HU191243B - Process for preparing esters of penem-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances - Google Patents
Process for preparing esters of penem-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances Download PDFInfo
- Publication number
- HU191243B HU191243B HU8437A HU3784A HU191243B HU 191243 B HU191243 B HU 191243B HU 8437 A HU8437 A HU 8437A HU 3784 A HU3784 A HU 3784A HU 191243 B HU191243 B HU 191243B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- penem
- compound
- carboxylic acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 penem carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 IKQNRQOUOZJHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FPLQVCOCYJJHBC-HIQLJADVSA-M sodium;(5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(COC(N)=O)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FPLQVCOCYJJHBC-HIQLJADVSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- PIWJFCFHQLEBSJ-VFWDIBGWSA-N C(N)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C1C(=O)OCOCCOC)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O Chemical compound C(N)(=O)OCC=1S[C@H]2N(C1C(=O)OCOCCOC)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O PIWJFCFHQLEBSJ-VFWDIBGWSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 101100409194 Rattus norvegicus Ppargc1b gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUJQWLLGXKZQD-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)benzamide Chemical compound ClCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CIUJQWLLGXKZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás penem-karbonsav-észterek, és hatóanyagként a fenti észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti észterek Grampozitív, Gram-negatív, β-laktamáz-termelő és anaerob baktériumok elleni hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként az állat- és embergyógyászatban terápiás és profilaktikus célra egyaránt alkalmazhatók.
A 2043639 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek az (I) általános képletű penemszármazékok. Az (1) általános képletben n értéke 0 vagy 1; R” jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 2,2,2-triklór-etíl-csoport, benzilcsoport, acetonilcsoport, p-nitro-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport, fenilcsoport, p-nitro-fenil-csoport, vagy benzhidrilcsoport, vagy egyéb olyan csoport, amely köztudottan in vivő metabolitikusan aktiválódik és kedvező farmakokinetikai sajátságokkal rendelkezik; Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, karbamoil-oxi-csoport, merkaptocsoport vagy piridiniumcsoport, vagy -ORi, -OCORj, — NHCOR, vagy -SR, általános képletű csoport, az utóbbi képletekben R, rövidszénláncú alkilcsoportot, arilcsoportot vagy heterociklusos csoportot jelent, ahol mindegyik R, csoport adott esetben szubsztituálva lehet; és R jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, cikloalkilcsoport vagy hidroxi-alkil-csoport, az utóbbi csoportban a hidroxilcsoport szabad vagy védett formában lehet. A 6-os helyzetben levő szubsztituens Z- vagy β-konfigurációjú lehet, előnyösenZ-konfigurációban van.
A fertőző betegségek elleni harcban az orálisan jól felszívódó, ennek következtében a bakteriális fertőzések ellen biztonságosan és megfelelő eredménnyel alkalmazható új antibiotikumok kutatása nagyon fontos. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav néhány észtere [(I) általános képletű vegyűlet, amelyben Z jelentése -0C0NH·,, R jelentése CH3-CH(0H)-, és n értéke 0] egér- és patkánykísérletekben orálisan alkalmazva jól felszívódik, míg a megfelelő szabad karbonsav és nátriumsója csak parenterális alkalmazás esetén szívódik fel. Ez az óriási felszívódásbeli különbség nem volt előre várható még például a 2043639 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban található származékok ismeretében sem.
A találmány szerinti eljárással előállíthatok a (II) általános képletű penem-karbonsav-észterek. A (II) általános képletben
R jelentése acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, ftalidil-,otetoxi-karbonil-oxi-etil-, acetanudo-metil- — vagy benzamido-metil-csoport.
A találmány értelmében a (II) általános képletű \együleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) képletű vegyületet, vagy annak sóját vagy reakcióképes, észterezésre alkalmas származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti és X jelentése lalogénatom - észterezzük.
X halogénatom jelentése alatt célszerűen klór-,bróm\ agy jódatom értendő.
Az észterezést például oly módon folytatjuk le, hogy a szabad savat a megfelelő (IV) általános képletű vegyü15 lettel bázis jelenlétében reagáltatjuk, vagy a sav sóját - melyet adott esetben in situ állítunk elő — reagáltatj ík a megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel. A szalad sav helyett megfelelő sót — például lítium-, nátrium-, kálium- vagy magnéziumsót, vagy valamely szerves bázis20 sál előnyösen aromás bázissal vagy alifás tercier aminnal, legelőnyösebben trietil-aminnal, dimetil-amino-piridinnel vagy piridinnel képzett sót — használunk. A (III) képletű sav egyéb reakcióképes, észterezésre alkalmas származéka alatt például valamely kondenzálószerrel — például 25 karbodiimiddel, így Ν,Ν-dietil-karbodiimiddel vagy Ν,Ν-diciklohexihkarbodiimiddel -, vagy megfelelő karbonilvegyülettel — például Ν,Ν-karbonil-diimidazollal — in situ képzett reakcióképes köztiterméket értünk.
A reakciót előnyösen szerves reakcióközegben — pél30 dául metilén-kloridban, dimetil-formamidban, acetonitrlben, alkoholban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban — játszatjuk le, 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten. A (III) képletű kiindulási anyagot a 2097786 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban foglaltak szerint állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket a 2111496 A számú párhuzamos nagy-britanniai szabadalmi leírásunk a’apján is elő lehet állítani.
A találmány hatóanyagként (II) általános képletű 40 vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A fenti készítményeket úgy állítjuk eiő, hogy a (II) általános képletű hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük.
Noha a (II) általános képletű penem-észterek általánosságban ismertek a 2043639 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból, megállapítható, hogy a fenti szabadrlmi leírásban ismertetett vegyületekkel szemben nem várt módon előnyük az, hogy orálisan alkalmazhatók.
1. táblázat
Faj FCE 22101 FCE 22101 átlagos plazmakoncentrációja Görbe alatti Maximális plazma-
| észtere | fyug/ml) beadás | utáni idő | (perc) | terület (,ug.perc/mD | koncentráció Qug/ml) | ||||||
| 2 | 4 | 5 | 6 | 10 | 20 | 30 | 45 | ||||
| Acetoxi-metil | 13,5 | 21 | - | 19,5 | 11,2 | 3,5 | 1,12 | 0,78 | 253,8 | 21 | |
| egér | Pivaloil-oxi -metil | 16,0 | 10,1 | 2,4 | 1 | 0,45 | 182,7 | 16,0 | |||
| 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 | 60 | 75 | ||||
| Acetoxi-metil | 5,8 | 10 | — | 4,1 | 6,5 | 2,7 | 1,8 | 1,2 | 288,36 | 10 | |
| patkány | Pivaloil-oxi- | ||||||||||
| -metil | 35 | 4,7 | 4,2 | 2,7 | 2,5___ | 1,9 | 2,1 | 1,4 | 155,5 | 4,7 |
-2191 243
Fenti állításunk igazolására az 1. táblázatban foglalt kísérleti adatokra hivatkozunk. Az 1. táblázatban az (5R, 6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav (továbbiakban FCE 22101) acetoxi-metilés pivaloil-oxi-metil-észterének patkány-, illetve egérkísérletekben orális alkalmazás esetén kapott plazmaszint- és görbe alatti terület értékeit közöljük.
Az 1. táblázatban közölt eredményeket úgy kaptuk, hogy az FCE 22101 két észterét 40 mg/testsúly kg FCE 22101-gyel ekvivalens dózisban adagoltuk az egereknek, illetve patkányoknak, orálisan, oldat formájában. Az észterekből in vivő hidrolízis során szabadul fel az FCE 22101.
Az állatokból meghatározott időközökben vérmintát vettünk, és standard biológiai mérési módszerrel meghatároztuk a minta FCE 22101 tartalmát.
Az 1. táblázat adataiból látható, hogy az FCE 22101 észterei orálisan felszívódnak, majd a vérben biológiailag hatásos szabad savvá hidrolizálódnak. Ez az eredmény teljesen váratlan és előnyös, hiszen a fentebb említett nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett penem-karbonsavak és sóik mint olyanok nem szívódnak fel a gyomorban és a bélrendszerben.
Az egerekben orális alkalmazás esetén meghatározott terápiás hatás (EDSO érték) — amely alátámasztja a (II) általános képletű vegyűletek biológiai hozzáférhetőségét orális alkalmazás esetén — összemérhető a szubkután módon alkalmazott FCE 22101 hatásával, mint az a 2. táblázat eredményeiből is látható.
2. táblázat
| Vegyület | Alkalmazási mód | Fertőzés i.p. | EDS0 (mg/kg) |
| FCE22101 | s.c. | Staph. aureus | 1 |
| FCE 22101 acetoxi-metil- észtére | p.o. | Smith JJ | 3,2 |
| FCE 22101 pivaloil-oxi-metil-észtere | p.o. | 5> | 1,7 |
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen egyaránt hatásosak, aminek következtében mind az állat-, mind az embergyógyászatban alkalmazhatók a fenti mikroorganizmusok által okozott fertőzések - például a légúti fertőzések, így bronchitis, bronchopneumonia, mellhártyagyulladás; máj-epe-epevezeték és hasi fertőzések, igy septicemia; húgyúti fertőzések, igy pyelonephritis, cystitis; szülészeti és nőgyógyászati fertőzések, így cervicitis, endometritis; fül-, orr- és gégefertőzések, így otitis, sinusitis, parotitis — kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek toxicitása elhanyagolhatóan alacsony, ezért a gyógyászatban biztonságosan használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek az emlősök bakteriális fertőzésének kezelésére használhatók, beleértve az embert is. Orálisan alkalmazhatók, kapszula, tabletta, por, cseppfolyós oldat, szuszpenzió elixir vagy hasonló formában. A vegyületeket önmagukban, de más hatóanyagokkal kombinálva is használhatjuk. A (II) általános képletű hatóanyagokból gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk oly módon, hogy a hatóanyagot egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy higítóanyaggal, valamint egyéb segédanyagokkal, például stabilizálószerekkel, kötőanyagokkal, an'ioxidánsokkal, konzerválószerekkel, csúsztatóanyagokkal, szuszpendálószerekkel, viszkozitást növelő szerel kel és/vagy ízesítöanyagokkal keverjük.
Hordozó- vagy higítóany ágként például vizet, zselat nt, laktózt, keményítőket, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat és cellulózt használhatunk.
A napi dózis a különböző emlősök esetén általában 1 és 100 mg/testsúly kg körül van, a pontos dózis mindig a kezelendő alany korától, súlyától és állapotától, val imint a kezelés gyakoriságától függ. A vegyületeket felnőtt embernek például 100-300 mg dózisban alkalmazzuk, előnyösen 200 mg dózisban, naponta 1-4 alkálimmal. A (II) általános képletű vegyületeket állati takarmányba kiegészítőanyagként is bekeverhetjük.
találmány szerinti eljárást a következő példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni.
I. példa
Pivaloil-oxi-metil-(5R,6S)-2-karbamoiI-oxi-metil-6-[I(R)-hídroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet, R = -CH2O-CO-C(CH3)3; 1. reakcióvázlat] mg nátrium-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilátot 15 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot 50 mg dimetil-amiro-piridinnel és 1,15 ml pivaloil-oxi-metil-kloriddal
0 °C-on 4 órán át kezeljük. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fejlett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk.
480 mg tiszta cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum (95% etanol) Xmax: 325 mm (e 7000) IR-spektrum (CH2C12) 7max: 3600, 1795 1725 cm'1 PMR-spektrum (200 MHz, CDC13) δ ppm:
1,21 (s, 9H, (CH3)3
1,33 (d,J=6,3 Hz, 3H,CHCH3)
3.75 (dd, J=l,5 6,4 Hz, ΙΗ,Η-6)
4,23 (m, ΙΗ,ΟΗ,ΟΗ)
4.76 (bs, 2H, CONH2)
5.08, 5,42 (két d, J=15,8 Hz, CH2 OCONH2)
5,62 (d,J=l,5 Hz, IH, H-5)
81,5,91 (kétd, J=5,5 Hz. OCH, OCOO(CH3)?) példa
Acetoxi-metil-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet, R = -CH2 O-CO-CH3; 2. reakcióvázlat]
1,3 g nátrium-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[l(R)-hidruxi-etil]-2-penem-3-karboxilátot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át 0,65 g acetoxi-metil-bromiddal kezeljük. Λ reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossak, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A kapott nyersterméket kloroform és ciklohexán elegyéböl, majd forró kloroformból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 127 °C (kloroformos átkristályosítás után).
~+ 137 0 (c - 1%, acetonban)
IR-spektrum (KBr) 7max: 3500-3300, 1800, 1760,
1720, 1590 cm'1
UV-spektrum (95% etanol) Xmax: 327 nm (e7800) PMR-spektrum (200 MHz, aceton-d6) δ ppm:
-3191 244
1,26 (d, J=6,0 Hz, 3H, CIRC’H)
2,06 (s, 3H, -C-CH3 0
3,78 (s, IH. QH)
3,80 (dd, J=1,7 and 6,4 Hz, IH, H-6)
4,14 (m, 1H,CH3CÜ)
5,08, 5,34 (két d, J= 16,0 Hz, 2H, CH2OCONH2)
5,69 (d, J=l,7 Hz, IH, H-5)
5,80, 5,86 (két d, J=5,8 Hz, 2H, COOCH2 OCO)
6,10(bs,2H,NH2)
3. példa
Metoxi-metil-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metiI-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet, R = -CH2 0CH3 ]
A 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy acetoxi-metil-bromid helyett metoxi-metil-bromidot használunk. A cím szerinti vegyületet 65% hozammal állítjuk elő.
IR-spektrum (CH2C12) Vmax: 3610, 1795, 1720 cm’1.
4. példa
Metoxi-etoxi-metil-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[l(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet, R = -CH2 OCH2 CH2 -OCH3 ]
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy pivaloil-oxi-metil-klorid helyett metoxi-etoxi-metil-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet 58%-os hozammal állítjuk elő.
IR-spektrum (CH2C12) Vmax: 3590, 1795, 1720 cm'1.
5. példa
Ftalidil-(5R,7S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet, R = ftalidilcsoport]
A 2. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy acetoxi-metil-bromid helyett 3-bróm-ftalidot használunk.
A cím szerinti terméket 62%-os hozammal kapjuk. IR-spektrum (CH2C12) Vmax: 3600, 1795, 1750, 1720 cm'1.
6. példa oóÉtoxi- karbonil-oxi-etil(5R,6S)-2-karbamoiI-oxi-i
-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet,
R = -CH(CH3)O-CO-OC2H3]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy pivaloil-oxi-metil-klorid helyett klór-dietil-karbonátot használunk. A cím szerinti terméket 40% hozammal kapjuk.
IR-spektrum (CH2C12) Vmax: 3600, 1795, 1720, 1420 cm'1.
7. példa
Acetamido-metil-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6[l(R)-hidroxi-etil[-2-penem-3-karboxiIát előállítása [(II) általános képletű vegyület, R = -CH2NHCOCH3]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltérésiéi, hoy pivaloil-oxi-metil-klorid helyett acetainido-metil-kloridot használunk. A cím szerinti terméket 45% hozammal állítjuk elő.
IR spektrum (CH2C12) Vmax: 3600, 1795, 1720, 1690 cm'1.
S. példa
Benzamido-metil-(5R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem-3-karboxilát előállítása [(II) általános képlet, R = -CH2-NH-COC6HS ]
A 7. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy act tamido-metil-klorid helyett benzamido-metil-kloridot használunk. A cím szerinti terméket 43% hozammal kapjuk.
IR spektrum (CH2C12) Vmax: 3600, 1795, 1715, 1690 cn '*.
Claims (6)
- 20 Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a (II) általános képletű penem-karbonsav-észteiek — a képletbenR jelentése acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-inetil-, metoxi25 -metil-, metoxi-etoxi-metil-, ftalidil-,eC-etoxi-karbonil-oxi-etil-, acetamido-metil- vagy benzamido-metil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hegy a (III) képletű vegyületet vagy annak valamely sóját vagy reakcióképes, észterezésre alkalmas származé3θ kát egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogé ratom — észterezzük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás acetoxi-metil-(5R, 6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-2-penem35 .3 karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) áh alános képletű vegyületként acetoxi-metil-bromidot használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás pivaloil-oxi-metil-(: R,6S)-2-karbamoil-oxi-metil-6-[I(R)-hidroxi-etil]-240 -pmem-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületként pivaloil-oxi-metil-k'oridot használunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (III) képletű szabad karbonsavat bázis jelenlété45 ben, szerves reakcióközegben, 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyülettel.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként metilén-kloridot, dimetil-for50 mamidot, acetonitrilt, rövidszénláncú alkoholt, benzolt, dioxánt vagy tetrahidrofuránt használunk.
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti elárással előállított (I) általános képletű penem-karbon55 sav-észtert - a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838300295A GB8300295D0 (en) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Penem esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191243B true HU191243B (en) | 1987-01-28 |
Family
ID=10535987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8437A HU191243B (en) | 1983-01-06 | 1984-01-05 | Process for preparing esters of penem-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051416A (hu) |
| JP (1) | JPS59134795A (hu) |
| KR (1) | KR900004418B1 (hu) |
| AT (1) | AT382622B (hu) |
| AU (1) | AU557178B2 (hu) |
| BE (1) | BE898603A (hu) |
| CA (1) | CA1215042A (hu) |
| CH (1) | CH659073A5 (hu) |
| CS (2) | CS235996B2 (hu) |
| DE (1) | DE3400090A1 (hu) |
| DK (1) | DK166387C (hu) |
| ES (1) | ES8505372A1 (hu) |
| FI (1) | FI81103C (hu) |
| FR (1) | FR2539130B1 (hu) |
| GB (2) | GB8300295D0 (hu) |
| GR (1) | GR81730B (hu) |
| HK (1) | HK74987A (hu) |
| HU (1) | HU191243B (hu) |
| IE (1) | IE56903B1 (hu) |
| IL (1) | IL70606A (hu) |
| IT (1) | IT1209490B (hu) |
| NL (1) | NL8400015A (hu) |
| NO (1) | NO160446C (hu) |
| NZ (1) | NZ206743A (hu) |
| PH (1) | PH18881A (hu) |
| PT (1) | PT77922B (hu) |
| SE (1) | SE458117B (hu) |
| SG (1) | SG34387G (hu) |
| SU (1) | SU1209031A3 (hu) |
| UA (1) | UA6039A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA8457B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| EP0567949B1 (en) | 1992-04-28 | 2001-02-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing silyl protecting groups for hydroxy group |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7401782A (hu) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
| ZA80993B (en) * | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Erba Farmitalia | -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof |
| GB2043639B (en) * | 1979-02-24 | 1983-07-20 | Erba Farmitalia | 3-optionally substituted methyl-2-penem derivatives |
| GB2043699B (en) * | 1979-03-03 | 1983-05-11 | Park Chem Co | Cyanide-free carburizing process and composition |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| US4508649A (en) * | 1981-12-11 | 1985-04-02 | Farmitalia Carlo Erba | Process for preparing optically active penems |
-
1983
- 1983-01-06 GB GB838300295A patent/GB8300295D0/en active Pending
- 1983-12-29 ES ES528546A patent/ES8505372A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-01-02 FI FI840003A patent/FI81103C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 DE DE19843400090 patent/DE3400090A1/de not_active Ceased
- 1984-01-03 GB GB08400043A patent/GB2133010B/en not_active Expired
- 1984-01-03 IL IL70606A patent/IL70606A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 AT AT0001584A patent/AT382622B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 CS CS8480A patent/CS235996B2/cs unknown
- 1984-01-03 FR FR8400040A patent/FR2539130B1/fr not_active Expired
- 1984-01-03 NL NL8400015A patent/NL8400015A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-03 GR GR73420A patent/GR81730B/el unknown
- 1984-01-03 AU AU23047/84A patent/AU557178B2/en not_active Ceased
- 1984-01-03 IT IT8419007A patent/IT1209490B/it active
- 1984-01-04 BE BE0/212151A patent/BE898603A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 IE IE6/84A patent/IE56903B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 CA CA000444654A patent/CA1215042A/en not_active Expired
- 1984-01-04 PH PH30064A patent/PH18881A/en unknown
- 1984-01-04 PT PT77922A patent/PT77922B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 ZA ZA8457A patent/ZA8457B/xx unknown
- 1984-01-04 SE SE8400040A patent/SE458117B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 DK DK005284A patent/DK166387C/da active
- 1984-01-05 UA UA3688716A patent/UA6039A1/uk unknown
- 1984-01-05 JP JP59000110A patent/JPS59134795A/ja active Granted
- 1984-01-05 CH CH42/84A patent/CH659073A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 HU HU8437A patent/HU191243B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 NO NO840035A patent/NO160446C/no unknown
- 1984-01-05 NZ NZ206743A patent/NZ206743A/en unknown
- 1984-01-05 SU SU843688716A patent/SU1209031A3/ru active
- 1984-01-05 KR KR1019840000014A patent/KR900004418B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG34387A patent/SG34387G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK749/87A patent/HK74987A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-03 US US07/331,853 patent/US5051416A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 CS CS914150A patent/CS415091A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4342772A (en) | β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use | |
| US4168314A (en) | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid | |
| DE2837264A1 (de) | 7 beta -arylmalonamido-7 alpha -methoxy-3-thiadiazolylthio-1-oxadethiacephalosporine, ihre ester und salze, sowie verfahren zu deren herstellung | |
| US4446144A (en) | Derivatives of penicillanic acid | |
| DD282691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin | |
| CH632508A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen estern des n-acylierten thienamycins. | |
| EP0162394B1 (de) | Neue Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4374848A (en) | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin | |
| HU191243B (en) | Process for preparing esters of penem-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| DE3506159A1 (de) | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE2055531C3 (de) | Amidinopenicillansäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten | |
| EP0001516A1 (en) | Beta-Lactam compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates of use in their preparation | |
| DE2336344A1 (de) | Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0223184A2 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
| US4511512A (en) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| EP0334281A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| GB2051046A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| EP0091302A1 (en) | Beta-lactam derivatives | |
| AT402820B (de) | Organische verbindungen | |
| US4837215A (en) | Penem derivatives | |
| IE47929B1 (en) | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| JPS61178993A (ja) | アシル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |