DE2311664A1 - Lactame, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Lactame, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Dr Dieter Weber ρ<^ώΐ327 ii/ep
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Lactame, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Mittel
Priorität; v. 13.März 1972 in Großbritannien Anm.Nr.: 11 688/72
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Penicilline und Cephalosporine sowie Verfahren zu deren Herstellung. Auch
betrifft die Erfindung die Herstellung pharmazeutischer Präparate, die die Penicilline und die Cephalosporine enthalten,
sowie Methoden zur pharmakologischen Verwendung der Penicilline und Cephalosporine.
Speziell betrifft die Erfindung neue Ester, die Penicillansäure- und Cephalosporansäurereste enthalten und folgende
allgemeine Formel besitzen:
309840/1208
R1 O R" Q
-CH-O-C-O- CH-O-C- R2
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei in der Formel IR -H, -CH., oder -C-Hj. bedeutet und
R die Gruppe
R^-CO- NH - CH - CH
I I
CO-N
,CH
ι-CH-
oder die Gruppe
R3 - CO -
NH- CH
- CH CH.
- CHo - R
bedeutet, worin R einen organischen Rest, wie den Rest
R' — X
•CH·
bedeutet, worin η O oder 1 ist, m 0 oder 1 ist, R ein Wasserstoff
atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen
Arylrest, wie den Phenylrest oder Naphthylrest, oder eine
heterocyclische Gruppe, wie den Thienylrest, Furylrest,
Pyrazolylrest, Pyridinylrest, Oxazolylrest, Isoxazolylrest, Thiazolylrest, Isothiazolylrest, Thiadiazolylrest, Sydnonyl-
309840/1208 ~ 3 ~ -
'3 " 231166A
rest oder Tetrazolylrest bedeutet, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aryl- oder heterocyclischen Gruppen auch mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe,
Arylresten, wie dem Phenylrest, Halogenatomen, wie dem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen,
Nitrilgruppen, Azidogruppen, Alkoxygruppen mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe, Carboxylgruppen,· Carboxymethylgruppen
oder Carboxamidomethylgruppen substituiert sein können, X1 0 oder S bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe,
wie die Methoxycarbonylgruppe, ein Halogenatom, wie ein Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatom, eine Azidogruppe,
eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, wie eine Methylamino-, Diäthylamino-, Acetamido-, Benzylsulfonylamino-
oder Methoxy-(hydroxy)-phosphinylaminogruppe, eine ,
Carboxygruppe, die Gruppe -SO^H, eine 5-Tetrazolylgruppe
oder eine Nitrilgruppe bedeutet und
R ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxygruppe, wie die Acetoxy-
oder Propionyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, wie
die Methylaminocarbonyloxygruppe, eine 1-Pyridiniumgruppe,
die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein
Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylgruppe', eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine
Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, die Gruppe S-R , worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine
309840/ 1208 - 4 -
Benzylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, wie die Imidazolyl-,
Benzoimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzoxazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet, eine Xanthatgruppe, eine
Dithiocarbamatgruppe, wie die Dimethyl-, Piperidino-, 4-Alkylpiperazido-
oder 4-Dialkylpiperazoniumdithiocarbamatgruppe,
eine Thiouroniumgruppe, eine Azidogruppe oder eine Älkoxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind von Wert bei der Behandlung
infektiöser Krankheiten bei Menschen oder Tieren, die durch Bakterien verursacht werden. Sie können als solche isoliert
und verwendet werden, doch je nach der Anwesenheit basischer oder saurer Gruppen im Molekül können sie auch in
der Form von Salzen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren oder Basen isoliert und benützt
werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Salzsäure, Zitronensäure und Fumarsäure. Beispiele geeigneter Basen sind
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid,
Ammoniumhydroxid, nichtgiftige Amine, wie Trialkylamine
einschließlich Triäthylamln, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenet-ylamin, 1-Ephenamin, N,N -Dibenzyläthylendiamin,
DehydroabietyJtamin, N,N -Bis-dehydroabietyläthylendiamin,
: Ni-Niederalkylpiperidin (wie beispielsweise N-Ä'thylpiperidin)
und andere Basen, die bereits bisher zur Herstellung von Salzen mit Penicillinen oder Cephalosporinen
verwendet wurden.
Die Seitenkette der Penicillin- oder Cephalosporxnstrukturen
3098AO/1208 " 5 "
231166A
in der Formel I können ein asymmetrisches Zentrum enthalten.
Je nah der Konfiguration um dieses Zentrum herum, kommt
die Verbindung in unterschiedlichen diastereoisomeren Formen vor, die alle biologisch aktiv sind. In gleicher Weise kann
der Estercarbonatrest asymmetrische Atome enthalten, wie beispielsweise wenn R die Gruppe CH- oder C2H- bedeutet,
was zu unterschiedlichen diastereoisomeren Formen führt, die auch alle biologisch aktiv sind. Es sei darauf hingewiesen,
daß die Erfindung die reinen piastefeoisomeren wie auch
Gemische derselben umfaßt.
Es ist bekannt, daß Penicilline der allgemeinen Formel
? - CO - NH - CH - CH Xr i Il
Il I^CH3 j
CO-N CH - COOH
und Cephalosporine der allgemeinen Formel
3 ^'S\
Ri-CO-NH-CH-CH ^ CH2 j χΐΙ
- CH2R4
3 4
worin R und R wie oben definiert sind, wertvolle antibakterielle Mittel sind, von denen einige eine weit gestreute
Verwendung bei der Behandlung infektiöser Krankheiten bei Menschen und Tieren, die durch grampositive und gramnegative
Bakterien verursacht werden, fanden.
309840/1208 - 6 -
Bei der Bekämpfung infektiöser Krankheiten ist es erwünscht,
antibakterielle xMittel zu haben, die oral gut absorbiert werden und somit eine leichte, bequeme und sichere Behandlung
der Infektion gestatten. Penicilline und Cephalosporine werden allgemein nicht vollständig vom Magen-Darmkanal absorbiert,
und viele der Verbindungen werden infolge ihrer Instabilität gegenüber dem Magensaft und infolge ihrer Eigenschaften
so schlecht absorbiert, daß sie durch Injektion verabreicht werden müssen.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Ester von
Penicillinen und Cephalosporinen der Formel I zu erhalten, die oral gut absorbiert und dann im Körper gut hydrolysiert
werden und dabei derartige Blut- und Organspiegel der Verbindungen
der allgemeinen Formeln II bzw. III ergeben, daß diese für die Behandlung infektiöser Krankheiten geeignet sind,
welche durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber den Penicillinen und Cephalosporinen der allgemeinen Formeln II
und III empfindlich sind. Um die volle antibakterielle Aktivität der Penicilline und Cephalosporine zu bekommen, ist
es erforderlich, solche Estergruppen auszuwählen, die schnell
in vivo unter Freisetzung der Penicilline und der Cephalosporine hydrolysiert werden. Es ist ein wesentliches Merkmal
der vorliegenden Erfindung, daß solche Estergruppen geliefert werden, die schnell im Körper nach oraler Absorption hydrolysiert
werden.
Die Verbindungen der Formel I werden gut toleriert, ergeben eine niedrige Häufigkeit von Nebenwirkungen und können leicht
309840/1208 - 7 -
in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, und zwar
entweder als solche oder in der Form ihrer Salze, und sie können auch mit festen Trägern oder Zusatzstoffen oder beidem
vermischt werden. In solchen Präparaten kann das Be hältnis zwischen der therapeutischen Substanz und den Trägern und Zusatzstoffen
zwischen 1 % und 95 % variieren. Das Präparat kann entweder beispielsweise in die Form von Tabletten» Pillen
oder Dragees gebracht oder in medizinischen Verhältnissen, wie Kapseln, untergebracht werden-, oder Gemische können auch
auf Flaschen abgefüllt werden. Pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische feste oder flüssige Träger
können verwendet werden, und zwar zweckmäßig für orale oder enterale Verabreichung oder für örtliche Aufbringung, wenn
man die Präparate herstellt. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche und tierische Fette
und öle, Pflanzengummi und Polyalkylenglykol und andere bekannte
Träger für Pharmazeutika sind alle zur Herstellung von Präparaten dieser Verbindungen geeignet. Außerdem kann das
Präparat auch andere pharmazeutisch aktive Komponenten enthalten, die zweckmäßig zusammen mit den Verbindungen nach der
Erfindung verabreicht werden, wenn infektiöse Krankheiten behandelt werden, wie beispielsweise andere geeignete antibiotische
Substanzen, wie Gentamycin und Polymyxin..
Bei der Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen werden die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise in
Mengen entsprechend 5 bis 200 mg/kg und Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100 mg/kg und Tag in einzelnen Dosen, wie
309840/1208 " 8 "
-" 8 —
beispielsweise zweimal, dreimal oder viermal pro Tag, verabreicht.
Sie werden in Dosierungseinheiten verabreicht, die beispielsweise 175, 350, 500 oder 1000 mg der Verbindungen
enthalten.
Beispiele bevorzugter Verbindungen nach der Erfindung sind Ester klinisch verwendeter Penicilline und Cephalosporine
und umfassen beispielsweise Ester von
Benzylpenicillin
Phenoxymethylpenicillin
Phenoxyäthylpenicillin
Phenoxypropylpenicillin
2,6-Dimethoxyphenylpenicillin
S-Phenyl-S-methylisoxazolylpenicillin
3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazolylpenicillin
3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolylpenicillin
3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazolylpenicillin
6-(D- C^ -Aminophenylacetamido)-penicillansäure
C^- Carboxybenzylpenicillin
6(D- <Λ -Azidophenylacetamido)-penicillansäure
G*· - Carboxy-3-thienylpenicillin
6-(D- 0\ -Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure
7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
7-(D-U^-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure
7-(D-^n-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
Cyanomethylcephalosporansaure
4-Pyridylthiomethylcephalosporansäure
6- (2-Thienylacetairido) -2-1'-pyridylmethyl-/_A -cephem-4
carboxylate 309840/1208 _9
Weitere Beispiele bevorzugter Verbindungen nach der Izrfi'n -dung
sind in den Tabellen I und II zusammengestellt. Die Bezeichnung -APA- in den Verbindungen der Tabelle II bedeutet
den Rest
-CH - CH C^
I I lVc
CO - N- . CH-
Die in Tabelle I aufgeführten Reste betreffen Verbindungen der allgemeinen Formel
R-CH
CH-CONH-CH - CH
CH - CH-NHCO-CH-
-I1
Y1
CO-N
-Jo
CH9-R
1 c
00 - CH-O-CO-O-CH-O-CO
309840/1208
Beispiele bevorzugter Verbindungen nach der Erfindung
H
H
H
H
6H5
C6H5
C6H5
C6K5
C6H5
-C6H5
z-H. ;
4,,
4,,
CH
CN
CN
II
II
ο
o ; H
II
OCOCK,
OCOCH,
OCOCH3
OCOCH3
OCOCHo
OCOCH,
OCOCH3
OCOCIL
OCOCH,
OCQCH.;
OCOCIL
OCOCH3
OCOCK.
t
i H ; CCOCK
3 I
OCOCIL !
CH5
C2H5 H
CH, C2H5
H H H H H.
CH, CH, CH CH
309840/1208
!j
Cl (CH2)
C6H5
C6H5
C6K5
O S"
- 11 -Tabelle I (Fortsetzg.)
H I OCOC!L
0 j II
| 0 | H |
| 0 | H |
| 0 | H |
| 0 | H |
| 0 | . H |
| G | H |
| I | H |
| I | H |
| I | H |
| I | I H |
"3 . i
OCOCi-L j
OCCCHo
OCOCII3
OCQCH3
OCOC6H5
OCOCH3
OCOCII3 OCOCIl3
OCOCH3 OCOQl7 .OCOCH,
C2H5
C2H5
CH,
C2H5
CH,
| C2H5 |
I
j |
| H | |
| H | i I |
| H | |
| H | |
12 -
309840/1208
- 12 Tabelle I (Fortsetzg.)
CAlr 6 5
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5. ,
SI H
: 0 IL
ΜΗ,
OCOGH3 OCOCH,
OCOCII-
OCOCIi
OCOCIL
OCOCI-L
0COCII0
"3
. UCOCIL1 OCOCfL
CH,
CH
CH.
C2H5
C2H5
CH3
C2H5
'CH,
309840/ 1208
Tabelle I (Fortsetzg.)
C6H5
°6H5
C6H5
C6H5
ο 5
-COOH
OH
OH ■
OH
OH
O j OH
II
! H 000,CH3
OCOCH,
OCOCH3 OCOCH, OCOCH3
OCOCH3
-O
-N J
-N
C2H5
H H
CH
CH
CH
CH
C2H5
309840/12D8
Tabelle Γ (Fortsetzg.)
L Jv N=CH
0 {
II
0 ! H
0 j ΜΙ
H · N-CH,
v
• s-c^2
vNiL
-H3
-OCIL
N—N
N—N
I !
CH,
C2H5
309840/ 1208
Tabelle I (Fortsetzg.)
231166A
»-ir
j Mi« ·
KIL
CH,
CH,
CH3 j
- 16 -
309840/1208
- 16 Tabelle II
Beispiele bevorzugter Verbindungen nach der Erfindung
CHCONH - APA - COOCH2 . HCl 0
CHCOM - APA - COOCH,
. HCl
CHCONH - APA - COOCH0
I I2
N, 0
C =
^- CHCONH - APA - COOCH
VcH2COHH - APA - COOCH2
0 I
C-O I
P M- CH2CONH - APA - COOCH2
- 17 -
30984Q/1208
APA - COOCH2
K V
| C -. | . HCl | - COOCH2 | |
| I | 0 | ||
| CHCOM -APA- | COOCH2 | L | |
| HH2 .HCl | ι | ||
| HO—v v-CHCb \ / I |
KH - APA | 0 | |
|
- ' '' ■' Mil'f.
* FrTT_-fc |
. HCl | - COOCH« | |
| W^V V-CHCOHH - APA | |||
| COOKa |
=J I
- APA - GOOCH2
O
ι
ι
C-I
σ
ι
- APA - GOOCH2
COOKa
CHCOHH - APA -
C«0 \
COOCH2
- 18 -
309840/1208
Tabelle II (Fortsetzg.)
I I
N N -CH0CONH - APA - COOCH0
\ / d I d
CH 0
I C =
N = N 0
I t I
N -CH2CONH - APA -COO-CH2
Π π— CHnCOHH - APA - COOCH2
V ϊ
0 f
— CH2CONH - APA - COOCH2
I Γ — UttUUHM - AJ^A - UUUUJl0
ί / BHn . HCl 0
A-O
— CHCONH - APA-COO- CH3
NHn . HCl
309840/1208
231166t
COOCH2
it rf—CH2CONH - APA - COOC
-CH2CONH -APA - COOCH2
CHCONH - ΑΡΑ - COOCH2 NH„ . HCl
C-O
I—rruB
HCl 0'
\- CHCONH - APA - COOCH2
N NH C β
ti ι
ITs=H 0
ff V-CHCONH - APA - COOCH0
N NH
Il
N=N
3098A0/ 12 0
Tabelle II (Fortsetzg.)
Cl
C-C- COm - APA - COOCH0 Il Il I2
N C- „ O
Cl
O f
C-C- COm - APA - COOCH0 Il Il 2
N C.
V 0H3
OCH2COm - APA - COOCH2
O I
« ^-0CH2COKH - APA - COOCH2
— OCH,
(/ Vy* com - αρά - cooch2
OCH,
OCH,
COm -APA-
OCH7
C O
/\i
OCH - COm - APA -. COOCH2 ·
I . c = o
CH, I
5 O
OCH - COm - APA - COOCH0
OCl
309840/1208
ξ \-häSXm -IM- COOCH - CH,
fj c.o
I i
coocrocooc„Hc ο
« CJQOGl -»
- COOCH - CH- <
4-0
-CBBCBBI - IEL - CQOCB —
C-O
- API - COOCH - CH5
-ABL - COOCB -■ ι- ■
a C-O
■' %
-AM-
309840/1208
231166/.
Tabelle II (Fortsetzg.)
CHCOKH 1
HH I
-APA - GOOCH I
CEL
/ Y-CHCONH -
C O I
0
I
APA - COOCH - CH,
ra
C -C- COM·- APA - COOCH - CH3.
ir c ο
0 CHx C=O
5 A
C-C- COIiH - APA - COOCH - CH.
sr c
OCHJCOM - APA - COOCH - CH2
2 ι 5
C-O 1
OCHnCOM - ΑΡΑ - COOCH - CH, 2 J
OCH,
COM - APA - COOCH - CH,
0CH
f V COIiH - APA - COOOh - CH,
3098A0/1208
/· \ CIICONII - APA - COOCH - CH3
^=' NH0 .HCl. 0
2 I
I O
. \ CHCONH - APA - COOCH - CH3
— . He;
\ CHCONH - APA- COOCH - CH,
1 C-O
0 vL CHCONH - APA -. CQOCH - CH3
- APA - COOCH - CH3
4.0
- APA - COOCH - CH3
/\-CHC0NH - APA - COOCH - CH,
s=-/ NH0 . HCl 0
C = O
^-CHCONH - APA - COOCH - CH5
309840/ I 2 U Ö
Tabelle II (Fortsetzg.)
COOK
ff \\-Pu „ com - APA - COOCH - CHZ
\ . ■ O I
COOK O
I /
CH - CONH - APA - COOCH - CH,
ff ^-CHCONH - APA - COOCH
I HHn . HCl O
(/ ^-CHCOm - APA - COOCH - C,
C = O ι
O I
. HCl
ff ^-CHCONH - APA - COOCH - C
I ι
N, O
3 ■ ι
C = O O
CHCONH - APA - COOCH - C
ff. \-m r.nm - APA - COOCH - C0
C = O
ff Vi.CH2C0NH - APA - COOCH - C
H1-5
309840/1208
23116S4
HO-/ VGHGONH
- APA
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APA
* AKK **
• AfA « GOQGS CSGONH
- Af*A * COdCS '«
* AiA · cöoeE - C,
JT
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eooeH2öeöoe^
6Ä * ÖOÜS - AfA- GOOCBl - C1
CH - GOM * AfA -
- 26 -
3Q9840/12Q8
Tabelle II (Fortsetzg.)
N -
CH
CH2COIiH - APA
N = N Γ i
N N- CH0CONH - APA \ S z
CH
COOCH - C2H5
C-O
COOCH -
CONH - APÄ . HCl
COOCH O
C-O t
■CHCONH - APA - COOCH - 0οΗκ
ι 2
MEL . HCl
CL 2
C-C- COM - APA - COOCH - C0BL
η it r 2
NC O
X°* CT3 c =
.CL I
C-C- COHH - APA - COOCH - CJEL 11 ■ H 2
N C
| OCH2CONH - | APA - | COOCH - I 0 I |
| I O |
||
| ocHgCOira - | APA - | COOCH - |
27 -
309840/1208
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach schiedlichen Methoden hergestellt werden.
Methode A
,1
12-COOB + Y-CH-O-COOCH-I
2 x R-COOB + Y-CH-O-COOCH-Y IV V-
R1 R1
-> R2-C00CH-0-C00CH-0C0R2
-> R2-C00CH-0-C00CH-0C0R2
I . · * _ ■■·■■: ·..- i
Nach dieser Methode wird ein Salz eines Penicillins oder
2 Cephalosporins der allgemeinen Formel IV, worin R wie oben definiert ist und B ein organisches oder anorganisches
Kation, wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder ein Trialkyl-
oder Tetraalkylammoniumion bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt, worin R wie oben definiert
ist und Y ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chloratorn,
Bromatom oder Jodatom, oder einen organischen Sulfonsäurerest bedeutet, wobei man die Verbindungen der allgemeinen
Formel I erhält.
Die Umsetzung kann in organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid oder in einem
Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie in wässrigem Dioxan oder Aceton, durchgeführt werden.
309840/120 8 ...... - 28 -
- 28 Methode B
L1 S-CH-CH-NH0 χ R3-co-z
H2N-CH-CH^ R1 OR·1 S—CH-C
+ co-l-R6-p-o-iH-o-b-o-cH-o-c-}i6-a-cio
η U-
ο · K1 P R1 β
Nach dieser Methode wird ein aktiviertes Carfaonsaurederivat
■3 «·
VI, worin R wie oben definiert ist und CO-Z eine reaktive
Gruppe bedeutet, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, wie beispielsweise eine■-Säurechloridgruppe
oder ein funktionelles Äquivalent hiervon, mit einer Verbindung deribrmel VII umgesetzt, worin R wie
oben definiert ist und R die Gruppe
,,CH-, oder; **
-CH- ^
-CH- ^
4
bedeutet, worin R wie oben definiert ist. Dabei erhält man Verbindungen der Formel I nach der Erfindung.
bedeutet, worin R wie oben definiert ist. Dabei erhält man Verbindungen der Formel I nach der Erfindung.
Die Umsetzung zwischen VI und VII ist eine Acylierung und kann in der Weise durchgeführt werden, die für die Acylierung
von Estern von 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure beschrieben ist. Die acylierende Gruppe CO-Z in der
Formel VI kann eine Säurechloridgruppe oder eine in gleicher Weise reagierende Gruppe sein, v/ie beispielsweise eine Säure-
3098A0/1208 " 29 "
bromidgruppe, eine Säureazidgruppe, eine Säureanhydridgruppe
oder eine Mischanhydridgruppe, die mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure, wie Alkylcarbonsäure,
wie beispielsweise Isobuty!carbonsäure, einer Carbonsäure,
einer Sulfonsäure und speziell einer Alkoxyameisensäure
gebildet wurde, oder sie kann ein Rest sein, den man durch Umsetzung der ^A -substituierten Phenylessigsäure mit
einem Carbodiimid oder N,N -Carbonyldiimidazol oder einer
anderen in ähnlicher Weise reagierenden Verbindung erhalten hat. Die Umsetzung kann in organischen Lösungsmitteln, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Aceton, Äthylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Hexamethylphosphoramid, in Wasser oder in wässrigen
organischen Lösungsmitteln in Gegenwart organischer oder anorganischer Basen, wie Triäthylamin, Chinolin, Pyridln, N-Methylmorpholin, Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat durchgeführt werden.
anderen in ähnlicher Weise reagierenden Verbindung erhalten hat. Die Umsetzung kann in organischen Lösungsmitteln, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran, Aceton, Äthylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Hexamethylphosphoramid, in Wasser oder in wässrigen
organischen Lösungsmitteln in Gegenwart organischer oder anorganischer Basen, wie Triäthylamin, Chinolin, Pyridln, N-Methylmorpholin, Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat durchgeführt werden.
Die Ester der allgemeinen Formel VII können durch Behandlung von Salzen der 6-Aminopenicillansäure oder Salzen von Verbindungen
der Formel
H2N- CH-CH "CH2 VI11
CO-N ■ .JC - CH0 -
0OH
- 3o -
309840/1208
- 3ο -
4
worin R die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel V hergestellt werden.
worin R die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel V hergestellt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid,
durchgeführt.
Stattdessen werden S-Acylaminopenicillansäuren oder 7-NH acylierte
Derivate von Verbindungen der Formel VIII mit Acylgruppen, die ohne Zersetzung des Penicillinringsystems
oder Cephemringsystems entfernt werden können, mit einer Verbindung der Formel V behandelt, wobei man Ester der
Penicillinstruktur bzw. Cephemstruktur erhält, von denen die Acylgruppen dann unter Bildung der Ester der Formel VII
entfernt werden. Eine Methode besteht in der Umsetzung eines Salzes, wie beispielsweise des Natrium-, Kalium- oder
Tetraalkylammoniumsalzes von Benzylpenicillin oder einer 7-Phenylacetyl-substituierten Verbindung der Formel VIII
mit einer Verbindung der Formel V in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Chloroform,
Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder
Hexamethylphosphoramid oder in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels mit Wasser, wie beispielsweise in wässrigem
Aceton oder Dioxan unter Bildung des entsprechenden Esters. Die Phenylacetylseitenkette wird dann nach der in der niederländischen
Patentschrift 6 401 421 oder der südafrikanischen Patentschrift 67/2927 beschriebenen Methode durch Behandlung
mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart einer tertiären organi-
3098AO/1208 - 31 -
sehen Base unter Bildung eines Iminochlorids entfernt, welches
mit einem Alkohol, wie Propanol, unter Bildung des entsprechenden Irninoäthers umgesetzt wird, welcher seinerseits
durch Zugabe von Wasser hydrolysiert oder durch Zugabe eines Alkohols alkoholysiert wird, um den Ester VII zu bilden.
Stattdessen kann die Phenylacety!seitenkette durch enzymatische
Hydrolyse unter Verwendung von E.coli-Acylase in Analogie zu der in der französischen Patentschrift 1 576 027
beschriebenen Methode entfernt werden.
Bei noch einer anderen Methode werden 6-Acylaminopenicillansäuren
bzw. 7-NH2-acylierte Derivate der Verbindungen der
Formel VIII, worin die Acylgruppen Schutzgruppen sind, mit Verbindungen der Formel V umgesetzt und ergeben die entsprechenden
Ester, von denen die Schutzgruppen unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII entfernt werden.
Beispiele von Schutzgruppen, die verwendet werden können, sind die Benzyloxycarbonylgruppe, die durch katalytische
Hydrierung entfernt wird, die o-Nitrophenylsulfenylgruppe,
die durch Behandlung mit nukleophilen Mitteln bei saurem pH-Wert entfernt werden kann (japanische Patentschrift
5O5 176), und die Tritylgruppe, die durch milde saure Hydrolyse
entfernt werden kann.
- 32 -
309840/1208
Methode C
Mach dieser Methode wird ein natürliches Penicillin oder
Cephalosporin der Formel
R - CONH - CH - CH - S , IX
■ CO-N - R6 -
COOB worin RCO die Acylgruppe in der Seitenkette des natürlichen
Penicillins oder Cephalosporins bedeutet und B und R die obige Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
,1
1 IT Ϋ Y-CH-O-C- OCH - Y ' v
worin R und Y die obige Bedeutung haben, verestert, worauf
der erhaltene Ester der Formel
CONH -.CH-CH-S :
CH-CH-NHCO-R
Il I6 ΐ I T- % - y- r-
CO-N- R-COO-CH-OCO-CH-OOC-R0 -N-CO
mit einem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel und zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins unter
Bildung eines Iminohalogenids umgesetzt wird, das mit einem niedermolekularen Alkohol unter Bildung eines Iminoätherderivates
umgesetzt wird, worauf dieser Iminoäther mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3 - CO - Z VI
worin R und Z die obige Bedeutung haben, umgesetzt und das Reaktionsprodukt mit Wasser oder einem Alkohol unter
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
309840/1208
- 33 -
β- ? s y1- 3 2
1 2
worin R und R die obige Bedeutung haben, behandelt
worin R und R die obige Bedeutung haben, behandelt
Bei dieser Methode wird die als Zwischenprodukt auftretende Iminoätherverbindung direkt ohne Isolierung irgendwelcher
Zwischenprodukte acyHert.
Die Gruppe RCO- in der Verbindung der Formel ist eine organische
Acylgruppe, die in dem natürlichen Penicillin oder Cephalosporin enthalten ist. Somit kann die Gruppe R eine
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe oder ein Derivat hiervon sein. Beispiele geeigneter
Gruppen R sind die Heptyl-, Phenoxymethyl-, 2-Thienylmethyl-,
2-Furylmethyl- oder Benzylgruppe. Beispiele geeigneter
Phosphorhalogenide sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid,
Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid usw. Phosphorpentachlorid
ist bevorzugt. Beispiele geeigneter Alkohole, mit denen das Iminohalogenid behandelt werden kann, sind Nieder
alkylalkohole , wie Methanol, Xthanol und n-Propanol.
A3
7-Acylamino-.! Λ -cephem-4-carbonsäureester können sich teilweise
in die entsprechenden/_\ -Cephem-4-carbonsäureester umlagern, die im wesentlichen ohne antibakterielle Aktivität
sind. Die Anwesenheit solcher Ester kann mit Hilfe der UV-, IR- und NMR-Spektroskopie festgestellt werden. In Fällen,
309840/1208 ^34.
wo solche/—α-Ester vorkommen, können sie nach in der Technik
bekannten Methoden in die erwünschten / \ -Ester umgewan-
A 2 celt werden, wie beispielsweise durch Oxydation derj£—1 Ester
zu einem SuIfoxid,B&andlung desselben mit Acetylchlorid
und Reduktion derselben, wie beispielsweise mit Natriumdi-
thionit unter Bildung des ι \ -Esters. Stattdessen können die
/ \ - und/ \ -Ester auch voneinander, beispielsweise durch
Chromatographie, getrennt werden.
Wie oben beschrieben, kann das Ausgangsmaterial in der Form
eines Salzes, wie beispielsweise eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Trialkylammoniumsalzes, auf einigen der Wege
für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung vorliegen.
Außerdem können auch Tetraalkylammoniumsalze und andere analoge Salze verwendet werden, wie beispielsweise Salze, worin
das Kation die Formel
A1A2A3A4M ©
bedeutet, worin A eine geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten
2 3 oder unsubstituierten Aralkylrest bedeutet und A ,A und
A gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
2 3 4
bedeuten, wobei A , A und A Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, wenn A eine Alkylgruppe ist.
- 35 -
309ΘΑ0/1208
Erläuternde Beispiele geeigneter Kombinationen von A , A ,
1 4
A und A in den quaternären Ammoniumion
A und A in den quaternären Ammoniumion
ι "> "\ Δ
A A~AJA N
A A~AJA N
sind nachfolgend aufgeführt:
| geeigneter | Tabelle I | A3 | Reste A1 bis A4 | |
| Beispiele | A1A2A3A4 | Kombinationen der | n-Propyl | |
| in dem Ion | A2 | N Θ | i-Propyl | A4 |
| A1 | n-Propyl | n-Butyl | n-Propyl | |
| n-Propyl | i-Propyl | i-Butyl | i-Propyl | |
| i-Propyl | n-Butyl | n-Pentyl | n-Butyl | |
| n-Butyl | i-Butyl | n-Hexyl | i-Butyl | |
| i-Butyl | n-Pentyl | Methyl | n-Pentyl | |
| n-Pentyl | n-Hexyl | Äthyl | n-Hexyl | |
| n-Hexyl | Methyl | Äthyl | Methyl | |
| Phenyl | Äthyl | Äthyl | Äthyl | |
| Phenyl | Äthyl | Äthyl | ||
| p-Tolyl | Äthyl | Äthyl | ||
| safe- | ||||
1 4
Wenn die Reste A bis A alle verschieden sind, enthält
Wenn die Reste A bis A alle verschieden sind, enthält
das resultierende Ion ein asymmetrisches Zentrum und kann
in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Epimere Formen kön-
12 3 4
nen auftreten, wenn A , A , A und/oder A ein oder mehrere
asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten.
- 36 -
309840/1208
Beispiele quaternärer Ammoniumionen, die ein asymmetrisches
Zentrum enthalten, sind in der Tabelle II nachfolgend aufgeführt:
Beispiele quaternärer Ammonionionen AAAAN w, die
ein asymmetrisches Zentrum enthalten.
Benzyl
Benzyl
Benzyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl
i-Propyl
i-Propyl
n-Butyl
n-Butyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Propyl
n-Butyl
n-Butyl
sec-Butyl sec-Butyl
sec-Butyl sec-Butyl sec-Pentyl sec-Hexyl
sec-Hexyl
Die oben beschriebene Verwendung eines quaternären Salzes des Ausgangsmaterials zur Herstellung der Verbindungen
nach der Erfindung war in der Literatur, die sich mit diesem technischen Gebiet befaßt, bisher nicht bekannt. In dieser
Methode ist das bevorzugte Kation das Tetraalkylammoniumion, speziell das Tetrabutylammoniumion. Die bevorzugten
Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Aceton.
Das quaternäre Ammoniumsalz des oben beschriebenen Ausgangsmaterials
kann durch Umsetzung des fraglichen Ausgangsmaterials mit einem quaternären Ammoniumsalz der Formel
A1A2A3A4N Θ Β Θ
309840/1208 - 37 -
hergestellt werden, worin Λ , A , A und A die obige Bedeutung
haben und B ein geeignetes Anion ist, wie HSO. ^ ,
Cl^ oder CH3COOO, wobei sich ein quaternäres Salz des
Ausgangsmaterials bildet.
Die Salze der obigen Formel, die B als das Anion enthalten,
können in bekannter Weise analog zu dem Verfahren der belgischen Patentschrift 751 791 hergestellt werden. Das Anion
Bw ist vorzugsweise HSO. vv .
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Di-/6-(D-ϊΑ -azidophenylacetamido)-penicillanylmethylY
carbonat
Eine gerührte Suspension von Kalium-6-(0-<Λ-azidophenylacetamido)-penicillanat
(30,9 g, 74 mMol) in trockenem Dimethylformamid (90 ml) wurde mit Dichlormethylcarbonat
(3,99 g, 25 mMol) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) im Eisbad behandelt. Nach 45 Minuten wurde das Kühlbad entfernt
und das Rühren 15 Stunden fortgesetzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde in das zweifache Volumen einer 1 m
Kaliumbicarbonatlösung gegossen. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei 30 C eingedampft
und ergaben 10,7 g Di-/6-(D-(A-azidophenylacetamido)-penicillanylmethylZ-carbonat
als gelblichen Schaum.
3098 4 0/1200
- 33 -
Das Produkt zeigte starke Absorptionsbanden im IR-Spektrum
bei 2120 cm und bei 1780 bis 1750 cm~ , die der Azidogruppe
und der ß-Lactam- bzw. Estercarbony!gruppe zuzuschrei
ben sind. Es wurde gefunden, daß die Verbindung durch mensch liches Serum schnell zu 6-(D-^-Azidophenylacetamido)-penicillansäure
hydrolysiert v/ird.
Di-/6- (D-ίλ -aminophenylacetamido) -penicillanylmethyl7-carbonat-dihydrochlorid
Di-/6- (iA-azidophenylacetamido) -penicillanylmethylT-carbonat
(7,2 g, 8,6 itiMol) wurde in Äthylacetat gelöst und vier
Stunden über einem vorhydrierten 5 %-igen Palladiumkohlekatalysator (7 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration
abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser unter Zugabe
verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3,0 extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und gefriergetrocknet
und ergab das Dihydrochlorid von Di/eT- (D-0^ -aminophenylacetamido)
-penicillanylmethyiy-carbonat.
Das Produkt zeigte eine Reinheit von 79 % (jodometrisch).
Das Produkt besaß starke Banden im IR-Spektrum bei 1780 bis 1750 cm , die dem ß-Lactamcarbonyl und dem Estercarbonyl zuzuschreiben
waren, und man fand, daß das Produkt in Gegenwart von menschlichem Serum schnell zu 6- (D-^Λ. -Aminophenylacetamido)
-penicillansäure hydrolysiert.
- 39 -
309840/1208
Di-/6-(phenylacetamidoj-penicillanylmethyl7~
carbonat
carbonat
Zu einer gekühlten und gerührten Suspension von Kaliumbenzylpenicillinat
(55,8 g, 0,16 Mol) in trockenem Dimethylformamid
(180 ml) wurde Dichlormethylcarbonat (8,0 gt 0.,05 Mol)
in trockenem Dimethylformamid während 30 Minuten zugesetzt. Das Rühren wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Das Gemisch wurde In 500 ml Natriumbicarbonatlösung gegossen
und mit 200 + 4 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit 4 χ 100 ml Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft
und ergaben 17,2 g eines braun-rötlichen Öls. Das Produkt wurde wiederholt mit Petroläther behandelt, in Äthylacetat
gelöst und im Vakuum eingedampft, wobei man das oben erwähnte Produkt in.einer Menge von 11,4 g als ein braunes schweres
öl bekam.
TLC-Analyse in Isopropyläther-Aceton (8:2) zeigte einen
Hauptfleck mit einem rf-Wert von 0,31. Das Produkt zeigte eine starke IR-Absorption bei 1790 bis 1750 cm auf Grund des ß-Lactamcarbonylrestes und des Estercarbonylrestes.
Das Produkt wurde in Gegenwart von menschlichem Serum schnell hydrolysiert.
Hauptfleck mit einem rf-Wert von 0,31. Das Produkt zeigte eine starke IR-Absorption bei 1790 bis 1750 cm auf Grund des ß-Lactamcarbonylrestes und des Estercarbonylrestes.
Das Produkt wurde in Gegenwart von menschlichem Serum schnell hydrolysiert.
- 4o -
309840/1208
Di-£7- (D-1^-azidophenylacetainido) -cephalosporanylinethyjl/-carbonat
Tetrabutylamrr.oniumhydrogensulfat (3,4 g, 10 mMol) wurde in
10 ml eiskalter 1 η Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Kalium-7-(D-<A-azidophenylacetamido)
-cephalosporanat (4,7 g, 10 mMol)
und 10 inl Methylenchlorid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde
geschüttelt und die Methylenchloridschicht abgetrennt. Dichlormethylcarbonat (0,8 g, 5 mMol) wurde zugesetzt und die
Lösung bei 40 C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eiskalte Natriumbicarbonatlösung gegossen und
mit 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser
und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 3,5 g braunen Gummi.
Das Produkt wurde in Chloroform (75 ml) gelöst und mit Eis gekühlt, während 90 %-ige m-Chlorperbenzoesäure (1,7 g,
10 mMol), gelöst in 50 ml Chloroform, während 10 Minuten zugesetzt
wurde. Das Rühren wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung
und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 3,2 g dunkles Öl.
Das Öl wurde in 25 ml Dimethylformamid aufgelöst. Es wurde
Natriumdithionit (2,1 g, 12 mMol) zugegeben. Zu der gerührten, gekühlten Suspension wurde Acetylchlorid (1,2 ml, 17
:.;'oil während ?»insr Zeit von 10 Minuter, ^u'-os^tzt. Das "Üh —
309840/12U8 - u -
ORIGINAL !NSPECTED
ren wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten weitergeführt. Das
Gemisch wurde in 50 ml eiskalte Matriuirbicarbonatlösung gegossen
und mit 3 χ 5O ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Natriurnbicarbonatlösung,
Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergaben das in der Überschrift angegebene
Produkt in einer Menge von 1,4 g als ein dunkle* öl.
Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 2100 cm und
—2. *
bei 1785 bis 1730 cm auf Grund der Azidogruppe, der
bei 1785 bis 1730 cm auf Grund der Azidogruppe, der
und der Esterearbonylgruppe.
Di-/6-(2,e-dimethoxybenzamido)-penicillanylmethylT-carboitat
TetrabutylammotiiuTfihydrogensulfat (3,4 g, 10 mMol) wurde in
10 ml eiskalter 1 η Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Natrium-6-(2,6-diinethöxybenzamido)-peniciilanat
(4,Og, 10 mMöl> und 10 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt. Das Geisisch wurde
geschüttelt und die Methylenchloridschicht abgetrennt. Dichlormethylcarbonat (0,8 g, 5 mMol) wurde zugesetzt und die
Lösung bei 40 C über Macht gerührt . Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eisgekühlte Natriumbicarbonatlösung gegossen und
mit 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser
und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben das in der Überschrift erwähnte Produkt in einer Mange
- 42 -
309840/1208
von 1,2 g als einen weißen Schaum. Das Produkt zeigte
starke IR-Absorption bei 1790 bis 1750 era infolge der
ß-Lactamcarbonylgruppe und der Estercarbony!gruppe .
starke IR-Absorption bei 1790 bis 1750 era infolge der
ß-Lactamcarbonylgruppe und der Estercarbony!gruppe .
NMR(CDCl3, Tetramethylsilan als innerer Standart^f=l,50 1,70
(d) , 3,8O(s), 4,45 (s) , 5,60 - 6,10(m), 6,50 - 7,45(m)
ppm.
Ό1-/7-(phenylacetaraido)-cephalospbranylmethyl/-carbonat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 wurde das in der Überschrift angegebene Produkt aus Kalium-7-(phenylacetamido)-cephalosporanat
(3,7 g, 10 mi-Ιοί) und Dichlormethylcarbonat (0,8 g, 5 mMol) in 10 ml Methylenchlorid hergestellt. Nach
der Oxydation und Reduktion kam das in der Überschrift angegebene Produkt in einer Menge von 0,6 g als ein gelbliches
Öl heraus.
Das Produkt zeigte eine starke IR-Absorption bei 1735 bis
1730 cm auf Grund der ß-Lactam- und Estercarbonylgruppen.
Di-/_6- (^-hydroxyphenylacetamido) -penicillanylüiethyiycarbonat
Zu einer gerührten eiskalten Suspension von Matrium-'xA-
hydroxybenzylpenicillinaf-. (3,7 g, 10 rr'Iol) in 10 rnl trockenem :H:,!-jt:-iyl3i.i \ :ο.:1·ί v,.:;u:! :'i .-!ilor ~^thylc :irhonat (0,5 :-, 3 ::Moi)
hydroxybenzylpenicillinaf-. (3,7 g, 10 rr'Iol) in 10 rnl trockenem :H:,!-jt:-iyl3i.i \ :ο.:1·ί v,.:;u:! :'i .-!ilor ~^thylc :irhonat (0,5 :-, 3 ::Moi)
2 υ 8
während 5 Minuten zugesezt.Das Rühren wurde über Nacht bei
Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml eiskalte Katriumbicarbonatlösung gegossen und mit
3 χ 5O ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben das in der Überschrift angegebene Produkt in einer Menge von 1,1 g
als einen gelben festen Schaum.
Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1785 bis 1750
cm auf Grund der ß-Lactam- und Estercarbony!gruppen.
KMR (Aceton-dg, Tetramethylsilan als innerer Standard)
6 =1,45 - 1,65 (d), 4,55(s), 5,15 - 5,30 (m), 5,50 - 6,00
(m), 7,30 - 7,5O (ra) ppm.
Di-Ze-phenylacetamido-penicillanyl-^-athyl./-carbonat
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 wurde das in der Überschrift angegebene Produkt aus Kaliumbenzylpenicillinat
(7,4 g, 0,02 Mol) und Di-^-chloräthylcarbonat (1,9 g,
0,01 Mol) in 2O ml trockenen Dimethylsulfoxid hergestellt.
Das in der Überschrift angegebene Produkt kam in einer Menge von 1,7 g als ein bräunlicher Gummi heraus.
Das Produkt zeigte starke IR-Absorption bei 1790 bis 1740
<:n~ auf Grund der ß-Lactaia- und Estercarbony!gruppen.
- 44 -
309840/12Ü8
ORJGiKAL INSPECTED
NMR (Aceton-dg, Tetramethylsilan als innerer Standard)
J = 1,50 - 1,60 (d) , 1,75 - 1,90 (d), 3,65(S), 5,50 - 5,85
(m), 6,30 - 7,00 (m), 7,35 (s), ppm.
Di- (6-aminoperiieillanylinethyl) -carbonatdihydrochlorid
Di-/(6-phenylacetaraido)-penicillanylmethyl7-carbonat (5,3 g,
7 mMol) wurde in 50 ml Methylenchlorid 'unter einer Argonatmosphäre
gelöst. Chinolin (3,6 ml, 31 mMol) wurde zugesetzt, und die gerührte Lösung wurde auf -15°C gekühlt. Phosphorpentachlorid
(3,36 g, 16 mMol) wurde während einer Zeit von 2 Minuten zugesetzt. Es wurde bei -10 C 65 Minuten gerührt,
bevor η Propylalkohol (10,5 ml, 0,14 Mol) während 5 Minuten bei -25°C zugesetzt wurde. Es wurde bei -10°C
30 Minuten gerührt. 5,0 g Natriumchlorid, gelöst in 22 ml Wasser, wurden zugesetzt, und die Temperatur stieg auf O0C.
Das Rühren bei 00C wurde 30 Minuten fortgesetzt. 45 ml Petroläther
wurden zugesetzt. Das Rühren wurde bei O0C 15 Minuten weitergeführt. Ein anderer Anteil Petroläther (5O ml) wurde
zugegeben, und nach 1 Stunde Rühren bei 00C hatte sich ein
braunes, schweres öl abgeschieden. Die öl- und Wasserphase
wurde direkt zur Herstellung von Di-/6"-(D-3^-azidophenylacetamido)-penicillanylmethylZ-carbonat
des Beispiels 10 verwendet.
- 45 -
309840/1208
Di-/6-D-t^-azidophenylaceta:nido) -penicillanylmethyl/-carbonat
Di- (6-aniinopenicillanylBiethyl) -carbonatdihydrochlorid,
das gemäß Beispiel 9 frisch synthetisiert worden war/ wurde als eine öl- und Wasserlösung (7 inMol) in 70 ml
Methylisobutylketon und 100 ml Wasser aufgelöst. Der pH-Wert
wurde unter Zugabe von 22,9 ml 2 η Natronlauge zu dem gerührten eisgekühlten Gemisch auf 3,0 eingestellt. Mit
einem selbsttätigen Titriergerät'wurde der pH 3,0 aufrechterhalten,
während Azidophenylacetylchlorid in Trichloräthylen
(14 mMol) während einer Zeit von 15 Minuten zugesetzt
wurde. Das Rühren wurde 20 Minuten fortgesetzt, und der Verbrauch von 2 η Natriumhydroxidlösung betrug 14,1 ml während
der Acylierung. Die Phasen trennten sich, und die Wasserphase wurde mit 2 χ 50 ml Methylisobutylketon gewaschen.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 χ 50 ml Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft und ergaben das in der Überschrift angegebene Produkt in einer Menge von 1,5 g als braunen,
festen Schaum.
Das IR-Spektrum war identisch mit dem des Produktes des Beispiels
1.
- 46 -
309840/1208
Für die Herstellung von Tabletten wurden die folgenden Rezepturen zusammengestellt:
a) Di-/(j-D-^-azidophenylacetamido) -penicillanylmethyl.7-carbonat
- 300 mg
Stärke 100 mg
Magnesiumstearat 10 mg
b) Di-/6-(D-<Ä-aminophenylacetamido)-penicillanyl-
-methy_l/-carbonatdihydrochlorid 4OO mg
-methy_l/-carbonatdihydrochlorid 4OO mg
Stärke 100 mg
Magnesiumstearat 10 mg
c) Di-Ze-phenylacetamidopenicillanylmethyl-
carbonat 350 mg
Calciumcarbonat 100 mg
Magnesiumstearat 10 mg
d) Di-/6-(D-Zk -hydroxyphenylacetamido)-penicillanylmethy.l7~car^onat
350 mg Lactose 100 mg Magnesiumstearat 10 mg
Zur Füllung von Kapseln wurde die folgende Rezeptur befolgt:
Di-/6-(D-^-aminophenylacetaraido)-penicillanyl-
methy^7-ca-rbonathydrochlorid 350 mg
MagnesiuiTiStearat 5 mg
309840/1208
- 47 -
Claims (11)
- - 47 PatentansprücheR2J-O-L- oJ- O-L-0-l-R2!und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R2Hg bedeutet und R eine der Gruppen-H, ~CH3 oder- CO - NH - CH - CHCH3'Zr
J-CHCO - N-CH -oderCO - NH - CH CO --CH-CH CH,f I I'- Rbedeutet,worin R einen organischen Rest und R ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyloxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe, eine ggf. durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hyroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aminocarbonylgruppe substituierte 1-Pyrldiniumgruppe, die Gruppe S-R , worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine heterocylische Gruppe, wie eine Imidazolyl-, Benzoimidazolyl-, Benzothiazolyl-,- 48 3098A0/12Ü8Benzoxazolyl- oder Thiadiazolylgruppe ist, eine Xanthatgruppe, eine Dithiocarbsmatgruppe, wie eine Dimethyl-, Piperidino-, 4-Alkylpiperazido- oder 4-Dialkylpiperazoniumdithiocarbamatgruppe, eine Thiouroniungruppe, eine Azidogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. - 2.) Die Verbindung D1-/6-(D-C\-azidophenylacetamido)-penicillanylmethyiy-carbonat und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 3.) Die Verbindung Di-/6-(D-^A-aminophenylacetamido)-penicillanylmethyl7~carbonat.und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 4.) Die Verbindung Di-/6-(phenylacetamldo)-penicillanylmethyl/" carbonat und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 5.) Die Verbindung Di-/T-(D-^A-azidophenylacetamido)-cephalosporanylmethyiy-carbonat.und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 6.) Die Verbindung Oi.-/ß- (2 ,6-dimethoxybenzamido) -penicillanylmethyl7~carbonat und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 7.) Die Verbindung DX-/7-(phenylacetamido)-cephalosporanylmethyl/-carbonat und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 8.) Die Verbindung Di-/6-(^-hydroxyphenylacetamido)-penicillanylmethy_l7~carbonat und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.- 49 -309840/1203
- 9.) Die Verbindung Di-/6-phenylacetamidopenicillanyl-*A-äthyl.7~carbonat und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- 10.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß manA) eine Verbindung der allgemeinen FormelR2 - COO - B IVworin R wie oben definiert ist und B ein organisches oder anorganisches Kation, wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trialkyl- oder Tetraalkylammoniumion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel-CH-O-C-O-CH-worin R wie oben definiert ist und Y ein Halogenatom oder einen organischen Sulfonsäurerest bedeutet, umsetzt oderB) eine Verbindung der allgemeinen FormelR3 - CO - Z VIworin R wie oben definiert ist und -CO-Z eine reaktive Gruppe bedeutet, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, wie beispielsweise eine Säurechloridgruppe oder eine hiermit funktionell äquivalente Gruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel- 5o ~ 309840/1208- CH - CH 1 0 R1 0 „1 S-CH-CH-NH2j \6 Ii ι (ι ν .JIl6I ιCO - N R° -C-O-CH-O-C-O- CH-O-C-R-N - COVIIworin R die obige Bedeutung hat und R die Gruppe5 : 0^ /-CH2-R4-cn- ; ^/ 24
bedeutet, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oderC) ein natürliches Penicillin oder Cephalosporin der allgemeinen FormelR-CONH - CH - CH - S- I I I6 · 'CO-N- R-COOBworin RCO die Acylgruppe in der Seitenkette des natürlichen Penicillins oder Cephalosporins bedeutet und B und R wie oben definiert sind, durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR1 0 F1 Y-CH-O-C-O-CH-Yworin R und Y wie oben definiert sind, verestert, danach den so erhaltenen Ester der allgemeinen Formel- 51 309840/1208R-CONH - CH - CH - S 1 S CH-CH-NHCO-RI I I R OR I 1 iCO - N - R^COO-CH-O-C-O-CH-OOC-R6 - N - COmit einem Phoaphorhalogenid unter Bildung einer Iminohalogenidverbindung umsetzt> diese mit einem niedermolekularen Alkohol unter Bildung eines Iminoätherderlvates umsetzt, dieses mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR3 - CO - Z VIworin R und Z wie oben definiert sind, umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Wasser oder einem Alkohol behandelt undggf. die so gebildete Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt. - 11.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch wenigstens eine der Lactamverbindungen nach Anspruch 1 bis 9 oder pharmazeutisch verträglicher Salze hiervon in Verbindung mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.3098A0/12Q8ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1168872A GB1425827A (en) | 1972-03-13 | 1972-03-13 | Penicillins and cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2311664A1 true DE2311664A1 (de) | 1973-10-04 |
Family
ID=9990870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2311664A Pending DE2311664A1 (de) | 1972-03-13 | 1973-03-09 | Lactame, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 1973-03-12 JP JP48028902A patent/JPS49286A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2912483A1 (de) * | 1978-04-03 | 1979-10-11 | Bristol Myers Co | Beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
Also Published As
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| US3928595A (en) | 1975-12-23 |
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| JPS49286A (de) | 1974-01-05 |
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