JPS59134795A - ペネムエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はダラム陽性、ダラム陰性、β−ラクタマーセ産
生性および嫌気性細菌に対して活性であり、それゆえヒ
トおよび家畜を含む動物の細菌感染に対して治療および
予防剤として有用であるベネムエステルに関する。

英国特許第２０４３６３９　Ａ号明細書には一般式（１
） （） 〔式中ｎはＯまたは１であり、Ｒ′は水素原子、低級ア
ルキル基、２，２，２−　）　ＩＪジクロロチル、ベン
ジル、アセトニル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−７’）キ
シベンジル、フェニル、ｐ−ニトロフェニルまたはベン
ズヒドリル基であるかまたは「生体内」で代胛的賦活化
を受けることが知られていてそして好ましい薬力学的性
質を有する残基であり、Ｚは水素筒たは・・ロゲン原子
、ヒドロキシ、アミン、カルバモイルオキシ、メルカプ
トまたはピリジニウム基であるか、または式ＯＲ１，０
ＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲｉまたはＳＲ１（ここでＲ１は低
級アルキル基、アリール基または複素環式基であってそ
れぞれの基は未置換であるかまたは置換されていること
ができる）を有する基でありそしてＲ′は水素原子また
は低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルまた
はヒドロキシアルキル基であってこのヒドロキシアルキ
ル基のアルコール官能分は遊離であるかまたは保護され
ているものとする〕を有するペネム誘導体が記載されて
いる。６位の置換基はα−またはβ−配置を有すること
ができ、６α−置換が好ましい。

感染性疾患に対する戦いにおいては、軽口的に良好に吸
収されそしてそれゆえ細菌感染を安全かつ適切に治療せ
しめる新規な抗生物質化合物を入手しうろことは非常に
重要である。本発明Ｕ　（５Ｒ，６Ｂ）　−２−カルバ
モイルオキシメチル−６−（１（杓−ヒドロキシエチル
、］−］２−−！：ネムー３−カルボン酸１、Ｚ−ＯＣ
ＯＮＨ２、Ｒ’−ＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）、ｎ＝０）の数
種のエステルが、相当するベネムカルポン酸およびその
ナトリウム塩が非経口的に投与された場合にのみ吸収さ
れるのに対し、マウスおよびラットに経口投与するとか
なりの生物有効性（パイオアベラビリティ）を示すとい
う発見に基くものである。この劇的な相違は既知誘導体
例えは英国特許第２，０４３，６３９Ａ号明細書記載の
誘導体に関する知識からは予憩されえなかった。

従って、本発明は一般式（ｎ） Ｒ （式中Ｒはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、フタリジ
ル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、アセトアミ
ドメチルまたはベンズアミドメチル基である）を有する
ベネムカルボン酸エステルを提供するものである。

前記式（Ｉｔ）の化合物は一般式Ｃｍ）Ｈ を有する化合物またはその塩または反応性のエステル化
しうる誘導体を弐Ｒ，Ｘ　［式中１（は前記定義のとお
りでありそしてｘｉ〕〜ロゲン原子、ヒドロキシ基また
は式０８Ｏ２Ｒ２（式中Ｒ２は低級アルキルであるかま
たは置換されたまたは未置換のアリール基である〕を有
する基である〕を有する化合物を用いてエステル化する
ことにより製造されうる。Ｘがとりうる適当なノ・ロゲ
ン原子は塩素、臭素および沃素である。好ましいＲ２基
はメチルおよびｐ−トリル基である。

エステル化は例えば塩基の存在下に遊離の酸を弐ＲＸを
有する適当な化合物と反応させるかまたは場合によりそ
の場で生成されてもよい遊離酸の塩を弐厄を有する適当
な化合物と反応させることにより遂行されうる。あるい
はまた遊離の酸の代りにリチウム、ナトリウム、カリウ
ムまたはマダイ・シウムのいずれかの塩のような適当な
塩、または有機塩基好ましくは芳香族塩基または脂肪族
第三アミン最も好ましくはトリエチルアミン、ジメチル
アミノピリジンまたはピリジンとの塩が使用されうる。

酸Ｃｍ）の他の反応性のエステル化しうる誘導体にはそ
の場でカルボジイミド例えばＮ、Ｎ−ジエチル−または
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル−カルボジイミド、または適
当なカルボニル化合物例えばＮ、Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾールのような縮合剤との反応により形成される、
反応性中間体が包含される。

反応は好ましくは有機反応媒体例えばメチレンジクロラ
イド、ジメチルホルムアミド、テセトニトリル、アルコ
ール、ベンセン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン
中Ｏ℃〜７０℃の温度で実施される。弐Ｃｍ）の出発化
合物は英国特許第２，０９７，７８６Ａ号明細書に記載
されている。

式ＣＩＩ）の化合物の製造に用いられうるもう一つの方
法は英国特許第２１１１４９６Ａ号明細書に一般的に記
載された方法である。

本発明は薬学的担体または付形剤と一緒の前記式（ＩＩ
）の化合物からなる薬学的組成物をもその範囲内に包含
するものである。

式（１）を有するはネムエステルは英国特許第２．０４
３，６３９Ａ号明細書の開示範囲により属的に包含され
はするがしかしそれらは経口により投与できるので該特
許における他の誘導体よりかなりかつ予想外に優れてい
る。このことを証明するために、第１表により（５Ｒ，
６Ｅｌ）　−２−カルバモイルオキシメチル−６−［１
（ロ）−ヒドロキシエチル〕−２−はネムー６−カルポ
ン酸（以下ｒＦｃＥ２２１［１１Ｊと称する〕のアセト
キシメチルおよびピパロイルオキシメチルエステルをマ
ウスおよびラットに経口投与し＾場合に生ずる血漿レベ
ルおよび曲線下領域を示す。第１表に示される結果を得
るには、ＦＣＥ２２１０１の２種類のエステルを予想さ
れる生体内加水分解後に４０〜／　Ｘ、のＦＣＥ２２１
［］１を生ずるに等しい量でマウスおよびラットに溶液
状態でそれぞれ軽口投与した。

動物から周期的に血液試料を採りそして標準的生物検査
技法によりＦＣＥ　２２１０１含量についてそれぞれ検
定した。

経口投与後に検査されたマウスにおける治療効果は、第
２表に示される皮下から投与されたＦＣＥ　２２１０１
に匹敵する］１ＣＤ５０を有する経口径路による抗生物
質の生物有効性を確認している。

第２表 ＦＣＥ２２１０１　　　　皮下　　黄色葡萄球菌　　１
ＦＣＥ　２２１０１の アセトキシノチル　　経口　　　　　５６．２エステル チルエステル ダラム陽性およびダラム陰性細菌の両方に対してヒトま
たは動物において高い抗菌活性を有するゆえに本発明の
化合物は呼吸管感染例えば気管支炎、気管支肺炎および
肋膜炎、肝胆汁および腹の感染例えば敗血症、尿路感染
例えば腎孟腎炎および膀胱炎、産科および婦人科感染例
えば子宮頚胃炎および子宮内腹掛、耳鼻および咽喉の感
染例えば耳炎、副鼻腔炎および耳下腺炎のような前記微
生物により惹起される感染の治療に有用である。本発明
の化合物の毒性は事実上無視できそしてそれゆえこれら
化合物は治療上安全に使用されうる。

本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物における細菌感染
の治療に有用である。これらは経口投与できそしてカプ
セル形態であるか、または錠剤、粉剤、液体溶液、懸濁
液、エリキシール等の形態でありうる。これら化合物は
単独でかまたは他の活性成分と組み合せて使用されうる
。

これらは１種またはそれ以上の薬学的に受容しうる担体
または希釈剤ならびに他の成分例えば安定剤、結合剤、
酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、懸濁剤、増粘剤および／
ま友は香味剤を包含する組成物中で使用されうる。

受容しうる担体および希釈剤は、例えば水、ゼラチン、
乳糖、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油およびセルロースである。

種々の動物種において約１〜約１００１１ｖ／ｈの範囲
の１日景が使用でき、正確な量は治療される患者の年令
、体重および症状、および投与頻度の如何による。化合
物は例えば成人には１同量約１００〜〜約３００■好ま
しくけ約２００■の量で１日１〜４回に投与されうる。

これらは動物飼料における栄養補給としても有用である
。

下記の例により本発明を説明する。

例　　１ ピバロイルオキシメチル−（５Ｒ，６Ｂ）　−２−カル
バモイルオキシメチル−６−（１（ロ）ヒドロキシエチ
ルクー２−ペネム−６−カルボキシレートｎ　：　Ｒ＝
−ＣＨ２０−ＣＯＣ（ＣＨ３）ｇナトリウム（５Ｒ，６
８）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［１（ロ）
−ヒドロキシエチルクー２−ハネムー３−カルボキシレ
ート７７５■ヲシメチルホルムアミド１５−中に溶解さ
せそしてジメチルアミノピリジン５０ｍｇおよびピバロ
イルオキシメチルクロライド１．１５ｍ１で４０℃で４
時間処理した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして溶媒を蒸発させた
。

残留物は純粋な標記化合物４８０巧であった。

ｕ、ｖ、　（ｇｔｏｎ　９５％）：λＩｎａｚ’３２５
ｎｍ　（ε７０００）■、Ｒ０ＣＣＨ２ＣＬ２）シｍａ
ｘ：３６００；１７９５；１７２５ｃｒｎ−１Ｐ、ＭＩ
Ｒ，（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２）、δ（ｐｐ＋ｎ）
　：１．２１　（ｓ、　９Ｈ，（ＣＨ３）３〕１．３３
　（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ２，３Ｈ，ＣＨＣＨ３）３．７５
　（ｄｄ、Ｊ＝１．５，６．４Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−６）４
．２３　（ｍ、、ＩＨ，ＣＨＯＨ） ４．７６　　（ｂ日、　　２Ｆ（、ｃｏＮＨ２）５、［
１８，５，４２（２個のｄ、Ｊ＝１５．８Ｈ２，ＣＢ２
０ＣＯＮＨ２）５．６２　（（１，、Ｔ＝１．５Ｈｚ、
　　ＩＨ，Ｈ−５）５．８１，５．９１（２個の（１，
Ｊ＝５．５Ｈ２，ＱＣ旦２ｏｃｏｏ（Ｃ１ｌ（ｘ）３）
例　　２ アセトキシメチル−（５Ｒ，６８）　−２−カルバモイ
ルオキシメチル−６−（：１Φ）ヒドロキシエチル〕−
２−はネムー５−カルボキシレート Ｕ　：　Ｒ＝　−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＣＨ３ナトリウム（５
Ｒ，６Ｓ）　−２−カルバモイルオキシメチル−６−Ｃ
１＠−ヒドロキシエチル：１−２−ベネム−６−カルポ
キシレー１１．３ｆヲ無水ジメチルホルムアミド３０ｄ
中に溶解しそしてアセトキシメチル−ブロマイド０．６
５２と室温で６時間処理した。

次にこの反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥しそして蒸発させた。

得うれた粗製化合物をクロロホルム／シクロヘキサンそ
して次に熱クロロホルムから結晶化させた。

融点１２７℃（ＣＨＣＬ３から） ０ ［ａ）ゎ＝−Ｈ３７’（１もアセトン）■−Ｒ０（ＫＢ
ｒ）：　’ｍａｚ３５００〜３３００．１８００，１７
６０．１７２０および１５９０　ａｍ−’ Ｕ、Ｖ、　：λｍａｘ（ＥｔＯＨ９５％）　３２７　ｎ
ｍ　（ε７８００．）”Ｍ、Ｒ６（２００ＭＨ２，゛ア
セトンｄ６）、δ　（ｐｐｍ）：１．２６　（（１，Ｊ
＝６．０Ｈ２，３Ｈ，ＣＨ５ＣＨ）２．０６（ｓ、　　
ろ）（、−Ｃ−ＣＨ３）１ ３．７８（日、　１Ｈ１□９）ｊ） ３．８０　（ｄｉ、　Ｊ＝１．７および６．４Ｈ２，１
Ｈ，Ｈ−６）４．１４　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ４ＣＨ） ５．０８．５．３４（２個のｄ、　Ｊ＝　１６１３Ｈ２
，２Ｈ、ＣＢ２０ＣＯＮＨ２）５．６９（（１，Ｊ＝１
．７Ｈ２，ＩＨ，Ｈ−５）５．８０．５．８６（２個の
ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈ２，２Ｈ，Ｃ００ＣＪｊ７０Ｃす６
、１０　（１３広、　　２Ｈ，Ｎす２）例　　３ メトキシメチル−（５Ｒ，，６日、１−２−カルバモイ
ルオキシメチル−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル
クー２−ベネム−３−カルボキシレート Ｉｆ　：　Ｒ＝　−ＣＨ２ＯＣＨ３ 例２におけると同様にして操作するが、しがしアセトキ
シメチルブロマイドの代りにメトキシメチルブロマイド
を使用することによシ、標記化合物が収率６５％で得ら
れた。

工＋’　、Ｒ，（ＣＨ２Ｃｌ２　）シｙ３ａｚ＝５６１
０．１７９５．１７２０ｍ−１例　　４ メトギシエトキシメチルー（５Ｒ，６ｓＪ　−２−カル
バモイルオキシメチル−６−ＣＩ（ロ）−ヒドロキシエ
チルクー２−ベネム−３−カルボキシレートｎ　：　Ｒ
＝　−ＣＨ２０ＣＨ２Ｃ！Ｈ２０ＣＨ。

例１におけると同様にして操作するが、しかしピバロイ
ルオキシメチルクロライドの代りにメトキシエトキシメ
チルクロライドを用いることにより、標記化合物が収率
５８チで得られた。

■、Ｒ，（ＣＨ２Ｃｌ２）　ＶｍａＸ＝＋ｓ９ｏ　、　
１７９５　、１７２０ｃｍ″′１例　　５ ７　夕ＩＪ　シル−（５Ｒ，６Ｂ）−２−カルバモイル
オキシメチルー６−［１（ロ）−ヒドロキシエチルクー
２−ベネム−６−カルボキシレート ｆｆ：Ｒ＝ソフタジル 例２におけると同様に操作するが、しかしアセトキシノ
チルプロマイドの代りに５−ブロモフタリドを用いるこ
とにより、標記化合物が収率６２％で得られた。

■、Ｒ，（ＣＨ２Ｃｌ２）ｕｍａｘ＝３６００．１７９
５，１７５０．１７２［ｋｍ−’例　　６ α−エトキシカルボニルオキシエチル−（５Ｒ，６Ｓ）
−２−カルバモイルオキシメチル−６−ＣＩ　（Ｒ）　
−ヒドロキシエチルクー２−ベネム−６−カルボキシレ
ート １　：　Ｒ＝　−０Ｈ（ＣＨ）５−ＯＣＯＯＣ２Ｈ５例
１におけると同様に操作するが、しかしピバロイルオキ
シメチルクロライドの代りにクロロジエチルカルボネー
トを用いることにより標記化合物が収率４０％で得られ
た。

■、Ｒ０（ＣＨ２Ｃｌ２）　’ｒｎａｘ＝３６００　、
１７９５　、１７２０　、１４２０ｃｍ−’例　　７ アセトアミドメチル−（５Ｒ，６８）　−２−カルバモ
イルオキシメチル−６−〔１（ロ）−ヒドロキシエチル
クー２−ベネム−６−カルボキシレート■：　Ｒ＝　−
ＣＩ（２ＮＨＣＯＣＨ３例１におけると同様に操作する
が、しかしピパロイルオキシメチルクロライドの代りに
アセトアミドメチルクロライドを使用することにより標
記化合物が収率４５％で得られ友。

Ｉ−Ｒｏ（ＣＨ２Ｃｔ炉ｆｎａｘ＝３６００．１７９５
．１７２０．１６９０　ｃｍ−’例　　８ ベンズアミドメチル−Ｃ５Ｒ，６Ｂ）　−２−カルバモ
イルオキシメチル−６−〔１（ロ）−ヒドロキシエチル
）　−２−−？ネムー３−カルボキシレートＩｔ　：　
Ｒ＝　−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＣ６Ｈ５例７におけると同
様に操作するが、しかしアセトアミドメチルクロライド
の代りにベンズアミドメチルクロライドを用いることに
よシ標記化合物が収率４３％で得られた。

ニー　Ｒ−（ＣＨ２Ｃ１０）Ｌ’ｒｎａｘ　＝　３６０
０　、１７９５　、１７１５．１６９０　Ｃｒｎ　−’
特許出願人　　ファーミタリア・カル口・エルパ・ンシ
エタ・×ル・アツイオーニ ＊　、　：、　、ニー′り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（Ｉｔ） （式中Ｒｉｄアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
   ル、メトキシノチル、メトキシエトキシメチル、フタリ
   ジル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、アセトア
   ミドメチルま几はペンスアミドメチル基である）を有す
   るベネムカルボン酸エステル。 ２）アセトキシメチル−Ｃ５Ｒ，６Ｅ３）　−２−カル
   バモイルオキシメチル−６−〔１（６）ヒドロキシエチ
   ル）　−２−ハネムー３−カルボキシレートである前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）ピバロイルオキシメチル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−カ
   ルバモイルオキシメチル−６−［１（ロ）ヒドロキシエ
   チルクー２−−？ネムー６−カルボキシレートである前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）薬学的に受容しうる担体または何形剤と一緒に前記
   したいずれかの項に記載された化合物を包含してなる薬
   学的組成物。 ５〕弐■ ｎ葺 を有する化合物またはその塩または反応性のエステル形
   成性誘導体を式ＲＸ（・式中Ｒは前記特許請求の範囲第
   １項に定義されｆｃとおりでありそしてＸはハロケ゛ン
   原子、ヒドロキシ基゛または式０８０２Ｒ２（式中Ｒ２
   は低級アルキルであるかまたは置換されたまたは未置換
   のアリール基である）を有する基である〕を有する化合
   物を用いてエステル化することからなる前記特許請求の
   範囲第１〜３項のいずれか１項に記載された化合物の製
   法。 ６）弐■を有する遊離の酸を有機反応媒体中０℃〜７０
   ℃の温度で塩基の存在下に前記特許請求の範囲第５項に
   記載された式ＲＸを有する化合物と反応させることから
   なる前記特許請求の範囲第５ｍ記載の方法。 ７）前記有機反応媒体がメチレンジクロライド、ジメチ
   Ａ・ホルムアミド、アセトニトリル、低級アルコール、
   ベンセン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランである
   ことからなる前記特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８）本明細書、中のいずれかの例において記載された前
   記特許請求の範囲第５．６着たけ７項記載の方法。 ９）広範囲の抗菌剤として経口的に有効であるに充分な
   量の前記特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物および
   無欝件の薬学的に受容しうる担体からなる経口抗菌性薬
   量単位である前記特許請求の範囲第４項記載の組成物。 １０）前記特許請求の範囲第９項記載の軽口薬量単位。