NL8400015A - Penem-esters. - Google Patents
Penem-esters. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400015A NL8400015A NL8400015A NL8400015A NL8400015A NL 8400015 A NL8400015 A NL 8400015A NL 8400015 A NL8400015 A NL 8400015A NL 8400015 A NL8400015 A NL 8400015A NL 8400015 A NL8400015 A NL 8400015A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- penem
- carbamoyloxymethyl
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 Penem carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 claims 2
- YJRHGJZKRWGUTB-VFWDIBGWSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (5R,6S)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O YJRHGJZKRWGUTB-VFWDIBGWSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOUSUFKQKJONBC-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCl OOUSUFKQKJONBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XMARFHNASGBJGU-NQXXGFSBSA-N (5R)-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H](C)C=1S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O XMARFHNASGBJGU-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPQQNQROSEMFQ-ROXVQFJHSA-N C(C)(=O)NCOC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)COC(N)=O Chemical compound C(C)(=O)NCOC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)COC(N)=O YKPQQNQROSEMFQ-ROXVQFJHSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- TYOQLJHWYCTPCB-RCAYSMOQSA-N benzamidomethyl (5R,6S)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NCOC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)COC(N)=O TYOQLJHWYCTPCB-RCAYSMOQSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- ZPOHKOVSRSGLAD-NJUACVTBSA-N methoxymethyl (5R,6S)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)OCOC)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O ZPOHKOVSRSGLAD-NJUACVTBSA-N 0.000 description 1
- CIUJQWLLGXKZQD-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)benzamide Chemical compound ClCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CIUJQWLLGXKZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N ritipenem Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
*. Λ -1- VO 5332 Penenh-esters
De uitvinding betreft penem-esters, die actief zijn tegen gram-positieve, gram-negatieve, β-lactamase-producerende en anaerobe bacteriën, waardoor ze bruikbaar zijn als therapeutische en profylactische middelen tégen bacterie-infecties bij dieren met in begrip van de mens en pluimvee.
5 Het Britse octrooischrift 2.043.639A beschrijft penem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad, waarin n 0 of 1 , R" waterstof, alkyl, 2,2,2-trichloorethyl, benzyl, acetonyl, £_-nitrobenzy 1, g-methoxy-benzyl, fenyl, g-nitrofenyl of benzhydryl dan wel een rest, die in vivo metabole activering ondergaat en gunstige farmacokinetische eigen-10 schappen bezit, Z waterstof of halogeen, hydroxyl, amino, carbamoyloxy, mercapto of pyridinium, dan wel een groep met de formule OR^, OCOR^, NHCOR^ of SR^ is, waarbij R^ alkyl, aryl of een heteroring is, waarbij elk van de groepen al of niet gesubstitueerd is, en R' waterstof, alkyl, alkoxy, cycloalkyl of hydroxyl voorstellen, waarbij de alcohol-15 functie van de hydroxyalkylgroep vrij of beschermd is. De 6-substiuent kan de a- of β-configuratie bezitten, waarbij de 6 α-configuratie de voorkeur verdient.
Bij het bestrijden van infectie-ziekten zijn nieuwe antibiotica, die oraal goed worden geresorbeerd en een veilige en gemakkelijke behan-20 deling van bacterie-ziekten mogelijk maken, van groot belang. De uitvinding is nu gebaseerd op de ontdekking dat sommige esters van (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2-penem-3-carbonzuur (1,Z = OCCms^, Rr' =* CH^-CH(OH)-; n = O) goed beschikbaar zijn na een orale toediening bij muizen en ratten, terwijl het overeenkomstige penem-car-25 bonzuur en zijn natriumzout slechts beschikbaar komen bij parenterale toediening. Dit gunstig verschil kon niet worden voorspeld uit de kennis omtrent de bekende verbindingen, bijvoorbeeld die welke zijn beschreven in het Britse octrooischrift 2.043.639A.
De uitvinding betreft derhalve penem-carbonzuuresters met de 30 formule 2 van het formuleblad, waarin R acetoxymethyl, pivaloyloxy- methyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ftaalidyl, a-ethoxycarbonyl-oxyethyl, acetamidomethyl of benzamidomethyl voorstelt.
De verbindingen met de formule 2 kunnen worden bereid door een verestering van een verbinding met de formule 3 of een zoutdan wel 8400015 -2- r ΐ een reactief veresterend derivaat, daarvan, en wel met een verbinding met de formule R-X, waarin R de bovenweergegeven betekenis bezit en X een halogeenatoom, hydroxylgroep of een groep met de formule 030^2 voorstel.t ', waarbij R2'. een alkyl of al of niet gesubstitueerde aryl-5 groep is. Geschikte halogeenatomen voor X zijn chloor,· broom en jood; voorkeursgroepen R^ zijn methyl en £-tolyl.
De verestering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door een reactie van het vrije zuur met een passende verbinding met de formule R-X bij aanwezigheid van een base of ' omzetting van een zout van het 10 vrije zuur, eventueel in situ gevormd, met een passende verbinding met de formule R-X. In plaats van het vrije zuur kan een passend zout bijvoorbeeld het lithium, natrium, kalium of magnesiumzout. worden gebruikt of ook zouten met een organische, base, liefst een aromatische base of een alifatisch tertiair amine, meestal triethylamine,- dimethylaminopy-15 ridine of pyridine. Andere reactieve veresterende derivaten van het zuur met de formule 3 omvatten de reactieve tussenprodukten, gevormd door een reactie in situ met een condenserend middel, zoals een carbo-diimide, bijvoorbeeld Ν,Ν-diethyl- of N,N-dicyclohexylcarbodiimide, dan 20 wel een geschikte carbonyl-verbinding, bijvoorbeeld N>N'-carbonyldi-imidazool.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld methyleendichloride, dimethylformamide, acetonitrile, een alcohol, benzeen, dioxan of tetrahydrofuran. en wel bij een tempera-
O
25 tuur tussen 0 en 70 C. De uitgangsverbinding met de formule 3 is weergegeven in Brits octrooischrift 2.097.786A.
Een. verdere methode die kan. worden gebruikt voor het bereiden van de verbindingen met de formule 2 is de methode die in zijn algemeenheid is beschreven in Brits octrooischrift 2.111.496A.
30 De uitvinding betreft, verder farmaceutica met daarin een verbin ding met de formule 2 tezamen met een farmaceutisch geschikte drager of excipiëns.
De onderhavige penem esters met de formule 2, die vallen onder de grote groep van verbindingen volgens Brits octrooischrift 2.043.639A 35 zijn duidelijk en onvoorzienbaar gunstiger dan de overige verbindingen volgens dit octrooischrift omdat ze per os kunnen worden toegediend.
Om dit aan te tonen geeft Tabel A de plasmaspiegels en het oppervlak onder de kromme weer,verkregen bij orale toediening van de acetoxy-methyl en pivaloyloxymethyl-esters van (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6- 8400015 -3- [1(R)-hydroxyethyl]-2-penem-3-carbonzuur (hieronder aangeduid als FCE 22101) aan muizen en ratten. Om de resultaten weergegeven in Tabel A te verkrijgen werden de beide esters van FCE 22101 in oplossing toegediend aan muizen en ratten en in hoeveelheden equivalent met 40 mg 5 FCE 22101 per kg lichaamsgewicht na de te verwachten in vivo hydrolyse. Periodiek werden bloedmonsters van de proefdieren genomen en geanalyseerd op hun FGE 22101-gehalte via een standaard bio-analyse-techniek.
8400015 % -4- : j "Ί
I 0 I
Id Η Ι S -P I +j » £ q ο- C 0
0 P — . . ή id I
^ -P rj ** \n O -rr -P 0 ft fi S cm Zi -h id <h cj 0 'n -1 C 3 ^ o en p 0 0
Φ fi 3. id 0 H
Tt P — · id · M id AO -ό
O' C
--——~-L------ fi ip 0
I 0 -P -U
,, 0 <4P
P Ό G -H
« POP
*o · 0 o> a fi 0 0 °a CO- 'S’ Λ C 0
,¾ S s Ai - * · O-PO
fi i fi in S K2 0 Λ o h|-h “7 co CO U-! 0 o p
> 0 S CM —I CM;— pld+J
P P 0 3 0· 0 A! O' 01 P 0 ft a 0 ft0 fi > 0 Ο Ό 0 0
« 0 -U
--p -U Ή
cn cm 'ïf OP
co ftl w. . 5 -P CQ
up r-. . rT — ; — 0 T7 · — ι—I -H 0 r\ -3 <d fi Ό cj ---- Λ g e _____ I P C 0 5 t o 03 !1 0 0 0 s s* ° - i cm* ^ φ g /-1 I O « 01 H CO — --i- ^ <0 <0
S os CM 3 0 P
< Ln . ί . CM Ό 0 • ^ -- !--. 0 «5 S’· a ·Ρ fi Λ 3·.·,^ "p· I CJ Q ·Η fi — m . --:- 1¾ n O * —I ^ C 0 P5 -0 CJ CO j U-l I m C MM 0 0 •η oi1 ; o · - · 0 o > p M -PC --ip- CO VO I CM > -P 0 0 • (d-HcMi — ; 0 P O’ ® H c _ * I . ._i_ 0 .c -p 0 α — ι a p ο o c '< G ·Α -* — , — — !0- 0>00 S-* SS ί 3 ~ 1 <*> 0 -4 Λ fi c q —-- · ’ 0 -p o p -p uo ! . o fi 3
2 mo o 4 1 i T3+J/P
2 fi__—I _ CM 0 3 0
1 s ~ - 1 : p s 10 8 S
SS-i- -= I I_ e s c 2 L· \ ^---o s u s s 231 « . 1 2 3 -» - ϊ e 5 S3---:—__I_ § s « u <0 CM cn I C 0 fi 0 e a cm có . ι , ut ^ ° h p
O & ^ ^ ^ rfJPNO
-"·* --1—---- Ό C
. --4 >1 0 O' rl 0 λ λ 0 2 ι-t ^ Ά 0 p « ίί >1 v 0 ο» 0 e
-3 ^ &4 O
04 T3 — 3 10 <1 ^ fi 0 * Ό a ι—ι ^r-4 υ <d ό s Ü >, ς >1 = > P 0 fi — -fi vj —* 0 fi ip — 4-1 S w x 030
C u C A U
0 2 rPs^H 0 Ό 0 > >1 O’ >1 >1 > 00ip ., X ° 1 X O 0 0 Ό c
^ O Ο H O' H
0 Jdr+j d 0ΛΟΟ1
O ^ i O > Ö10-P
® υ Xj ! o --4 ό Ό c W -d a-ι <c cu 00afi.
_____=e======*=*s^__ a 3 0 Ό 1 JJ ! P P 0 0 0 —4 ί ,, •HO 3 -£ •a 0 a 8400015 "éC ^
Het therapeutisch, effect bij muizen na een orale toediening, bevestigde de bio-beschikbaarheid van het antibioticum na orale toediening bij ED_rt-waarden die vergelijkbaar zijn met die van FCE 22101 na een
DU
subcutane toediening, zoals blijkt uit tabel B.
5 TABEL B.
Verbinding Wijze van Infectie ED5q toediening i.p.
FCE 22101 s.c. Staph.aureus 1 jq Smith
Acetoxymethyl ester van FCE 22101 per os " " 3,2
Pivaloyloxymethyl ester van FCE 22101 per os " " 1,7 15 Dankzij hun hoge antibacteriële activiteit bij mens en dier tegen gram-positieve en gram-negatieve bacteriën zijn de onderhavige verbindingen bijzonder bruikbaar voor het behandelen van infecties veroorzaakt door dit soort organismen, bijvoorbeeld infecties van de ademhalingswegen, zoals bronchitis, broüchopneumonie, pleuris; voorts lever/gal en buik-20 infecties, bijvoorbeeld septicemia; infecties van de urinewegen, zoals pyelonefritis, cystitis; voorts obstretische en gynecologische infecties, zoals cervicitis, endometritis; bovendien infecties van neus, keel en oor, zoals otitis, sinisitis, parotitis. De giftigheid van de onderhavige verbindingen is te verwaarlozen en zij kunnen dus veilig worden ge-25 bruikt in de therapie.
De verbindingen zijn als gezegd bruikbaar voor het behandelen van bacterie-infecties bij zoogdieren, met inbegrip van de mens. Zij kunnen oraal worden toegediend en wel in de capsulevorm, als tabletten, vouw-poeders,vloeibare oplossingen, suspensies, elixers en dergelijke. De ver-30 bindingen kunnen op zichzelf of in combinatie met andere actieve bestanddelen worden toegepast. Ze kunnen worden gebruikt in preparaten met daarin één of meer farmaceutisch geschikte dragers of verdunningsmidde-len, alsmede andere bestanddelen zoals stabilisatoren, bindmiddelen, antioxidantia, conserveermiddelen, glijmiddelen, suspendeermiddelen, 35 viscositeits-regelende middelen en/of smaakgevende middelen.
Geschikte dragers en verdunningsmiddelen zijn bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeelsoorten, magnesium-stearaat, talk, plantaardige 84 0 0 0 1 5 -6- * oliën en cellulose.
Dagelijkse doses tussen. 1 en 100 mg per kg lichaamsgewicht kunnen worden gebruikt bij diverse diersoorten, de nauwkeurige doses hangt daarbij af van de leeftijd, het gewicht en de toestand van het te be-5 handelen object en de frequentie van de toediening. De verbindingen kunnen bijvoorbeeld aan. volwassenen worden toegediend in hoeveelheden van 100 mg tot 300 mg per dosis, liefst circa 200 mg per dosis en wel rn -,r' *v 1 _ 4 malen daags. Ze kunnen ook worden toegepast als voedingsmiddel-supplementen in dierlijke voeders.
10 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
Voorbeeld I.
Pivaloyloxymethyl-(SR,6S) -2-carbamoyloxymethyl-6- [ 1 (R) -hydroxy ethyl] -2-penem-3-carboxylaat.
Schema A.
775 mg natrium (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-(l(R)-hydroxyethyl]-15 2-penem-3-carboxylaat werd opgelost in 15 cm^ dimethylformamide en met 50 mg dimethylaminopyridine en 1,15 cm pivaloyloxymethylchloride 4 uren bij 40°C omgezet. Het' reactiemengsel werd met ethyl-acetaat verdund, met 'water gewassen, met natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel afgedestilleerd. Het residu, bestond uit 480 mg zuivere titelverbinding, 20 U.V. (EtOH 95%) : λ max 325 nm (ε 7000) I.R. (CH-CI.) : 3600; 1795; 1725 cm’1.
2 2 v max P.M.R. (200 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,21 (s,9H, (CS )3) 1,33 d,J=6.3Hz, 3H, CHCH,,) 25 3,75 (dd, J»lr5,6,4 Hz, 1H, H-6) 4,23 (m,.lH,· CHOG) 4,76 (bs, 2Ξ, C0m2) 5,08, 5,42 (twee s, H=15,8Hz, CH2OCONH2) 5,62 (d,. J=l,5Hz, 1H, H-5) 30 5,81,5,91 (twee d, J=5,5 Hz, OCH^OCOO(CH3)3).
Voorbeeld II.
Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethy 1-6-(1 (S) -hydroxyethyl] -2-penem-3-carboxylaat_____________ 35 Schema B.
1,3 g natrium (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[l(R)-hydroxyethyl]- 3 2-penem-3-carboxylaat werd opgelost in 30 cm watervrij dimethylform- 6400015 Λ ’ Ί* -7- amide en 3 uren bij kamertemperatuur omgezet met 0,65 g acetoxymethyl-bromide.
Het reactiemengsel werd hierna met ethyl-acetaat verdund, met water gewassen, met natrium-sulfaat gedroogd en drooggedampt. Het 5 verkregen ruwe produkt werd herkristalliseerd uit chloroform/cyclo-hexaan en daarna uit warme chloroform. Smeltpunt 127°c. (uit CHCI.^); [a] * +137° (1 % in aceton) ^ -1 I.R. (KBr): v 3500-3300, 1800,1760,1720 en 1590 cm . max Ü.V.: λ (EtOH 95 %)327 nm (ε 7800) max 10 P.M.R. (200 MHz, aceton dg),6 (ppm): 1,26 (d, J=6.0 Hz, 3H, CH^CH) 2,06 (s,3H, -ς-CT-)
O J
3,78 (s, 1H, OH) 15 3,80 (dd, J-1,7 en 6,4 Hz, 1H, H-6) 4,14 (m, 1H, CH3CH) 5,08, 5,34 (twee d, J=26,0 Hz, 2H, CE2OCQNH2) 5,69 (d, J-3 .7Hz, la, H-5) 5,80, 5,86 (twee d, J_5,8 Hz, 2H, COOCH^OCO) 20 6,10 (bs, 2H, NH^)
Voorbeeld III.
Methoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxy-ethyl]-2-penem-3-carboxylaat.__________________________________________ 25 Overeenkomstig voorbeeld II maar onder toepassing van methoxy- methylbromide in de plêiats van acetoxymethylbromide werd de titel- verbinding in een opbrengst van 65 % verkregen.
I.R. (CH_C1_)v = 3610, 1795, 1720 cm”1.
2 2 max
Voorbeeld IV.
30 Me thoxyethoxymethy 1- (5R, 6 S) -2-carbamoyloxymethy 1-6- [ 1 (R) -hydroxyethy 1 ] - 2-penem-3-carboxylaat.
Overeenkomstig voorbeeld I maar onder toepassing van methoxy- ethoxymethylchloride in plaats van pivaloyloxymethylchloride werd de titelverbinding in een opbren^tvan 58 % verkregen.
I.R. (CH.ClJv =3590, 1795, 1720 cm”1.
2 2 max |A 0 0 0 1 5
* V
4 · -8-Voorbeeld V.
Ftalidyl- (5R, 6S) -2-carbamoyloxymethyl-6- [ 1- (3)-hydroxyethyl] -2-penem-3-carboxylaat.__________
Overeenkomstig voorbeeld II maar onder toepassing van 3-broom- 5 ftalide in plaats van acetoxymethylbromide werd de titelverbinding in een opbrengst van 62 % verkregen.
I.R. (CH.Cl.Jv » 3600, 1795, 1750, 1720 cm"1.
2 2 max
Voorbeeld VI.
a-Ethoxycarbonyloxyethyl-(5R,6S) -2-carbamoyloxymethyl-6-[1 (R) -hydroxy-10 ethyl] -2-penem-3-carboxylaat._ .
Volgens voorbeeld I, maar onder toepassing van chloordiethyl- carbonaat in plaats van pivaloyloxymethylchloride werd de titelverbin- ding verkregen in een opbrengst van 40 %.
I.R. (CH-CIJv = 3600, 1795, 1720, 1420 cm"1 2· 2, HldX
15
Voorbeeld VII.
Acetamidomethyl- (5R,6S) -2-carbamoyloxymethyl-6-[l (R) -hydroxyethyl] -2-penem- 3-carboxylaat.. _
Overeenkomstig voorbeeld I, maar onder toepassing van acetamido- methylchloride in plaats van pivaloyloxymethylchloride werd de titel- 20 verbinding in een opbrengst van 45 % verkregen.
I.R. (CH„cl.Jv = 3600, 1795, 1720, 1690 cm”1 2 2 max
Voorbeeld VIII.
Benzamidomethyl-(5R,6S) -2-carbamoyloxymethyl-6-[l (R) -hydroxyethyl] -2-penem-3-carboxylaat.. _ 25’ Overeenkomstig voorbeeld VII, maar onder toepassing van benz- amidomethylchloride in plaats van acetamidomethylchloride werd de titel- verbinding in een opbrengst van 43 % verkregen.
I.R. (CH-Cl.)v = 3600, 1795, 1715, 1690 cm"1 2 2 max 8400015
Claims (10)
1. Penem carbonzuuresters met de formule 2 van het formuleblad, waarin R aeetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, methoxy-ethoxymethyl, ftalidyl, a-ethoxycarbonyloxyethy1, acetamidomethyl of benzamidomethyl voorstelt.
2. Aeetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[i(R)hydroxyethyl]- 2-penem-3-carboxylaat.
3. Pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxy-ethyl] -2-penem-3-carboxylaat.
4. Farmaceutisch preparaat met daarin een verbinding volgens 10 conclusies 1-3 tezamen met een farmaceutisch geschikte drager of ex-cipiëns.
5. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 3 of een zout daarvan dan wel een reactief veresterbaar derivaat daarvan laat 15 reageren met een verbinding met de formule RX, waarin R de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit en X een halogeenatoom , een hydroxyl-groep of een groep met de formule OSO^R^, voorstelt, waarin alkyl of gesubstitueerd of ongesubstitueerd aryl is.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het vrije 20 zuur met de formule 3 wordt omgezet met een verbinding met de formule RX als weergegeven in conclusie 5 en wel bij aanwezigheid van een base ih een organisch reactiemedium bij een temperatuur gelegen tussen 0 en 70°C.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met. het kenmerk, dat het organische 25 reactiemedium. methyleen-dichloride, dimethylformamide, acetonitrile, een alcohol, benzeen, dioxan of tetrahydrofuran is.
8. Preparaat volgens conclusie 4 in de vorm van een orale doserings-eenheid met daarin een verbinding volgens conclusies 1 - 3 in een toereikende hoeveelheid om effectief te zijn als een breed spectrum anti- 30 bioticum tezamen met een niet-giftige farmaceutisch geschikte drager.
9. Orale doseringseenheid volgens conclusie 8. 8400015 1 (o) II ' R1 S O GOOR" OH 2 Jii ^ X-f γ' \oconh J~~ N \ COOR CH 3 >s| ^-V-N --r Y ^ oconh9 J_u-N _i_COOH o A OH u OH
1 H /γ_ySvY /\ί ( OCONH- j-r oconh2 ƒ" " Nqj^ </”* ^COOCH2OCOC(CH3)3 OH 3 0H JLf ^ i; ^ s ^ S \ OCONH- \ GCONH2 //-N -Y //- N- </ (CCONa O7 COX^CCCC^ Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 1400015
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838300295A GB8300295D0 (en) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Penem esters |
| GB8300295 | 1983-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400015A true NL8400015A (nl) | 1984-08-01 |
Family
ID=10535987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400015A NL8400015A (nl) | 1983-01-06 | 1984-01-03 | Penem-esters. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051416A (nl) |
| JP (1) | JPS59134795A (nl) |
| KR (1) | KR900004418B1 (nl) |
| AT (1) | AT382622B (nl) |
| AU (1) | AU557178B2 (nl) |
| BE (1) | BE898603A (nl) |
| CA (1) | CA1215042A (nl) |
| CH (1) | CH659073A5 (nl) |
| CS (2) | CS235996B2 (nl) |
| DE (1) | DE3400090A1 (nl) |
| DK (1) | DK166387C (nl) |
| ES (1) | ES528546A0 (nl) |
| FI (1) | FI81103C (nl) |
| FR (1) | FR2539130B1 (nl) |
| GB (2) | GB8300295D0 (nl) |
| GR (1) | GR81730B (nl) |
| HK (1) | HK74987A (nl) |
| HU (1) | HU191243B (nl) |
| IE (1) | IE56903B1 (nl) |
| IL (1) | IL70606A (nl) |
| IT (1) | IT1209490B (nl) |
| NL (1) | NL8400015A (nl) |
| NO (1) | NO160446C (nl) |
| NZ (1) | NZ206743A (nl) |
| PH (1) | PH18881A (nl) |
| PT (1) | PT77922B (nl) |
| SE (1) | SE458117B (nl) |
| SG (1) | SG34387G (nl) |
| SU (1) | SU1209031A3 (nl) |
| UA (1) | UA6039A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA8457B (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| EP0937725A3 (en) | 1992-04-28 | 2004-12-01 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for hydroxy group |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7401782A (nl) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
| AU535080B2 (en) * | 1979-02-24 | 1984-03-01 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Penicillins |
| ZA80993B (en) * | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Erba Farmitalia | -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof |
| GB2043699B (en) * | 1979-03-03 | 1983-05-11 | Park Chem Co | Cyanide-free carburizing process and composition |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| AT379399B (de) * | 1981-12-11 | 1985-12-27 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven penemen |
-
1983
- 1983-01-06 GB GB838300295A patent/GB8300295D0/en active Pending
- 1983-12-29 ES ES528546A patent/ES528546A0/es active Granted
-
1984
- 1984-01-02 FI FI840003A patent/FI81103C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 IL IL70606A patent/IL70606A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 GR GR73420A patent/GR81730B/el unknown
- 1984-01-03 FR FR8400040A patent/FR2539130B1/fr not_active Expired
- 1984-01-03 CS CS8480A patent/CS235996B2/cs unknown
- 1984-01-03 AU AU23047/84A patent/AU557178B2/en not_active Ceased
- 1984-01-03 DE DE19843400090 patent/DE3400090A1/de not_active Ceased
- 1984-01-03 NL NL8400015A patent/NL8400015A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-03 AT AT0001584A patent/AT382622B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 IT IT8419007A patent/IT1209490B/it active
- 1984-01-03 GB GB08400043A patent/GB2133010B/en not_active Expired
- 1984-01-04 SE SE8400040A patent/SE458117B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 BE BE0/212151A patent/BE898603A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 PH PH30064A patent/PH18881A/en unknown
- 1984-01-04 PT PT77922A patent/PT77922B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 ZA ZA8457A patent/ZA8457B/xx unknown
- 1984-01-04 IE IE6/84A patent/IE56903B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 CA CA000444654A patent/CA1215042A/en not_active Expired
- 1984-01-05 KR KR1019840000014A patent/KR900004418B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 SU SU843688716A patent/SU1209031A3/ru active
- 1984-01-05 DK DK005284A patent/DK166387C/da active
- 1984-01-05 JP JP59000110A patent/JPS59134795A/ja active Granted
- 1984-01-05 CH CH42/84A patent/CH659073A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 NO NO840035A patent/NO160446C/no unknown
- 1984-01-05 NZ NZ206743A patent/NZ206743A/en unknown
- 1984-01-05 UA UA3688716A patent/UA6039A1/uk unknown
- 1984-01-05 HU HU8437A patent/HU191243B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG34387A patent/SG34387G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK749/87A patent/HK74987A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-03 US US07/331,853 patent/US5051416A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 CS CS914150A patent/CS415091A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59103B (fi) | Mellanprodukter till anvaendning vid framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar | |
| DE2837264A1 (de) | 7 beta -arylmalonamido-7 alpha -methoxy-3-thiadiazolylthio-1-oxadethiacephalosporine, ihre ester und salze, sowie verfahren zu deren herstellung | |
| DE2312042A1 (de) | Cephalosporine und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0335297B1 (de) | Cephalosporinderivate | |
| FR2528847A1 (fr) | Produits nouveaux de la classe des carbapenems et leur application en tant qu'antibiotiques | |
| DE69737382T2 (de) | Vinylpyrrolidinon-Cephalosporin-Derivate | |
| CH632513A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. | |
| DE2155081C3 (nl) | ||
| EP0301394B1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
| FR2478102A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide hydroxamique de ((amino-2 thiazolyl-4) oximino)-cephalosporines utiles notamment comme medicaments antibacteriens | |
| NL8400015A (nl) | Penem-esters. | |
| Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
| DD215551A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-hydroxyniederalkyl-penem-verbindungen | |
| EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS268197B2 (en) | Method of optically pure (5r,6s,1r)-2-metoxymethyl penem derivatives production | |
| EP0162394A2 (de) | Neue Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3833693A1 (de) | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer | |
| FI70901B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| FR2590574A1 (fr) | Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise | |
| DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
| DE3427617A1 (de) | Penem-carbonsaeuren und ihre herstellung | |
| AT402820B (de) | Organische verbindungen | |
| FR2590256A1 (fr) | Carbamoyloxymethylalkylcarbapenemes, leur procede de preparation | |
| KR850000576B1 (ko) | 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| DE3346775A1 (de) | Oxacephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ERBAMONT INDUSTRIALE S.R.L. |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ERBA S.R.L. FARMITALIA CARLO - |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BV | The patent application has lapsed |