarteten in vivo-Hydrolyse
vorsieht.
ξΞ Periodisch wurden den Tieren Blutproben entnommen und jeweils
durch eine Biountersuchungs-Standardmethode auf den FCE 221.01-Gehalt untersucht.
ΊΙΙΓ
| Species | Ester von PCE 22101 | mittlere Plasmakonzentration ing/mL) von PCE 22101 min nach Verabreichung |
4 | 5 | 6 | 15 | 10 | 20 | 30 | 20 | 30 | 45 | Fläche unter der Kurve Ug min/ml |
Spitzen- plasma- konz. μg/ml |
| Maus | Acetoxymethyl | 2 | 21 | - | 19,5 | - | 11,2 | 4,1 | 6,5 | 3,5 | 1,12 | 0,78 | 253,8 | 21 |
| Ratte | Pivaloyloxymethyl | 13,5 | 16,0 | - | 4,2 | 10,1 | 2,7 | 2,5 | 2,4 | 1 | 0,45 | 182,7 | 16,0 | |
| * Acetoxymethyl |
- | 10 | 45 | 60 | 75 | 288,36 | 10 | |||||||
| Pivaloyloxymethyl | 5 | 10 | 2,7 | 1,8 | 1,2 | 155,5 | 4,7 | |||||||
| 5,8 | 4,7 | 1,9 | 2,1 | 1,4 I ■ ■ |
||||||||||
| 3,5 |
Die Daten in Tabelle I zeigen, daß die Ester von FEC 22101 oral adsorbiert und dann im
Blut hydrolysiert werden, wobei das aktive Arzneimittel erhalten wird. Dies ist
ein völlig unerwartetes und günstiges Resultat, da die Penemcarbonsäure und ihr Natriumsalz als solche im Magen- und Darmtrakt nicht adsorbiert werden.
Blut hydrolysiert werden, wobei das aktive Arzneimittel erhalten wird. Dies ist
ein völlig unerwartetes und günstiges Resultat, da die Penemcarbonsäure und ihr Natriumsalz als solche im Magen- und Darmtrakt nicht adsorbiert werden.
CD O CD O
Die therapeutische Wirkung bei Mäusen, nach oraler Verabreichung
getestet, bestätigte die Bioverfügbarkeit des Antibiotikums auf oralem Wege, wobei die ED50 mit FEC 22101, subkutan verabreicht
wie in Tabelle II gezeigt, vergleichbar war.
| Verbindung | Verabreichungs weise |
Infektion I i.p. |
1 | mg/kg |
| FCE 22101 1 Λ |
S.C. | Staph.aureus Smith |
3 | |
| I U Acetoxymethylester von FCE 22101 |
per os | ■ 1 | 1 | ,2 |
| Pivaloyloxymethyl- ester von FCE 22101 |
per os | ■1 | ,1 | |
Zufolge ihrer hohen antibakteriellen Wirksamkeit sowohl bei Menschen als auch bei Tieren gegen Gram-positive und
Gram-negative Bakterien sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Infektionen nützlich,
die durch die genannten Mikroorganismen verursacht werden, wie Infektionen des Atmungstraktes, z.B. Bronchitis, Bronchopneumonie,
Pleuritis; Infektionen von Leber-Galle und Abdomen, beispielsweise Septikämie; Infektionen des Harntraktes,
beispielsweise Pyelonephritis, Cystitis? Geburts- und gynäko- ■
logische Infektionen, beispielsweise Cervicitis, Endometritis; Hals-, Nasen- und Ohreninfektionen, beispielsweise
Otitis, Sinusitis, Parotitis. Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung ist ziemlich vernachlässigbar und sie können
daher in der Therapie sicher verwendet werden.
30 Die Verbindungen der Erfindung sind bei der Behandlung
von Bakterieninfektionen bei Säugern einschließlich Menschen
verwendbar. Sie werden oral verabreicht und können in Kapselform oder als Tabletten, Pulver, flüssige Lösungen, Suspensionen,
Elixieren oder dgl. vorliegen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet
werden. Sie können
in Zusammensetzungen verwendet werden, die einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel sowie
andere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxydantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel/ Suspendiermittel,
Viskositätsmittel und/oder Geschmacksstoffe enthalten.
Annehmbare Träger und Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk,
Pflanzenöle und Zellulose.
Tägliche Dosen im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht können bei den verschiedene Tierarten verwendet
werden, wobei die genaue Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und von der Häufigkeit
der Verabreichung abhängt. Die Verbindungen können Erwachsenen beispielsweise in einem Anteil von etwa 100 mg
bis etwa 300 mg pro Dosis, vorzugsweise etwa 200 mg pro Dosis, 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden. Sie sind
auch als Nahrungsergänzungen in Tierfutter verwendbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: Pivaloyloxymethyl-(5R,6S)2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
(II: R = -CH2CCOC (CH3) 3)
DH ' OH
H I H
OCONH,,
OCONH
L W Ii A
N s.
/ ^COCNa
</ COOCh2OCOC(CH3)
775 mg Natrium-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-ö-[1(R)-hydroxyäthyl]
-2-penem-3-carboxylat wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und mit 50 ng Dimethylaminopyridin und 1,15 ml Pivaloyloxymethylchlorid
4 h bei 40°C behandelt. Die Reaktionsmischung
wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand
bestand aus 480 mg reiner Titelverbindung, UV (ÄtOH 95 %) :
IR (CH9CJ.,) :
ITl 3. X
λ 325 nm ( t 7000) ,
max
3600, 1795, 1725 cm
PMR (200 MHz, CDCJ3): 6 ppm 1,21 (s, 9H, (CH3J3), 1,33
(d, J=6,3 Hz, 3 H, CHCH3), 3,75 (dd, J=1,5, 6,4 Hz, 1H,
H-6), 4,23 (m, 1H, CHOH), 4,76 (bs, 2H, CONH2), 5,08, 5,42
(zwei d, J=15,8 Hz, CH2OCONH2), 5,62 (d, J=1,5 Hz, 1H, H-5),
5,81, 5,91 (zwei d, J=5,5 Hz, OCH2OCOO(CH3)3).
Beispiel 2: Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6~[1(R)-hydroxyäthyl]~2-penem-3-carboxylat·
OH
OCONH„
CCONa
OCONH,,
CCOCk9OCOC(CH,)-
1,3 g Natrium-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]
-2-penem-3-carboxylat wurden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 0,65 g Acetoxymethylbromid
bei Raumtemperatur 3 h lang behandelt. '
Dann wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft.
Die erhaltene rohe Verbindung wurde aus Chloroform-Cyclohexan
und dann aus heißem Chloroform kristallisiert, Fp. 127°C (aus CHCJ3),
[e(Jp0 = +1370C (1 % in Aceton)
IR (KBr): ymax3500-3300, I8OO, 1760, 1720 und 1590 cm"1
UV: λ (ÄtOH 95 %) 327 nm (e 7800)
max
PMR (200 MHz, Aceton dc ) δ ppm: 1,26 (d, J=6,0 Hz, 3H,
CH3CH), 2,06 (s, 3H, -C-CH3), 3,78 (s, IH, OH), 3,80 (dd,
J=1,7 und 6,4 Hz, 1H, H-6), 4,14 (m, 1H, CH3CH), 5,08, 5,34
(zwei d, J=16,0 Hz, 2H, CH2OCONH2), 5,69 (d, J=1,7 Hz, 1H,
H-5), 5,80, 5,86 (zwei d, J=5,8 Hz, 2H, COOCH2OCO), 6,10
(bs, 2H, NH0) .
Beispiel 3: Methoxymethyl-(5R,6S)-2-carbainoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
(II: R = -CH2OCH3)
Beim Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung
von Methoxymethylbromid anstelle von Acetoxymethy1-bromid,
wurde die Titelverbindung in 65 %iger Ausbeute erhalten.
IR (CH0Cl0) \>
: 3610, 1795, 1720 cm"1, ζ ζ max
Beispiel 4: Methoxyäthoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
(II: R = -CH2OCH2CH2OCH3)
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung
von Methoxyäthoxymethylchlorid anstelle von Pivaloyl oxymethylchlorid wurde die Titelverbindung in 58 %iger Ausbeute
erhalten.
IR (CH0Cl0) *> : 3590, 1795, 1720 cm"1.
IR (CH0Cl0) *> : 3590, 1795, 1720 cm"1.
Beispiel 5: Phthalidyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
(II: R = Phthalidyl)
Beim Arbeiten wie in Beispiel 2 beschrieben, aber unter Verwendung
von 3-Bromphthalid anstelle von Acetoxymethylbromid,
wurde die Titelverbindung in 62 %iger Ausbeute erhalten.
IR (CH0Cl0) \J : 3600, 1795, 1750, 1720 cm"1.
£. *L Iu α. Χ
Beispiel 6: a-Äthoxycarbonyloxyäthyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
-. 12 (II: R = CH(CH3)CCCOC2H5
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung
von Chlordiäthylcarbonat anstelle von Pivaloyloxymethylchlorid, wurde die Titelverbindung in 40 %iger Ausbeute
erhalten.
IR (CH-Cl.,) V : 3600, 1795, 1720, 1420 cm"1.
IR (CH-Cl.,) V : 3600, 1795, 1720, 1420 cm"1.
z. /. ΓΠ3.Χ
Beispiel 7; Acetamidomethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
(II: R= -CH0NHCOCH-.)
Beim Arbeiten wie in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung
von Acetamidomethylchlorid anstelle von Pivaloyloxymethylchlorid,
wurde die Titelverbindung in 45 %iger Ausbeute erhalten.
IR (CH0Cl-) \> m : 3600, 1795', 1720, 1690 cm"1.
IR (CH0Cl-) \> m : 3600, 1795', 1720, 1690 cm"1.
L·. £m ITl el X
Beispiel 8: Benzamidomethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat
(II: R = -CH0-NH-COC-H1.)
Beim Arbeiten wie in Beispiel 7 beschrieben, aber unter Ver- ·
. Wendung von Benzamidomethylchlorid anstelle von Acetamidomethylchlorid,
wurde die Titelverbindung in 43 %iger Ausbeute erhalten.
IR (CH-Cl0) \>
: 3600, 1795, 1715, 1690 cm"1. 2. δ max
Claims (10)
- Penemcarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenPatentansprüche :Ein Penemcarbonsäureester der allgemeinen Formel (II): OH
H0C0NH2 (II), IlN^ COORworin R Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, Methoxyäthoxymethyl, Phthalidyl, ct-A'thoxycarbonyloxyäthyl, Acetamidomethyl oder Benzamidomethyl bedeutet. - 2. Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat.
- 3. Pivaloyloxymethyl- (5R,6S) ^-carbamoyloxymethyl-ö-[1(R)hydroxyäthyl]-2-penem-3-carboxylat.
- 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten enthält.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III):OCONHCOOHoder ein Salz oder reaktionsfähiges Veresterungsderivat hi'evonmit einer Verbindung der Formel RX, worin R die in Anspruch angegebene Bedeutung hat und X Halogen, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel OSO2R2 darstellt, wobei R2 nied.Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, verestert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Säure der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel RX, worin R und X die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Base in einem organischen Reaktionsmedium bei einer Temperatur von 0 bis 7O0C umsetzt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Reaktionsmedium Methylendichlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, nied.Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran einsetzt.
- 8. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 6 oder 7, wie in einem der Beispiele beschrieben.
- 9. Zusammensetzung nach Anspruch 4, die eine orale antibakterielle Dosierungseinheit darstellt,, welche eine Verbin- dung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 in einem Anteil, der ausreicht, als antibakterielles Mittel mit breitem Spektrum oral wirksam zu sein, zusammen mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
- 10. Orale Dosierungseinheit gemäß Anspruch 9. 30
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| DE19843400090 Ceased DE3400090A1 (de) | 1983-01-06 | 1984-01-03 | Penemcarbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
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