LU86105A1 - Carbapenemes antibiotiques - Google Patents

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Description

Carbapénèmes antibiotiques 1. Domaine de l'invention ^ La présente invention concerne de nouveaux carbapénèmes antibiotiques dont le substituant en posi-v tion 2 est dé formule ©.K10 - S - A - S ^ XRn
CD.MJ 3B-4L SY-1708A
où A représente un radical alcoylène en chaîne droite _ ou ramifiée en C2*-Cg et R10 et R11 représentent chacun indépendamment un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyle, hétérocyclylaliphatique, hétéroaryle ou hétéroaralipha-tique éventuellement substitué, ou bien R^® et R^ pris avec S © auquel ils sont unis représentent un radical hétérocyclique contenant du soufre,éventuellement substitué.
2. Etat connu de la technique
Un certain nombre de dérivés dey3-lactame contenant le noyau carbapénème xù: o> 4 sont décrits dans la littérature. Ces carbapénèmes ont été mentionnés comme utiles à titre d'agents antibactériens et/ou d'inhibiteurs de lay3-lactamase.
Les premiers carbapénèmes étaient des produits naturels tels que la thiénamycine de formule
OH
I H
JL ; ^SCH0CH_NH0 J~N \C00H
produite par fermentation de Streptomyces cattleya ^ (brevet EUA 3.950.357). La thiénamycine est un anti biotique a large spectre exceptionnellement puissant qui exerce une activité notable contre différentes CD.MJ - 2 - espèces de Pseudomonas qui sont des organismes dont la résistance aux antibiotiques comprenant un cycle^S-lac-tame est bien connue.
Des carbapénèmes de la formule générale
^COOH
où R^ représente un atome d'hydrogène ou radical acyle et R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aral-cynyle, hétéroaryle, hétéroalcoyle, hétérocyclyle ou hé-térocycloalcoyle substitué ou non substitué sont décrits dans le brevet EUA 4.218.463. Il n'est pas fait mention - . 8 ' de substituants R quelconques de formule © où A représente un radical alcoylène.
Des composés de formule f © ^sch,ch,nr1 2r°r3
\ F
-^COO©
O
CD.MJ - 3 - 6 7 2 où R , R et R sont choisis indépendamment parmi l.es ΐ atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle, alcényle, alcy 3 nyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéroaryle et hétéroalcoyle substitués ou non substitués sont décrits dans le brevet EUA 4.235.920. Parmi les composés décrits dans le brevet EUA 4.235.920, il convient de citer celui de formule
OH
I © Θ
/\__^Nv.sch2ch2n<ch3)3 A
jnLJC
^ COOH
où A représente un anion pharmaceutiquement acceptable.
Le dérivé d'ammonium quaternaire précité est décrit aussi dans Recent Advances in Chemistry of ß -Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Londres, 1981, pages 240-254, où son activité antibactérienne moyenne est indiquée comme s'échelonnant de la moitié aux deux tiers de celle de la thiénamycine.
* Des composés de formule OH p l ©ï }-N—^COC0 ^ 0 OÙ ΘΚ
O
; uni à l'atome d'azote de la fonction amino de la thié namycine représente un radical hétérocyclique azoté mono ou polycyclique et R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, aryle, alcényle, hétérocyclylalcényle, aralcényle , hétérocyclylalcoyle ou aralcoyle substitué CD.MJ - 4 - ou non substitué ou radical -NI^, COOR, CON R£, -OR ou t: CN sont décrits dans la demande de brevet européen 21082.
La demande de brevet européen 40.408 a pour objet.des composés de formule: R1
CH3CH
O COOH
où R1 représente un atome d'hydrogène ou radical méthyle ou hydroxyle et R^ représente un radical organique monovalent, entre autres hétérocycloalcoyle.
La demande de brevet européen 38.869 a pour objet des composés de formule >
H-fT
1-N
COOH
g η g où R , R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle, alcényle et al-cynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cyclo-alcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de l..à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; aryle tel que phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie alipha-' tique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro- aralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle, tous substitués ou non, le ou les substituants relatifs aux radicaux CD.MJ - 5 - précités étant choisis parmi: -Xe halo (chloro, bromo ou fluoro)
-OH hydroxyle -OR^ alcoxy ou aryloxy O
Il 12 -OCNR R carbamoyloxy 0
Il 1 2 . , -CNR R carbamoyle 1 2 -NR R ammo NR1 .......^ . amidino
^NRiRZ
-H1 -N02 nitro Φ 1 .1 -N(R amino trisubstitué (radicaux R choisis indépendamment) R1 • 2 . .
~C=NOR oximmo ' -SR^ alcoyl- et arylthio 1 2
-SO^NR R sulfonamido O
M 12 -NHCNR R ureido 0 1 ** 2 R CNR - amido -CO..H carboxyle Z 1
-C02R carboxylate O
»I 1
-CR acyle O
Il 1 -OCR acyloxy -SH mercapto 0
Il i ^ -SR alcoyl- et arylsulfmyle
O
I» 1 -SR alcoyl- et arylsulfonyle II 0 CD.MJ - 6 - -CN cyano r -N, azido - ^ 6 7 8 où, à propos des substituants précités sur R , R et R , il est entendu que R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle, al-cényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cyclo-alcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; aryle tel que phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle, et où le ou les hétéroatomes des entités hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 a 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et où les entités alcoyle asso-ciées aux entités hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone.(Voir aussi demande de brevets européens 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 et 37082).
La demande de brevet européen 24832 a pour objet les composés de formule R1 I 12
CH3-CH V XV__^5R
jruC
^co2H
où R^ représente un atome d'hydrogène ou radical OH, OSO..H ou sel ou ester alcoylique en C, de celui-ci, 3 2 3 3 ·* OR , SR , OCOR , OCO2R ou OCONHR , où R représente un radical alcoyle en ou un radical benzyle éven tuellement substitué et RJ représente un radical alcoyle en g ou un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué, et R1^ représente un radical alcoyle en CD.MJ - 7 - C1_g, alcényle en g, alcynyle en C^g dont la triple liaison n'est pas portée par l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre, aralcoyle, alcanoyle en C. aralcanoyle, aryloxyalcanoyle ou aryloxycarbonyle, l'un quelconque de ces radicaux R étant éventuellement substitué, à titre d'agents antibactériens.
La demande de brevet européen 38.869 précitée décrit la synthèse des carbapénèmes au moyen d'intermédiaires de formule générale R7 r6_|— r ” co2r2' *, 6 7 2 ' où R et R sont tels que définis ci-dessus et R re- m présente un radical protecteur de la fonction carboxyle - facile à éliminer. Les composés de formule R7 r6 /—»-^co2r2 ' 0 où X est décrit comme étant un radical partant sont aussi mentionnés comme intermédiaires.
La demande de brevet européen 7973 décrit les intermédiaires de formule ΧγΎ°
^-NH R
CT N2 C02R
CD.MJ - 8 -
et OH
: "tx
Z COOR
O
où R représente un atome d'hydrogène ou radical ester.
Le diazo-intermédiaire est également décrit dans le brevet EDA 4.378.315, tandis que le céto-intermédiaire est décrit dans le brevet 4.318.912.
Un document décrivant différents carbapénèmes antibiotiques a été distribué à la Gordon Research Conference on Médicinal Chemistry qui a eu lieu du 2 au 6 août 1982 à New London,New Hampshire.Parmi les composés décrits page 9 de ce document, on trouve le carbapénème ξ de formule
Xj ΛΓΛ © / -γ >-s —N- CH, ΓΓΤ il Λ=/ Λ —N Θ ° C02
Le carbapénème précité est mentionné aussi à la page 145 de la demande de brevet européen 38869 et à la page 252 de la demande de brevet européen 17992.
Le brevet EUA 4.309.346 décrit des carbapénèmes portant en position 2 des substituants de formule -SR8 où R représente, entre autres, un radical hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes peuvent être choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Il n'est CD.MJ - 9 - pas fait mention de radicaux sulfonium quelconques tels ^ qu'ils existent dans les composés de la présente inven tion .
La demande de brevet européen 74.599 décrit des 5,6-cis-carbapénèmes de formule
°R2 H H
4rj~^Ts”R
CH3 A- «-
^ COOH
où R1 représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, cy-cloalcényle, alcynyle, aryle, aralcoyle ou hétérocyclique de 5 à 8 chaînons comptant 1 à 4 hétéroatomes, chacun " éventuellement substitué,et R représente un atome d'hy drogène ou radical protecteur de la fonction hydroxyle. î II n'est cependant pas fait mention de composés où R^· représente où A représente un radical alcoylène .
La demande de brevet européen 90.366 décrit des carbapénèmes antibiotiques de formule R1 3
<ciW>,—(^fSR
J—"— , où R^ représente un radical hydroxyle, hydroxyle protégé 2 ou alcoxy inférieur, R représente un radical carboxyle 3 ou carboxyle protégé et R représente un radical aryle CD.MJ - 10 - substitué ou pyridyle éventuellement substitué ou un 9 radical hétérocyclique éventuellement substitué comptant 3 à 5 hétéroatomes.
Pour ce qui est des carbapénèmes substitués en position 1 qui font l'objet de l'invention, il existe une bibliographie abondante décrivant des carbapénèmes portant en position 1 un substituant autre qu'un atome d'hydrogène et en position 2 un substituant semblable à ceux décrits dans les références précitées. A nouveau, il n'est pas fait mention dans la bibliographie d'un substituant en position 2 de type © — S- A— SC^
Des exemples de carbapénèmes substitués en position 1 déjà connus sont donnés ci-après.
La demande de brevet européen 54.917 (correspondant au brevet EUA 4.350.631) décrit des intermédiaires de formule
"--TT
\coor5
O
où R1, R^, R"* et R^ sont choisis indépendamment parmi '12 les atomes d'hydrogène (R et R ne représentant pas tous deux des atomes d'hydrogène) et radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cy-cloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle r de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la CD.MJ - 11 - partie aryle est un radical phényle et la chaîne alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle, chacun substitué ou non substitué,et dont le ou les substituants portés par les radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, iodo, cyano et carboxyle et dont le ou les hé-téroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, et dont les parties alcoyle dans les substituants énumérés ci-dessus comptent 1 à 6 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, un cation de sel, une entité ester pharmaceutiquement acceptable ou un radical de blocage éliminable. Les intermédiaires de formule R4 R1 J2 R tyy fr λ-m 7 co2r 7 où R représente un radical protecteur de la fonction ÜL 2 3 4 carboxyle et RX, R , R-3 et R4 sont tels que définis ci-dessus sont décrits aussi.
La demande de brevet européen 10.317 (voir aussi brevet EUA 4.232.036)décrit des carbapénèmes de formule générale 1
Λ —- N --COOH
CT
CD.MJ - 12 - 8 16 7 8 où R® représente H ou -SR ; R , R , R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène (R^ n'étant pas un atome d'hydrogène) et radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la chaîne alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle, chacun substitué ou non substitué, dont le ou les substituants portés par les radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di-, et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle et dont le ou les hété-roatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre * et dont les parties alcoyle dans les substituants énumé rés ci-dessus comptent 1 à 6 atomes de carbone.
Malgré le grand nombre de documents identifiés dans la bibliographie qui décrivent la préparation de carbapénèmes»notamment les dérivés portant en position 2 des substituants du type — S — A —Het, la Demanderesse est portée à croire qu'elle a préparé pour la première fois des carbapénèmes portant en position 2 un substituant dont le radical alcoylène A est uni directement à un radical sulfonium, c'est-à-dire de type -S-A-S^
Malgré le très grand nombre de carbapénèmes qui ont été décrits, il reste intéressant de préparer CD.MJ - 13 - de nouveaux carbapénèmes parce qu'il reste possible d'apporter des améliorations dans le domaine du spectre d'activité, de la puissance, de la stabilité et/ou des effets secondaires toxiques des dérivés déjà connus.
Aperçu de l'invention
La présente invention a pour objet une nouvelle série de carbapénèmes portant en position 2 un substituant de formule © .R10 -s-A-<Rn où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C2~Cß et * et rX représentent chacun indépendamment un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyle, hété-rocyclyl-aliphatique, hétéroaryle ou hétéroaraliphatique substitué ou non, ou bien et , pris ensemble avec s© auquel ils sont unis représentent un radical hétérocyclique contenant du soufre et éventuellement substitué, qui contient 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, N et S, ce radical hétérocyclique étant uni à A par un atome de soufre, formant ainsi un radical sulfonium.
Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet les carbapénèmes de formule rb » f5 ©y° «i I>A^s-a-s^ --r |Γ V1 ^ N uv^coor2
" I
CD.MJ - 14 - 8 où R représente un atome d'hydrogène , R est choisi entre un atome d'hydrogène et un radi-*' cal alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaral-coyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle, le ou les hé-téroatomes des parties hétérocycliques précitées étant choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptant 1 à 6 atomes de carbone; tous substitués ou non substitués, le ou les substituants relatifs aux radicaux précités étant choisis indépendamment parmi alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par amino, halogéno, hydroxyle ou carboxyle halogéno -OR1
O
U 3 4
-OCNR R
O
H 34
-CNR R
CD.MJ - 15 - 4
-NR R
NR1 -^ 3 4
NR R
-so2nr1r2 2
O
3 4
-NHCNR R O
3*' 4 R CNR - -co2r1 =0 ο -OÜR3 -SR3 Ο II 9
-SR
Ο
Il 9
-SR
II
O
-CN
-N
3 -OSO-R Λ 3
-OSO.R
3^ 4
-NR S02R
3 4
-NR C=NR
R3 -NR3C02R4 -N°2 où, à propos des substituants précités, il est entendu que RJ et R4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoy-le et alcoylcycloalcoyle de 3 a 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle où le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques - 3 4 comptent 1 a 6 atomes de carbone, ou bien R et R ,pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un est uni, peuvent former un radical hétérocyclique de 5 ou CD.MJ - 16 -
Q
6 chaînons contenant de l'azote; R est tel que défini 3 à propos de R sauf qu'il ne peut représenter un atome * d'hydrogène, ou bien 1 8 R et R ,pris ensemble, représentent un radical alcoyl i- dène en C2_cio OU alc°yliâène en ^2-C10 su^st^tu® Par hydroxyle; A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C0-C · R^ représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, avec la restriction que 2 lorsque R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur, un contre-anion est aussi présent; R·^ et R"^ représentent chacun indépendamment (a) un radical alcoyle en C^-Cg, alcényle en C2~Cg, alcynyle en C2-Cg, cycloalcoyle en C3-Cg ou cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie % alcoyle, ce radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cyclo alcoyle ou cycloalcoylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg , alcanoyloxy en C^-Cg, carboxyle, alcoxy(en C^-Cg)carbonyle, amino , alco-ylamino en C^-Cg, dialcoyKen C1-Cg)amino, alcanoyl-amino en C^-Cg, phényle, phényle substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^Cg , carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyKen C^-Cg)amino ou dialcoyKen C^-Cg)-aminoalcoyle en C^-Cg,halogéno ou oxo; (b) un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, amino, alcoylamino en C^-Cg ou dialcoyKen C-,-Cc ) amino ;
- X O
(c) un radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle de 4 à 6 chaînons CD.MJ - 17 - comprenant 1 a 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, le radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg ou alcoxy en C^-Cgj ou (d) un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ce radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C-^-Cg , alcoxy en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en c^~cg» amino, alcoylamino en C^Cg, dialcoylien C^-Cgîamino, aminoalcoyle en C^-Cg ou dialcoylten C^-Cg)aminoalcoyle en C^~C6 ou kien R·*" et R·*··*· pris ensemble avec le s Θ auquel ils sont unis représentent un radical hétérocyclique contenant du soufre de 4 à 6 chaînons contenant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis entre O, N et S, ce radical hétérocyclique étant uni à A par l'intermédiaire d'un atome de soufre de manière à former un radical sulfonium,et ce radical hétérocyclique portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle en C^-Cg éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, halogéno, amino, alcoylamino en C^-Cg ou dialcoylien C^-Cg) amino, les radicaux hydroxyle, les radicaux alcoxy en C^-Cg, les radicaux alcanoyloxy en C.. -C, , les radicaux amino, les ra-dicaux alcoylamino en C^-Cg, les radicaux dialcoylien C^-Cg)amino, les radicaux alcanoylamino en C^-Cg, les radicaux carboxyle, les radicaux alcoxy(en C^-Cg)carbonyle, les radicaux halogéno, les radicaux oxo et les radicaux phényle, ou bien le radical hétérocyclique CD.MJ - 18 - Θ est condensé sur un radical carbocyclique en C^-Cg, un radical phényle, un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons, ou un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons, tous ces cycles pouvant éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du cycle Θ
R1— S-R11 I
15 R est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 a 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hété-rocyclylalcoyle où le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; tous substitués ou non substitués, le ou les substituants relatifs aux radicaux précités étant choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoyl-amino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phényl-thio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle et où les parties alcoyle des substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I sont de puissants agents antibactériens ou des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents.
CD.MJ - 19 - L'invention a aussi pour objet des procédés pour préparer les nouveaux carbapénèmes décrits ci-dessus et les compositions pharmaceutiques contenant les carbapénèmes biologiquement actifs en association avec des excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables. Description détaillée de l'invention
Les nouveaux composés de formule générale I ci-dessus contiennent le noyau carbapénème et peuvent donc être appelés dérivés de l'acide 1-carba- 2-pénème-3-carboxylique. En variante, ces composés peuvent être considérés comme issus de l'entité A- 6 1Z_N _\}z cr 4 et donc appelés dérivés de l'acide 7-oxo-l-azabicyclo- (3,2,0)hept-2-ène-2-carboxylique. La présente invention a pour objet des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons en positions 5 et 6 est aussi bien cis que trans, mais les composés préférés ont la stéréochimie 5R,6S (trans ). comme dans le cas de la thiénamy-cine.
" Les composés de formule I peuvent être exempts de substituant en la position 6 ou peuvent y porter les substituants déjà décrits pour d'autres dérivés de car-bapénème. Plus spécifiquement, R peut représenter un atome d'hydrogène et R"1" peut représenter un atome d'hy- CD.MJ - 20 - drogène ou un radical autre qu'un atome d'hydrogène et décrit, par exemple, dans la demande de brevet européen 38.869 (voir définition de Rg). En variante, R et R pris ensemble peuvent former un radical alcoylidène en C2~^10 °U alc°Ylidène en C2-C10 sukstitué, par exemple par hydroxyle.
Les composés de formule I sont substitués à la position 1 (R ) par des radicaux déjà décrits pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, R15 est l'un quelconque des substituants autres qu'un atome d'hydrogène en position 1 mentionnés par exemple, dans la demande de brevet européen 54.917 (voir la définition 1 2
de R ou R dans ce document) ou dans le brevet EUA
15 4.350.631. Des radicaux R autres que l'hydrogène qui sont préférés sont notamment les radicaux alcoyle en C,-C- 1 o et plus spécialement méthyle; phényle et phénylalcoyle en Cl”C6’ Le radical r15 autre <3ue l'hydrogène peut avoir la configuration e( ouet les isomères of et , de même - que leurs mélanges entrent dans le cadre de l'invention.
Les composés 1-substitués préférés sont ceux ayant la configuration Jb et spécialement portant un radical méthyle en configuration ß .
^ * 18 15 A propos des définitions de R , R et R , il convient d'observer (a) que les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle aliphatiques peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et compter 1 à 10, de préférence 1 à 6 et spécialement 1 .à 4 atomes de carbone; lorsqu'il fait partie d'un autre substituant, par exemple dans un radical cycloalcoylal-coyle, hétéroaralcoyle ou aralcényle, le radical alcoyle, alcényle ou alcynyle compte de préférence 1 à 6 et spécialement 1 à 4 atomes de carbone.
^ (b) Par "radicaux hétéroaryle", on entend des radicaux « hétérocycliques aromatiques mono-, bi- et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, CD.MJ - 21 - la préférence allant aux radicaux hétérocycliques de 5 ou 6 chaînons tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyri-dyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc.
(c) Par "radicaux hétérocyclyle", on entend des radicaux hétérocyclique s non aromatiques saturés ou insaturés mono-, bi- ou polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques de 5 ou 6 chaînons tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidi-nyle, etc.
(d) Par "radicaux halogéno" (intervenant aussi dans la définition de et R^) , on entend les radicaux chloro-, bromo, fluoro et iodo, mais de préférence chloro ou bromo.
Par "radical classique protecteur de la fonc-* tion carboxyle et facile à éliminer" on entend un radical ester connu qui a déjà été utilisé pour protéger un radical carboxyle pendant les stades de réaction décrits ci-après et qui peut être éliminé, si la chose est souhaitée, suivant des modes opératoires qui n'induisent pas de destruction appréciable du reste de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, réaction avec un réducteur chimique dans des conditions modérées, irradiation en lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Des exemples de tels radicaux ester protecteurs sont les radicaux benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel 3 que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acéto- nyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et alcoyle en = C^-Cç comme méthyle, éthyle ou t-butyle. Cette défini tion des radicaux protecteurs s'applique aussi aux radicaux qui sont hydrolyses dans les conditions physiologi- CD.MJ - 22 - ques normales tels que les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle.
* Un radical protecteur de la fonction carboxyle qui est particulièrement avantageux est le radical p-nitroben-zyle qui est facile à éliminer par hydrogénolyse catalytique .
Les sels pharmaceutiquement acceptables dont il est question ci-dessus comprennent les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formés avec des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phos-phorique, l'acide sulfurique etc. et les sels formés avec des acides organiques comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, l'acide lactique, l'acide gluconique et l'acide malique. Les composés de formule I, sous la forme des sels d'addition d'acides, peuvent être » représentés par la formule r8 ®^r1° Θ rî--pS-s~A"s^ x /y N ^ coor1 0 CD.MJ - 23 - , où R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur et X Θ représente l'anion de 1!acide. Le contre-anion X ® peut être choisi pour former des sels pharmaceutiquement acceptables en vue de l'administration thérapeutique, mais dans le cas des composés intermédiaires de formule I, X® peut aussi représenter un anion toxique. Dans un tel cas, l'ion peut être ensuite éliminé ou bien remplacé par un anion pharmaceutiquement acceptable conduisant à un produit final propre à des applications thérapeutiques. Lorsque des radicaux acides ou basiques sont présents dans le radical ou sur les substituants R^, R^ ou R^, l'invention a aussi pour objet les sels de base ou d'acide appropriés de ces radicaux fonctionnels, par exemple les sels d'addition d'acides dans le cas d'un radical basique et les sels métalliques (par exemple de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple les trialcoylamines, la procai’ne, la dibenzylamine, la 1-éphénamine, la N-benzyl^/i-phénéthylamine, la N ,N ' -dibenzyléthylènediamine etc.), dans le cas d'un radical acide.
Les composés de formule I où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, conjointement avec leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont d'utiles agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont d'intéressants intermédiaires qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs précités.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où 8 i R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou radical CH^Ct^-,
γη γη ?H 0H F
CH3 CH3 I 1 I
^CH-, ^C- CH,CH- ou CH CH- CH3-^ CH3^ 0 0
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux ou R représente
OH
CH3CH- une préférence spéciale allant aux composés qui ont la 3 configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, ί l'invention a pour objet les composés de formule I où 8 et R pris ensemble forment un radical alcoylidène de formule CD.MJ - 24 - HOCH,.
>C= CH3
Le radical alcoylène (c'est-à-dire le substituant "A") dans les composés de formule I peut être en chaîne droite ou ramifiée et compter 2 à 6 atomes de carbone. Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés où A représente -^CH2^n- avec n représentant 2, 3 ou 4 et dans une forme de réalisation particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés où A repésente -CH2CH2“.
Le substituant en position 2 dans les composés de l'invention se distingue par la présence d'un radical sulfonium uni au radical alcoylène A. Comme indiqué ci-dessus, R·*"® et R peuvent être choisis indépendamment parmi les radicaux aliphatiques, cycloaliphatiqueg,cy-cloaliphatique-aliphatiques, aryle, hétérocyclyle, hé-térocyclyl-aliphatiques, hétéroaryle et bétéroaraliphati-que éventuellement substitués. En variante, R^ et R^\ pris conjointement avec s Θ auquel ils sont unis peuvent former un radical hétérocyclique contenant du soufre de 4 ou 6 chaînons éventuellement substitué qui comprend 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, N et S, ce cycle étant uni à A par un atome de soufre^formant ainsi un radical sulfonium. Dans ce dernier cas, lorsque φ
R1». S-R11 I
représente un radical hétérocyclique, ce cycle peut aussi être condensé sur un carbocycle en C^-Cg, un cycle phé-nyle ou un cycle hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons (contenant 1 à 4 atomes 0, N ou S) et l'un quelconque de ces cycles condensés peut aussi être éventuellement substitué.
CD.MJ - 25 -
Les radicaux R"^ et/ou aliphatiques sont de préférence des radicaux alcoyle en C^-Cg, alcényle en C_-C, ou alcynyle en C_-Cc. Les radicaux cycloali- ù O L 0 phatiques sont de préférence des radicaux cycloalcoyle en C3~cg tandis que les radicaux cycloaliphatique-aliphatiques sont spécialement des radicaux cyclo -alcoyKen Cj-Cg)alcoyle en C^-Cg. Ces radicaux aliphatiques , cycloaliphatiques et cycloaliphatique-alipha-tiques peuvent être non substitués ou substitués (de préférence par 1 à 3 substituants) choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy en C -C alcanoyloxy en -C_ -Lu X Ό carboxyle, alcoxy(en C.-C )carbonyle (par exemple 0 0 -C-CK^Hg ou -C-OC^H^) , amino, alcoyKen C1-Cg)amino, dialcoyl(en C^-Cg)amino, alcanoyl(en C^-Cg)amino, phé-nyle, phényle substitué de préférence par 1 à 3 et plus avantageusement 1 ou 2 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoyKen C^-Cg)amino, dialcoyKen C^-Cg)~ amino ou dialcoyKen C^-Cg)aminoalcoyle en C^-Cg, halogéno ou oxo.
Les radicaux et/ou peuvent aussi être des radicaux aryle (radicaux hydrocarbonés aromatiques en Cg-C^g) et plus spécialement phényle. Le ou les radicaux aryle peuvent être non substitués ou substitués par 1 à 3 et de préférence 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, amino, alcoyKen C^-Cg)amino et dialcoyKen C.-Cc) amino.
^ ° 10 11
Lorsque R et/ou R représentent des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclyl-aliphatiques, la partie hétérocyclyle est un cycle non aromatique de 4 à 6 chaînons contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre O, N et S. La partie aliphatique associée au radical hétérocyclyl-aliphatique est de préférence un radical alcoyle en C^-Cg. La partie hétérocyclique CD.MJ - 26 - de ces radicaux peut être non substituée ou substituée par 1 à 3 et de préférence 1 ou 2 radicaux alcoyle en ^ Cn-C_ ou alcoxy en C,-Cc.
16 lè 6 11
Lorsque R et/ou R représentent un radical hétéroaryle ou hétéroaraliphatique, la partie hétérocyclique est un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre O, N et S et la partie aliphatique (de préférence alcoyle) compte 1 à 6 atomes de carbone. Le radical hétéroaryle de ces substituants peut être non substitué ou substitué par 1 à 3 et de préférence 1 ou 2 radicaux alcoyle en C^-Cg » alcoxy en C1-Cg , carboxyle, carboxyalcoyle en C^Cg, amino, al-coyl(en C^-C^)amino, dialcoyMen C^-Cg)amino, amino-alcoyle en C., -Cc et dialcoyKen Cn -Cc ) aminoalcoyle en C.-Qc .
Les radicaux R1 et R1 pris ensemble avec S 'ί' auquel ils sont unis peuvent aussi former un radical hétérocyclique de 4 ou 6 chaînons contenant du soufre v. qui contient 0 à 2 (mais de préférence 0 ) doubles liai sons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, N et S, ce radical étant uni au radical alcoylène (A) par l'intermédiaire d'un atome de soufre, formant ainsi un radical sulfonium. Le radical hétérocyclique formé par Θ
R1®- S-R11 I
peut être non substitué ou substitué par 1 à 3 et de préférence 1 ou 2 radicaux choisis parmi alcoyle en C^-Cg, éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, halogéno, amino, alcoyl(en C1- C,) X 6 amino ou dialcoyKen C^-Cg)amino; hydroxyle; alcoxy en C^-Cg; alcanoyloxy en C^-Cg; CD.MJ - 27 - amino; alcoyKen C.. ~Cc ) amino : dialcoyl(en C^Cg)amino; alcanoylien C^-Cg)amino; carboxyle; alcoxy(en C^Cg )carbonyle ; halogéno; oxo, et phényle.
Le radical hétérocyclique peut aussi être condensé sur un carbocycle en C^-Cg, un radical phényle, un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons (contenant 1 à 4 hétéroatomes choisis entre O, N et S) ou un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons (contenant 1 à 4 hétéroatomes choisis entre ο, N et s), tous ces cycles condensés pouvant éventuellement être substitués par 1 à 3 et de préférence 1 ou 2 des radicaux décrits ci-dessus à propos du radical hétérocyclique contenant du soufre.
* Suivant une forme de réalisation préférée, la présente invention a pour objet les composés de formule °H H r15
I - I ©X
( R)s-A-< R11 1—N-ÎL 2 coor où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C_-Cc; 2 2 o R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction J carboxyle et facile à éliminer; 15
R représente un radical fc-méthyle, et 10 il S
i R et R représentent chacun indépendamment (a) un radical alcoyle en C.~C, , alcényle en C_-Cc X o 2 69 alcynyle en C2~C6» cycloalcoyle en C^-Cg ou cycloalcoyl-CD.MJ - 28 - alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cy-cloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, ce radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cyclo-alcoyle ou cycloalcoylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, alcanoyloxy en C^-Cg, carboxyle, alcoxy(en C-^-Cg)carbonyle, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyKen C^-Cg)amino, alcanoylamino en C^-Cg, phényle, phényle substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C-^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyKen C^-Cg)amino ou dialcoyKen C^-Cg)-amino-alcoyle en C^-Cgfhalogéno ou oxo; (b) un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, amino, alcoylamino en C^-Cg ou dialcoyKen C^-Cg)amino;
(c) un radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle de 4 à 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S
et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, le radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg ou alcoxy en C^-Cgj ou (d) un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ce radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg, - alcoxy en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C1-Cg, dialcoyKen C1-Cg)amino, aminoalcoyle en C^-Cg ou dialcoyKen C^-Cg)aminoalcoyle en C., ~Cc ou bien 101 6 11 R et R pris ensemble avec le CD.MJ - 29 - s © auquel ils sont unis représentent un radical hétérocyclique contenant du soufre de 4 à 6 chaînons contenant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis entre O, N et S, ce radical·hétérocyclique étant uni à A par l'intermédiaire d'un atome de soufre de manière à former un radical sulfonium, et ce radical hétérocyclique portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle en C^-Cg éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, halogéno·,~ amino, alcoylamino en C-^-Cg °u dialcoyMen C^-Cg)amino, les radicaux hydroxyle, les radicaux alcoxy en C^-Cg, les radicaux alcanoyloxy en C^-Cg, les radicaux amino, les radicaux alcoylamino en C^-Cg, les radicaux dial-coyl(en C^-Cg)amino, les radicaux alcanoylamino en C^-Cg, les radicaux carboxyle, les radicaux alcoxy(en C^-Cg)car-bonyle, les radicaux halogéno, les radicaux oxo et les radicaux phényle, ou bien le radical hétérocyclique ©
R10- S-R11 I
est condensé sur un radical carbocyclique en C^-Cg, un radical phényle, un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons, ou un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons, tous ces cycles pouvant éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du cycle Θ „10 „ „11
R — S —R I
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans le groupe de composés ci-dessus, une sous-classe préférée comprend les composés où A représente -ch2ch2-.
Suivant une autre forme de réalisation préfé-CD.MJ - 30 - rée, l'invention a pour objet les composés de formule T " f ©.R10 <R) z^''-r_I/<Y'SCH2CH2-<Rll ^ N ^COOR2 cr 2 où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, 15 R représente un radical^b-méthyle, et Θ,«1· - s' ,, représente "c2h5 nq Θ/—\ Θ -s / ch3 » -s-(ch2)2ch=ch2 \_/ CH3 Θ f~\ Θ -S-CH2CH2-^ \\ , -f-CB2CH2lj-.
ch3 \=/ ch3 J
Ό© , -s-ch2ch2och3 CH3 CD.MJ - 31 - ®Γ\ ©/ \ Θ Θ -S 5 , -S Ο -S-(CH,),CO- \_/ \_/ ch3 Θ S Θ Θ -s-ch2c-oc2h5 . -s-(ch2)3nh3 ch3 ch3 <CH3 . -?HfVocH3 ·
C6H5 iBjW
®/V ®'JF\_ -S—^ y—NHCH3 ou -s—y-ci ; CH^ \i / CH j \~**~"î et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, la présente invention a pour objet les composés de formule I où soit (a) et R^ représentent chacun indépendamment un radical alcoyle en C..-Cc, soit 10 11 1 o (b) R et R pris ensemble avec s© auquel ils sont unis représentent ®Γ~\ et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Des exemples des substituants préférés en po- C.D.MJ - 32 - sition 2 où R"^ et R"^ représentent des radicaux alcoyle sont
© CH
-S-CH,CH,-S^
^•CHj © CH
-S-CH CH CH -S' C2H5 ®^C2H5 -S-CH CH CH CH -S' c2h5 © i-propyl -S-CH_CH -S"^ 1 1 ^i-propyl
Θ C H
C5HH
-S-CH«CH_- S' 2 2 >'C5Hll
© CH
-S-CH„CH_CH_CH-CH_CH_-S
2 2 2 2 2 2 vcf,3 .
et λ
Θ Q H
-S-CH2CH2CH2CH2CH2-S^ .
VC2H5
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux ; où A représente ~^^2^n~ n rePr®sen^e 2, 3 ou 4 et plus avantageusement ceux où A représente -CH„CH_- et soit X 8 z * (a) R et R pris ensemble représentent CD.MJ - 33 -
HOCH
N- c„3/ soit (b) R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou radical CH^-CH^-,
CH CH, OH OH
3I I
Ch- , C- ou CH,CH- / / 3 CHf CH3 g
Une préférence particulière va aux composés où R représente un atome d'hydrogène et R^ représente
OH
CH3CH- et surtout aux composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation hautement préférée, la présente invention a pour objet les composés de formule I où Θ R1»- s-R11 représente Ό et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux où A représente °ù n représente 2, 3 ou 4 et spécialement ceux où A représente -CH»CH„- et soit (a) R et R pris ensemble représentent CD.MJ - 34 - HOCH.
Ct>3 soit g ! (b) R représente un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène ou radical CH3CH2“,
CH- CH- OH OH
3"v 3v. » I
CH- . C- ou CH-CH- / / 3 CH3 ch3
Une préférence particulière va aux composés où R représente un atome d'hydrogène et R représente
OH
CH3CH- et surtout aux composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Il convient d'observer que lorsque et R^^ dans la formule I sont différents, les composés peuvent apparaître sous la forme des isomères optiques R et S et sous la forme de leurs mélanges d ' épinières. Ces isomères optiques et mélanges d'épimères font tous l'objet de l'invention. De même, le substituant en position 6 peut parfois, par exemple dans le cas d'un radical hy-droxyéthyle, avoir la configuration R ou S et les isomères résultants, de même que leurs mélanges d'épimères entrent aussi dans le cadre de l'invention.
Les carbapénèmes de formule I sont préparés à partir de composés de formule 8 H R15 >:oor2
III
CD.MJ - 35 - " N 1 8 15 où R , R et R sont tels que définis ci-dessus et R représente un radical classique protecteur de la ' fonction carboxyle et facile à éliminer. Des composés de formule III ont été décrits, par exemple, dans les demandes de brevets européens 38.869 (composé 1) et 54.917 et peuvent être préparés suivant les procédés généraux qui y sont exposés.
Le procédé pour préparer les composés I à partir des composés III peut être résumé par le schéma de réaction suivant: K* - f
Rl_Hr0 -> X— N .....
COOR
O
III
R8 H r15 S
N-COOR2 '
IV
R8 8 r1_LJA^s-a-oh _ L COOR2 ' 0 C.D.MJ - 36 -
V
r8 H R15 R1 jJAv s-a-oso2ch3 ' H —» N--L^ 2'
^COOR
O
VI
R8 H r15 V“ P1 1 p^5-8-1 JT! _L COOR- ç>
II
R8 » *“ © R10 1 lyÀ. -S-»-S/ ,, X® J» f . i p **· r11 deprotection J II éventuelle 1-N-2 ' ^
^ ^ COOR
O
r8 h r15 ©10 ,ü_pN^s'a^R^ j0> * N ^ COOR2 0
En l'occurrence, le composé de départ III est mis à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, 11acétonitrile ou le diméthyl-- formamide avec une quantité à peu près équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine ou un composé analogue, pour donner l'intermédiaire IV. L’acylation apportant le radical CD.MJ - 37 - partant diphénylphosphoryloxy en la position 2 de l'intermédiaire III est exécutée avantageusement à une tem-- pérature d'environ -20 à +40eC et de préférence d'environ 0°C, L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est souhaitée, mais est avantageusement utilisé au stade suivant sans être isolé ni purifié.
L'intermédiaire IV est ensuite converti en l'intermédiaire V par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être mis à réagir avec une quantité à peu près équimolaire d'un mercaptan de formule
HS-A-OH
où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C2-Cg, dans un solvant organique inerte tel que le dioxane, le diméthylformamide, le diméthyl-sulfoxyde ou 1'acétonitrile et en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la 4-diméthylaminopyridine. La température pour la réaction de déplacement n'est pas critique, mais est avantageusement d'environ -40*C à 25eC. Fort avantageusement, la réaction est exécutée sous refroidissement, par exemple à environ 0*C.
L'intermédiaire V est ensuite acylé au moyen de chlorure de méthanesulfonyle ou d'un acylant équivalent fonctionnel de celui-ci, tel que l'anhydride métha-nesulfoniquerdans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour donner l'intermédiaire VI qui comprend le radical partant méthanesulfonyloxy . L'acylation est exécutée dans un solvant organique inerte tel s que le tétrahydrofurane, le chlorure de méthylène, 1'acé tonitrile ou le diméthylformamide et en présence d'une base appropriée telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine ou un composé analogue. La réaction peut être exécutée dans un grand CD.MJ - 38 -
Intervalle de température, par exemple de -40°C à +40°C, mais avantageusement sous refroidissement, par exemple d'environ -30eC à -40°C.
L'intermédiaire VI est ensuite soumis à une réaction de déplacement apportant dans l'intermédiaire II le radical partant iodo · Ce radical particulier s'est révélé faciliter beaucoup la préparation des car-bapénèmes finale de formule I. Les intermédiaires de formule générale II constituent donc un objet préféré de l'invention.
Le déplacement du radical partant méthane-sulfonyloxy est exécuté par réaction de l'intermédiaire VI avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte tel que l'acétone, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Tout composé donnant par ionisation dans le solvant utilisé des ions iodure convient, par exemple un iodure de métal alcalin comme Nal ou Kl. La température pour la réaction de déplacement n'est pas critique, mais les températures égales ou supérieures à la température ambiante sont fort avantageuses pour amener la réaction à son terme en un temps raisonnable. La source d'ions iodure est utilisée en une quantité apportant à. peu près un équivalent ou un excès d'ions iodure par rapport à l'intermédiaire VI.
La préparation des carbapénèmes recherchés de formule I est exécutée par une réaction de déplacement nucléophile du radical partant iodo de l'intermédiaire II à l'aide du sulfure approprié de formule générale R10
S
^R11 L'intermédiaire II est mis à réagir avec au moins un équivalent et de préférence un excès du sulfure approprié dans un solvant organique inerte et en présence CD.MJ - 39 - d'ions argent. Des solvants organiques inertes appropriés sont notamment, par exemple, le tétrahydrofurane, le dioxane, le chlorure de méthylène, le diglyme, le diméthoxyéthane etc. Tout composé de l'argent qui s'ionise notablement dans le solvant en dégageant des ions argent et des anions inertes convient comme source des ions argent, par exemple AgClO^. En règle générale, la Demanderesse préfère utiliser une quantité à peu près équivalente (par rapport à l'intermédiaire II) d'ions argent pour faciliter le déplacement. La réaction peut être exécutée dans un grand intervalle de température, par exemple d'environ -25°C à environ +25’C, mais de préférence au voisinage de 0°C. L'intermédiaire 1' comporte un contre-anion (issu du sel d'argent utilisé) qui lui est associé et qui peut à ce stade être remplacé par un contre-anion différent, par exemple un anion pharmaceutiquement acceptable, suivant des techniques traditionnelles. En variante, le contre-ion peut être éliminé ultérieurement pendant la déprotection.
Le stade de déprotection éliminant le radical 2 ' R protecteur de la fonction carboxyle de l'intermediaire I' est exécuté suivant des techniques classiques comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation.
Lors de l'utilisation d'un radical protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire 1' dans un solvant approprié,comme le dioxane-eau-éthanoi ou bien le tétrahydrofurane-hydrogé-nophosphate de dipotassium aqueux-isopropanol ou un milieu semblable, peut être soumis à l'hydrogénation - sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 bars en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, l'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine
ou un composé semblable à une température de 0 à 50°C
2 1 pendant environ 15 minutes à 4 heures. Lorsque R re-CD.MJ - 40 - présente un radical t-el que o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour la déprotection. Les radicaux ' protecteurs tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction ménagée au moyen de zinc.
De même, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des techniques connues du spécialiste. Enfin, comme déjà indiqué, les composés de formule 1' où R représente un radical ester physiologiquement hydrolysable, par exemple acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyl-oxyméthyle, méthoxyméthyle etc. peuvent être administrés directement au patient sans déprotection parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques.
1 15
Il convient d'observer que lorsque R , R
0 et/ou R ou bien le radical sulfure nucléophile uni au radical A contiennent un radical fonctionnel qui peut gêner l'avancement souhaité de la réaction, ce radical peut être protégé au moyen d'un radical protecteur classique et être ensuite déprotégé avec régénération du radical fonctionnel souhaité. Des radicaux protecteurs appropriés et des procédés pour les introduire et les éliminer sont connus du spécialiste.
Comme dans le cas d'autres^ -lactames antibiotiques , les composés de formule générale I peuvent être convertis suivant des techniques connues en sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de l'invention, sont en substance les équivalents des composés non salifiés. Par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I où R représente une charge anionique dans = un solvant inerte approprié et ajouter ensuite un équi valent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide souhaité peut être recueilli suivant des techniques classiques, par exemple précipitation à l'aide d'un solvant, lyophilisation etc. Lorsque d'autres CD.MJ - 41 - radicaux fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de base et sels d'addition d ' acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de façon analogue suivant des techniques connues.
2
Un composé de formule I où R représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé,peut être converti suivant des techniques connues en un corn- posé correspondant où R représente un radical ester physiologiquement hydrolysable ou bien un composé de > 2 formule I ou R représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle peut être converti en le 2 composé correspondant où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, ou en un sel pharmaceutiquement ’ acceptable de ce composé.
Les nouveaux carbapénèmes de formule générale I où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical protecteur de la fonction carboxyle et physiologiquement hydrolysable, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont de puissants antibiotiques contre différentes bactéries Gram-positives et Gram-négatives et peuvent être utilisés, par exemple, comme additifs pour les aliments des animaux en vue de favoriser leur croissance, comme agents de conservation dans les aliments, comme bactéricides pour des applications industrielles, par exemple dans les peintures à base aqueuse et l'eau blanche des papeteries en vue d'inhiber la croissance des bactéries nuisibles, î et comme désinfectants pour détruire ou inhiber les bac téries nuisibles dans le matériel médical et dentaire.
Ils sont cependant spécialement utiles pour traiter chez l'homme et d'autres mammifères les infections provoquées par des bactéries Gram-positives ou Gram-négatives.
CD.MJ - 42 -
Les composés pharmaceutiquement actifs de l'invention peuvent être utilisés seuls ou présentés à l'état de compositions pharmaceutiques comprenant, outre le carbapénème actif, un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les composés peuvent être administrés suivant différentes voies qui sont principalement la voie orale, la voie topique et la voie parentérale (injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous des formes solides comme des capsules, comprimés, poudres etc. ou sous des formes liquides comme des solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions pour l'injection, qui constitue la voie d'administration préférée, peuvent être préparées sous forme d'unités dosées dans des ampoules ou récipients de plusieurs doses et peuvent contenir des agents auxiliaires tels que des agents de mise en suspension, des stabilisants et des dispersants. Les compositions peuvent être prêtes à l’usage ou présentées à l'état de poudre à diluer extem-poranément avec un véhicule approprié tel que l'eau stérile .
La dose à administrer dépend pour beaucoup de la nature du composé, de la nature de la composition, de la voie d'administration, de l'espèce et de l'état de l'hôte, du site particulier et de l'organisme combattu. Le choix de la dose et de la voie d'administration particulièrement préférés es.t laissé à la .discrétion du médecin. En règle générale toutefois, les composés peuvent être administrés par voie parentérale ou orale aux mammifères en quantité d'environ 5 à 200 mg/kg/jour. L’ad-^ ministration est généralement effectuée par doses subdi visées·, par exemple trois ou quatre fois par jour.
La puissante activité antibactérienne à large spectre des carbapénèmes de l'invention, tant iri vitro qu'iri vivo,et la faible toxicité de ces composés sont CD.MJ - 43 - illustrées par les données biologiques présentées ci-après à propos du carbapénème préféré de l'invention, à savoir le 3-[2-(l-tétrahydrothiophénium)éthylthio]- 6-Ot-C 1- ( R ) -hydroxyéthyl ] -4-R-méthyl-7-oxo-l-azabicy-clo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate préparé dans l'exemple 1.
Activité in vitro
Après dissolution dans de l'eau et dilution avec du bouillon nutritif, un échantillon du carbapénème ci-dessus s'est révélé avoir les concentrations inhibitrices minimales (C.I.M.) ci-après, en ^ug/ml, contre les micro-organismes indiqués, comme le montre la dilution dans des tubes avec incubation pendant une nuit à 37°C. L'imipénème est le composé témoin.
Activité antibactérienne in vitro du carbapénème de _l'exemple 1_ CIM ( ,ug/ml)
Organisme Nouveau compose Imipenème S. pneumoniae A 9585 0,004 0,002 S. pyogenes A 9604 0,004 0,002 S. faecalis A20688 1 0,25 S aureus A 9537 0,008 0,002 S, aureus(+ 50% sérum) A 9537 0,06 0,008 S. aureus (Pen. Res.1 A 9606 0,008 0,016 T. aureus (Meth. Res. ) A20699 63 32 E. coli A15119 0,016 0,016 E. coli A20341-1 0,03 0,016 K. pneumoniae A 9664 0,03 0,03 K. pneumoniae A20468 0,25 0,13 E. cloacae A 9659 0,13 0,06 E. cloacae A 9656 0,06 0,06 P. mirabilis A 9900 0,06 0,03 P. vulgaris A21559 0,06 0,03 M. morganii A15153 0,13 0,13 P. rettgeri A22424 0,25 0,13 S. marcescens A20019 0,13 0,06 P. aeruginosa A 9843a 0,25 1 P. aeruginosa(Carb. Res.) A21628 - 2 CD.MJ - 44 -
Activité in vivo
Le tableau ci-après illustre l'efficacité thérapeutique iri vivo du composé de l'exemple 1 et de l'imipénème après administration intramusculaire à des souris infectées expérimentalement à l'aide de différents organismes. La DP,.q (dose en mg/kg nécessaire pour assurer la protection de 50% des souris infectées) est indiquée.
Effet protecteur d'une administration intramusculaire à _la souris infectée_ DP^g/administration (mg/kg) CXM (^ug/ml)
Composé de Imipénème Composé de Imipénème
Organisme l'exemple 1 _ l'exemple 1 _ P.a. 0,39 0,25 P.m. 1,2 0,06 P.a. 0,39 0,5 3,1** E.c. 2 0,03 P.m. 4,7 0,03 S.a. 0,29 0,008 CD.MJ - 45 -
Taux sanguins chez la souris après administration intra-_musculaire_
Le tableau ci-après indique les taux sanguins et la demi-vie du composé de l'exemple 1 après administration intramusculaire de 20 mg/kg à la souris.
* Le BCH-1 est administré 5 à 10 minutes avant la dose de composé.
* Chaque groupe est formé de plusieurs animaux et une prise de sang est faite chez chaque souris à chaque temps indiqué.
Les composés, présentés dans du tampon phosphaté 0,1M de pH 7,0fsont administrés i.m.
Les valeurs entre parenthèses sont les écarts-types.
Organisme d'épreuve: B. subtilis ATCC 6633 (pH = 7,0, inoculum à 0,1%), (couches base/base) BCH-1 s= inhibiteur de la dihydropeptidase rénale ASC = aire sous la courbe CD.MJ - 46 - Ο + 35 7Î °- WO· $ Γ~- + Λ X ιΗ ^ -1- π: jo < ο π — ^ ο m «—1 5 « » A °i s « g> H § 3 § \ ^ ^ w * ,-.
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Excrétion urinaire L'excrétion urinaire du composé de l'exemple 1 après administration intramusculaire (20 mg/kg) à la souris est illustrée au tableau suivant.
Excrétion urinaire de l'antibiotique chez la souris
Composé Nom- Dose BCH-1 Quantité excrétée ( % ) Sol bre (mg/kg) * +
de & 0-3 3-6 0-6 pH
souris voie heures après administration
Exemple 1 3 20 mg/kg Sol + + i.rn. - 61,7 2,8 64,5+14,1 7,0
Exemple 1 3 20 mg/kg Sol + + + i.rn. 10mg/kg 69,3 <2,5 69,3+4,9 7,0 s * BCH-1 administré i.p.10 minutes avant le médicament.
Les composés présentés dans du tampon phosphaté : 0,1 M sont administrés i.rn.
Organisme d'épreuve; B. subtilis ATCC 6633 pH 7 1 ml/1 (B/B) 30eC+2ôC
BCH-1 = inhibiteur de la dihydropeptidase rénale
Les exemples suivants illustrent non limitativement l'invention.
EXEMPLE 1
Préparation du 3-[2-(l-tétrahvdrothiophénium)éthylthio]- 6-o(-[l-(R) -hydroxyéthyl ]-4-R-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo- [3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate CH, 0 CD.MJ - 48 -
Préparation du 3-(2-méthanesulfonyloxyéthylthio)- · 6 —o(— [1-(R)-hydroxyéthyl]-4R-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo- [3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle OH CH,
C02PNB
S 2) TMSCL, 1) CLP(0Ph)2 (>ΗΝ//Ν
(Si-.I'N , DHAP 3' HS^0H
2 u «) MsCL λ OH CH3 Α·γΛ$ ~ohs rN"f
r C02PNB
On ajoute à une solution refroidie (-15eC) de (5R,6S)-6-(1' R-hydroxyéthyl)-4-méthyl-3,7-dioxo-l-aza-bicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (3,78 g, 10,44 millimoles) dans de l'acétonitrile sec (40 ml), en atmosphère d'azote, goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle (2,38 ml, 11,5 millimoles), puis de la diisopropyléthylamine (1,97 ml, 11,5 millimoles). Après 1,5 heure à -15eC, on ajoute du chlorure de triméthylsilyle (1,48 ml, 11,5 millimoles), puis de la diisopropyléthylamine (1,97 ml, 11,5 millimoles). Après 30 minutes d'agitation à -15"C, on ajoute du mercaptoéthanol (0,95 ml, 13,56 millimoles) et de la diisopropyléthylamine (2,38 ml, 13,65 millimoles). Après 30 minutes d'agitation à 5eC, on ajoute un second équivalent de mercaptoéthanol et de diisopropyléthyl- CD.MJ - 49 - amine. On agite la solution à 5°C pendant encore 1,5 heure, puis on la refroidit à -15eC. On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,89 ml, 11,5 millimoles), puis de la diisopropyléthylamine (1,97 ml, 11,5 millimoles) et on poursuit l'agitation à -15°C pendant 45 minutes . On ajoute un second équivalent de chlorure de méthanesulfonyle et de base, puis un troisième équivalent 30 minutes plus tard. On agite le mélange de réaction ensuite à -20eC pendant 20 heures (jusqu'au lendemain). On dilue le mélange à l'acétate d'éthyle (400 ml) et on le lave successivement à froid avec de l'eau (2x200 ml), du HCl 0,5N (200 ml), de l'eau (200 ml), du bicarbonate de sodium 0,5 M (200 ml), de l'eau (200 ml) et de la saumure (200 ml). Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant sous vide et on purifie le produit par chromatographie éclair sur gel de silice (74-37 ^um) qu'on élue à froid (-78eC) avec des mélanges de dichlorométhane-acétonitrile 1% acétonitrile (quantité)], 0% (400 ml), 2% (1000 ml), 5¾ (1000 ml), 10# (2000 ml), 20¾ (1000 ml) pour obtenir 2,54 g (42,5¾) du composé annoncé au titre.
IR (CH_C1„ ) Ό : 1775 (C=0 deß-lactame) 1520 cm"·*· c» 2 tnax y (CO d'ester); 1H RMN (CDC13) δ : 1,26 (d, J=7,6 Hz, 3H, CH3~4), 1,36 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (si, 1H, OH), 3,02 (s, 3H, CH3S02) 3,05-3,57 (Μ, 4H, H-4, H-6 et SCH2 chevauchant), 4,19-4,43 (Μ, 4H, CH^O, H-l' et H-5 chevauchant), 5,36 (q AB, J=13,8 Hz, 2H, CH2-PNB), 7,63 (d, J=8,6 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,6 Hz, 2H ArH ). Préparation du 3-(2-iodoéthylthio) -6<(-[l-(R)-hydroxy-éthvl]-4R-méthvl-7-oxo-l-azabicvcloC 3.2.Q]hept-2-ène-2-carboxvlate de p-nitrobenzvle CD.MJ - 50 - OH CH3 9H £H3 œ2PNB co2pnb
On chauffe au reflux pendant 2,5 heures une 4 solution de 3-(2-méthanesulfonyloxyéthylthio) -6o(-[l-(R) hydroxyéthyl]-4R-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (2,54 g, 5,08 millimoles ) et d'iodure de sodium (5,6 g, 37,6 millimoles) dans de l'acétone (150 ml). On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu dans de l'eau froide (100 ml), puis on l'extrait au dichlorométhane froid (5x100 ml).
* On lave le mélange des extraits à l'eau froide (2x100 ml), on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on en chasse le solvant sous vide. On purifie le produit par chromatographie éclair sur du gel de silice (80 g, 74-37 yUm) qu'on élue avec un mélange froid (-78eC) d'acé-tonitrile et de dichlorométhane [% acétonitrile (quantité en ml)], 0% (500 ml), 5% (1000 ml), 10% (1500 ml) pour obtenir 2,36 g (87%) du composé annoncé au titre, après en avoir chassé le solvant.
IR (CH0C1,,W : 1775 (CO de/5-lactame ) ; 1520 cm“1 (CO d'ester); 1H RMN (CDC13)0: 1,28 (d, J=7,4 Hz, 3H, CH3~4) 1,36 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH3CHOH), 1,69 (d, J=2,5 Hz, 1H, OH), 3,13-3,47 (Μ, 6H, SCH2, CH^I, H-6 et H-4), 4,16-4,33 (Μ, 2H, H-5 et H-l' chevauchant), 5,36 (q AB, J=13,7 Hz, 2H, CH^PNB), 7,64 (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH), 8,22 ppm (d, J=8,8 Hz, 2H, ArH).
Préparation du 3-[2-(l-tétrahydrothiophénium)éthylthio]-6dt[1~( R) -hydroxyéthyl ]-4R-méthy 1-7 -oxo-1 -azabicyclo- CD.MJ - 51 - [3,2,0 3hept-2-ène-2-carboxylate OH 5H3
° COgPNB
O 2- H£, 10« Pd/C
AgCt04/THF ^ 0H CH, Ή* ö
On ajoute à une solution refroidie (5eC) de 3-(2-iodoéthylthio) -6e(-[l-(R)-hydroxyéthyl]-4R-mé-thyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (0,100 g, 0,188 millimole) dans du tétrahydrofurane (4 ml) goutte à goutte du tétrahydro-thiophène (0,084 ml, 0,94 millimole), puis une solution de perchlorate d'argent (0,0586 g, 0,28 millimole) dans du tétrahydrofurane (1 ml). Après 45 minutes d'agitation à la température ambiante, on refroidit le mélange de réaction à 5eC et on le dilue avec du tampon phosphaté 0,05 M froid de pH 7,0 (9,0 ml, 0,45 millimole), puis on le lave à 1'éther (2x10 ml).On ajoute ensuite à la phase aqueuse du Pd à 10% sur carbone (100 mg), de l'éther (16 ml) et du tétrahydrofurane (16 ml). On hydrogène le mélange à 15°C sous 276-310 kPa pendant 1 heure, puis on ajoute un supplément de Pd à 10% sur carbone (50 mg). On poursuit 1'hydrogénolyse pendant 1 heure à la température ambiante sous 310 kPa. On filtre le mélange de réaction sur un tampon de fibres de verre et on lave le catalyseur à l'eau (5 ml) pour obtenir un CD.MJ - 52 - v,' filtrat biphasique. On lave la phase aqueuse à l'éther (2x10 ml), puis on la dégaze sous vide. On purifie le produit par chromatographie avec inversion de phase sur gel de silice ^uBondapak C^g (25 g) qu'on élue à froid avec de l'eau (200 ml), 2% d'acétonitrile dans de l'eau (200 ml) et 5% d1acétonitrile dans de l'eau (200 ml) pour obtenir 0,024 g (36%) du composé annoncé au titre qui est un solide blanc d'une pureté de > 99% à la hplc, avec un temps de rétention de 3,47 minutes (Cig ^uBondapak, détecteur UV à 298 nm, 13% CHgCN-t^O, débit 1 ml/minute); ÜV (H_0) pH 7,4)^ : 298 nm (8538); Z max .
IR (Nujol)"Omax : 1750 (CO du^â-lactame ) , 1595 cm (CO de carboxylate); 1H RMN (D20) 6:1,21 (d, J=7,23 Hz, 3H, CHg-4), 1,29 (d, J=6,35 Hz, 3H, CHgCHOHh2,23-2,80 (Μ, 4H, SCH2CH2ÇH2), 3,04-3,19 (Μ, 1H, H-4), 3,35-3,70 (Μ, 9H, SO^CH^S^ ||2, H-6) , 4,19-4,31 ppm (M, 2H, H-l' et H-5 chevauchant)T” demi-vie évaluée à 27,4 heures à 37eC dans du tampon au phosphate de pH 7,4.
EXEMPLE 2
Préparation du 3-[2-(l-tétrahvdrothiophénium)éthvlthio]-eoC-Cl-tRl-hydroxyéthylJ-^/â-méthyl^-oxo-l-azabicyclo-C 3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate OH H
✓S-ϊΛ <r-|
J^fpCtt2'sO
A. 3-(2-Hydroxyéthvlthio)-60C-C1-(R)-hvdroxvéthvl]-4Λ-méthyl-7-oxo-l-azabicvclo[ 3.2.0 ]hept-2-ène-2-carboxy-? late de p-nitrobenzyle CD.MJ - 53 - °Η Η ° \
CO PNB
24 Ζ ΟΗ — λΗΛ-
\_ SCH-CH-OH
COPNB
25 2 PNB - -CH2—
On refroidit à O’C sous atmosphère d'azote une solution de 1,75- g (4,85 millimoles) de 6oi-[l-(R)-hydroxyéthyl]-3,7-dioxo-4^-méthyl-l-azabicycloC3,2,0J-hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (24) dans 20 ml d1acétonitrile. On y ajoute une solution de 726 mg (7,18 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis goutte à goutte 1,51 g (5,60 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 12 ml d'acétonitrile, en 3 minutes. On agite la solution résultante à 0°C pendant 20 minutes pour obtenir le 3-(di-phénylphosphoryloxv ) -6C(-[1-(R) -hydroxyéthyl ]-4ß-methyl- 7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle. On ajoute à cette solution une solution de 726 mg (7,18 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis une solution de CD.MJ - 54 - 439 mg (5,63 millimoles) de 2-mercaptoéthanol dans 2 ml d1 acétonitrile. On agite la solution de réaction à 0°C pendant 3 heures et on la dilue ensuite avec 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on la lave avec 200 ml d'eau, 100 ml de H^PO^ aqueux à 20% et de la saumure. Par évaporation de la solution séchée (MgSO^), on obtient le composé annoncé au titre 25.
B. 3-(2-Méthanesulfonvloxvéthvlthio) -6o(-C 1-( R )-hy-droxvéthyl j-^të-méthyl-T-oxo-l-azabicvclo C3.2 .0 ]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle OH h * >1-pAv
J_! sch2ch2oh ---W
° CO PNB
25 Δ OH h Λ-u J 1^ /) SCH2CH20S02CH3 'co2pnb 26
On ajoute à -40eC à une solution de 4,5 g (10,3 millimoles) de 25^ dans 200 ml de tétrahydrofurane 1,3 g (11,3 millimoles) de chlorure deméthanesulfonyle, puis goutte à goutte 1,26 g (12,4 millimoles) de tri-éthylamine dans 5 ml de tétrahydrofurane. On agite la mélange de réaction pendant 5 heures à -40eC, puis 2 heures à -30eC sous atmosphère d'azote. On le verse ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle (700 ml) et d'acide phosphorique aqueux à 5% (1000 ml). On lave la CD.MJ - 55 - couche organique à la saumure, on la sèche sur MgSO^, on la filtre et on la concentre en un sirop. On puri-J fie celui-ci par chromatographie sur colonne de gel de silice [élution au chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (3:1 v/v)] pour obtenir le composé annoncé au titre 26.
C. 3-(2-Iodoéthylthio) -60(-[1-(Η) -hydroxvéthyl3-4fi-mé-thyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,03hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
OH H
Λ-Κ I /)— sch2ch2oso2ch3 ->
CO PNB
26 Λ-Κ
I /)— SCH CH I
CO-PNB 27 Δ
On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 367 mg (0,72 millimole) de l'intermédiaire 26_ et de 216 mg (1,4 millimole) d'iodure de sodium dans 20 ml d'acétone. Par évaporation de l'acétone, on obtient un solide amorphe blanc qu'on met en suspension dans de l'éther (10 ml) et de l'eau (10 ml). Par filtration du solide blanc et séchage sous vide, on obtient le composé annoncé au titre 27.
D. 3-[2-(1-ΤέίΓ3ΐ^άΓοί1ιϊορ1ιέηΐηιη)6ί}ΐγ1^χο]-6θ(~1|1-(Κ) -hydroxyéthyl]-4ft-méthyl- 7-oxo-l-azabicycloÇ3,2.Olhept-2-ène-2-carboxylate CD.MJ - 56 -
·- OH
A-U
I />— SCH CH I ->
CO-PNB
27 *
OH
yk \A ®f~\ q 1 | \_ SCH2CH2 — S \ cl°4 -> 4
C02PNB
28
OH
a_u
' I V- SCH-CH- —S I
/--< Θ vJ
xcoo
On ajoute du tétrahydrothiophène (0,03 ml, 0,35 millimole) à une solution de 3-(2-iodoéthylthio)-6o(-[l- (R) -hydroxyéthyl ]-7-oxo-l-azabicyclo£ 3,2,0 ]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (104 mg, 0,2 millimole) dans du tétrahydrofurane (.5 ml) , puis on y ajoute une solution de perchlorate d'argent (60 mg, 0,3 millimole) dans du tétrahydrofurane (0,5 ml). Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on chasse le solvant pour obtenir le produit brut 2£. On reprend celui-ci directement et on l'hydrogène comme décrit ci-après.
On soumet le composé, dans un mélange d'éther (20 ml), CD.MJ - 57 - de tétrahydr-ofurane (20 ml), d'eau (20 ml) contenant du bicarbonate de potassium (40 mg, 0,4 millimole) et du phosphate de potassium dibasique (35 mg, 0,2 millimole) outre du palladium àlO& sur charbon (120 mg) à l'hydrogénation sous 276 kPa dans un appareil de Parr pendant 60 minutes. On filtre le mélange et on lave le catalyseur à l'eau (2x5 ml). On combine le filtrat avec les eaux de lavage et on extrait le tout à l'éther (2 x 50 ml). On collecte la phase aqueuse et on la lyophilise. On purifie le résidu sur colonne à inversion de phase C^g BONDAPAK (7 g, société Waters Associates) qu'on élue avec de l'eau sous une pression de 55 kPa. On combine les fractions absorbant à 290 nm et on isole le composé par lyophilisation.· EXEMPLE 3 • Préparation du 3-[2-[4-(l,4-oxathianium)]éthylthio3-6o(-Çl-(R)-hydroxyéthyl3~4ft-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]-hept-2-ène-2-carboxylate H__ I \- SCH2CH2I -
CO_PNB 27 L
0H h <'"HKy®^-· %.-*
\o2PNB
29 t· CD.MJ - 58 -
0H H
y>"'rJr\ ©/ \
I />—SCH-CH —S O
2 2 \_J
V
On ajoute du 1,4-oxathiane (0,033 ml, 0,35 millimole) à une solution de 3-(2-iodoéthylthio)-6<X-[l-(R) -hydroxyéthyl ]-4/3-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo[ 3,2,0]-hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (104 mg, 0,2 millimole) dans du tétrahydrofurane (5 ml), puis on y ajoute une solution de perchlorate d'argent (60 mg, 0,3 millimole) dans du tétrahydrofurane (0,5 ml). Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on chasse le solvant pour obtenir le produit brut 29. On reprend celui-ci directement et on l'hydrogène de la façon décrite ci-après. On soumet le composé dans un mélange d'éther (20 ml), de tétrahydrofurane (20 ml), d'eau (20 ml) contenant du bicarbonate de potassium (40 mg, 0,4 millimole) et du phosphate de potassium dibasique (35 mg, 0,2 millimole) outre du palladium à 10% sur charbon (120 mg) à l'hydrogénation sous 276 kPa dans un appareil de Parr pendant 60 minutes. On filtre le mélange et on lave le catalyseur à l'eau (2 x 5 ml). On combine le filtrat avec les eaux de lavage et on extrait le tout à l'éther (2 x 50 ml). On recueille la phase aqueuse et on la lyophily.se. On purifie le résidu sur une colonne à inversion de phase C^g BONDAPAK (7 g, société Waters Associates) qu'on élue à l'eau sous une pression de 55 kPa. On combine les fractions absorbant à 290 nm et par lyophilisation on isole le composé annoncé au titre .
EXEMPLE 4
Préparation du 3-[2-[p-chlorophényl(méthvl)sulfonium] éthylthio]-6o(-[l-(R) -hydroxyéthyl ]-4/3-méthyl-7-oxo-l- CD.MJ - 59 - — azabicyclo[3,2. 0 3-hept-2-ène-2-carboxylate °H h .
Λ0Λ ri y--► Λο2ρνβ 27 °H H - ®77λ\_ 9 « Λ—SCH_CH_—s —( ( ) Vci cio.-fe.
In /r 2 2 |ΛΛ-ΛΓ 4
Me -' ' C02PNB 30 IH H ! ✓S-4A Θ_/7Λ /-sf ιΛ—/ \ Θ °°2 on ajoute du p-chlorothioanisole (56 mg, 0,35 millimole) à une solution de 3-(2-iodoéthylthio)-6ot-[l-(R) -hydroxyéthyl ]-4J3-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo- [3,2,0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (104 mg, 0,2 millimole) dans du tétrahydrofurane (5 ml), puis on y ajoute une solution de perchlorate d'argent (60 mg, 0,3 millimole) dans du tétrahydrofurane (0,5 ml). Après 2 heures d'agitation à la température ambiante, on chasse le solvant pour obtenir le produit brut 30.
On reprend celui-ci directement et on l'hydrogène de CD.MJ - 60 - la façon décrite ci-après. On soumet le composé dans un mélange d'éther (20 ml), de tétrahydrofurane (20 ml), d'eau (20 ml) contenant du bicarbonate de potassium (40 mg, 0,4 millimole) et du phosphate de potassium d'ibasique (35 mg, 0,2 millimole) ,outre du palladium à 10% sur charbon (120 mg) à l'hydrogénation sous 276 kPa dans un appareil de Parr pendant 60 minutes. On filtre ensuite le mélange et on lave le catalyseur à l'eau (2 x 5 ml). On combine le filtrat avec les eaux de lavage et on extrait le tout à l'éther (2 x 50 ml). On recueille la phase aqueuse et on la lyophilise. On purifie le résidu sur une colonne à inversion de phase BONDAPAK (7 g, socité Waters Associates) qu'on élue à l'eau sous une pression de 55 kPa. On combine les fractions qui absorbent à 290 nm et par lyophilisation on recueille le composé annoncé au titre.
CD.MJ - 61 -

Claims (16)

1 HOCH, C= CH^
1. A s— k—s' R1--KV ''R11 Λ'-N-——COOR2 O g f où R représente un atome d'hydrogène, R^· est choisi entre un atome d'hydrogène et un radical alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaral-coyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle, le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées étant choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptant 1 à 6 atomes de carbone; tous substitués ou non substitués, le ou les substituants relatifs aux radicaux précités étant choisis indépendamment parmi alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par amino, halogéno, hydroxyle ou carboxyle halogéno -OR3 O H 34 -OCNR R O Il 3 4 -CNR R -nr3r4 CD.MJ - 62 - NR1 -/ 34 ''NRR -S02NR1R2 o II 3 4 -NHCNR R 0 r1cnr2- -co2R1 =0 0 -<A1 -SR1 0 II 9 -SR 0 II 9 -SR II 0 -CN '”1 3 -OSO,R -OSO R1 3Z 4 -NR SO^ CD.MJ - 63 - 4 -NR C=NR 2 R1 -NR1C02R2 -N°2 où, à propos des substituants précités, il est entendu 3 4 , " que R et R sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoy- le et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phé- = nyle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle ^ et hétérocyclylalcoyle où le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 a 6 atomes de carbone, ou bien R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un est uni, peuvent former un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote; R est tel que défini à propos de R3 sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, ou bien R et R , pris ensemble, représentent un radical alcoy-r lidène en θ2-θ10 ou alcoylidène en C2“ciq substitué par hydroxyle; A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C_-Cc; R^ représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, avec la restriction que 2 lorsque R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur, un contre-anion est aussi présent; R^ et R^ représentent chacun indépendamment (a) un radical alcoyle en C^-Cg, alcényle en C2~Cg, alcynyle en C^-Cg, cycloalcoyle en C^-Cg ou cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, ce radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle ou cycloalcoylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, alcanoyloxy en C^-Cg, carboxyle, alcoxy(en C^-Cg)carbonyle, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyKen C^-Cg)amino, alcanoylamino en C^-Cg, phényle, phényle substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg / carboxyle, CD.MJ - 64 - " carboxyalcoylé en C^-Cg, amino, alcoylamino en ^-Cg, dialcoyKen C^Cg) amino ou dialcoyKen C-^-Cg), aminoalcoyle en C^-Cg,halogéno ou oxo; (b) un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, amino, alcoylamino en C-^-Cg ou dialcoyKen C^-Cg)amino; (c) un radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle de 4 à 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, le radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg ou alcoxy en C^-Cgj ou (d) un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ce radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoylé en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyKen c^-Cg)amino, aminoalcoyle en C^-Cg ou dialcoyKen C^-Cg)aminoalcoyle en C -Cg ou bien R^ et R11 pris ensemble avec le s Θ auquel ils sont unis représentent un radical hétérocyclique contenant du soufre de 4 à 6 chaînons contenant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, N et S, ce radical hétérocyclique étant uni à A par l'intermédiaire d'un atome de soufre de manière à former un radical sulfonium et ce radical hétérocyclique portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux CD.MJ - 65 - alcoyle en C^-Cg éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, halogéno, amino, alcoylamino en C^-Cg ou dialcoyKen C^-Cg)amino, les radicaux hydroxyle, les radicaux alcoxy en C^-Cg, les radicaux alcanoyloxy en C^-Cg, les radicaux amino, les radicaux alcoylamino en C^-Cg, les radicaux dialcoyKen C^-Cg)amino, les radicaux alcanoylamino en C^-Cg, les radicaux carboxyle, les radicaux alcoxy(en C^-Cgjcarbo-nyle, les radicaux halogéno, les radicaux oxo et les radicaux phényle, ou bien le radical hétérocyclique Θ R1—s—R11 est condensé sur un radical carbocyclique en C^-Cg, un radical phényle, un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons, ou un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons, tous ces cycles pouvant éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du cycle Θ R^S-R11 15 R est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle,hétérocyclyle et hété-- rocyclylalcoyle où le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; tous substitués ou non substitués, le ou CD.MJ - 66 - les substituants relatifs aux radicaux précités étant i choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et tri- ! alcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, i j phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, S chloro, bromo , fluoro, cyano et carboxyle et où les i i parties alcoyle des substituants précités comptent 1 à | 6 atomes de carbone, » ' : ou sel pharmaceutiquernent acceptable de ce composé.
2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou radical CH-, CH, OH OH 3>V 3^» I CH,CH,-f CH- , T.C- ou CH-CH- 3 2 / / 3 CH3 CH2 !
3. NR R 3 4 -S02NR R 0 Il 34 -NHCNR R O -r3cnr4- -co2r3 =0 0 -OCR3 -SR3 O Il 9 -SR 0 Il 9 -SR il o -CN -N3 3 -OSO R J 3 -OSO R 3Z 4 -NR S02R -nr3c=nr4 i3 3 4 -NR C02R -no2 CD.MJ - 73 - * où, à propos des substituants précités, il est entendu que R^ et R4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoy-le et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle où le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques 3 4 comptent 1 a 6 atomes de carbone, ou bien R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un est uni, peuvent former un radical hétérocyclique de 5 ou ' * - g ^ · · · . _ — ; 6 chaînons contenant de l'azote; R est tel que défini ' , 3 à propos de R sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, ou bien 18 R et R , pris ensemble, représentent un radical al-coylidène en C2~ciq ou alcoylidène en C2-Cio substitué par hydroxyle; A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C0-C · 2. o R^ représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, avec la restriction que 2 lorsque R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur, un contre-anion est aussi présent; R^ et R^ représentent chacun indépendamment (a) un radical alcoyle en C^-Cg, alcényle en C^-C^, i alcynyle en C2-Cg, cycloalcoyle en C3~Cg ou cycloalcoyl- alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atoaes de carbone dans la partie CD.MJ - 74 - = alcoyle, ce radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cyclo- alcoyle ou cycloalcoylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy en C-^-Cg, alcanoyloxy en C^-Cg, carboxyle, alcoxy(en C^-Cg)carbonyle, amino, alcoylami-no en C^-Cg, dialcoyMen C^-Cg)amino, alcanoylamino en C^-Cg, phényle, phényle substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyKen C^-Cg) amino ou dialcoyKen C^-Cg)aminoal-coyle en C^-Cg|halogéno ou oxo; (b) un radical phényle éventuellement substitué par 1 a 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, amino, alcoylamino en C^-Cg ou di-alcoylien C^-Cg)amino; (c) un radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle de 4 à 6 chaînons comprenant 1 à 3 héteroatomes choisis entre O, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, le radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg ou alcoxy en C^-Cg; ou (d) un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre
0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ce radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyl(en C^-Cg)amino, aminoalcoyle en C^-Cg ou dialcoyKen C^-Cg)aminoalcoyle en C, -C- ou bien 101 6 11 R et R pris ensemble avec le s0 auquel ils sont unis représentent un radical hétérocy-CD.MJ - 75 - - clique contenant du soufre de 4 à 6 chaînons contenant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémen- - taires choisis entre O, N et S, ce radical hétérocyclique étant uni à A par l'intermédiaire d'un atome de soufre de manière à former un radical sulfonium et ce radical hétérocyclique portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle en C^-Cg éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, halogéno, amino, alcoylamino en C^-Cg ou dialcoyKen C^-Cg)amino, les radicaux hydroxyle, les radicaux alcoxy en C^-Cg, les radicaux alcanoyloxy en C1~Cg, les radicaux amino, les radicaux alcoylamino en C^-Cg, les radicaux dialcoyl-(en C..-Cc ) amino , les radicaux alcanoylamino en C..-C,., 1Ό 1 O les radicaux carboxyle, les radicaux alcoxy(en C^-Cgjcar-bonyle, les radicaux halogéno, les radicaux oxo et les ^ radicaux phényle, ou bien le radical hétérocyclique © R10-S-RU est condensé sur un radical carbocyclique en C^-Cg, un radical phényle, un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons, ou un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons, tous ces cycles pouvant éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du cycle Θ R1— S-R11 . . I 15 R est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcenyle et alcy'nyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes ^ de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle CD.MJ - 76 - et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyie,hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle où le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; tous substitués ou non substitués, le ou les substituants relatifs aux radicaux précités étant choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoyl-amino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phényl-thio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle et où les parties alcoyle des substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'on soumet un intermédiaire de formule 15
3. Composé suivant la revendication 1, dans | 18 lequel R et R , pris ensemble, représentent
4. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R^ représente OH CH3CH-
5. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R^ représente OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
6. Composé suivant la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5, dans lequel A représente -CH2CH2-.
7. Composé suivant la revendication 1, 2, 3, 15 4 ou 5, dans lequel A représente -CH2CH2- et R repré-CD.MJ - 67 - sente un radical alcoyle en C^-Cg, phényle ou phénylal-coyle en C^-Cg.
8. R ^.......- N .......... 2 ' <5^ COOR II 1 8 15 * 21 où R , R , R et A sont tels que définis ci-dessus et R représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer au déplacement nucléophile dans un solvant organique inerte et en présence d'ions argent à l'aide d'un sulfure de formule R10 \κ11 où R^ et R^ sont tels que définis ci-dessus, afin de remplacer le radical iodo de l'intermédiaire II CD.MJ - 77 - 7 par le radical © Rio — S ^ "R11 et former un composé de formule r8 if' © >»10 © R--X R / r~~ N-2 1 ^^COOR O I 1 où X Θ représente un contre-anion et R^ , R^, A, R^, 11 15 2' R , R et R sont tels que definis ci-dessus, et si la chose est souhaitée, on élimine le radical R protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotégé correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
8. Composé de formule ! f a » © b10 ! | S-A-S^ . ÎR)' '1—Γ xr ^ ' N "COOR2 O Ü ί où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ί ou ramifiée en C„-C..; 2. o K représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer; et R^ représentent chacun indépendamment I . , I (a) un radical alcoyle en C.-Ce, alcenyle en C«-Cc, [ 1 0 L Ό | alcynyle en , cycloalcoyle en C^-Cg ou cycloalcoyl- \ alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cy cloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, ce radical alcoyle, alcenyle, alcynyle, cycloalcoyle ou cycloalcoylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-C^; alcanoyloxy en C^-Cg, carboxyle, alcoxy(en C^-Cg)carbonyle, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyKen C-^-Cg)amino, alcanoylamino en C^Cg, phényle, phényle substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, carboxy-alcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyl-(en C^-Cgiamino ou dialcoyl(en C^-CgJaminoalcoyle en C^-Cg , halogéno ou oxo; (b) un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, amino, alcoylamino en C^-Cg ou dialcoyKen C1-Cg)amino; (c) un radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dont CD.MJ - 68 - ' la partie hétérocyclique est un cycle de 4 à 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, le radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg ou alcoxy en C.-C-; ou (d) un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ce radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyl(en C^-Cg)amino, aminoalçoyle en C^-Cg ou dialcoyMen C^-Cg )aminoalcoyle en cj”C6 ou ^ien R-1· et R pris ensemble avec le s© auquel ils sont unis représentent un radical hétérocyclique contenant du soufre de 4 à 6 chaînons contenant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, N et S, ce radical hétérocyclique étant uni à A par l'intermédiaire d'un atome de soufre de manière à former un radical sulfonium et ce radical hétérocyclique portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle en Cn-C- éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, halogéno, amino, alcoylamino en C^-Cg ou dialcoyMen C^-Cg)amino, les radicaux hydroxyle, les radicaux alcoxy en C^-Cg, les radicaux alcanoyloxy en C^-Cg, les radicaux amino, les radicaux alcoylamino en C,-C_, les radicaux dialcoyl- X O (en C^-Cg)amino, les radicaux alcanoylamino en C^-Cg, les radicaux carboxyle, les radicaux alcoxy(en C^-Cg) carbonyle, les radicaux halogéno, les radicaux oxo et CD.MJ - 69 - les radicaux phényle, ou bien le radical hétérocyclique Θ R1“- S-R11 est condensé sur un radical carbocyclique en C^-Cg, un radical phényle, un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons, ou un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons, tous ces cycles pouvant éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du cycle Θ R^S-R11 ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
9. Composé suivant la revendication 8, dans lequel A représente -CH2CH2-.
10. Composé de formule OH H Æ) io 5 f ®/R (R) |^N^SCB2CH2-S>.r11 (y * ^COOR2 2 où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, et © - S 1 représente ©/'''] © C,H, © CH, -s , <2S , -s' 3 NQ ©/ \ Θ Λ /CH3 ' -s-(ch2)2ch.ch2 , N-1 CH 3 CD.MJ - 70 - Θ jT\ © -?-CH2CH2-\ y -?-CH2CH2-[i-1 ch3 \=/ ch3 tj, J Ό© -s-ch2ch2och3 CH3 <sy \ ©/ \ ® q -SS , -S O , -S-(CH-)-CO- \-j v_y !h3 2 2 2 ©3 © © -s-ch2c-oc2h5 . -s-(ch2)3nh3 ch3 ch3 ®^CH3 Θ - ' 5-/Λ-««, ou i/\cx : CH3 \z=/ CH3 \=Z ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé,
11. Composé de formule T f 1 ©/\ j3_i , ^ CT COOR CD.MJ - 71 - 2 ~ où R représente un atome d'hydrogène, une charge anio nique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, avec la restriction que 2 lorsque R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur, un contre-anion est aussi présent, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
12. Composé suivant la revendication 11, dans 2 lequel R représente un radical p-nitrobenzyle ou allyle.
13. Composé suivant la revendication 11, dans 2 lequel R représente une charge anionique.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule «! · [ © R10 r1_HiTs"a'<r11 COOR2 0 T 8 où R représente un atome d'hydrogène, R^· est choisi entre un atome d'hydrogène et un radical alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaral-coyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle, le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées étant choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptant 1 à 6 atomes de carbone; tous substitués ou non substitués, le ou les substituants relatifs aux radicaux précités étant choisis indépendamment parmi CD.MJ - 72 - x alcoyle en C^-Cg éventuellement substitué par amino, halogéno, hydroxyle ou carboxyle halogéno -OR3 0 Il 34 -OCNR R O ** 34 -CNR R -nr3r4 NR3
15. Procédé de préparation d'un composé de formule rS " J15 © R1» R1-- "“COOR g t où R représente un atome d'hydrogène, R1 est choisi entre un atome d'hydrogène et un radi-s cal alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie CD.MJ - 78 - î aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaral-coyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle, le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées étant choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptant 1 à 6 atomes de carbone; tous substitués ou non substitués, le ou les substituants relatifs aux radicaux précités étant choisis indépendamment parmi alcoyle en C^-C^ éventuellement substitué par amino, halogéno, hydroxyle ou carboxyle halogéno -OR3 O Il 3 4 -OCNR R 7 0 il 34 -CNR R -nr3r4 NR3 “<nrV 3 4 -S02NR R 0 I* 3 4 -NHCNR R O -r3cnr4 -co2R3 =0 0 -OCR3 -SR3 0 il 9 -SR CD.MJ - 79 - « ο Il 9 -SR II 0 -CN -N 3 OSO^R J 3 -oso7r 3Z 4 -NR S02R 3 4 -NR C=NR &3 3 4 -NR C02R -n°2 où, à propos des substituants précités, il est entendu que et R^ sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoy-le et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle où le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques 3 4 comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un est uni, peuvent former un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote; R est tel que défini - à propos de R^ sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, ou bien R et R , pris ensemble, représentent un radical al-coylidène en C2-C1Q ou alcoylidène en C2_C10 substitué par hydroxyle; CD.MJ - 80 - - A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C*-C,- ; 2 , ^ ° R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, avec la restriction que 2 lorsque R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur, un contre-anion est aussi présent; R^· et R"*·1 représentent chacun indépendamment (a) un radical alcoyle en C^-Cg, alcényle en Cg, alcynyle en , cycloalcoyle en C^-Cg ou cycloalcoyl- alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, ce radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle ou cycloalcoylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy en C1~Cg, alcanoyloxy en C^-Cg, - carboxyle, alcoxy(en C^-CgJcarbonyle, amino, alcoylami-no en C^-Cg, dialcoylien C^-Cg)amino, alcanoylamino en c^-cg, phényle, phényle substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg » dialcoylien C^-Cg)amino ou dialcoyKen C^Cgiaminoal-coyle en C^-Cg, halogéno ou oxo; (b) un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux halogéno, alcoxy en C^-Cg, alcoyle en C1~Cg, carboxyle, amino, alcoylamino en C^Cg ou di-alcoylten C^-Cg)amino; (c) un radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dont la partie hétérocyclique est un cycle de 4 à 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre O, N et S v et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de car bone, le radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg ou alcoxy en C^-Cg; ou (d) un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont la CD.MJ - 81 - - partie hétérocyclique est un cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, N et S et dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ce radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle portant éventuellement 1 à 3 radicaux alcoyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, carboxyalcoyle en C^-Cg, amino, alcoylamino en C^-Cg, dialcoyKen C^-Cg)amino, aminoalcoyle en C-^-Cg ou dialcoyKen C^-Cg)aminoalcoyle en C^-Cg ou bien R^ et R^ pris ensemble avec le S © auquel ils sont unis représentent un radical hétérocyclique contenant du soufre de 4 à 6 chaînons contenant 0 à 2 doubles liaisons et 0 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, N et S, ce radical hétérocyclique étant uni à A par l'intermédiaire d'un atome de soufre de manière à former un radical sulfonium, et ce radical hétérocyclique portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alcoyle en C^Cg éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux hydroxyle, alcoxy en C^-Cg, carboxyle, halogéno, amino, alcoylamino en C^Cg ou dialcoyKen C^-Cg)amino, les radicaux hydroxyle, les radicaux alcoxy en C^-Cg, les radicaux alcanoyloxy en C^-Cg, les radicaux amino, les radicaux alcoylamino en C^-Cg, les radicaux dialcoyl-(en C^-Cg)amino, les radicaux alcanoylamino en C^-Cg, les radicaux carboxyle, les radicaux alcoxy(en C^-Cg)car-bonyle, les radicaux halogéno, les radicaux oxo et les radicaux phényle, ou bien le radical hétérocyclique Θ i- R10- S-R11 est condensé sur un radical carbocyclique en Cg-Cg, un radical phényle, un radical hétérocyclique de 5 ou 6 chaînons, ou un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons, CD.MJ - 82 - - tous ces cycles pouvant éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du cycle Θ R10- S-R11 I est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle,hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle où le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; tous substitués ou non substitués, le ou les substituants relatifs aux radicaux précités étant choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoyl-amino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phényl-thio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle et où les parties alcoyle des substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce que (1) on fait réagir un intermédiaire de formule h8 2 f r1--Y^Y° « 21 .1 , N--COOR III CD.MJ - 83 - 18 15 ou R , R et R sont tels que définis ci-dessus - 21 et R représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer dans un solvant organique inerte avec le chlorophosphate de diphényle en présence d'une base pour former un intermédiaire de formule R15 R8 H , 0 r I II R\__L^lssS^'OP(OC6H5)2 J—N—Lcoor2' cr IV 1 8 15 21 où R , R , R et R sont tels que définis ci-dessus; (2) on fait réagir l'intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un mer- - captan de formule HS-A-OH où A est tel que défini ci-dessus pour obtenir un intermédiaire de formule R15 R8 ï ] S-A-CH ./ r—N .- . J__ 2' çfr COOR V 1 8 15 21 où R , R , R , A et R sont tels que définis ci-dessus; (3) on fait réagir l'intermédiaire V dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec le chlo- ^ rure de méthanesulfonyle ou un acylant équivalent fonc tionnel de celui-ci pour obtenir un intermédiaire de formule CD.MJ - 84 - «A ; π8 h R15 D1 s-a-oso2ch3 T 2. N 1 —« COOR VI 1 8 15 21 où R , R , R , A et R sont tels que définis ci-dessus, (4) on fait réagir l'intermédiaire VI dans un solvant organique inerte avec une source d'ions iodure pour remplacer le radical méthanesulfonyloxy par un radical iodo et former un intermédiaire de formule » B15 R8 2 | R tiT H--1--. „„„„ 2 ' ^---- COOR 0 II x 1 8 15 2 ' où R , R , R , A et R sont tels que définis ci-dessus, et (5) on soumet l'intermédiaire II au déplacement nucléo-phile dans un solvant organique inerte et en présence d'ions argent à l'aide d'un sulfure de formule ^10 S^Rll où R^"® et R^ sont tels que définis ci-dessus, afin de remplacer le radical iodo de l'intermédiaire II par le radical : ® R10 et former un composé de formule CD.MJ - 85 - )ί ' 8 Η r15 Θ *10 R - î /R ç\ . = JL S-A-S R1 îXX^ V. R11 yS? --N COOR2 ' Q> où X ®représente un contre-anion et , R®, R^, A, 10 11 21 R , R et R sont tels que définis ci-dessus et si la chose est souhaitée, on élimine le radical 2 1 R protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotégé correspondant dé formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
16. Procédé suivant la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce qu'on prépare le 3 — C2 —(1-tétrahy-drothiophénium) éthyl thio ] -6-oi-C 1- ( R ) -hydroxyéthyl ] -4-R-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxy-late. CD.MJ - 86 -
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