LU86575A1 - Antibiotiques a base de carbapenem - Google Patents

Description

φ

La présente Invention a pour objet des antibiotiques è base de carbapënem dans lesquels le substituant en position 2 a la formule: 5

(CHpl Θ •S(CH2>n-\ >S-R

(ch2)0 10 dans laquelle: n est égal a 0, 1, 2 ou 3; m est égal ? 1 ou 2; o est égal 3 1 ou 2; et R représente un radical alkyle en Cj-Cg, allyle, propargyle, carboxy- 15 méthyle, cyanomëthyle ou aralkyle dans lequel le radical aryle représente un radical phënyle ou hétéroaryle et le radical alkyle est un alkyle en C^-Cg, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium étant éventuellement substitué sur un atome ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en Cj S Cg.

20 Un certain nombre de dérivés du 3-lactam contenant le noyau du carbapënem f—Ki2 25 J-ï—^ ont été décrits dans la littérature. Il a été indiqué que ces dérivés du carbapënem possédaient une utilité comme agents antibactériens et/ou comme Inhibiteurs de la 8-lactamase.

30 Les dérivés initiaux du carbapënem étalent des produits existants à l'état naturel, tels que par exemple la thiénamycine de formule: 2 °H - J.

4^- -,_\__SCH,CH,NH- ΠΙ h— N --C003 0 5 obtenue par fermentation du Streptomyces cattleya (brevet des Etats-Unis £ d'Amérique 3 950 357). La thiénamycine est un antibiotique à large spectre exceptionnellement puissant qui possède une activité notable vis-â-vis de diverses espèces de Pseudomonas, organismes notoirement résistants aux 10 antibiotiques 3 base de ß-lactam.

Les composés de formule:

GH

-©557

/ \f \^SCS2CS2NR R R

f~ * *- dans laquelle: 5 6 7 R , R et R sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogêne et 20 des radicaux substitués ou non substitués: alkyle, alkënyle, alky- nyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkyl-alkyle, aryle, aralkyle, hëtéroaryle ou hëtëroaralkyle, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 235 920.

Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 25 4 235 920, il faut citer J! © ©

30 # W "^'“COOH

dans laquelle A représente un anion pharmaceutiquement acceptable.

Le dérivé d'amine quaternaire mentionné ci-dessus est également décrit dans Recent Advances in Chemistry of ß-lactam Antibiotics, Royal Society of 35 Chemistry, London, 1981, pages 240-254, oû l'on indique que son activité antibactérienne moyenne est approximativement la moitié ou les deux tiers de celle de la thiénamycine.

3

Les composés de formule: jr ®t »-Srocß

dans laquelle: U

le groupe 0 J

O

attaché â l'azote du groupe amino de la thiënamycine représente un groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote mono ou polycyclique; et 15 R représente H, ou un radical substitué ou non substitué: alkyle, aryle, alkényle, hétërocyclyalkényle, aralkényle, hétérocyclyalkyle, aralkyle, un groupe -NR2, COOR, C0NR2, -OR ou CN, sont décrits dans la demande de brevet européen 21082.

La demande de brevet européen 40408 décrits des composés de formule:

20 X

? ^

N ^ COOS

25 dans laquelle: R* représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle; et Rj-j représente un groupe organique monovalent comprenant entre autres un radical hétérocyclique-alkyle.

30 La demande de brevet européen 38869 décrit des composés de formule:

*7 -jjS

*S--1 if 35 1 H --^~ΐΟΟΗ 4 dans laquelle: R®, R^ et R® sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par l’hydrogène, des radicaux substitués et non substitués: alkyle, alkényle, et alkynyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone·, cyclo-5 alkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle renfermant de 3 à 6 atonies de carbone dans le cycle cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de = carbone dans les radicaux alkyle; aryle tel que par exemple phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels le radical aryle est - le phényle et la portion aliphatique renferme 1 à 6 atomes de car- 10 bone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl- alkyle; le ou les substituants relatifs aux radicaux nommés ci-dessus étant choisis dans le groupe constitué par: -X° halo (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy 15 -OR* alkoxy, aryloxy 0

Il 1 2 -CNR R carbamoyloxy 0 -CNR*R2 carbamoyle 20 -NR*R2 amino NR1 -< amidino NR1R2 R1 25 -N09 nitro -CN(R amino trisubstituë (groupe R choisi indépendamment) R1 -C=N0R2 oximino 30 -SR* alkyle- et arylthio s - SOg^R2 sulfonamido 0 - - NHCNR*R2 uréido 0 35 R*CNR2- amino -CO^H carboxy -CO^R* carboxylate & ’èf

SA

6

Le dérivé de carbapênem mentionné ci-dessus est également décrit à la page 145 de la demande de brevet européen 38869 et à la page 252 de la demande de brevet européen 17992.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 309 346 décrit des dérivés de 5 carbapênem renfermant des substituants en position 2 de formule: -SR8

O

- dans laquelle R peut entre autres représenter un radical hétéroaralkyle dans lequel le ou les hétéroatomes du radical hëtéroalkyle peuvent être choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de 10 soufre.

Aucune description n'y est faite d'aucun groupe sulfonium tel que ceux qui sont présents dans les composés selon la présente invention.

La demande de brevet européen 10317 (voir également brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 232 036) décrit des dérivés de carbapênem de 15 formule générale: R, R1 20 ÿ-23 -----0003 dans laquelle: R° représente H ou -SR8; 1 fi 7 fl R , R , R et R sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par 25 un atome d'hydrogène (R* ne représente pas H), des radicaux substi tués et non substitués: alkyle, alkényle et alkynyle renfermant de 1 ä 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcyclo-alkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyles; 30 phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels le radical alkyle est le phényle et la chaîne alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hëtérocyclyle et hétérocyclyl-alkyle dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par les groupes 35 amino, mono-, di- et tri alkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et le ou les hétéroatomes dans des radicaux hétérocycliques cités ci-dessus étant choisis 7 dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les radicaux alkyles des substituants cités ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone.

La demande de brevet britannique 2 119 371A décrit des antibiotiques 5 5 base de carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: -o ç dans laquelle: 10 A représente le cyclopentylène, le cyclohexylène ou un radical alkylène en C2 8 Cg, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cj 8 C^; et fiiQreprésente un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote quaternisé.

15 La demande de brevet britannique 2 122 196A décrit des antibiotiques 8 base de carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: R5 20 -S-A-/®') dans laquelle: A représente le cyclopentylène, le cyclohexylène ou un radical alkylène en C2 8 Cg éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en 8 C^; 25 R5 représente soit (a) un radical éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hëtéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclyl-aliphatique, soit 30 (b) un radical phénylène divalent ou un groupe alkylène en Cj â joint au cycle Ό = de façon 3 former un groupe polycyclique ponté; et ®n[) représente un hétérocycle non aromatique contenant un atome d'azote 35 quaternisé.

La demande de brevet britannique 2 128 187A décrit des antibiotiques * base de carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de 8 formule: Φ -s-a-Qy-r5 dans laquelle: A représente un groupe alkylène 2 chaîne droite ou ramifiée en Cj ä Cgj représente un radical éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hëtérocyclyl-aliphatique; et V _ ®fQreprésente un hétërocycle aromatique contenant un atome d'azote attaché au groupe alkylène A sur un atome du cycle carboné et 5 quaternisë par un substituant R .

La demande de brevet britannique 2 118 183A décrit des antibiotiques â base de carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: R10 -S-A-S <ί

V

dans laquelle: A représente un groupe alkylène ä chaîne droite ou ramifiée en Cg â C^; et et R^ représentent chacun éventuellement un radical éventuellement substitué aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, hétérocyclyle, hétérocyclyl-aliphatique, hétéroaryle ou hëtêroaliphatique; ou et pris ensemble, en même temps que S® auxquels ils sont attachés, représentent un cycle hétérocyclique contenant du soufre éventuellement substitué.

L'exemple 1 de la demande britannique 2 118 183A décrit l'antibiotique 3 base de carbapénem de formule:

l/^y-SCH2CH2-sQ

J-13- COj 9 qui diffère des composés selon la présente demande en ce que le groupe 9 hétérocyclique du substituant en position 2 est lié au groupe éthylène par l'intermédiaire du groupe sulfonium.

Bien qu'il y ait un grand nombre de dérivés du carbapénem décrits dans la littérature, il y a encore besoin de nouveaux carbapénems puisque 5 les dérivés connus peuvent être améliorés en termes de spectre d'activité, de puissance, de stabilité et/ou d'effets secondaires toxiques.

La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés du carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule: (cm2). ·

10 -s(CH2)n-ζ >S-R

(CH2)0 dans laquelle: n est égal à 0, 1, 2 ou 3; m est égal à 1 ou 2; 15 o est égal 3 1 ou 2; et R représente un radical alkyle en Cj-Cg, allyle, propargyle, carboxy- méthyle, cyanomëthyle ou aralkyle dans lequel le radical aryle représente un radical phényle ou hétéroaryle et le radical alkyle représente un alkyle en C^-Cg, ce cycle hétérocyclique contenant le 20 groupe sulfonium éventuellement substitué sur un atome ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en 3 Cg.

Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet des dérivés du carbapénem de formule:

__N » (.^2^ O

«-s.

0 COOR2

30 I

dans laquelle: 2 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile ? éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; 35 n est égal ? 0, 1, 2 ou 3; m est égal 3 1 ou 2; o est égal 3 1 ou 2; et 10 R représente un radical alkyle en Cj à Cg, allyle, propargyle, carboxy-méthyle, cyanomëthyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle â 5 â 6 éléments et le radical alkyle est un radical alkyle en 3 Cg, ce cycle hétérocyclique 5 contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en C1 à Cg; ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou leurs esters physiologiquement hydrolysables.

Les composés de formule I sont de puissants agents antibactériens caracté-10 risës par des activités gram-négatives inhabituellement élevées, notamment vis-à-vis de certaines espèces de Pseudomonas, ou bien ils représentent des intermédiaires utiles dans la préparation de ces agents.

Sont également inclus dans la présente invention des procédés de préparation des nouveaux dérivés de carbapénem décrits ci-dessus et de 15 compositions pharmaceutiques contenant des dérivés biologiquement actifs de carbapénem associés 3 des supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables.

Les nouveaux composés de formule générale I ci-dessus contiennent le noyau du carbapénem 20 2* 25 et ils peuvent ainsi être désignés sous le nom de dérivés de l'acide l-carba-2-pénem-3-carboxylique. Ou encore, ces composés peuvent être considérés comme ayant la structure de base t 6 5^\3 30 Jï—» -“2 O 1 et être désigné sous le nom de dérivés de l'acide 7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)-hept-2-ëne-2-carboxylique. Bien que la présente invention comprenne des 35 dérivés dans lesquels la stéréochimie relative des protons 5,6 est cis aussi bien que trans, les composés que l'on préfère ont la configuration 5R,6S (trans) comme dans le cas de 1a thiénamycine.

11

Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 1 (B = hydrogène) ou substitués par un groupe méthyle. Le substituant méthyle peut avoir soit la configuration a-, soit la configuration 3-, et il est bien entendu que la présente invention comprend les isomères individuels a-5 et ß- »nssi bien que leurs mélanges. Les composés substitués en position 1 que l'on préfère surtout sont ceux qui présentent la configuration 3-.

Le substituant hydroxyéthyle en position 6 du noyau du carbanénom présente de préférence surtout la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

Le substituant en position 2 des composés selon la présente invention ïr 10 est caractérisé par un cycle hétérocyclique à quatre â six éléments contenant un groupe fonctionnel sulfonium, ce cycle étant lié par un atome de carbone soit δ un groupe alkylène, soit directement â l'atome de soufre attaché au noyau du carbapénem.

Le groupe hétérocyclique à quatre â six éléments contenant le groupe 15 sulfonium peut éventuellement être substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en Cj à Cg. Les cycles substitués que Ton préfère sont ceux qui ont la formule:

^H-CH 2Q

20 —> - R

ÎH — ΖΈζ / CH3 et 25 cH- CH_ / 3 y\9

-( S - R

1 / CHj-CHj 30 Le substituant R du cycle hétérocyclique contenant du soufre peut être un radical alkyle en Cj à Cg â chaîne droite ou ramifiée, de préférence un radical alkyle en Cj δ et de préférence surtout un radical alkyle en C^-Cg, allyle, propargyle, carboxyméthyle, cyanométhyle et aralkyle. Le radical aryle du groupe aralkyle peut être le phényle ou un 35 groupe hétéroaryle â cinq ou six éléments. Le terme "hétéroaryle" tel qu'utilisé ci-dessus se réfère δ un cycle aromatique renfermant 1 3 3 hé-téroatomes indépendamment choisis parmi 0, S et N, et le radical alkyle du groupe aralkyle représente un radical alkyle en S Cg δ chaîne droite ou 12 ramifiée, de préférence un radical alkyle en à C^, et de préférence surtout un radical alkyle en Cj ou Cg. Des exemples de groupes hétéroaryles convenables comprennent les radicaux thiényle et furyle.

Les composés de formule I peuvent exister sous la forme: 5 f f /CH2)_ © ......."S (CS2) I \œ00 J—h_!1 2 0 10 j 0 coo Ό sous la forme: 15 ]_«_ V2)e^ © o \ x

COOH

20 ou sous la forme: 25 , (CH2^ Θ

0 COOR2 X

dans laquelle: B, n, m, 0 et R sont tels que définis ci-dessus; O* R représente un groupe protecteur carboxyle classique facile à 30 éliminer; et g X est un contre-ion.

Le contre-ion, dans le cas de produits finaux biologiquement actifs, étant choisi de façon à procurer des sels pharmaceutiquement acceptables pour l'administration thérapeutique ou, dans le cas de composés intermédiaires 35 de formule I, X® peut également être un ion toxique. Dans ce cas, cet ion peut être éliminé ou substitué par la suite par un ion pharmaceutiquement acceptable pour former un produit final actif à usage thérapeutique.

13

Le terme "groupe protecteur carboxyle classique facile â éliminer" se référé S un groupe ester connu qui a été employé pour bloquer un groupe carboxyle pendant les étapes de réaction chimiques décrites ci-dessous ou que l'on peut éliminer si on le souhaite par des méthodes qui ne conduisent 5 pas à une destruction appréciable des portions restantes de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement avec des agents réducteurs chimiques dans des conditions modérées, irradiation à la lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Ces groupes esters protecteurs comprennent par exemple les groupes suivants benzhydryle, 10 allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phënacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitro-benzyle, 4-pyridylméthyle et des groupes alkyles en Cj-Cg tels que par exemple méthyle, éthyle ou t-butyle. Sont inclus dans ces groupes protecteurs ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques, tels que 15 par exemple les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, îndanyle et méthoxyméthyle. Les groupes protecteurs carboxyliques particulièrement avantageux sont le p-nitrobenzyle qui peut être facilement éliminé par hydrogénolyse catalytique et allyle que Ton peut éliminer 3 l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange de dérivé du palladium et de 20 triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que par exemple tétra-hydrofuranne, diéthyléther, chlorure de méthylène, acétate d'éthyle et acétonitrile.

Les sels pharmaceutiquement acceptables auxquels on se réfère ci-dessus comprennent les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple 25 les sels d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, îodhydrique, phosphorique, sulfurique, etc. et les sels d'acides organiques tels que par exemple les acides maléique, acétique, citrique, succinique, benzoique, tartrique, fumarlque, mandëlique, ascorbique, lactique, gluco-nique et malique.

2 30 Les composés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable en même temps que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles comme agents antibactériens. Les composés restants de formule I sont des intermédiaires valables que l'on peut transformer dans les compo-35 sës biologiquement actifs mentionnés ci-dessus.

Un mode de réalisation préféré de la présente invention comprend des composés de formule: 14 Λ-ΛρΗ^ , P—L 2 5 0 co2:r2 2 ^ dans laquelle B et R et R sont tels que définis ci-dessus; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou leurs esters physiologiquement hydrolysables. Dans ce groupe de composés, les substituants de R que 10 l'on préfère sont les radicaux alkyles en à Cg, notamment le méthyle.

Un mode de réalisation de la présente invention que l'on préfère surtout comprend les composés:

XrJL_-· co2 ® 20 dans laquelle B représente un atome d'hydrogêne ou un radical 3-méthyle et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.

Les dérivés de carbapénem de formule générale I se préparent à partir des matières premières de formule: _N_l O COOR2'

III

30 dans laquelle B et R sont tels que définis ci-dessus. Des composés de formule III ont été décrits par exemple dans les demandes de brevet européennes 38869 et 54917 et on peut les préparer par les méthodes générales qui y sont décrites.

35 Un procédé de préparation de composés I à partir des matières premiè res de formule III peut se résumer par le schéma de réaction suivant: 15 Αγγ — __Ν_ Ο Ν 2'

5 COOR

III

» I I Λ CH«) /_ν_20 0 COOR2'

IV

15 L = groupe partant classique Ψ f **·

20 A-yV*(ch*’X

I lCH_) _N_Il ( 2 ° 0 COOR2'

II

25 Ύ f /«"2>»>S® v, © I \ch2)o^ J \ «' déblocage éventuel 30 COOR -* 1a 1

35 /\ 1^7|—S(CH2) -é ^fe-R

J I N=H2>0^ O coo0 16

Un autre procédé que l'on préféré de préparation des composés î é partir des matières premières III peut se résumer par le schéma suivant:

S

5 -* o““H s 2·

0 COOR

10 III

.ta f /1αΛΝΘ ,, /S_^S^L__» HS-(Œj)X ^S-\ 15' π I --* \a2)0 _® J_ y.....-il x O COOR21'

IV

20 f- X X © Λ-ΐ,Γ ', >* oc I . 2 O déblocage éventuel O COOR —— - i .1 30 O COO® 35 17

Pour entrer dans les détails du premier schéma décrit ci-dessus, on fait réagir la matière première III dans un solvant organique inerte tel que par exemple chlorure de méthylène, acétonitrile ou diméthylformamide avec environ une quantité équimolaire d'un agent R°-L tel que par exemple 5 l'anhydride d'acide p-toluènesulfonique, l'anhydride d'acide p-nitro-benzènesulfonique, l'anhydride d'acide 2,4,6-triisopropylbenzènesulfurique, l'anhydride d'acide mëthanesulfonique, l'anhydride d'acide trifluoro-méthanesulfonique, le chlorophosphate de diphényle, le chlorure de toluène-sulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle ou analogue, dans les-10 quels L est le groupe partant correspondant tel qu'un groupe toluêne-sulfonyloxy, p-n1trobenzènesulfonyloxy, p-diphénoxyphosphinyloxy, et d'autres groupes partant qui sont installés par des modes opératoires classiques et sont bien connus dans l'état de la technique. La réaction d'installation du groupe partant en position 2 de l'intermédiaire III se 15 met en oeuvre de façon avantageuse en présence d'une base telle que diiso-propylëthylamine, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine, etc., à une température d'environ -20° S +40°C, de préférence notamment â environ 0°C. Le groupe partant L de l'intermédiaire IV peut également être un atome d'hydrogène, auquel cas ce groupe est installé en faisant réagir l'inter-20 médiaire III avec un agent d'halogénation tel que par exemple j^PCl^, flgPBrg, (0O)3PBr2, le chlorure d'oxalyle ou analogue, dans un solvant tel que CHgC^, CH^CN, THF, etc., en présence d'une base telle que par exemple diisopropyléthylène, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine, ou analogue.

On peut séparer l'intermédiaire IV si on le souhaite mais il est convena-25 blement utilisé pour l'étape suivante sans séparation, ni purification.

On transforme ensuite l'intermédiaire IV en intermédiaire II par une réaction de déplacement classique. On peut ainsi faire réagir l'intermédiaire IV avec approximativement une quantité équimolaire d'un thiol de formule: 30 (CH2)m ns-WA —< > s <CH2>o dans laquelle n, m et o sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte tel que dioxanne, diméthylformamide, 35 diméthylsulfoxyde ou acétonitrile, et en présence d'une base telle que diisopropylëthylamine, triéthylamine, carbonate acide de sodium, carbonate de potassium ou 4-diméthylaminopyridine. La température de déplacement 18 n'est pas critique mais un intervalle de température avantageux est compris entre environ -40°C et 25°C. Plus convenablement, on met la réaction en oeuvre avec refroidissement, c'est-à-dire à une température d'environ 0°C à -10°C.

5 La quaternisation du soufre du cycle en substituant en position 2 hétérocyclique de l'intermédiaire II est mise er oeuvre Dar réaction de l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec au moins un équivalent (jusqu'à environ un excès 50¾ molaire) d'un agent d'alkylation de formule: 10 R - X' dans laquelle: R est tel que défini ci-dessus; et X' représente un groupe partant conventionnel tel que par exemple halo (chloro, bromo ou iodo, de préférence surtout iodo), ou un radical 15 ester sulfonate tel que par exemple mésylate, tosylate ou triflate.

Des solvants organiques non réactifs convenables sont par exemple le chloroforme, chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne, dioxanne, acétone, dimêthylsulfoxyde et diméthylformamïde. La température de la réaction d'alkylation n'est pas critique et Ton préfère des températures dans 20 l'intervalle d'environ 0 à 40°C. Plus commodément, cette étape de réaction est mise en oeuvre à la température ambiante.

L'intermédiaire T qui renferme un contre-ion X' (par exemple provenant de l'agent d'alkylation utilisé) qui lui est associé à ce stade ou à un stade ultérieur, c'est-à-dire à la suite de l'étape de déblocage, peut 25 être substitué par un contre-ion différent, par exemple un ion qui soit plus acceptable pharmaceutiquement par des modes opératoires classiques. Ou encore, le contre-ion peut être ultérieurement éliminé pendant l'étape de déblocage.

2' L'étape de déblocage pour éliminer le groupe carboxyle protecteur R 30 de l'intermédiaire T s'accomplit par des modes opératoires classiques tels que par exemple une solvolyse, une réduction chimique ou une hydrogénation. Lorsque Ton utilise un groupe protecteur tel que le p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle que Ton peut éliminer par une hydrogénation catalytique, T intermédiaire T dans un solvant convenable 35 tel qu'un mélange dioxanne-eau-ëthanol, tétrahydrofuranne, phosphate acide dipotassique aqueux-isopropanol ou analogue, peut être traité sous une 19 pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que par exemple du palladium sur charbon actif, de 1'hydroxyde de palladium, de l'oxyde de platine ou analogue, â une tempé- 2' rature de 0 à 50°C pendant environ 0,24 â 4 heures. Lorsque R est un 5 groupe tel que le o-n1trobenzyle, on peut également utiliser une photolyse pour le déblocage. Des groupes protecteurs tels que le 2,2,2-trichloro-éthyle peuvent s'éliminer par une réduction modérée au zinc. Le groupe protecteur allyle peut s'éliminer à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un dérivé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant 10 aprotique tel que par exemple le tétrahydrofuranne, le diéthyléther ou le chlorure de méthylène. De même, on peut éliminer d'autres groupes protecteurs carboxyliques par des méthodes connues des spécialistes. Finalement, comme on Ta mentionné ci-dessus, des composés de formule T, dans lesquels R représente un ester physiologiquement hydrolysable tel que par exemple 15 1'acétoxyméthyle, le phtalidyle, l'indanyle, le pivaloyloxyméthyle, le mëthoxyméthyle, etc., peuvent s'administrer directement 3 un hôte sans déblocage puisque ces esters s'hydrolysent in vivo dans des conditions physiologiques.

Dans une variante du procédé ci-dessus, le groupe protecteur carbo-20 xyle de l'intermédiaire II peut s'éliminer avant l'étape de quaternisation. Ainsi, le groupe protecteur carboxyle est éliminé comme décrit ci-dessus pour obtenir l'acide carboxylique libre correspondant et l'acide libre est ensuite quaternisé è l'aide d'un agent d'alkylation R-X' pour obtenir le produit quaternisé recherché de formule I. Lorsque Ton quaternise l'inter-25 médiaire déprotégé, le solvant peut être l'eau ou un solvant organique non réactif ou leurs mélanges. Des solvants convenables comprennent par exemple l'eau, des solvants organiques tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthyl-sulfoxyde et le diméthylformamide et des mélanges eau-solvant organique 30 tels que par exemple des mélanges eau-acétone ou eau-diméthylformamide. La température de la réaction de quaternisation n'est pas critique et Ton peut employer commodément des températures dans l'intervalle d'environ -40°C à environ la température ambiante. Plus avantageusement, on met la réaction en oeuvre environ â 0°C.

35 Dans le second procédé que Ton préfère décrit ci-dessus, on fait réagir un intermédiaire de formule: 20

Vr 5 O COOR2'

IV

2‘ dans laquelle B, L et R sont tels que définis ci-dessus, 10 avec un dérivé de thiol de formule:

HS’<CH2>n-<. > S’R

(ch2)0 χθ

VII

g 15 dans laquelle n, m, o, R et X sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte en présence d'une base pour produire un dérivé de carbapénem de formule 1' et, si on le souhaite, on élimine le groupe 2' carboxyle protecteur R pour arriver au composé débloqué correspondant de formule I ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

20 Dans ce procédé, on utilise l'intermédiaire de formule:

Vf - N-üv 25 0 COOR2'

IV

qui, comme mentionné ci-dessus, a par exemple été décrit dans les demandes de brevet européen 38869 et 54917 et que Ton peut préparer par les métho-30 des générales qui y sont décrites. L représente un groupe partant classique (défini sous le nom de "X" dans la demande de brevet européen 38869) tel que par exemple un groupe chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toiuènesulfonyloxy, p-nitrobenzênesulfony1oxy, méthanesulfony1oxy, trifluoromëthanesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)-35 phosphinyloxy. Le groupe partant que Ton préfère est le groupe diphénoxyphosphinyloxy.

21

Les intermédiaires de formule IV se forment généralement in situ en faisant réagir un intermédiaire de formule: Λ-Λ* U»—L 2,' O m COOR· ' 10 avec un agent d'acylation convenable R°-L. L'intermédiaire préféré IV dans lequel L représente le groupe diphénoxyphosphinyloxy peut se préparer en faisant réagir un céto ester III dans un solvant organique inerte, tel que par exemple le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile ou le diméthylforma-mide, avec environ une quantité équimolaire de chlorophosphate de diphënyle 15 en présence d'une base, telle que par exemple la diisopropyléthylamine, la triëthylamine, la 4-diméthylaminopyridîne ou analogue, â une température d'environ -20°C à +40°C, de préférence surtout à environ 0°C. On peut séparer l'intermédiaire IV si on le souhaite, mais on l'utilise communément comme matière première pour ce procédé dans séparation, ni purification.

20 Le carbapénem, intermédiaire de formule IV, est mis en réaction avec un dérivé de thiol de formule: JCH*V '

ns-(cH2)n-ς > S-R

(ch2)0 xe 25 dans laquelle: n, m, o et R sont tel que défini ci-dessus; et X" représente un contre-ion.

On effectue la réaction dans un solvant inerte, tel que par exemple acëto-nitrile, acétonitrile-diméthylformamide, tétrahydrofuranne, tétrahydro-30 furanne-H^O, acëtonitrile-H20, diméthylacétamide, diméthylacétamide-f^O ou acétone en présence d'une base. La nature de la base n'est pas critique.

Les bases convenables comprennent: hydroxyde de sodium, diisopropyléthyl-ami ne, 1,8-diazabi cyclοΓ 5,4,0]undëc-7-êne, 1,5-diazabi cyclo[4,3,0]non-5-êne et des trialkylamines (en à C^) telles que la triéthylamine, la tribu-35 tylamine ou la tripropylamine. La réaction peut être mise en oeuvre sur un grand intervalle de températures, par exemple de -15°C jusqu'à la tempéra- 22 ture ambiante, mais on la réalise de préférence à une température dans l'intervalle d'environ -15°C 3 +15°C, de préférence surtout aux environs de 0°C.

Le dérivé de carbapénem produit par la réaction du thiol avec l'in- 5 termédiaire IV présentera un contre-ion associé avec lui [par exemple (CgHgOjgPOg", Cl“ ou l'anion associé au thio quaternaire] qui peut, à ce stade, être substitué par un contre-anion différent, par exemple un anion qui soit plus acceptable pharmaceutiquement, par des modes opératoires classiques. Ou encore, on peut éliminer le contre-ion pendant l'étape 10 ultérieure de déblocage. Lorsque le dérivé de carbapénem quaternisë et le contre-ion forment un produit insoluble, on peut recristal User le produit comme il se forme et le recueillir pur par filtration.

A la suite de la formation du dérivé de carbapénem recherché, on peut 2' éventuellement éliminer le groupe protecteur carboxyle R du composé Γ 15 par des modes opératoires classiques tels que par exemple une solvolyse, une réduction chimique ou une hydrogénation. Lorsque Ton utilise un groupe protecteur tel que par exemple p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylmëthyle que Ton peut éliminer par une hydrogénation catalytique, l'intermédiaire T dans un solvant convenable tel que par exemple un 20 mélange dioxanne-eau-éthanol, tétrahydrofuranne-diéthyléther-tampon, tétrahydrofuranne-phosphate acide dipotassique aqueux-isopropanol ou analogue, peut être traité sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que par exemple du palladium sur du charbon actif, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou 25 analogue, â une température de 0 à 50°C pendant environ 0,24 3 4 heures.

2'

Lorsque R est un groupe tel que le groupe o-nitrobenzyle, on peut également utiliser pour le déblocage une photolyse.

Des groupes protecteurs tels que par exemple le 2,2,2-trichloroëthyle peuvent s'éliminer par réduction modérée au zinc. Le groupe protecteur 30 allyle peut s'éliminer en utilisant un catalyseur comprenant un mélange d'un dérivé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique convenable, tel que par exemple le trëtrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le diéthyléther. De même, d'autres groupes protecteurs carbo-xyles classiques peuvent s'éliminer par des méthodes connues des spécia- 35 listes. Finalement, comme mentionné ci-dessus, des composés de formule T 2' dans lesquels R représente un ester physiologiquement hydrolysable tel 23 que par exemple acétoxymëthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxymëthyle, méthoxyméthyle, etc. peuvent être administrés 3 l'hôte directement sans déblocage puisque ces esters s'hydrolysent in vivo dans des conditions physiologiques.

5 Les intermédiaires de thîol quaternaires peuvent se préparer en faisant réagir un thiol protégé de formule: HS-(CH2)n-< y s <CH2>o 10 dans laquelle P représente un groupe protecteur thiol classique dans un solvant organique inerte tel que par exemple le diéthyléther, le dichloro-méthane, le chlorure de méthylène, le dioxanne, le benzène, le xylène, le toluène ou leurs mélanges avec un agent d'alkylation convenable de formule: R - X' 15 dans laquelle: R est tel que défini ci-dessus; et X' représente un groupe partant classique tel que par exemple un groupe halo (chloro, bromo ou iodo, de préférence surtout iodo), ou un radical ester sulfonate tel que par exemple mësylate, tosylate ou 20 triflate.

La température de la réaction d'alkylation n'est pas critique et les températures dans l'intervalle d'environ 0 ? 40°C sont celles que l'on préfère.

Le groupe protecteur P est un groupe protecteur thiol classique tel 25 que les groupes protecteurs décrits dans le chapitre 6 de Protective Groups in Organic Zynthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981, pages 193-217. Des groupes thiols protecteurs convenables comprennent par exemple des thio-éthers tels que par exemple ceux de benzyle, 4-méthyl-benzyle, 3,4-diméthylbenzyle, p-méthoxybenzyle, o-hydroxybenzyle, 30 p-hydroxybenzyle, acétoxybenzyle, p-nitrobenzyle ou diphénylméthyle et thio-esters tel que ceux d'acétyle, benzoyle ou thiobenzoyle. Un groupe protecteur que l'on préfère est l'acétyle que Ton peut éliminer par traitement avec une base aqueuse avant réaction avec l'intermédiaire IV. Comme dans le cas des autres antibiotiques 3 base de ß-lactame, les 35 composés de formule générale I peuvent se transformer par des modes opératoires connus en sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de la 24 présente Invention, sont sensiblement équivalents aux composés non sels. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans lequel R représente une charge anionique dans un solvant inerte convenable et ensuite ajouter un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le 5 sel d'addition d'acide recherché peut se récupérer par des modes opératoires classiques tels que par exemple précipitation dans un solvant, lyophilisation, etc.

On appréciera que certains produits entrant dans le cadre de la formule I peuvent être préparés sous la forme d'isomères optiques aussi 10 bien que sous la forme de leurs mélanges épimères. Il est entendu que la présente invention englobe tous ces isomères optiques et les mélanges épimères. Par exemple, dans le cas d'un substituant hydroxyéthyle en position 6, ce substituant peut avoir soit la configuration R, soit la configuration S et les isomères qui en résultent, aussi bien que leurs 15 mélanges épimères, sont compris dans le cadre de la présente invention.

Un composé de formule I dans lequel R représente un hydrogène ou une charge anionique ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peut également se transformer par des modes opératoires classiques en un composé 2 correspondant dans lequel R représente un atome d'hydrogène, une charge 20 anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un composé de formule I dans lequel R représente un groupe protecteur carboxyle 2 classique peut se transformer en composé correspondant dans lequel R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable ou un de leurs sels pharmaceutiquement 25 acceptables.

Les nouveaux dérivés de carbapénem de formule générale I dans les-2 quels R représente un atome d'hydrogène, un charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle physiologiquement hydrolysable, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des antibiotiques puissants actifs vis-à-vis 30 de diverses bactéries gram-positives et gram-négatives et on peut les utiliser par exemple comme additifs à l'alimentation animale pour favoriser la croissance, comme agents de préservation des aliments, comme bactéricides dans des applications industrielles, par exemple dans des peintures à base d'eau et dans l'eau de blanchiment des usines à papier pour inhiber la 35 croissance des bactéries nuisibles et comme désinfectants pour la destruction ou l'inhibition de la croissance des bactéries nuisibles sur l'équipement médical et dentaire. Ils sont cependant spécialement utiles dans le 25 traitement des maladies infectieuses chez les hommes et chez d'autres animaux occasionnées par des bactéries gram-positives ou gram-négatives.

Les composés pharmaceutiquement actifs selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou entrer dans la formulation de compositions pharmaceu-5 tiques qui, outre l'Ingrédient actif à base de carbapénem comprend un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les composés peuvent être administrés par toute une série de moyens; les plus intéressants comprennent la voie orale, topique ou parentérale (c'est-à-dire injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent 10 se trouver sous une forme solide telle que par exemple cachets, pastilles, poudres, etc., ou sous une forme liquide telle que suspensions, solutions ou émulsions. Les compositions pour injection, la voie d'administration que Ton préfère, peuvent se préparer sous forme de dose unitaire en ampoules ou en récipients multidoses et elles peuvent contenir des agents de formu-15 lation tels que par exemple des agents de suspension, de stabilisation et de dispersion. Les compositions peuvent se trouver en forme prête à l'emploi ou en forme de poudre pour être reconstituées au moment de l'administration à l'aide d'un véhicule convenable, tel que par exemple de l'eau stérile.

La dose ?, administrer dépend dans une large mesure du composé parti -20 culier que Ton utilise, de la composition particulière formulée, de la voie d'administration, de la nature et de l'état du patient et du site particulier et de l'organisme que Ton traite. Une sélection de la dose particulière préférée et de la voie d'application est donc laissée à la discrétion du thérapeute. En général, cependant, on peut administrer le 25 composé par voie parentérale ou orale à des hôtes mammifères en quantité d'environ 5 à 200 mg/kg/jour. L'administration se fait généralement par doses divisées, par exemple trois ou quatre fois par jour.

Pour illustrer la puissance de l'activité antibactérienne à large spectre des carbapénems selon la présente invention, on procure ci-dessous 30 des données biologiques se rapportant au composé de carbapénem que Ton préfère actuellement selon la présente invention.

Activité in vitro

Le composé de carbapénem préparé dans l'exemple 1 après mise en solution dans l'eau et dilution avec un bouillon nutritif présente les 35 concentrations inhibitrices minimum suivantes (M.I.C.) en mg/ml contre les micro-organismes indiqués, ceci étant déterminé par une incubation pendant la durée d'une nuit à 37°C par dilution dans un tube.

26

Activité antibactérienne in vitro du dérivé de carbapénem de l'exemple MIC (mg/ml) 5 Organisme - BMY-25039

Lot ^ 1794-20 Lot * 1794-27 S. pneumoniae A-9585 0,001 0,002 10 S. pyogenes A-9604 0,004 0,004 S. faecalis A20688 0,5 0,5 S. aureus A-9537 0,008 0,008 S. aureus, 50% sérum A-9537 0,016 0,016 S. aureus (pénicilline A-9606 0,016 0,03 15 résistant) S. aureus (méthicilline A15097 résistant) E. coli A15119 0,008 0,016 E. coli A20341-1 0,016 0,03 20 K. pneumoniae A-9664 0,03 0,06 K. pneumoniae A20468 0,06 0,25 E, cloacae A-9659 0,06 0,25 E. cloacae A-9659 0,06 0,25 P. mirabilis A-9900 0,016 0,016 25 P. vulgaris A21559 0,016 0,016 M. morganii A15153 0,06 0,06 P. rettgeri A22424 0,13 0,13 S. marcescens A20019 0,03 0,03 P. aeruginosa A-9843A 2 2 30 P. aeruginosa (carbe- cilline résistant) A21213 0,25 0,25

Niveaux dans le sang

Pour la détermination des niveaux dans le sang, on utilise deux 35 groupes de souris. Chaque groupe est constitué de quatre souris de 20 g. Avant l'administration de la dose (5 £ 10 minutes), l'un des groupes reçoit une injection i.p. d'un inhibiteur de dipeptidase (BCH-1) au niveau de 27 10 mg/kg. A intervalles de 10, 20, 30, 40, 45, 60 et 90 minutes, après introduction intramusculaire du composé de l'exemple 1, on prélève des échantillons de sang sur chaque souris et on teste leur activité biologique en utilisant des plaques d'essai sensibles contenant du B. subtilis 5 ATCO 6633.

BCH-1 H-C JHCO

-

XC00H

Composé BCH-1 C max demi- T.max AUC

10 (10 mg/kg) (ug/ml) période (min) (pg/h) i.p. (min) (min) ml

Exemple 1 - 15,4 9 10 6,8 + 16,1 10 20 10,9

Composé BCH-1 Niveaux dans le sang (pg/ml) jg i.p. Minutes après administration à 20 mg/kg i.m.

Exemple 1 10 20 30 45 60 90 15,4 11,4 7,2 2,9 0,7 0,3 + 15,4 16,1 12,6 7,4 3,0 0,3 Récupération dans les urines 2Q On utilise deux groupes de souris pour l'évaluation de la récupéra tion dans les urines. Chaque groupe est constitué de quatre souris de 20 g. Avant l'administration (5 à 10 minutes), l'un des groupes reçoit une injection i.p. d'un inhibiteur de dipeptidase (BCH-1) au niveau de 10 mg/kg. A la suite de cette administration, les animaux sont placés dans des cages 25 à métabolisme individuel et l'on recueille les urines sur de la glace à intervalle de 0 3 3 et 3 à 6 heures. On fait jeûner les animaux pendant la nuit et une solution de dextrose-aminoacide est disponible 3 volonté 3 partir d'une heure avant l'administration de la drogue jusqu'à six heures de collecte des urines. On teste l'activité biologique des échantillons 2Q d'urine en utilisant des plaques d'essai sensibles contenant du B. subtilis ATCC 6633.

Composé BCH-1 (10 mg/kg) Pour cent de récupération - i.p. 0-3 heures 3-6 heures 0-6 heures 35 Exemple 1 - 44 0,2 44,2 + 67 0,1 67,1 28

Activité in vitro

Préparation d*attaque: du bouillon BHI (9,0 ml) est inoculé â l'aide d'une boucle de solution de base dégelée de P. aeruginosa A9843a et on incube pendant 18 heures 3 37°C. Un volume de 0,5 ml de la culture de 18 heures 5 est ajouté à 20 ml de bouillon BHI et on incube pendant 3 heures en secouant constamment S 37°C. Une dilution au 10/10 000 de la culture du secoueur est préparée dans du mucus gastrique de porc â 0,4¾. Les souris sont infectées par voie intrapéritonéale avec 0,5 ml de suspension bactérienne (correspondant â 6,0 x 10^ cellules viables/souris).

10 Détermination de la dose protectrice à 50%/PDj.q: On traite les souris infectées par voie intramusculaire avec diverses doses du composé de l'exemple 1 immédiatement â la suite de l'infection et de nouveau deux heures après l'injection. Chaque souris reçoit par voie intramusculaire un volume de 0,2 ml. On enregistre les décès sur une période de cinq jours ? 15 la suite de l'infection, moment auquel on détermine la PDgQ du composé par estimation du point final â 50¾ â l'aide d'un système d'analyse par pointage.

On constate que la dose PDg0 i.m. est de 0,71 mg/kg.

On donne dans ce qui suit des exemples Illustratifs de la préparation 20 des composés selon la présente invention. Ces exemples sont donnés à titre d'illustration mais non de limitation de la présente invention.

EXEMPLE 1

OH

CO^ (5R,6S)-6-(lR-hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(l-méthyl-4-thiatétrahydrothiopyra-30 ni um)-1-azabi cyclo[3,2,0]hept-2-êne-2-carboxylate A. 4-mercapto-l-methyl-tëtrahydrothiop.yraniumtriflate ^C*·- -O- 35 '-' Tt£> -

Une solution aqueuse froide (au bain de glace) (4 ml) de 4-acétyl-thio-l-méthyl-tétrafiydrothiopyraniumtriflate (500 mg, 1,47 mmoles) est traitée à l'aide d'une solution de NaOH IM (2 ml, 2 mmoles). On agite le 29 mélange pendant environ 1 heure jusqu'à ce que toute la matière première ait disparu par TLC (gel de silice en phase inverse). Le pH de la solution fortement basique est amené à pH 7,5 à l'aide de HCl 3 10¾. On utilise ce thiol tel que pour la réaction suivante de couplage avec le phosphate 5 d'ënol.

* du 4-acétylthio-tétrahydrothiopyrane (1,1 g, 6,25 mmoles) est quater-nisë S l'aide de Vaide de méthyltriflate (1,1 ml) dans du chlorure de méthylène à 0°C, ce qui donne le dérivé quaternisé correspondant (2,16 g, 6,34 mmoles, 98,6%).

10 B. p-nitrobenzyl (5R,6S)-6-(l-R-h.ydroxyéthyl)-7-oxo-3-(l-méthyl-4-thia-tétrahydrothiopyraniumdiphényl phosphate)-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ëne-2-carboxylate ?» fl » xrTy- —N (iPr)2NEt

COjPMB

OH

” My~ •Vrv.-C—

CX)2?NB

25

On traite une solution de phosphate d'énol préparée § partir de p-nitrobenzyl (5R-hydroxyéthy 1)-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ène- 3-carboxylate (174 mg, 0,500 mmole), de diisopropyléthylamine (105 pi, 0,603 mmole) et de diphénylchlorophosphate (124 μΐ, 0,598 mmole) dans de 30 l'acétonitrile (4 ml) ?. 0°C (1 heure) avec du 4-mercapto-l-méthyl-tétra-hydrothiopyraniumtriflate (à partir de 500 mg du dérivé 4-acétylthio correspondant). On ajoute de l'acétonitrile froid (environ 20 ml) jusqu'à ce que l'on obtienne un mélange de phases. On agite la solution ? 0°C pendant 2 heures, on la maintient à -78°C pendant 18 heures et on agite de 35 nouveau pendant 4 heures ? 0°C, le pH étant maintenu ä 7,8 par addition de NaHCOg aqueux. On évapore l'acétonitrile à basse température (<15°C), ce qui donne une fraction aqueuse et. une gomme qui précipite. On verse la 30 fraction aqueuse sur une colonne de gel de silice en phase inverse (2,5 x 8 cm int.). On augmente la polarité de l'éluant ?. l'aide de CH^CN.

La gomme qui en résulte est finalement dissoute dans (CH^CN * lOX/HgO) et on fait passer ? travers la colonne. On élue le composé en rubrique avec un 5 mélange de 15¾ + 30¾ de CH^CN dans H^O. On évacue 1'acétonitrile sous vide poussé à ^ â 5°C pendant 1 heure. Une lyophilisation de la fraction aqueuse donne une poudre jaune (240 mg, 67¾); ir (nujol) vmav: 1772 (s, 8-lactam C=0) et 1595 cm"1 (s, C09”); *HRM (80 MHz, 020) 6: 8,28; 8,17; 7,68; 7,57 (4H, m, H aromatique), 10 7,57-7,11 (10H, m, H aromatique); 5,39 (2H, b.s., 0-CH2-), 4,45-4,10 (2H, m, H-l* et H-5); 3,95-3,00 (7H, m, CH2-4, CH2-S+CH2, S-CH); 2,88; 2,87 (2H, 2s, >S+-CH3); 2,75-1,75 (4H, m, CH2CH-CH3) et 1,25 ppm (3H, d, I « 6,4, CH3).

EXEMPLE 2 15 OH CH3 ° 20 (5R,6S)-6-(lR-hydroxyéthy 1 )-4R-mëthyl-3-(1-mëthyl-4-thi atétrahydrothi opyra-nium)-7-oxo-l-azabicyclor3,2,Ol-hept-2-ène-2-carboxylate.

A. Préparation du 4-acëthylthio-l-méthyltétrahydrothiopyraniuro trifluoro-méthanesulfonate 25 ο-Λη 22- y^ W ©OTf 30 A une solution refroidie ? 5°C de 4-acëtylmercaptotétrahydrothio-pyranne (1,91 g, 10,9 mmoles) dans du dich!orométhane (20 ml), on ajoute du méthyltrifluorométhanesulfonate (1,3 ml, 11,5 mmoles) goutte à goutte en 20 minutes. On élimine le solvant sous vide, ce qui donne 3,85 g (>100%) du 35 composé en rubrique sous la forme d'une huile que Ton utilise telle que: ^RM (D20) 6: 2,14-3,78 (m, 8H, protons du cycle); 2,39 (s, 3H, C0CH3); 2,93 (s, 3H, SCH3) et 5,46 ppm (s, 1H, CHS).

31 B. Préparation du 4-roercapto-l-méthyl-tétrahydrothiopyranium trifluoro-méthanesulfonate 5 „3:®sQ-sAh3 -m-+ ¥®sQ-sh O0jf öoTf A une solution refroidie de 4-acétylthio-l-mëthyltétrahydrothio-10 pyranium trifluoromëthanesulfonate (3,35 g, 9,83 mmoles) dans de l'eau dësoxygénée (32 ml), on ajoute goutte 3 goutte une solution de NaOH IM (10,8 ml, 10,8 mmoles). Après agitation pendant 1 heure S 0°C, on ajuste le pH 3 7,5 3 l'aide de HCl IN. On lyophilise la solution, ce qui donne le thiol recherché plus un mélange de sels. On utilise le produit en tant que 15 tel sans autre purification: %M (D20) fi: 2,0-4,0 (m, 11H); 2,90 (s, 3H, SCH3) et 1,9 ppm (s, 3H, ch3co").

C. Préparation du (5R,6S) p-nitrobenz.yl-6-(l*R-hydroxyëthyl)-4R-méthyl-3-(1-méthyl-4-thi atëtrahydrothiopyrani um)-7-oxo-l-azabi cyclof3,2,0]hept- 20 2-ëne-2-carboxyl-diphénylphosphate 0H CH3

'1p^0?(0Ph)2 ♦ hs^\®ch3 25 œ2pNB

0H CHj ®0?(0Ph)2

° C02pNB

35 A une solution refroidie (5°C) de (5R,6S)p-nitrobenzyl 3-diphényl phosphate-4R-méthyl-7-oxo-l-azabicyclor3,2,0?hept-2-ëne-2-carboxylatea fraîchement préparé (3,27 g, 5,5 mmoles) dans du N,N-diméthylformamide 32 (20 ml) sous une atmosphère de N2» on ajoute une suspension de 1-méthyT- 4-mercaptotétrahydrothiopyranium trifluorométhanesulfonate (2,7 g, 9,0 mmo-les) dans du N,N-diméthylformamide (10 ml) et ensuite de N,N-diisopropyl-éthylamine (1,57 ml, 9,0 mmoles). Après agitation pendant 1 heures â 5°C, 5 on triture le mélange en présence d'un mélange éther-éther de pétrole (1/1, 210 ml) et l'on dilue la couche aqueuse avec un mélange eau-acétonitrile (8/1, 210 ml). On lave la solution â l'éther (2 x 100 ml) et Ton applique la phase aqueuse sur une colonne en phase inverse (contenant 200 g de gel de silice C18 pBondapak) en éluant tout d'abord avec de l'eau (500 ml), 10 ensuite avec un mélange acétonitrile-eau (10%, 20$, 30%, 500 ml chacun). Après lyophilisation, on obtient 2,4 g (58,6%) du composé en rubrique, ir (nujol) vm=w: 1765 (C0 ß-lactam), 1705 cm"1 (C0 ester); L\\m (acétone-dg) 6: 1,2 (d, 6H, CH3CHOH et CH3 4); 2,12-3,32 (m, 4H); 3,10 (s, 3H, SCH3); 3,37-4,55 (m, 9H); 5,42 (q, 1-14 Hz, CHgAr); 15 6,89-8,34 ppm (m, ArH).

3 ce composé est préparé de façon habituelle â partir de (5R,6S)p-nitrobenzyl-e-^R-hydroxyéthyl )-3,7-dioxo-4R-méthyl-l-azabicyclo-[3,2,0]heptane-2-carboxylate, cependant, on isole le phosphate d'énol en concentrant le mélange réactionnel sous vide, en diluant avec un 20 mélange acétate d'éthyle-éther (1/1) et en lavant à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, passage sur charbon actif et élimination du solvant sous vide, on obtient le composé pur de façon quantitative.

D. Préparation du (5R,6S)-6-(l1R-hydroxyéthyl )-4R-mëthy'l-3-(l-méthyT4-25 thiatetrah.ydrothiopyranium)-7-oxo-l-azabicyc1or3,2,0]hept-2-ëne-2-carbox.ylate Θ 0P0(0Ph)2 OH CH3 0H CH, I JL /-s.© co2pnb mz A une solution refroidie (5°C) de (SR^SÎp-nitrobenzyl-ô-^R-hydroxy-éthyl )-4R-méthyl-3-(l-méthyl-4-thiatëtrahydrothiopyranium)~7-oxo-l~azabi-35 cyclo[3,2,0]hept-2-ène-2-carboxyl-diphénylphosphate (2,40 g, 3,23 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (240 ml) et un tampon de phosphate à pH 7,0 0,05M (240 ml), on ajoute de l'éther (240 ml) et du Pd à 10%/C (2,4 g). On 33 hydrogène le mélange dans un appareil de Parr à 45 psi de H2 â 15°C pendant 1 heure. On filtre la solution sur un papier de fibres de verre et on lave le catalyseur avec de l'eau. On lave la phase aqueuse du filtrat 3 l'éther (2 x 100 ml) et on purge sous vide pour éliminer toute trace de solvant 5 organique. On purifie le produit par chromatographie en phase inverse sur gel de silice C18 pBondapak (100 g) en utilisant comme éluant des mélanges acétonitrile-eau ( XCHgCN-HgO, quantité en ml; 0¾. 500 ml; 2%, 500 ml; 4%, 500 ml; 10¾. 250 ml) pour obtenir 1,08 g de produit impur. Après lyophilisation, ce produit et un échantillon de 0,020 g provenant d'une

10 autre expérience (â partir de 0,067 mmole de Tester) est purifié par HPLC

(donné de HPLC: uBondapak C18 en utilisant un mélange CHgCN à SÄ-HgO ? 4 ml/min, détecteur R.I.), ce qui donne 328 mg de produit. On repurifie ce produit par chromatographie en phase inverse sur gel de silice (15 g, pBondapak C18) en utilisant de l'eau puis un mélange acétonitrile à 2X-eau 15 comme éluant, ce qui donne 325 mg (19,1¾) du composé en rubrique sous la forme de solide blanc après lyophilisation: uv (H20) Xmax: 298 nm (9581); ir (nujol) vma„: 1750 (C0 8-lactam), 1590 cm"* (C0 carboxylate); aHRM (DgO) δ: 1,21 (d, I = 7,25 Hz, 3H, CH3»4); 1,30 (d, I = 6,37 Hz, 3H, 20 CHgCHOH); 1,92-2,65 (m, 4H, protons thiopyranyles); 2,94 (s, 3H, S-CH3); 3,15-3,78 (m, 7H); 4,19-4,32 ppm (m, 2H); demi-période évaluée comme étant égale à 30 heures ? 37°C dans un tampon biologique à pH 7,4.

EXEMPLE 3 25 En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on peut prépa rer les composés suivants par utilisation des matières premières appropriées.

30 35 34 °f S-iCH ) -Z η- 0, 1, 2, 3 μ'ΓΎ 2n j-N—koo© ;___ ch2 © / 's-CH, v ,CHj\ © -V S-C3B7 'CHj ,CB2\ © / Ns-c2h5

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X—CH^© S

52

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ch3 CH, \ XH-CHj. © CH3 53 EXEMPLE 4

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 2, on peut préparer les composés suivants par utilisation des matières premières appropriées.

5 OH CH3 η- 0, 1, 2, 3 U-A o O coou Z- 15 /“Λ ® —/ S-CH,

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Claims (23)

1. 73 REVENDICATIONS 1,- Un composé de formule: _J_1 tCH2} o O COOR2 10 dans laquelle: ? R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile ? éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; n est égal S 0, 1, 2 ou 3; 15. est égal S 1 ou 2; o est égal S 1 ou 2; et R représente un radical alkyle en à Cg, allyle, propargyle, carboxy- méthyle, cyanométhy1e ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle ? 5 à 6 éléments et le radical 20 alkyle est un radical alkyle en Cj ? Cg, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en Cj à Cg; ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs esters physiologiquement hydrolysables. 25 2.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un alkyle en C^-Cg ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.
2. 3. Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel B représente un atome d'hydrogène, ou un de ses sels pharmaceutique- 30 ment acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.
3. 4. Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel B représente un radical méthyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.
4. 5. Un composé de formule: J_N ...... ‘1 0 cû2r2 74 dans laquelle: 2 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile à éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et 5 R représente un radical alkyle en Cj-Cg, allyle, propargyle, carboxy-méthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 S 6 éléments et le radical aryle - représente un alkyle en C^-Cg, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters 10 physiologiquement hydrolysables.
5. 6.- Un composé selon la revendication 5, dans lequel R représente un radical alkyle en C^-Cg, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.
6. 6. Un composé selon la revendication 5 ou la revendication 6, dans 15 lequel B représente un atome d'hydrogène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.
7. 7. Un composé selon la revendication 5 ou la revendication 6, dans lequel B représente un radical méthyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables. 20 9,- Un composé de formule: 'VrV^ i *—· ^ ·........-L
8. 25. C02R2 dans laquelle: 9 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle classique facile â éliminer; et 30. représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement acceptables.
9. 10. Un composé selon la revendication 9, dans lequel B représente un atome d'hydrogène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un 35 de ses esters physiologiquement hydrolysables.
10. 11. Un composé selon la revendication 9, dans lequel B représente un radical méthyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables. 75
11. 12. Un composé selon la revendication 11, dans lequel B représente un β-méthyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.
12. 13. Le composé selon la revendication 10 qui est le (5R,6S)-6-(lR-5 hydroxyéthyl)-7-oxo-3-(l-méthyl-4-thiatétrahydrothiopyranium)-l-azabi- cyclo[3,2,0]' *-2-ène-2-carboxylate.
13. 14. Le composé selon la revendication 10 qui est le (5R,6S)-6-(lR- w hydroxyéthyl)-4R-mëthyl-7-oxo-3-(l-méthyl-4-thiatétrahydrothiopyranium)- l-azabicycloP^.OlheDt-P-ano-p-cartjoxylate. 10 15.- Un procédé de préparation d'un composé de formule: 3? X -IJT-8 >-r m II '«W
14. 15. COOR2 Z dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle 20 classique facile à éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; m est égal à 1 ou 2; o est égal â 1 ou 2; et 25. représente un radical alkyle en à Cg, allyle, propargyle, carboxy-mëthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 à 6 éléments et le radical alkyle est un radical alkyle en Cj ? Cg, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des 30 atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en Cj à Cgj ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables, qui comprend les étapes consistant à: (1) faire réagir un intermédiaire de formule: 35 λ_Λ° J Uli I* cw ---,.|—mi,
15. 0 COOR2 III 76 dans laquelle: B est tel que défini ci-dessus; et 2 ' R représente un groupe protecteur carboxyle classique facile ? éliminer, 5 dans un solvant organique inerte avec un réactif apte à introduire un groupe partant classique L en position 2 de l'intermédiaire III pour donner un intermédiaire de formule: 10 *— N-
16. 0 COOR2’ IV 15 dans laquelle: 2' B et R sont tels que définis ci-dessus; et L représente un groupe partant classique. (2) ? faire réagir l'intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un thiol de formule: 20 <CH2)m HS(CH2)n-< > S (ch2)0 dans laquelle n, m et o sont tels que définis ci-dessus, et ce groupe hétérocyclique contenant du soufre étant éventuellement 25 substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en Cj-Cg pour donner un intermédiaire de formule:
17. 30 J—»_il (CH25o
18. 0 COOR2' II dans laquelle B, R2 , n, m et o sont tels que définis ci-dessus; 35 (3) ? faire réagir l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec un agent d'alkylation de formule R-X' 77 dans laquelle: R est tel que défini ci-dessus; et X' représente un groupe partant classique, de façon à former un composé quaternisé de formule: ? X /“jW® S]-fl)- <«2> n\ Λ* _ w -1 I 2 O
19. 0 COOR2 10 l' dans laquelle B, R , n, m, o et R sont tels que définis ci-dessus; ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux 15 groupes alkyles en C. â C,; et, si on le souhaite, â éliminer le I o 21 groupe protecteur carboxyle R pour obtenir le composé débloqué souhaité de formule I, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables.
20. 16. Un procédé selon la revendication 15, dans lequel l'étape de 20 quaternisation est mise en oeuvre après élimination du groupe protecteur 2' carboxyle R .
21. 17. Un procédé de préparation d'un composé de formule: T X /“An® 25 /rYiT_s(CH2>A / j J II , X«»2>e/
22. 0 COOR2 30 dans laquelle: 2 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur carboxyle - classique facile ci éliminer; B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; 35. est égal a 1 ou 2; o est égal ? 1 ou 2; et R représente un radical alkyle en C'j à Cg, allyle, propargyle, carboxy- méthyle, cyanométhyle ou aralkyle dans lequel le groupe aryle est le 78 phényle ou un groupe hétéroaryle à 5 à 6 éléments et le radical alkyle est un radical alkyle en Cj 3 Cg, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en Cj â Cg; 5 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydrolysables, qui consiste à faire réagir un intermédiaire de formule: O COOR 17 dans laquelle: 15. et L sont tels que définis ci-dessus; et 2' R représente un groupe protecteur carboxyle classique facile â éliminer, dans un solvant inerte et en présence d'une base avec un composé de thiol de formule: 20 (CH2)m « HS(CH2)n-< > S-R (CH2)0 dans laquelle n, m, o et R sont tels que définis ci-dessus, et ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium est éventuellement 25 substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes alkyles en Cj 3 Cg, pour préparer un composé de formule: ; 1 1
23. 30 I ^ |-j ri-S(CH2)a-( S-R . J II , x««a>«r _ O 'S. 2 ° COORz " i 21 35 dans laquelle B, R , n, m, o et R sont tels que définis ci-dessus, ce cycle hétérocyclique contenant le groupe sulfonium éventuellement substitué sur un ou des atomes de carbone du cycle par un ou deux groupes 79 21 alkyles et, si on le souhaite, ? éliminer le groupe protecteur R pour donner le composé débloqué recherché de formule I ou un de ses sels pharma-ceutiquement acceptables ou un de ses esters physiologiquement hydroly-sables. 5 10 15 20 25 30 35