DK166387B - Penemestere, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse - Google Patents
Penemestere, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK166387B DK166387B DK005284A DK5284A DK166387B DK 166387 B DK166387 B DK 166387B DK 005284 A DK005284 A DK 005284A DK 5284 A DK5284 A DK 5284A DK 166387 B DK166387 B DK 166387B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- penem
- compound
- carboxylic acid
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 166387 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte penemcarboxylsyreestere med den i det følgende angivne almene formel (II), hvilke estere er aktive over for gram-positive, gram-negative, /3-lactamaseproducerende og anaerobe bakterier, 5 hvilket gør disse forbindelser anvendelige som terapeutiske og profylaktiske midler mod bakterieinfektioner hos pattedyr, herunder mennesker, og fjerkræ.
I GB patentskrift nr. 2.043.639A er der beskrevet penemderivater med den almene formel 10 i 0)
II
R'v /S v/CH,Z
—I 11 (I)
1—N
15 Q/ COOR" hvori n er 0 eller 1, R" er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en 2,2,2-trichlorethyl-, benzyl-, acetonyl-, p-nitrobenzyl-, 20 p-methoxybenzyl-, phenyl-, p-nitrophenyl- eller benzhydrylgruppe eller en rest, der aktiveres metabolisk in vivo, og som har gunstige farmakokinetiske egenskaber, Z er et hydrogen- eller halogenatom, en hydroxy-, 25 amino-, carbamoyloxy-, mercapto- eller pyridinium- gruppe eller en gruppe med formlen 0Rlf OCOR!, NHCORi eller SRlf hvor Rj er en lavere alkylgruppe, en arylgruppe eller en heterocyclisk ring, og hver af Rj-grupperne even-30 tuelt er substitueret, og R' er et hydrogenatom eller en lavere alkyl-, lavere alkoxy-, cycloalkyl- eller hydroxya1kylgruppe, idet hydroxyalkylgruppens alkoholfunktion er fri eller beskyttet.
35 6-Substituenten kan have a- eller β-konfiguration, idet 6-a-substitution foretrækkes.
2
DK 166387 B
I kampen mod infektionssygdomme er det meget vigtigt, at man råder over nye antibiotiske forbindelser, der adsor-beres godt ved oral indgivelse og således tillader en ufarlig og egnet behandling af bakterieinfektioner. Den foreliggende 5 opfindelse er baseret på den opdagelse, at visse estere af (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[l(R)-hydroxyethyl]-2-penem- 3-carboxylsyre (med formlen (I), hvor Z er OCONH2, R' er CH3-CH(OH)-, og n er 0) udviser betydelig biotilgængelighed efter oral indgivelse til mus og rotter, medens den tilsva-10 rende penemcarboxylsyre og dens natriumsalt kun adsorberes, når de indgives parenteralt. Denne drastiske forskel kunne ikke forudses ud fra kendskabet til de kendte derivater, f.eks. som beskrevet i GB patentskrift nr. 2.043.639A.
Opfindelsen angår således penemcarboxylsyreestere, 15 der er ejendommelige ved, at de har den almene formel
OH
oconh 1Γ (11) 2 0 J N -
0 * \ C00R
i hvilken R er en acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, meth-oxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, phthalidyl-, 25 α-ethoxycarbonyloxyethyl-, acetamidomethyl- eller benzamidomethylgruppe.
Forbindelserne med formlen (II) ovenfor kan ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen
30 OH
" ^COOH
(III) 35 0 3
DK 166387 B
eller et salt eller et reaktionsdygtigt esterificerende derivat deraf esterificeres med en forbindelse med formlen RX, hvori R er som anført ovenfor, og X er et halogenatom, en hydroxygruppe eller en gruppe med formlen 0S02R2» hvori 5 R2 er en lavere alkyl- eller en substitueret eller usubsti-tueret arylgruppe. Egnede halogenatomer, som X kan repræsentere, er chlor, brom og iod, og foretrukne R2-grupper er methyl- og p-tolylgrupper.
Esterificeringen kan f.eks. ske ved at omsætte den 10 frie syre med en passende forbindelse med formlen RX i nærværelse af en base eller ved omsætning af et salt af den frie syre, eventuelt dannet in situ, med en passende forbindelse med formlen RX. Alternativt kan der i stedet for den frie syre anvendes et passende salt såsom et hvilket som 15 helst, af lithium-, natrium-, kalium- eller magnesiumsaltene, eller salte med en organisk base, fortrinsvis en aromatisk base eller en aliphatisk tertiær amin, mest hensigtsmæssigt triethylamin, dimethylaminopyridin eller pyridin. Andre reaktionsdygtige esterificerende derivater af syren (III) 20 omfatter de reaktionsdygtige mellemprodukter, der dannes ved reaktion in situ med et kondensationsmiddel såsom et carbodiimid, f.eks. Ν,Ν-diethyl- eller N,N-dicyclohexylcar-bodimid, eller en passende carbonylforbindelse, f.eks. N,N'-carbonyldiimidazol.
25 Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk reak tionsmedium, f.eks. methylendichlorid, dimethylformamid, acetonitril, en alkohol, benzen, dioxan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0 til 70°C. Udgangsforbindelsen med formlen (III) findes beskrevet i engelsk patentskrift nr.
30 2.097.786A.
En anden fremgangsmåde, der kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen (II), er den, der er beskrevet alment i GB patentskrift nr. 2.111.496A.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere et far-35 maceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en penemcarboxylsyreester med den almene formel 4
DK 166387 B
OH
IH
5 -l^'Y^-OCONHj (I1)
. i IL
O ^ COOR
i hvilken R er en acetoxymethyl-, piva1oy1oxymethy1-, meth-10 oxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, phthalidyl-, a-ethoxycar-bonyloxyethyl-, acetamidomethyl- eller benzamidomethylgruppe sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller ex-cipiens.
Det er blevet konstateret, at penemcarboxylsyreesterne 15 med formlen (II), selv om de generisk er omfattet af kravene i GB patentskrift nr. 2.043.639A, er stærkt og overraskende overlegne i forhold til de øvrige derivater, der er omfattet af kravene i dette patentskrift, eftersom de kan indgives per os. Til støtte for denne angivelse viser tabel I plas-20 maniveauerne og det areal under kurven, der fremkommer, når acetoxymethyl- og pivaloyloxymethylesterne af (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6- [ 1 (R) -hydroxyethyl ] -2-penem-3-carboxylsyre (herefter omtalt som FCE 22101) indgives oralt til mus og rotter.
25 Til opnåelse af de i tabel I viste resultater indgives hver af de to estere af FCE 22101 oralt i opløsning til mus og rotter i en mængde, der svarer til 40 mg FCE 22101 pr. kg legemsvægt efter den forventede in vivo-hydrolyse.
Der tages med mellemrum blodprøver fra dyrene, og 30 alle prøver analyseres for FCE 22101-indhold ved hjælp af standard-bioanalyseteknik.
35
5 DK 166387 B
o .i (C H 'H ti b ^ ij Λ w « O t" (0 4J n ns p - *> y1 ^ t
H .p ~ HVO O <* bSS
Qi C Η <N Η Η O M O
μ o e “ g +J
•h c θ' η o, ti o a. o -p w * ~ ϋ ? s
Ό *H O
>1 -P
ij λ in o) o η c -p
fg g VD *<ti 3 P
c \ co h n in O, O' © ^3 · · ·. * P vw
C n ro to in O O' C
Η O) -H tn co coin Ό O (0 (ti > E N H N H _ .
o) ρ · O' O P
p 3 o' 0 'S «2 c ^ a c <w ^ +J (U c ri Ai dl (ti t n > M (ti o
co in OP
r* »s* ro *r P <D
- * til dl ti in oo in η h o > ^ r- P o -η
tu ro O
(00) H COH -PtiS
tn «. « - P rH 0) ^-sHO HH OHM O O > i—I 0) O vo Μ ί ·Η ·
g > Ό P P
in -t t'-o β ·Ρ 5
tji ø ·.· - - 01 te B
a B o n ro in ro H H O O
wCM ΟΡΛ4-*
HH H O W
C ro h in in ro P >< ,—{ op v ·. - - ro 0) 0) tn
Q) -ΠΟΙΟ HO ovoro -Ρ Ό E
XJ Jj 4J H HH n W -P P
ίο (0 <p u o * (0
ph Pd) in Hr- fc D C) +J
]) ** — — *o
Gpio σι I O'TM *W · iH O'
O O H ro (ti H (0 O
u +3 cd en
c jj o ro O Ό I
O O - - G Ό W O
ϋ C m i vo ιηι«ρ P ·* O > (0 ·Η · Η Η fl) S Ρ (ti
g g -Ρ O O E
S r* Bl O' ti
(OH - O S H
H O <tf Hl OO'P H O'
(il Η Μ HH ·Ρ O O
H ro <0 -P C
<D ro in co in > P G
·Η <D (0
Ό H ro ni in in η P -P P 'O
•HU h dl λ >1 n) £ Bi t n (ti t n t n
*P H
H > -P >1 S
O Η H OXO
H * b H tn g ® ro x: Λ tn Λ ro +0 JJ H *(0 P tn
HO HO O <H (0 O
H >1 E -2,¾¾
O Λ>1 ÆS (0 P E O
lp JJ X 4JX -p o o xt
0 0 O O *0 C P
<W E H E H *H.SS
(0 R >1 &>ι -Ρ Λ w x o xo o P OH OH C 0(0 O -p (0 JJ (ti ΡκΟΌ •p o> o > otn^o
tn UH UH H E X
w <cu <c eu o ‘ o w p -P t n h
1 o KOP
O) +J > Ό O -
P-Ptn -p H04JP
><prj O (0 Η «Η o
O (ti £ « EHX104J
6
DK 166387 B
iff
Den terapeutiske virkning hos mus ved afprøvning efter oral indgivelse bekræfter antibiotikummets biotilgængelighed ad oral indgivelsesvej med ED50, der er sammenlignelig med FCE 22101 indgivet subcutant, således som anført 5 i tabel II.
Tabel II
Ingivelses- Infektion 10 Forbindelse måde i.p. ED50 mg/kg FCE 22101 s.c. Staf. aureus 1
Smith
Acetoxymethylester 15 af FCE 22101 per os do. 3,2
Piva1oy1oxymethy1- ester af FCE 22101 per os do. 1,7 20 På grund af deres høje antibakterielle aktivitet hos pattedyr eller mennesker over for såvel gram-positive som gram-negative bakterier er forbindelserne ifølge opfindelsen anvendelige til behandling af infektioner, der forårsages af de nævnte mikroorganismer, såsom i luftvejene, f.eks.
25 bronchitis, bronchopneumoni og lungehindebetændelse, hepato-biliære og abdominale infektioner, f.eks. sepsis, urinvejsinfektioner, f.eks. pyelonephritis og cystitis, obstetriske og gynækologiske infektioner, f.eks. cervicitis og endometritis, øre-, næse og halsinfektioner, f.eks. otitis, sinui-30 tis og parotitis. Toksiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er ganske ubetydelig, og de kan derfor uden risiko anvendes til terapi.
35 7
DK 166387 B
Resultater af sammenlianinasforsøcr
Forbindelser ifølge opfindelsen sammenlignes ved et forsøg med den ester ifølge SE fremlæggelsesskrift nr.
449.489 (svarende til DK fremlæggelsesskrift nr. 159.448), 5 der kommer forbindelserne ifølge opfindelsen nærmest.
Ved forsøget bestemmes den orale absorption af forbindelserne, idet de indgives oralt i opløsning til mus i en mængde ækvivalent med tilstedeværelsen af 20 g penemsyre pr. kg kropsvægt efter den forventede in vivo-hydrolyse.
10 Biotilgængeligheden af de penemestere, som sammenlig nes, afprøves ved en standardmetode, og resultaterne fremgår af den følgende tabel:
Tabel
15 OH
>S-y Sc«2OCOm2 N ^COOR
20 --—-- R Ifølge: Farmakokinetiske parametre
Område under % Ab- 25 kurve sorp- mcg. min./ml) tion
Acetonyl SE 449.489 7 2,2 30 eks. 51
Acetoxymethyl Eks. 2 iflg. opf. 171 56 o-Ethoxycar- Eks. 6 iflg. opf. 204,6 66,6 35 bonyloxyethyl
Pivaloyloxymethyl Eks. l iflg. opf. 97 32
Phthalidyl Eks. 5 iflg. opf. 104,5 34 40 --—-- ifi 8
DK 166387 B
Som det tydeligt fremgår af de angivne værdier, har kun forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse en hastighed for oral absorption, som giver en sikker og hensigtsmæssig oral behandling af bakterieinfektioner. Dette 5 indebærer, at penemcarboxylsyreesterne ifølge den foreliggende opfindelse er væsentligt og overraskende bedre end de i det ovennævnte SE fremlæggelsesskrift beskrevne forbindelser, eftersom de kan indgives per os.
Forbindelerne ifølge opfindelsen er anvendelige til 10 behandling af bakterieinfektioner hos pattedyr, herunder mennesker. De indgives oralt og kan foreligge i form af kapsler, tabletter, pulvere, flydende opløsninger, suspensioner, eliksirer og lignende. Forbindelserne kan anvendes alene eller kombineret med andre aktive stoffer. De kan 15 anvendes i sammensætninger, der omfatter et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler og andre bestanddele såsom stabilisatorer, bindemidler, antioxidanter, konserveringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, viskositetsmidler og/eller smagsstoffer.
20 Acceptable bærestoffer og fortyndingsmidler er f.eks.
vand, gelatine, lactose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier og cellulose.
Daglige doser mellem ca. 1 og ca. 100 mg pr. kg legemsvægt kan anvendes til flere forskellige dyrearter, idet 25 den nøjagtige dosering afhænger af alder, vægt og tilstand for det dyr eller menneske, der behandles, og af indgivelseshyppigheden. Forbindelserne kan f.eks. indgives til voksne mennesker i en mængde fra ca. 100 til ca. 300 mg pr. dosis, fortrinsvis ca. 200 mg pr. dosis 1-4 gange daglig. De er 30 også anvendelige som tilsætningsmidler i dyrefoder.
Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
35 9
DK 166387 B
O
Eksempel 1
Pivaloyloxvmethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)hydroxy-ethyl]-2-penem-3-carboxylat Formel II: R = -CH2O.COC(CH3)3 5 OH u OH '
AI
I 0C01vH2 i-1 oca®2 10 /*~\χχχ* </ * ^-cooch2ococ(ch3)3 775 mg natrium-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethvl]-2-penem-3-carboxylat opløses i 15 ml dimethylformamid og behandles med 50 mg dimethylaminopyridin og 1,15 ml piva-15 loyloxymethylchlorid ved 40°C i 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med ethvlacetat, vaskes med vand, tørres over Na2S0^, og opløsningsmidlet afdampes.
Remanensen består af 480 mg ren forbindelse som nævnt i overskriften.
20 UV (EtOH 95%) : λ-max 325 nm (£ 7000).
IR (CH-CI0) 9 : 3600, 1795, 1725 cm”1.
PMR (200 MHz, CDCI3), £ (ppm): 1,21 (s, 9H, (CH3)3, 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHCH3), or 3.75 (dd, J = 1,5, 6,4 Hz, IH, H-6), 4,23 (m, IH, CHOH), 4.76 (bs, 2H, CONH2), 5,08, 5,42 (to d, J = 15,8 Hz, CH2OCONH2), 5,62 (d, J = 1,5 Hz, IH, H-5), 30 5,81, 5,91 (to d, J = 5,5 Hz, OCH2OCOO(CH3)3).
35 10
DK 166387 B
o
Eksempel 2
Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethvl-6-[1(R)-hvdroxvethyl]" -2-penem-3-carboxylat Formel II: Rs -CH2O.COCH3·
5 OH OH
i ,* ^ i; f οαα®2 [ ocoa,i2 ff-N -ff— K-^ ,0 V COONa </ OOOCHjCCOCHj 1,3 g natrium-(5R,6S)-2-carbamovloxymethy1-6-[1(R)--hydroxvethyl]-2-penem-3-carboxylat opløses i 30 ml vandfrit dime thylformamid og behandles med 0,65 g acetoxvmethylbromid ved 15 stuetemperatur i 3 timer.
Reaktionsblandingen fortyndes derpå med ethylacetat, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes.
Den opnåede rå forbindelse krystalliseres ud fra chlo-roform-cyclohexan og derpå ud fra varm chlorofom.
20 Smeltepunkt 127°C (ud fra CHCI^).
[a]2D° = +137°C (1% i acetone).
IR (KBr) : >) 3500-3300, 1800, 1760, 1720 og 1590 cm"1, max 3 UV: A. (EtOH 95%) 327 nm (B 7800). max PMR (200 MHz, acetone dg), S (ppm): 25 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH-jCH) , 2,06 (s, 3H, -C-CH-.)
II J
o 3,78 (s, IH, OH), 3,80 (dd, J = 1,7 og 6,4 Hz, IH, H-6), 30 4,14 (m, IH, CH3CH), 5,08, 5,34 (to d, J = 16,0 Hz, 2H, CH2OCONH2), 5,69 (d, J = 1,7 Hz, IH, H-5), 5,80, 5,86 (to d, J = 5,8 Hz, 2H, COOCH2OCO) og 6,10 (bs, 2H, NH ).
35 Å 11
DK 166387 B
o
Eksempel 3
Methoxymethyl- (5R,6S) -2-carbamoyloxvmethyl-6- [1 (R) -hydroxy-ethyl] - -2-penem-3-carboxylat Formel II: R = -CH2OCH3.
5 Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anvender methoxvmethylbromid i stedet for acetoxymethvlbromid, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 65%.
IR (CH~C10) ^ = 3610, 1795, 1720 cm"1.
2 2 max 10 Eksempel 4
Methoxyethoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamovloxvmethyl-6-[1(R)-hydro-xvethvl]-2-penem-3-carboxylat Formel II: R -CH2OCH2CH2OCH3.
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men anvender 15 methoxyethoxymethylchlorid i stedet for pivaloyloxvmethylchlo-rid, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 58%.
IR (CH0Clo) : ^ = 3590,' 1795, 1720 cm"1.
i i max 20 Eksempel 5
Phthalidyl-'5R,6S)-2-carbamoyloxymethvl-6-[1(R)-hydroxyethyl3 - -2-penem-3-carboxvlat Formel II: R = phthalidyl
Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men anvender 25 3-bromphthalid i stedet for acetoxymethvlbromid, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 62%.
IR (CH0C10): ^ = 3600, 1795, 1750, 1720 cm"1.
& & max 30 35 12
DK 166387 B
O
Eksempel 6 g-Ethoxycarbonyloxyethyl- (5R, 6S) -2-carbamovloxymethvl-6- [1 (R) -hy-droxvethy1]-2-penem-3-carboxylat Formel II: R * CH (CH3)O.CO.OC^.
5 Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men anvender chlordiethylcarbonat i stedet for pivaloyloxymethylchlorid, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 40%.
IR (CH-Cl,): ί = 3600, 1795, 1720, 1420 cm"1.
2 2 max 10
Eksempel 7
Acetamidomethyl- (5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6- [1 (R) -hvdroxye-thyl] -2-penem-3-carboxylat Formel II: R = -CH2NHCOCH3.
15 Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men anvender acetamidomethylchlorid i stedet for pivaloyloxymethylchlorid, hvor ved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 45%.
IR (CH0C10): ^ = 3600, 1795, 1720, 1690 cm"1.
Z Z ΙΏαΧ 20
Eksempel 8
Benzamidomethyl- (5R, 6S) -2-carbamovloxymethyl-6- [1 (R) -hydroxyethyl] -2-penem-3-carboxvlat Formel II: R = -CH2-NH-COC6H5.
25 Man går frem som beskrevet i eksempel 7, men anvender benzamidomethylchlorid i stedet for acetamidomethylchlorid, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 43%.
IR (CH0C10): ^ = 3600, 1795, 1715, 1690 cm"1.
& £ max 30 35
Claims (8)
1. Penemcarboxylsyreestere, kendetegnet ved, at de har den almene formel OH Al f ^OCONH, I 2 (II) CT ^ COOR 10 i hvilken R er en acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, meth-oxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, phthalidyl-, a-ethoxycar-bonyloxyethyl-, acetamidomethyl- eller benzamidomethylgruppe.
2. Penemcarboxylsyreester ifølge krav 1, kende-15 tegnet ved, at den er acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carb- amoyloxymethyl-6- [ 1- (R) -hydroxyethyl ] -2-penem-3-carboxylat.
3. Penemcarboxylsyreester ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er pivaloyloxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6 [ 1 (R) -hydroxyethyl ] -2-penem-3-carboxylat.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en penemcarboxylsyreester med den almene formel OH 25 -^NAAoconh 2 (ID er ^ COOR 30. hvilken R er en acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, meth-oxymethyl-, methoxyethoxymethyl-, phthalidyl-, a-ethoxycar-bonyloxyethyl-, acetamidomethyl- eller benzamidomethylgruppe sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller ex-cipiens.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendeteg- DK 166387 B net ved, at en forbindelse med formlen OH 5 (XII) _N -H-COOH eller et salt eller et reaktionsdygtigt esterificerende 10 derivat deraf esterificeres med en forbindelse med formlen RX, hvori R har den i krav 1 anførte betydning, og X er et halogenatom, en hydroxygruppe eller en gruppe med formlen 0S02R2/ hvori R2 er en lavere alkyl- eller en substitueret eller usubstitueret arylgruppe.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendeteg net ved, at den fri syre med formlen (III) omsættes med en forbindelse med formlen RX som defineret i krav 5 i nærværelse af en base i et organisk reaktionsmedium ved en temperatur fra 0 til 70°C.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at det organiske reaktionsmedium er methylen-dichlorid, dimethylformamid, acetonitril, lavere alkohol, benzen, dioxan eller tetrahydrofuran.
8. Præparat ifølge krav 4,kendetegnet 25 ved, at det er en oral antibakteriel doseringsenhed, der omfatter en forbindelse ifølge krav 1-3 i en mængde, der er tilstrækkelig til at være oralt effektiv som et bredspektret antibakterielt middel, og et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838300295A GB8300295D0 (en) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Penem esters |
| GB8300295 | 1983-01-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK5284D0 DK5284D0 (da) | 1984-01-05 |
| DK5284A DK5284A (da) | 1984-07-07 |
| DK166387B true DK166387B (da) | 1993-05-10 |
| DK166387C DK166387C (da) | 1993-09-27 |
Family
ID=10535987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK005284A DK166387C (da) | 1983-01-06 | 1984-01-05 | Penemestere, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051416A (da) |
| JP (1) | JPS59134795A (da) |
| KR (1) | KR900004418B1 (da) |
| AT (1) | AT382622B (da) |
| AU (1) | AU557178B2 (da) |
| BE (1) | BE898603A (da) |
| CA (1) | CA1215042A (da) |
| CH (1) | CH659073A5 (da) |
| CS (2) | CS235996B2 (da) |
| DE (1) | DE3400090A1 (da) |
| DK (1) | DK166387C (da) |
| ES (1) | ES528546A0 (da) |
| FI (1) | FI81103C (da) |
| FR (1) | FR2539130B1 (da) |
| GB (2) | GB8300295D0 (da) |
| GR (1) | GR81730B (da) |
| HK (1) | HK74987A (da) |
| HU (1) | HU191243B (da) |
| IE (1) | IE56903B1 (da) |
| IL (1) | IL70606A (da) |
| IT (1) | IT1209490B (da) |
| NL (1) | NL8400015A (da) |
| NO (1) | NO160446C (da) |
| NZ (1) | NZ206743A (da) |
| PH (1) | PH18881A (da) |
| PT (1) | PT77922B (da) |
| SE (1) | SE458117B (da) |
| SG (1) | SG34387G (da) |
| SU (1) | SU1209031A3 (da) |
| UA (1) | UA6039A1 (da) |
| ZA (1) | ZA8457B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| DE69329939T2 (de) | 1992-04-28 | 2001-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7401782A (da) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
| FI75163C (fi) * | 1979-02-24 | 1988-05-09 | Erba Farmitalia | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. |
| ZA80993B (en) * | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Erba Farmitalia | -lactam-containing antibacterial agents and -lactamase inhibitors and preparation thereof |
| GB2043699B (en) * | 1979-03-03 | 1983-05-11 | Park Chem Co | Cyanide-free carburizing process and composition |
| US4482565A (en) * | 1980-02-22 | 1984-11-13 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
-
1983
- 1983-01-06 GB GB838300295A patent/GB8300295D0/en active Pending
- 1983-12-29 ES ES528546A patent/ES528546A0/es active Granted
-
1984
- 1984-01-02 FI FI840003A patent/FI81103C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 IL IL70606A patent/IL70606A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 IT IT8419007A patent/IT1209490B/it active
- 1984-01-03 FR FR8400040A patent/FR2539130B1/fr not_active Expired
- 1984-01-03 GR GR73420A patent/GR81730B/el unknown
- 1984-01-03 GB GB08400043A patent/GB2133010B/en not_active Expired
- 1984-01-03 DE DE19843400090 patent/DE3400090A1/de not_active Ceased
- 1984-01-03 CS CS8480A patent/CS235996B2/cs unknown
- 1984-01-03 AT AT0001584A patent/AT382622B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-03 AU AU23047/84A patent/AU557178B2/en not_active Ceased
- 1984-01-03 NL NL8400015A patent/NL8400015A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-04 PT PT77922A patent/PT77922B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 PH PH30064A patent/PH18881A/en unknown
- 1984-01-04 BE BE0/212151A patent/BE898603A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 CA CA000444654A patent/CA1215042A/en not_active Expired
- 1984-01-04 IE IE6/84A patent/IE56903B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-04 ZA ZA8457A patent/ZA8457B/xx unknown
- 1984-01-04 SE SE8400040A patent/SE458117B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 UA UA3688716A patent/UA6039A1/uk unknown
- 1984-01-05 JP JP59000110A patent/JPS59134795A/ja active Granted
- 1984-01-05 DK DK005284A patent/DK166387C/da active
- 1984-01-05 SU SU843688716A patent/SU1209031A3/ru active
- 1984-01-05 NZ NZ206743A patent/NZ206743A/en unknown
- 1984-01-05 NO NO840035A patent/NO160446C/no unknown
- 1984-01-05 KR KR1019840000014A patent/KR900004418B1/ko not_active Expired
- 1984-01-05 CH CH42/84A patent/CH659073A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 HU HU8437A patent/HU191243B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG34387A patent/SG34387G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK749/87A patent/HK74987A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-03 US US07/331,853 patent/US5051416A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-20 CS CS914150A patent/CS415091A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4342772A (en) | β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use | |
| SE452465B (sv) | 6 beta-halopenicillansyraderivat och kompositioner innehallande desamma | |
| NL8301212A (nl) | Carbapenemderivaten. | |
| AU618013B2 (en) | Stable oxapenem- 3-carboxylic acids | |
| US4293555A (en) | 6- and 6,6-Disubstituted-2-substituted-oxapen-2-em-3-carboxylic acids | |
| HU211584A9 (en) | 10-(1-hydoxyethil)-11-oxo-1-azatricyclo/7.2.0.0(3,8)/undec-2-ene-2-carboxylic acid esters and a process for preparing thereof | |
| DK166387B (da) | Penemestere, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
| AU623932B2 (en) | Stable oxapenem-3-carboxylic acids and their use as b-lactamase inhibitors | |
| US2807617A (en) | Acylpiperazines and methods of preparing the same | |
| US5321020A (en) | Antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| US6482818B2 (en) | C-2 S/O-and S/N formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and β-lactamase inhibitors | |
| FR2553418A1 (fr) | Derives d'acides (oxo carbonamido heterocyclique) cephem carboxyliques a proprietes antibacteriennes | |
| JPS621955B2 (da) | ||
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| LU86105A1 (fr) | Carbapenemes antibiotiques | |
| LU84739A1 (fr) | Nouveaux antibiotiques de type carbapenem | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| NO761438L (da) | ||
| NO862518L (no) | Nye forbindelser. | |
| JPS6248687A (ja) | ７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン誘導体 | |
| NO801977L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klavulansyrederivater |