CS235996B2 - Method of penemcarboxyle acid esters production - Google Patents
Method of penemcarboxyle acid esters production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235996B2 CS235996B2 CS8480A CS8084A CS235996B2 CS 235996 B2 CS235996 B2 CS 235996B2 CS 8480 A CS8480 A CS 8480A CS 8084 A CS8084 A CS 8084A CS 235996 B2 CS235996 B2 CS 235996B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- iii
- acid esters
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 methylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETQBKZZFFGKAI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N.C(C)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N.C(C)Cl QETQBKZZFFGKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- FPLQVCOCYJJHBC-HIQLJADVSA-M sodium;(5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(COC(N)=O)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FPLQVCOCYJJHBC-HIQLJADVSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby esterů penemcerboJalové kyseliny, které jsou účinné proti gramppzitivnim, gramnegativním bakteriím, dále proti bakteriím produkujícím β-lkrtmázu a proti anerobním bakteriím. Ia základě těchto účinků jsou tyto sloučeniny použitelné. jako terapeutické a ' profylaktické prostředky proti bakteriálním infekcím živočichů, včetně lidí a drůbeže.
V britském patentovém spisu č. 2043639A se poppsují penemddriváty obecného vzorce I
(I) v němž
).
n . znamená čí slo 0 nebo 1,
R znamená atom vodíku, niiěí alkylovou skupinu, 2,2,2·trcehíLoretlyioovou skupinu, benzylovou skupinu, acetonylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, fenylovou . skupinu, p-nitrofenylovou skupinu nebo benzhycdrylovou skupinu nebo znamená známý Zbytek, který se utabolicky aktivuje in vivo a.který .má příznivé faimakokinetické vlastnosti,
Z znwgpttá atom vodíku nebo atom halogenu, hydro ^stopinu,. - amino stopinu, kaiOamoklo:χyskupinu, nrkaptoskupinu nebo pyridiniovou stopinu, nebo znamená skupinu vzorce 0R^, OCOR, XHCORf nebo SR|, přičemž )
R] znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklický kruh, a každá ze skupiny R, je popřípadě substituována, a
R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu nebo hydroualkylovou skupinu, přičemž alkoholická funkce hydro^^^-kylové skupiny je příoomna ve volné nebo v chráněné formě·
Substituenty v poloze 6 mohou zaujímat a- nebo [^-konfiguraci, přičemž výhodné jsou sloučeniny sa-substitucí v poloze 6.
Při boji proti infekčním chorobám je Velmi důležitá dostupnost nových arnibioticky účinných sloučenin, které se orálně dobře absorbuj a které nadto umooňuuí bezpečné a vhodné léčení bakteriálních infekec. Předložený vynález je založen na zjištění, že některé estory (5R, 6s)-2-kar'bEmoyloxymeethrl-6-QL (R-hydro^ethylJ-^-p-nnem-l-^arbo^lové tyselJLny (vzorce i, Z = OCO№i2» R*xCH-y-CH(HO)- j n = 0) ma;JÍ značnou biologickou dostupnost po orálním podání u mái a krys, zatímco odpooídající penemk^bomlová kyselina a její sodná sll se adsorbuj jen po parenterálním podání· Tento zásadní rozdíl nebylo možno předpokládat ze znsa.ostí známých derivátů, například těch, které se pop sují v britkkém patentovém spisu č. 2 043 639A.
V soulhLase s tím se předmět předloženého vynálezů týká způsobu přípravy esterl penemkarbozxylové kyseliny obecného vzorce 'ii
OH
СООЯ (ii), v němž
R znamená acetoxymethylovou skupinu, pivaloylojymethylovou skupinu, methoxymttylovou skupinu, methozxyethoxymetlhylovou skupinu, ftalddylovou skupinu, t-tthoэyktrbenyleχyethylovou skupinu, acetamidomethylovou skupinu nebo benzamidometlhylovou skupinu.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny shora definovaného'obecného vzorce ii vyrábějí esterifikací sloučeniny vzorce iii
OH (iii)
COOH nebo její soli působením sloučeniny obecného vzorce
R-X v němž
R 'má shora uvedený význam a
X znamená atom halogenu.
Výhodnými atomy halogenu ve významu symbolu X jsou atomy chloru, bromu a jodu.
Esterifikace se tó^že provádět například reakcí volné kyseliny s vhodnou sloučeninou obecného vzorce ' R-X v přítomneti báze nebo reakcí eoli volné kyseliny, popřípadě připravené in šitu, s eapoeídaeící sloučeninou obecného vzorce R-X· Msto volné kyseliny lze popřípadě používat vhodné soli, jako jsou soli litřmé, sodné, draselné nebo hořečnaté, nebo soli s organickou bází, výhodně s aromatickou bází nebo s alifatckkým terciárním aminem, zvláště výhodně - s triethylminem, Uimethylominopyridinem nebo pyridinem·
Reakce se provádí výhodně v organickém reakčním prostředí, například v meietlencChoridu, dimettylforaamlUu, aceton^Hu, ' alkoholu, benzenu, dioxanu nebo eitгιt'hUroíjrliu, při teplotě od 0 °C do 70 °C·
V^^cl^c^o^^lí sloučenina' vzorce III se popisuje v britském patentovém spisu č· 2 097 786A.
Bylo zjištěno, . že estery penemarboiqrlové kyseliny obecného vzorce II, L když jsou druhová chráněny briselýfa patentovým spisem 2 043 639A, jsou značná a nepředvídatelně účinnější ve srovnání se zbjý^6^a:£cl^mL deriváty ' chráněnými v tomto. patentovém spisu, jsou-li aplikovány orálně· Toto tvrzení dokládá následující tabulka 1, ve které jsou uvedeny ' hodioty konceenrací v platmě a - hodnoty plochy pod křivkou získané v případě orální aplikace ace^106^^03^1*0 a piviloyloxymetlhrlittiru (5R,6S)l2-kcarblmoylO2qУletletl-l-|J (R)ityUromreťhyi] ^-penem-J-ikarboxylové kyseliny (zde označované jako FCE 22101) myším a krysám.
K získání výsledků., které jsou uvedeny v tabulce 1, se orálně veforaě roztoků aplikují vždy dva estery FCE 22101 myším a krysám v mnossví, které je ekvivalentní wnožsví poskakujícímu 40 mg FCE 22101 na 1 kg tělesné hmotnost po očekávané tydrolýze in vivo·
V uvedených časových intervalech se - zvířaůům od^íra^cí vzorky krve a standardními biologickými testy se stanovuje obsah FCE 22101.
*
H
P ,0
Průměrná koncentrace FCE 22101 v plasmě Plocha pod Nejvyšší koni ca 0 H cx ►
φ o
<\J o
cn IA
CM
LA Tt
O * . » <M ΓΊ CM
LA tO
m
LA
IA IA
CM
r- σ\
LA - *
M- CM τ-
o
Poznámka k tabulce 1 : '
Výsledky v tabulce 1 prokaauUi, že estery FCE 22101 se orálně adsoobbUi a poté hydrolyzují v krvi na aktivní léčivo. Tento prospěšný výsledek byl naprosto nepředvídatelný, '- - vzhledem k tomu, že penemkka^boylové kyseliny a jejich soli popsané ve shora citovirném britkkém patentovém spisu se jako takové neadssobují v žaludku a v intestinálním traktu.
Biologickou prospěšnost antibiotik při orálním způsobu podání potvrzuje terapeutická účinnost na myších při orální aplikaci hodnotu ED^q srovnávanou s hodnotou FCE 22101, která byla aplikována sublkitánně (srov. výsledky uvedené v nájsedujicí tabulce 2)·
Tabulka 2
| Sloučenina | Způsob aplikace | Infekce i.p· | ED50 (mg/kg) |
| FCE 22101 | subkutánně | Staphylococcus aureus S^mth | 1 |
| aéetoxymeethyester | Saaphylococcus | ||
| FCE 22101 | perorálně | aureus Srnith | 3,2 |
| piílllyloiyeetluyУ ®ster | Staphylococcus | ||
| FCE 22101 | perorálně | aureus S^ííLU | 1,7 |
| eefotaxime | subkutánně 1 | Siaptylococcus aureus Snith | 4,0 |
Poznámka k tabulce 2:
Jako srovnávací prostředek byl testován Cefotaxime, tj· dobře známé β-lakamnvé antibiotkum·
Vzhledem ke své vysoké ln,iUιlckeeiáltí účinnossi buď u zvířat nebo ' ύ lidí vůči grampplUtiínϊm a gramieggaivním bakteriím jsou sloučeniny vyráběné podle ' předloženého vynálezu použitelné při léčení infekcí, které jsou způsobovány mikroorganismy, jako jsou infekce dýchacích cest,, například UrlnchitiUl, UroncUopenumoote,- pleluчitiUl; infekce jater a žlučových cest, - infekce lUdominnlního traktu, nappíklad septikémie; infekce močových cest, například pyylootffiaiUl, cyssiaidat pond^lcké a gynekologické infekce, nappíklad ceIrícitiUl, end^^^i^^ infekce uší, nosu a krku, narfíklad oIí^Ui; pюlitiUl·
Tooiccta sloučenin vyráběných postupem podle předloženého vynálezu je zcela nepatrná a proto se mohou tyto sloučeniny bezpečně podívat při léčení· ' * .
Sloučeniny vyráběné postupem podle předloženého vynálezu lze používat při léčení btackeriálních infekcí savců, včetně lidí· Uvedené sloučeniny se poddání - perorálně a mohou se podívat ve formě kappH, tablet, prášků, kapalných roztoků, elixírů apod.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu se mohou samotné nebo v kornbbnaci a diHšíml účinnými látkami· Mohou se používat ve formě přípravků o^t^d^uujíciích jeden nebo někoUk farmaceuticky ponu^el^^ nosných látek nebo ředidel jakož i UiIší složky, jako jsou stadiizátory, pooíUIi, - lntiliiUlční prostředky, kmzeirvační prostředky, lžUriklčtí prostředky, suspenzní prostředky, regulátory- viskožity nebo/a aromatické prostředky·
Použitelrými nosnými látkami a ředidly jsounapříklad voda, želatina, laktóza, škroby, hořečnatá sůl stearové' kyseliny, mastek, rostlOrrié oleje a celulóza.
Používané denní dávky se potybbuj v rozmezí od asi 1 do asi 100 mg na 1 kg tělesné hnoonnast. U různých druhů živočichů je přesná dávka závislá na stáří, hmoonoosi . a stavu ošetřovaného subjektu jakož i na četnosti podávánO. Uvedené sloučeniny se ' mohou podávat například dospělý lidem v m^žstí, které se pohybuje od asi 100 mg do asi 300 mg na jednu dávku, zvláště asi 200 mg na jednu dávku, jedenkrát ai čtyřikrát denně·
Uvedené sloučeniny jsou pouužtelné také jako nuuriční doplňky do krmiv pro zvířata·
Náledduící příklady předložený vynález blíže objasňňuí, jeho rozsah však nikterak теотое^^
Příklad 1
PivalaylLaxyooelhl- (5R,6S)-2-karbímoyloJxyaothyl-66-j (R)-hyiroχyethУlJ-2řpenzo-·3-karba:χlát (vzorec II, R = -CH20-CCO(CH3)3)
^OCONHo t
COONa
O
OHu
S.oCONHj
X
COOCH2OCOC(CH3)3
775 mg sodné soU (5R,6s)-2-kírrbamaylo:xynothyl-6-.£l (R)-hyiraχyzthyl]-2řpenzo-3-karbaxylové kyseliny se rozpust v 15 Ol iiozthylbbm^aoiiu a na tento roztok se působí 50 mg iioethplamLnoppriiiou a 1,15 O. řivalaylээyoethrt.chlariiž po dobu ·4 hodin při teplotě 40 °H· Bzuční směs se potom zředí zthylacztáteo, promuje se vodou, vysuší se sírnizo sodným ' a . rozpouštědlo se odp^I·
Zbytek sestává z 480 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu·
325 nm (: 7 000)
Ultrafiaoové spektrum (95% ethyla^o!^)^ λ max . IČ spektrum (moZtylezohlaoid): v miax 3 60Q* ^95, 1725 cm ·
NMR spektrum (200 Míz, deuter^aný chloroform), δ (ppm): *
1,21 (s, ' 9H, (HH3)3)
1,33 (d, 6,3 Hz-, 3H, 010^) • 3,75 (dvaoitý d, J » 1,5, 6,4 Hz, IH, H-6)
4,23 (o, IH, CHOH)
4,76 (široký s, 2H, 00¾)
5,08,5,42 (dva d, J = 15,8 Hz, HH20H0NH2)· . 5,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5)
5,81, 5,91 (dva d, J » 5,5 Hz, OC^OHOOÍH^^)
P ř í k 1 a d 2 .·
- Ab^O^mZyl-^R^S^-karbianoylc^nnethyl-ó-fl (R^hy^oixyeth/ll^-pznzo-a^arboDXlét.
- (sloučenina vzorce II, R = -(5^0003¾) .,
1,3 g sodné soli (5R,6S)-2-karbamoyloxymethyl-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-penem-3-karboxylová kyseliny se rozpustí ve 300 ml bezvodého dimethylformamidu a na tento roztok se působí 0,65 g acetoxymethylbromidu 3 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se potom zředí ethylacetátem, ethylасеtátovy roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se.
Získaná surová sloučenina se nechá krystalovat ze směsi chloroformu a cyklohexanu a potom z horkého chloroformu.
Teplota tání 127 °C (z chloroformu).
M20 = +’37 °(1%, v acetonu) ič spektrum (technika KBr): vmax 500 až 3 300, 1 800, 1 760, 1 720 a 1 590 cm-'.
UV spektrum: λ mQX (95% ethanol): 327 nm (c 7 800)
NMR spektrum (200 MHz, aceton -perdeuterovaný) δ (ppm): 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH3CH) 2,06 (s, 3H, -C-CH3)
3,78 (s, 1H, OH)
3,80 (dvojitý d, J = 1,7 a 6,4 Hz, 1H, H-á)
4,14 (m, 1H, CH3CH)
5,08, 5,34 (dva d, J = 16,0 Hz, 2H, CH2OCONH2)
5,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H^5)
5,80, 5,86 (dva d, J = 5,8 Hz, 2H, COOCHgOCO)
6,10 (široký s, 2H, NH2).
Příklad 3
Methoxymethyl-(5R,6S)-2-karbamoýloxymethyl-6-[j (R)-hydroxyethyl]-2-penem-3-karboxylát (sloučenina vzorce II, R = -CH2OCH3)
Za použití postupu popsaného v příkladu 2, avšak za náhrady acetoxymethylbromidu methoxymethylbromidem, se získá sloučenina uvedená v názvu v 65% výtěžku.
iC spektrum (methylenchlorid): u max = 3 610, 1 795, 1 720 cm4
Příklad 4
Methoxyethoxymethyl-(5R,6S)-2-karbamoyloxymethyl-6-[j (R)-hydroxyethyl]-2-penem-3-karboxylát (sloučenina vzorce II, R = -CH2OCH2CH2OCH3)
Postupem popsaným v příkladu 1, avšak za použití methoryithorxnnettylchloridu místo pivaloyloxymetthlclhoridu, se získá sloučenina uvedená v názvu v 58% výtěžku.
iC sppetrum (i^m^liy:^eenC^c^:^i^<t^): (ц^ = 3 590° 1 795> 1 720 cm'.
Příklad 5
Ftalidyl- (5R,6S)22~kшtm[lueCuxeeettye-6-£1 1R)-tyiruxyettylJ-·2-pentm2 3·karbo5χlát (sloučenina vzorce II, R « ftalityi:
Postupem popsaným v · příkladu 2, avšak za pobití 3~brometiactiu místo acetoxemeetylbromidu, se získá v 62% výtěžku sloučenina uvedená v názvu.
Ιδ spektrum 1mettyeeechlcuii): v = 3 600, 1 7^ 1 750, 1 720 cm“'.
Příkladó .
« -etlw^kartoiytooyiUwto(5R 6S)-2-.karbamuyluχýmttye-6- f 1 (RJ-tydroryettyl]-2-penem-3-karboiwlát (sloučenina vzorce II, R * CHÍCH^O-CO-OC^j
Postupem popsaným v příkladu 1, avšak za poi^ití chluгittttylkír·bunátu místo pivalueluxyeethyecW.oriiu, se ve 40% výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu.
lC spektrum ^eetyleechlcoicd): v s 3 · 60^ 1 7^ 1 72^ 1 420 cm“'.
PPíklad · 7
Acetamidouethye-15R,6S)-2-karbamoulouyleteyll6-£11R)-tyiroxyettylJ-2-pentm3-karbuJχrlát (sloučenina vzorce II, R = -CH2NHCOCH3)
Postupem popsaným v,příkladu 1, avšak za pot^žtí acetam-domeetylcchoridu místo pivalueloxlmettyecЫ.oriiu, \e ve 45% výtěžku získá sloučenina uvedená v názvu.
spektrum (meetylenchlcoid): v max 3 3 600, 1 705, 1 720, 1 600 cm“1.
PPíklad 8
Benz(midiuettyle(5R,6S):.2-ksr'bemoylaχlmeetce-6-[l lR]|-tydruxyettylJ-2-penem-3-karboзylát (sloučenina vzorce II, R = -CH2-KH-C(CgHg)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 7, avšak za pot^žtí benzMnidcmettylihloridu místo acetamidomeetylchloridu. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve 43% výtěžku.
16 spektrum taettylenchtorto),: v “ 3 600, 1 795, 1 715, * $00 cm“'.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby esterů penemkarboxylové tyseliny obecného vzorce II oA-N-<coon (II), v němžR znrmená reetoxymethylovou skupinu, pivrloyloxymethylovcu skupinu, mmtho:yymet]hlLovou skupinu, methcoyiethoxieelthlLovou skupinu, ftaliclrlovou skupinu, r-etho^ykabOonyloxyethylovou skupinu, reetamiismet^tllsvsu skupinu nebo Oenz.rmiiomeeihlLovou skupinu, vyznarující se tím, že se esterifikuje sloučeninr vzorce IIIOCONH2 COOH (III), nebo sůl této sloučeniny působením sloučeniny obecného vzorceR-X v němžR má shorr uvedený význrm rX znrmená rtom hrLogenu, v přítomnosti iimethllaminopyriiinu v dimethllOrmiamidu při teplotě oi 0 °C do 70 °C.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznaruujel se tím, že se jrko výchozí látky použijí slonUeninr vzorce Ш r siposídiajcí sloučeninr obecného vzorce R-X, zr vzniku rcetoxyeeehtl.-(5R,6S)-2.-kaгbaeoyloχlneethУ-6- [i (R)-tydrosqfye^tУL)-2“Penem~3-karbolylátu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznaruujcí se tím, že se jrko výchozí látky pouužjí slsuUeoioa vzorce III r sipooídiajcí sl^oučeninr obecného vzorce R-X, zr vzniku pivalsllsxyeee^hřl-(5R,6S)-2-aarOaeoollsylethyty66-1 (R)·-tyd*ooylthyl]-2-peoem--3-alarooлyУátu<»
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838300295A GB8300295D0 (en) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Penem esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235996B2 true CS235996B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10535987
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8480A CS235996B2 (en) | 1983-01-06 | 1984-01-03 | Method of penemcarboxyle acid esters production |
| CS914150A CS415091A3 (en) | 1983-01-06 | 1991-12-20 | 2-carbamoyloxymethyl-6-hydroxyethyl-2-penem-3-carboxylic acid ester and process for preparing thereof |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914150A CS415091A3 (en) | 1983-01-06 | 1991-12-20 | 2-carbamoyloxymethyl-6-hydroxyethyl-2-penem-3-carboxylic acid ester and process for preparing thereof |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051416A (cs) |
| JP (1) | JPS59134795A (cs) |
| KR (1) | KR900004418B1 (cs) |
| AT (1) | AT382622B (cs) |
| AU (1) | AU557178B2 (cs) |
| BE (1) | BE898603A (cs) |
| CA (1) | CA1215042A (cs) |
| CH (1) | CH659073A5 (cs) |
| CS (2) | CS235996B2 (cs) |
| DE (1) | DE3400090A1 (cs) |
| DK (1) | DK166387C (cs) |
| ES (1) | ES528546A0 (cs) |
| FI (1) | FI81103C (cs) |
| FR (1) | FR2539130B1 (cs) |
| GB (2) | GB8300295D0 (cs) |
| GR (1) | GR81730B (cs) |
| HK (1) | HK74987A (cs) |
| HU (1) | HU191243B (cs) |
| IE (1) | IE56903B1 (cs) |
| IL (1) | IL70606A (cs) |
| IT (1) | IT1209490B (cs) |
| NL (1) | NL8400015A (cs) |
| NO (1) | NO160446C (cs) |
| NZ (1) | NZ206743A (cs) |
| PH (1) | PH18881A (cs) |
| PT (1) | PT77922B (cs) |
| SE (1) | SE458117B (cs) |
| SG (1) | SG34387G (cs) |
| SU (1) | SU1209031A3 (cs) |
| UA (1) | UA6039A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA8457B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| DE69329939T2 (de) | 1992-04-28 | 2001-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7401782A (cs) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
| ZA80993B (en) * | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Erba Farmitalia | -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof |
| AT368506B (de) * | 1979-02-24 | 1982-10-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen |
| GB2043699B (en) * | 1979-03-03 | 1983-05-11 | Park Chem Co | Cyanide-free carburizing process and composition |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
-
1983
- 1983-01-06 GB GB838300295A patent/GB8300295D0/en active Pending
- 1983-12-29 ES ES528546A patent/ES528546A0/es active Granted
-
1984
- 1984-01-02 FI FI840003A patent/FI81103C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 AT AT0001584A patent/AT382622B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 IT IT8419007A patent/IT1209490B/it active
- 1984-01-03 DE DE19843400090 patent/DE3400090A1/de not_active Ceased
- 1984-01-03 GB GB08400043A patent/GB2133010B/en not_active Expired
- 1984-01-03 CS CS8480A patent/CS235996B2/cs unknown
- 1984-01-03 AU AU23047/84A patent/AU557178B2/en not_active Ceased
- 1984-01-03 FR FR8400040A patent/FR2539130B1/fr not_active Expired
- 1984-01-03 NL NL8400015A patent/NL8400015A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-03 GR GR73420A patent/GR81730B/el unknown
- 1984-01-03 IL IL70606A patent/IL70606A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 CA CA000444654A patent/CA1215042A/en not_active Expired
- 1984-01-04 PH PH30064A patent/PH18881A/en unknown
- 1984-01-04 IE IE6/84A patent/IE56903B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 PT PT77922A patent/PT77922B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 SE SE8400040A patent/SE458117B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 ZA ZA8457A patent/ZA8457B/xx unknown
- 1984-01-04 BE BE0/212151A patent/BE898603A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 DK DK005284A patent/DK166387C/da active
- 1984-01-05 NO NO840035A patent/NO160446C/no unknown
- 1984-01-05 HU HU8437A patent/HU191243B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 KR KR1019840000014A patent/KR900004418B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 UA UA3688716A patent/UA6039A1/uk unknown
- 1984-01-05 JP JP59000110A patent/JPS59134795A/ja active Granted
- 1984-01-05 SU SU843688716A patent/SU1209031A3/ru active
- 1984-01-05 NZ NZ206743A patent/NZ206743A/en unknown
- 1984-01-05 CH CH42/84A patent/CH659073A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG34387A patent/SG34387G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK749/87A patent/HK74987A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-03 US US07/331,853 patent/US5051416A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 CS CS914150A patent/CS415091A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4342772A (en) | β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use | |
| US3873521A (en) | Esters of {60 -amino penicillins | |
| WO1999032497A1 (fr) | Derives de phosphonocephem, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| US4672114A (en) | Process for the preparation of pure 6-β-halopenicillanic acids and salts thereof | |
| CH632513A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. | |
| JPS59139385A (ja) | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4863914A (en) | Penem derivatives | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| CS235996B2 (en) | Method of penemcarboxyle acid esters production | |
| US4089963A (en) | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases | |
| DE3506159A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| US4604387A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation | |
| PL151703B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| EP0502465A1 (en) | Esters of antibacterial condensed carbapenemederivatives | |
| US3780032A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienylacetamido)-3-(s-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)carbonyl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4511512A (en) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate | |
| EP0122157A2 (en) | Improvements in or relating to indolylglycyl cephalosporin derivatives | |
| JPS59199692A (ja) | ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| US4172942A (en) | 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| JP3274855B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| US3631027A (en) | Cephalosporanic acids |