AT331981B - Verfahren zur herstellung neuer amidinopenicillansaureester - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten, die bei der Behandlung von durch bakteriellen Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionskrankheiten wirksam sind. Im besonderen betrifft die Erfindung die Herstellung neuer Amidinopenicillansäureester der Formel 
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 sowie von deren therapeutisch verträglichen Salzen.

   In dieser Formel   bedeuten R undR ,   die gleich oder verschieden sein können, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylalkylgruppen mit 4 bis 10Kohlenstoffatomen, oder R   1 und R 2 zusammen   mit dem benachbarten Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, R3 bedeutet eine Gruppe 
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 oder einer Phenylgruppe, die mit mindestens einer Aminogruppe, Halogen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R5 bedeutet Wasserstoff oder die Methylgruppe. 



   Beispiele zur Erläuterung der Reste im Rahmen vorstehender Definitionen sind :
Alkyl : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Äthylhexyl. 



   Cycloalkyl : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl. 



   Cycloalkylalkyl : 
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 Alkoxy : Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Isobutoxy. 



  Halogen : F, Cl, Br. 



    - NR R bilden   ein Ringsystem : 
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Die vorstehenden Beispiele erläutern soweit anwendbar alle Reste Rl bis R4 im Rahmen der gegebenen
Definition für jeden Rest und innerhalb der Grenzen bezüglich Anzahl der Kohlenstoffatome, die für jeden
Rest vorgeschrieben sind. 



  Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll bei der Behandlung von Infektionskrankheiten bei
Menschen oder Tieren, die durch bakterielle Organismen hervorgerufen sind. Sie können isoliert und als solche benutzt werden, aber je nach dem Vorhandensein basischer oder saurer Gruppen im Molekül können sie auch in Form von Salzen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren oder
Basen benutzt werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure,   Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsteinsäure,   Zitronensäure und Fumarsäure.   



   Beispiele geeigneter Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,   Calciumhydroxyd,   Aluminium- hydroxyd, Ammoniumhydroxyd, ungiftige Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain,
Dibenzylamin,   N-Benzyl-ss-phenäthylamin, l-Ephenamin, N,Ni-Dikenzyläthylendiamin,   Dehydroabietyl- amin,   N, N1-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedera1kylpiperidin, z.   B. N-Äthylpiperidin, und andere
Basen, die für die Herstellung von Salzen mit Penicillinen benutzt worden sind. 



   Die Nebenkette in der Strukturformel   (1)   kann ein asymmetrisches Zentrum enthalten. Je nach der
Konfiguration um dieses Zentrum wird die Verbindung in verschiedenen diastereoisomeren Formen auf- treten, die alle biologisch aktiv sind. Auch können die Estergruppen asymmetrische Atome enthalten, z. B. wenn   R = CBL   ist, was zur Entstehung verschiedener diastereoisomerer Formen Anlass gibt, die auch alle biologisch aktiv sind. Es versteht sich, dass die Erfindung die reinen Diastereoisomeren sowie deren Ge- mische umfasst. 



   Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel 
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 haben bekanntlich starke anti-bakterielle Aktivität, insbesondere gegen gramnegative Organismen (nieder- ländische Patentanmeldung   7016435).   Sie werden jedoch schlecht auf oralem Wege aufgenommen und müssen durch Injektion verabreicht werden. Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Estern von Verbindungen der Formel (II), die oral gut absorbiert und innerhalb des Körpers hydrolysiert werden, um Blut- und Or- ganspiegel der Verbindungen der Formel   (M)   zu ergeben, die für die Behandlung von Infektionskrankheiten angemessen sind, die durch gegen Penicillansäuren der allgemeinen Formel   (H)   empfindliche Bakterien hervorgerufen werden.

   Um die volle antibakterielle Aktivität der Penicillansäuren (II) zu erzielen, ist es notwendig, solche Estergruppen zu wählen, die in vivo rasch hydrolysiert werden. Ein wesentliches Merkmal der Erfindung besteht darin, dass solche Estergruppen vorgesehen werden, die nach oraler Aufnahme im Körper rasch hydrolysiert werden. 



   Die Verbindungen nach der Erfindung mit der Formel (I) werden gut vertragen, sie geben eine geringe Frequenz an Nebeneffekte und können bequem in pharmazeutischen Mitteln entweder als solche oder in Form ihrer Salze benutzt werden. Sie lassen sich auch mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln vermischen. In solchen Zubereitungen kann das Verhältnis zwischen der therapeutischen Substanz und den Trägern oder Hilfsmitteln zwischen 1 und 95% schwanken. Das Mittel kann entweder beispielsweise zu Tabletten, Pillen oder Dragées verarbeitet werden oder in Arzneimittelbehälter, wie Kapseln, gegeben werden. 



   Soweit es sich um Gemische handelt, können sie auch auf Flaschen gezogen werden. Pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische feste oder flüssige Träger können in geeigneter Weise für orale oder enterale Verabreichung oder für örtliche Aufbringung bei der Herstellung der Zubereitungen benutzt werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle,   Pflanzengummi   und Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für Pharmazeutika sind alle zur Herstellung von Präparaten dieser Verbindungen geeignet. Ausserdem kann das Mittel andere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit den Verbindungen nach der Erfindung verabreicht werden können, wenn man Infektionskrankheiten behandelt.

   Beispiele anderer geeigneter   antl-     biotische   Substanzen sind Gentamycin und Polymyxin. 

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   Bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen werden die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise in Mengen entsprechend 5 bis 200 mg/kg/Tag, vor zugsweise im Bereich von 10 bis 100   mg/kg/Tag   in abgeteilten Dosierungen,   z. B.   zwei, drei oder viermal pro Tag verabreicht. Die Dosierungseinheit, die verabreicht wird, enthält z. B. 175,350, 500 und 1000 mg der Verbindungen. 



   Die Verbindungen der Formel   (1)   werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R   1 und R 2 die   oben angegebenen Bedeutungen haben und R 7 aus einer Alkylgruppe besteht, mit einem Ester der   6-Aminopenicillansäure   der Formel 
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 worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt. 



   Die Verbindungen der Formel   (MI)   werden aus den Dialkylsulfatkomplexen der Säureamide durch Behandlung mit starken Basen, wie Natriummethoxyd, auf bekannte Weise erhalten, wobei die Gruppe R7 aus dem Dialkylsulfat stammt. 



   Die Ester von   6-AminopeniciUansäure   der allgemeinen Formel (IV) können durch Behandlung von 6-Ami-   nopenioillansäure   mit   Verbindungen R -Y*   hergestellt werden,   worin R 3   die obige Bedeutung hat und   y1   aus Halogen oder einer funktionell gleichwertigen Gruppe besteht, die in der Lage ist, mit einer Carboxygruppe unter Bildung einer Esterverkettung zu reagieren, wie beispielsweise ein organischer Sulfonsäurerest. Die Reaktion wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt. 
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 gruppen dann entfernt werden, um die Ester von 6-Aminopenicillansäure der Formel (IV) zu erhalten. Eine bevorzugte Methode besteht darin, dass man ein Salz,   z.

   B.   das Natrium-,   Kalium- oder Tetraalkylammo-   niumsalz von Benzylpenicillin mit   R-Y*   in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphoramid oder in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser,   z. B. wässerigem Aceton   oder Dioxan umsetzt, um den entsprechenden Benzylpenicillinester zu erhalten.

   Dann wird die Phenylacetylseitenkette nach der in der niederländischen Patentanmeldung 64 01421 oder der südafrikanischen Patentveröffentlichung 67/2927 beschriebenen Methode durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart einer tertiären organischen Base entfernt, um ein Iminochlorid zu liefern, das mit einem Alkohol, wie Propanol, umgesetzt wird, um den entsprechenden   Jminoäther   zu liefern, der durch Zugabe von Wasser hydrolysiert oder durch Zugabe von Alkohol alkoholisiert wird, um den Ester (m) zu ergeben. Stattdessen kann auch die Phenylacetylseitenkette durch enzymatische Hydrolyse unter Benutzung einer E. coli acylase nach der Methode entfernt werden, die in der franz. Patentschrift Nr. 1. 576.027 beschrieben ist. 



   Bei noch einer andern Methode werden am Stickstoff geschützte   6-Aminopenioillansäuren   mit   R 3 - y1   umgesetzt, um den entsprechenden Ester zu ergeben, aus dem die Schutzgruppen entfernt werden, so dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel   (TV)   erhält. Beispiele von Schutzgruppen, die benutzt werden können, sind die Benzyloxycarbonylgruppe, die durch katalytische Hydrierung entfernt wird, die o-Nitrophenylsulphenylgruppe, die durch Behandlung mit nucleophilen Reagentien bei saurem pH-Wert entfernt wer- 
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 werden kann. 



   Wie erwähnt, kann der Ausgangsstoff in Form eines Salzes, z. B. eines Natrium-, Kalium-, Caloiumoder Trialkylammoniumsalzes vorliegen. Ausserdem können Tetraalkylammoniumsalze oder analoge andere Salze,   z. B. solche, worin das Kation die Formel hat :   

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   Zur Erläuterung seien die folgenden Beispiele geeigneter Kombinationen   von Ai, A 2, A3 und A4 im   quaternären Ammoniumion Ai   A2A3A4N # genannt.   



   Tabelle 
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<tb> 
<tb> At <SEP> A2 <SEP> A3 <SEP> A4
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl
<tb> i-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> 
<tb> n-Butyl <SEP> n-Butyl <SEP> n-Butyl <SEP> n-Butyl
<tb> 1-Butyl <SEP> i-Butyl <SEP> 1-Butyl <SEP> i-Butyl
<tb> n-Pentyl <SEP> n-Pentyl <SEP> n-Pentyl <SEP> n-Pentyl <SEP> 
<tb> n-Hexyl <SEP> n-Hexyl <SEP> n-Hexyl <SEP> n-Hexyl
<tb> Phenyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl
<tb> Phenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl
<tb> p-Tolyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl
<tb> o-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl
<tb> 
 
Wenn die Reste At bis A4 alle verschieden sind, enthält das betreffende Ion ein asymmetrisches Zentrum und kann in zwei enantiomeren Formen auftreten.

   Epimere Formen können auftreten, wenn   Al, A2, As   und/oder   A   ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. 



   Beispiele von quaternären Ammoniumionen mit einem asymmetrischen Zentrum finden sich in der folgenden Tabelle : 
Tabelle 
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<tb> 
<tb> Al <SEP> A2 <SEP> A3 <SEP> A4
<tb> Benzyl <SEP> n-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> n-Butyl
<tb> Benzyl <SEP> n-Propyl <SEP> i-Propyl <SEP> sek. <SEP> Butyl
<tb> Benzyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Butyl <SEP> sek. <SEP> Butyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Butyl <SEP> sek. <SEP> Butyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> sek. <SEP> Butyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> sek. <SEP> Pentyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> sek. <SEP> Hexyl
<tb> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> n-Butyl <SEP> sek.

   <SEP> Hexyl
<tb> 
 
Die Verwendung einer vorstehend beschriebenen quaternären Salzform des Ausgangsmaterials für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung ist bisher in der für dieses Gebiet einschlägigen Literatur nicht beschrieben worden. Bei dieser Methode wird das Tetraalkylammoniumion, besonders das Tetrabutylammoniumion als Kation bevorzugt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Aceton. Die quaternäre Ammoniumsalzform des vorstehend genannten Ausgangsmaterials kann hergestellt werden, indem man die betreffende Ausgangssubstanz mit einem quaternären Ammoniumsalz der Formel 
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   Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Erfindung :
Beispiel1 :1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-6-(hexahydro-1H-azepin-1-yl)- - methylenaminopenicillanat
3, 1 g   1-Hexamethyleniminocarboxaldehyddimethylacetat   in 30 ml Chloroform werden bei -300C tropfenweise zu einer Lösung von 5 g 1'-Äthoxycarbonyloxymethyl-6-aminopenicillanathydrochlorid und 1,9 ml Triäthylamin in 150 ml Chloroform im Verlauf von 15 min gegeben. Dann wird die Temperatur innerhalb von 30 min auf   OOG   ansteigen gelassen, und die Mischung weitere 60 min bei   0 C   gerührt. 120 ml Wasser werden zugesetzt, und die Mischung wird weitere 10 min gerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und abgestreift.

   Der Rückstand von 5 g zeigte ein starkes Infra- 
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    bei 1775 cm-- N-CH = N-1H   s, broad 7, 52 TpM Bebrütung des Produktes mit menschlichem Serum bei 37 C führte zu einer raschen Bildung von 
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  Die Verbindungen zeigten starke   ss-Lactam-Absorption   in Infrarot bei 1775   cm-1   und Amidin-Absorption bei 1635 cm 1 und wurden vom menschlichen Serum rasch zu den entsprechenden Penicillansäuren hydrolysiert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Amidinopenicillansäureester der allgemeinen Formel EMI5.3 und ihrer therapeutisch verträglichen Salze, in welcher Formel Rl und R2 gleich oder verschieden sind und aus gesättigten oder ungesättigtenAlkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkylgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bestehen, oder Rl und R 2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden, R 3 eine Gruppe EMI5.4 EMI5.5 Phenylgruppe mit mindestens einer Aminogruppe, Halogen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert, R5 aus Wasserstoff oder einer Methylgruppe besteht, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.6 worin R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R aus einer Alkylgruppe besteht, mit einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R 3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.