LU86678A1 - Carbapenemes portant en position 2 un substituant heterothioalcoylthio quaternise - Google Patents
Carbapenemes portant en position 2 un substituant heterothioalcoylthio quaternise Download PDFInfo
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- MOOOYQDIYFVYGD-UHFFFAOYSA-J tripotassium;sodium;hydroxide;phosphate Chemical compound [OH-].[Na+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O MOOOYQDIYFVYGD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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-
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Description
* Λ
Carbapénèmes portant en position 2 un substituant hétérothioalcoylthio quaternisé
Domaine de l'invention
La présente invention concerne de nouveaux carbapénèmes antibiotiques dont le substituant en position 2 est de formule Λ'Ν Θ 5
-S-(CH2)n-S—N - R
CD.MJ B 3F SY-1814 L 4 où n représente 1, 2 ou 3 ; R^ représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-alipha-tique, araliphatique, hétéroaraliphatique, hétérocy-clyle ou hétérocyclyl-aliphatique éventuellement subs-£ titué, et O5- représente un hétérocycle aromatique azoté uni au radical par un atome de carbone du cycle et quater-nisé par le substituant R"*.
Etat connu de la question
Un certain nombre de dérivés fi -lactamiques contenant le noyau carbapénème & 5 /v -1 I* I i J-N ->3 oX 4 ont été décrits dans la littérature. Ces carbapénèmes ont été décrits comme étant utiles en tant qu'agents antibactériens et/ou inhibiteurs des ß -lactamases.
La demande de brevet anglais GB 2 128 187A décrit des carbapénèmes portant en position 2 un substituant de formule s
-S— A-t— N - R
où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C^-C^; R représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclyl-aliphatique éventuellement substitué et CD.MJ - 2 - Ο— représente un hétérocycle aromatique azoté uni au radi- i cal alcoylène A par un atome de carbone du cycle et 5 quaternisé par le substituant R . Ces dérivés sont - décrits comme étant utiles en tant qu'agents antibac tériens puissants.
Aperçu de l'invention
La présente invention a pour objet une nouvelle série de carbapénèmes portant en position 2 un substituant de formule €> Θ 5 N - R ' 5 où n représente 1, 2 ou 3 ; R représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, araliphatique, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclyl-aliphatique éventuellement substitué; et G- représente un hétérocycle aromatique azoté quaternisé uni au radical -S-iCt^^-S- par un atome de carbone du cycle. Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet les carbapénèmes de formule R15 f8 S JL /^\® R1--Gl s <CH2>n _S —-R5 J—N -il
0 XOOR
O
où R représente un atome d’hydrogène et CD.MJ - 3 - 11 i » i R·*" est choisi parmi l'atome d'hydrogène; les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptant 1 à 10 atomes de carbone; les radicaux cycloalcoyle et cycloalcoylal-coyle comptant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie J cycloalcoyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; le radical phényle; les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux hétéroaryle, hétéroaral-coyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; tous ces radicaux étant substitués ou non substitués et le ou les substituants portés par les radicaux précités étant choisis indépendamment parmi :
Cn-C alcoyle éventuellement substitué par amino, halo, -L 6 hydroxyle ou carboxyle et spécialement halo -OR3 -oÜnr3r4
O
Il 34
-CNR R
3 4
-NR R
^NR3 'NR3R4
O
Il 3 4
-S-NR R
II
o o
Il 3 4
-NHCNR R
O
3II 4 R CNR - CD.MJ - 4 - -co2r3 =0 ο -OCR3 -SR3 0
Il 9
-SR
O
Il 9
-SR
II
o
-CN
-NS 3 -0S03Rj 0
Il 9
-OS-R II
o o 3II 9 -NR S-R II 0 -0P(0)(OR3)(OR4) 3 4
-NR C=NR
i3 3 4
-NR C02R
-N0? où, à propos des substituants précités, R et R sont choisis indépendamment parmi des atomes d'hydrogène, les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptant 1 à 10 atomes de carbone; les radicaux cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle comptant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; des radicaux phényle; les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et les radicaux hétéroaryle, hétéroaralcoyle, CD.MJ - 5 - hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dont le ou les hé- téroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées à ces parties -Γ hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou 3 4 bien R et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel . au moins l'un d'entre eux est uni peuvent former un hé- térocycle azoté à 5 ou 6 chaînons; R est défini comme R"5 sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, ou bien 18 où R et R pris ensemble représentent un radical ^"^ΐο” alcoylidène ou C2~C10 ~alc°ylidène substitué par hydro-xyle ; R“* est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptant 1 à 10 atomes de carbone; les radicaux cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle comptant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; les radicaux hétéroaral-coyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; tous ces radicaux étant substitués ou non substitués, étant entendu que les radicaux R^ précités portent éven-' tuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement substitué par fluoro,chloro , carboxyle, hydroxyle ou carbamoyle ; et spécialement fluoro, chloro ou bromo; -OR3 -0C02R3; CD.MJ - 6 - -OCOR3; 3 4 -OCONR R ;
O
Il 9 -OS-R ;
II
o -oxo ; 3 4 -NR R ; 3 4 R CONR - ; 3 4 -NR CO,R ; 3 Z 3 4 -NR CONR R ; 0 31' 9 -NR°S-R ; 0 -SR3; o -Ü-R9; 0 0 v9 -s-R ; -SO R3; J 3 -co R ; ^ 3 4 -CONR R ; -CN; et phényle éventuellement substitué 1 à 3 fois par fluoro, 3 3 4 chloro, bromo, C -C-.-alcoyle, -OR , -NR R , 3 3 1 0 3 4 , 3 4 9 -SO~R , -CO R ou -CONR R , ou R , R et R dans J ^ ^ ces substituants de R sont tels que définis ci-dessus; ou bien R3 peut être uni à G- en un autre point du cycle de façon à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, lequel radical peut contenir des hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S et N; R15 est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radi-CD.MJ - 7 - eaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptant 1 à 10 atomes de carbone ; les radicaux cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle comptant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et 1 à 6 atomes de carbone c dans la partie alcoyle; les radicaux spirocycloalcoyle comptant 3 à 6 atomes de carbone ; le radical phényle; ^ les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; les radicaux hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocy-clylalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous ces radicaux étant substitués ou non substitués et le ou les substituants portés par les radicaux précités étant choisis parmi: amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercap-to, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guani-dino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle et les parties alcoyle des substituants précités comptant 1 à 6 atomes de carbone ; n représente 1, 2 ou 3 ; 2 R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, étant entendu que lorsque „ 2 R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur, il y a aussi un contre-ion en présence; et O- représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué dont le cycle contient au moins un atome d'azote, ce cycle étant uni à S par un atome de carbone du cycle et comprenant CD.MJ - 8 - un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Les composés de formule I sont de puissants agents antibactériens ou des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents.
Description détaillée de l'invention
Les composés de formule I peuvent être exempts de substituants à la position 6 ou porter des substituants déjà décrits à propos d'autres carbapénèmes.
Plus spécifiquement, R peut être un atome d'hydrogène et R^ peut être un atome d'hydrogène ou un substituant autre qu'un atome d'hydrogène décrit, par exemple, dans la demande de brevet européen 38 869 (voir définition de 8 1
Rg). En variante, R et R pris ensemble peuvent être un radical C2-C1Q-alcoylidène ou C2-Cio-alcoylidène substitué, par exemple, par hydroxyle.
Les composés de formule I peuvent aussi être exempts de substituant à la position 1 (R^ = H) ou porter des substituants déjà décrits à propos d'autres 15 carbapénèmes. Plus spécifiquement, R peut être un atome d'hydrogène ou l'un quelconque des substituants en position 1 autres que l'atome d'hydrogène décrits, par exemple, dans la demande de brevet européen 54.917
(voir définition de R ou R ) ou dans le brevet EUA
15 4.350.631. Les substituants R préférés autres que l'atome d'hydrogène sont notamment les radicaux C^-Cg- alcoyle et spécialement méthyle; les radicaux phényle; ’ et les radicaux phényl(C.-C,)alcoyle. Le substituant 15 ° R autre que l'atome d'hydrogène peut avoir la configuration oC ou^ et il convient d'entendre que la présente invention a pour objet les isomères Oi- et^/i distincts, de même que leurs mélanges. Les composés substitués en position 1 qui sont spécialement préférés sont ceux ayant la configuration Jh et en particulier CD.MJ - 9 - ceux portant un radical A-méthyle.
^ 18
Pour préciser les définitions de R , R et R15: (a) les radicaux aliphatiques "alcoyle", - "alcényle" et "alcynyle" peuvent être des radicaux en chaîne droite ou ramifiée comptant 1 à 10, de préférence 1 à 6 et spécialement 1 à 4 atomes de carbone; et lorsqu'ils font partie d'un autre substituant, comme dans un radical cycloalcoylalcoyle, hétéroaralcoyle ou aral-cényle, les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptent de préférence 1 à 6 et plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone.
(b) Les radicaux "hétéroaryle" sont des radicaux hétérocycliques aromatiques mono-, bi- ou polycycliques comptant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques de 5 ou 6 chaînons tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyra-zinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyra-zolyle, etc.
(c) Les radicaux "hétérocyclyle" sont des radicaux hétérocycliques non aromatiques saturés ou insaturés mono-, bi- ou polycycliques comptant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques de 5 ou 6 chaînons tels que morpholi-nyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle,pyrazoli-dinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, ” pyrrolidinyle, etc.
(d) Les radicaux "halo" sont des radicaux chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo.
Par radical "classique protecteur de la fonction carboxyle facile à éliminer", on entend un radical ester connu qui a déjà été utilisé pour bloquer un radi CD.MJ - 10 - cal carboxyle pendant les réactions chimiques décrites ci-après et qui peut être éliminé, si la chose est souhaitée, suivant des procédés qui n'induisent pas de destruction appréciable du reste de la molécule, - par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, par traitement à l'aide de réducteurs chimiques dans des conditions modérées, par irradiation en lumière ultraviolette ou par hydrogénation catalytique. Des exemples de ces radicaux esters protecteurs sont notamment les radicaux benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tels que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et t-butyle. Au nombre de ces radicaux protecteurs figurent ceux qui sont hydrolysés dans les conditions physiologiques tels que les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle. Un radical protecteur de la fonction carboxyle qui est particulièrement avantageux est le radical p-nitrobenzyle qui est aisément éliminé par hydrogénolyse catalytique.
Les sels pharmaceutiquement acceptables précités sont notamment les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formés avec des acides organiques, comme l'acide maléique, 1 'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide man-délique, l'acide ascorbique, l'acide lactique, l'acide gluconique et l'acide malique. Les composés de formule * I sous la forme des sels d'addition d'acides peuvent être représentés sous la forme CD.MJ - 11 - R15 8 H ^ R1--:/^||- S — (CH2^n -s-ÇV^-R5 ^ /-«-A.coor2 2 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur si X® représente l'anion de l'acide. Le contre-anion X® peut être choisi pour la formation de sels pharmaceutiquement acceptables en vue de l'administration à des fins thérapeutiques, mais dans le cas des composés intermédiaires de formule I, X~ peut représenter aussi un anion toxique. Dans un tel cas, cet ion peut être éliminé ou remplacé ultérieurement par un anion pharmaceutiquement acceptable pour la formation du produit actif final propre à des fins thérapeutiques . Lorsque des radicaux acides ou basiques sont contenus dans le radical ou G- la présente invention a aussi pour objet les sels de bases ou d'acides appropriés de ces radicaux fonctionnels, par exemple les sels d'addition d'acides dans le cas d'un radical basique et les sels métalliques (par exemple de sodium, de potassium, de calcium ou d'aluminium), le sel d'ammonium et les sels formés avec des amines ” non toxiques (par exemple les trialcoylamines, la pro- caïne, la dibenzylamine, la 1-éphénamine, la N-benzyl-/3-phénéthylamine, la N,N'-dibenzyléthylènediamine, etc.) dans le cas d'un radical acide.
2
Les composés de formule I où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, conjointement CD.MJ - 12 - avec leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont d'utiles agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont d'utiles intermédiaires qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs précités.
La partie alcoylène, c'est-à-dire le radical ^CH2^n' est un^ Par 1'intermédiaire de l’atome -S- et à l’intervention d’un atome de carbone du cycle à un hétérocycle aromatique quaternisé N-substitué de formule générale C-^-! 5 où R représente de préférence un radical CL -C.,-alcoyle, 1 o c2"’cio_ac^n^^e' c2-cio-a^c^n^'*'e' C3-C6~cyci°aic°yie* C^-Cg-cycloalcoyl-C^-Cç-alcoyle, phényl-C^-Cg-alcoyle, phényl-C^-Cg-alcényle, phényl-C2-C(--alcynyle, hétéro-aralcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué. La par-tie hétéroaryle du radical hétéroaralcoyle R peut être un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique comptant 1 à 4 atomes 0, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques de 5 ou 6 chaînons tels que thiényle et furyle. Le radical hétérocyclyle (ou la partie hétérocyclyle du radical hétérocyclylalcoyle) peut être un radical hétérocyclique non aro-t matique saturé ou insaturé mono-, bi- ou polycyclique comptant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques de 5 ou 6 chaînons tels que tétrahydrothiophène, tétrahydrothiopyranne, tétra-hydrofuranne et tétrahydropyranne.
Le substituant R peut porter éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les ra- CD.MJ - 13 - dicaux: (a) C^-Cg-alcoyle éventuellement substitués, de préférence, par des radicaux fluoro, chloro, carbo-xyle, hydroxyle ou carbamoyle; (b) fluoro, chloro ou brotno ; (c) -OR3 (d) -0C02R3; (e) -OCOR3; (f) -OCONR3R4; 0
Il g
(g) -OS-R
II
0 (h) -oxo; (i) -NR3R4; (j) R3CONR4-; (k) -NR3C02R4; (l) -NR3CONR3R4;
O
3 II 9 (m) -NR S-R ; I! o (n) -SR3; (o) -SOR9; (p) -S-R9;
II
0 (q) -S03R3; (r) -C02R3; (s) -CONR3R4; * (t) -CN; ou (u) phényle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux fluoro, 3 3 4 3 chloro, bromo, C^-C^-alcoyle, -OR , -NR R , -SO^R et -CONR R , où, à propos des substituants R précités, 3 4 R et R sont choisis indépendamment parmi des atomes d'hydrogène; les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.MJ - 14 - comptant 1 à 10 atomes de carbone; les radicaux cyclo-alcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle comptant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cyclo-alcoyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; T des radicaux phényle; les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et les radicaux hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dont le radical ou partie de radical hétéroaryle ou hétérocyclyle est tel que défini ci-dessus à propos de et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétérocyclique compte 1 à 6 atomes de carbone ; ou bien et R^ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'eux est uni peuvent former un radical hétérocyclique azoté de 5 ou 6 chaînons (tel que défini ci-dessus à propos de R5); g 3 et R est tel que défini ci-dessus à propos de R sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène. Un 5 substituant R spécialement préféré est un radical C^-Cg-alcoyle et spécialement méthyle.
De plus, le substituant R"*, conjointement avec un autre atome de cycle de la partie O- peut former un radical hétérocyclique ou hétéroaromati-que condensé, lequel radical peut contenir en outre de préférence 1 ou 2 hétéroatomes choisis entre O, N et S.
Par exemple, K.
/""""N 0 5 Λ f/ v 1 1 N-R peut etre (J n —5 °u — CD.MJ - 15 -
Le radical -O- est de préférence un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le cycle et 0 à 5 hétéroatomes de cycle supplémentaires choisis entre 0, S et N, ce radical hétérocyclique étant uni à A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote du cycle quaternisé par le radical R~*.
Le cycle hétéroaromatique Λ0 "XJ— peut éventuellement porter sur les atomes de carbone de cycle qui sont disponibles de préférence 1 à 5 et plus avantageusement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; les radicaux C^-C^-alcoyle substitués, de préférence, par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)-alcoylamino, C^-C^-alcoxy, carboxyle, halo (à entendre ci-après comme signifiant chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, bromo ou fluoro) ou suifo; les radicaux C^-Cg-cycloalcoyle; les radicaux C^-Cg-cycloalcoyl(C^-C^)alcovle éventuellement substitués par 1 à 3 des radicaux mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle: les radicaux C^-C^-alcoxy; les radicaux C^-C^-alcoylthio; des radicaux amino; les radicaux C^-C^-alcoylamino; les radicaux di(C^-C^)alcoyl-amino; les radicaux halo; les radicaux C^-C^-alcanoyl-amino; les radicaux C^-C^-alcanoyloxy; des radicaux carboxyle; des radicaux sulfo; les radicaux -COO-C^-C^-alcoyle; des radicaux hydroxyle; des radicaux amidino, des radicaux guanidino; des radicaux phényle; les radi- CD.MJ - 16 - eaux phényle portant 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halo, hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C-^-C^-alcoylamino, di (C-^-C^) alcoylamino, carboxyle et sulfo; les radicaux phényl (C^-C^ ) alcoyle dont la partie phényle porte éventuellement 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux phényle et dont S!' la partie alcoyle éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et les radicaux hétéroaryle ou hétéro-aralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle portant éventuellement sur la partie hétérocyclique 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halo, trifluorométhyle, C-^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy , C^-C4-alcoylamino , diic^-c^) alcoylamino, carboxyle et sulfo et sur la partie alcoyle 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino , di (C^-C^ ) alcoylamino , C^-C^-alcoxy, carboxyle, halo et sulfo. De plus, les atomes d'azote du cycle qui sont disponibles (sauf l'azote quaternisé) peuvent porter 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; les radicaux C^-C^-alcoyle substitués, de préférence,par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di-(C1-C4)alcoylamino, C^-C^ - alcoxy, carboxyle, halo ou w sulfo; les radicaux C^-Cg-cycloalcoyle; les radicaux C,-C,-cycloalcoyl (C-.-C. ) alcoyle portant éventuellement 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; des radicaux phényle; les radicaux phényle portant 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halo, hydroxyle, trif luorométhyle , C^-C^-alcoyle , C^-C^-alcoxy , C^-C^- CD.MJ - 17 - alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo; les radicaux phényl(C1~C4)alcoyle dont la partie phé-nyle peut porter éventuellement 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux phényle et •7 dont la partie alcoyle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et les radicaux hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S et N et dont la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle portant éventuellement sur la partie hétérocyclique 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halo, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et sur la partie alcoyle 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C4-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, C^-C4~alcoxy, carboxyle, halo et sulfo. Les substituants spécialement préférés sur les atomes de carbone et d'azote du cycle sont les radicaux C^-C4~alcoyle et en particulier méthyle.
Dans une forme de réalisation préférée, le radical Θ “Ό“ est un radical hétérocyclique azoté aromatique de 5 ou 6 chaînons contenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N. Un tel radical hétérocyclique aromatique peut, lorsque la chose est possible, être condensé avec un autre cycle qui peut être un cycle carbocyclique saturé ou insaturé, de préférence un cycle carbocyclique en C4~C^, un cycle carbocyclique aromatique, de préférence un cycle phényle, un cycle hétérocyclique de 4 à 7 chaînons (saturé ou insaturé) contenant CD.MJ - 18 -
1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, S, N et NR où R
représente un atome d'hydrogène, un radical C^-Cg-alcoyle portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis indé- 3 3 4 3 pendamment parmi les radicaux -OR , -NR R , -C0_R , oxo, , 3 34 r phenyle, fluoro, chloro, bromo, -SO^R et -CONR R , ou un radical phényle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C.-C,- " 3 3 4 ^"3 b alcoyle, -OR , -NR R , fluoro, chloro, bromo, -SO,R , 3 3 4 ,34 ά -C0„R et -CONR R ou R et R dans ces substituants de 11^ R sont tels que définis ci-dessus à propos du substituant R , ou bien un radical hétéroaromatique de 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, S, N et R·*··*" où R'*'''' est tel que défini ci-dessus.
Le cycle aromatique de 5 ou 6 chaînons qui est quater-nisé ou, le cas échéant, le cycle carbocyclique, hétérocyclique ou hétéro-aromatique condensé sur le premier cycle ou bien les deux cycles peuvent éventuellement porter sur les atomes de cycle disponibles de préférence au total jusqu'à cinq substituants pour le système cyclique complet, les substituants étant ceux mentionnés ci-dessus à propos du radical o-
Suivant une autre forme de réalisation préférée, la présente invention a pour objet les composés de formule I où O-·1 représente un radical choisi parmi CD. MJ - 19 - (a) ~ R7 y- : Rl6 où , R7 et R1^ sont choisis indépendamment parmi des atomes d'hydrogène; les radicaux C^-C^-alcoyle; les radicaux C^-C^-alcoyle portant, de préférence au nombre de 1 à 3, des radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^-alcoyl)amino, C^-C^-alcoxy, amino, sulfo, car-boxyle ou halo {chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence choro, fluoro ou bromo); les radicaux C0-C,-cycloalcoyle; les radicaux C^-C^-alcoxy; les radicaux C^-C^-alcoylthio ; des radicaux amino; les radicaux C^-C4~ alcoylamino; les radicaux diiC^-C^-alcoyDamino; les radicaux halo (chloro,bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo); les radicaux c1“c4-alcanoylamino; les radicaux C^-C^-alcanoyloxy; des radicaux carboxyle; les radicaux -COOC^-C^-alcoyle; des radicaux hydroxyle; des radicaux amidino; des radicaux guanidino; des radicaux phényle; les radicaux phényle portant un, deux ou trois radicaux amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C4-alcoyle ou C^-C^-alcoxy; les radicaux phényl(C^-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux -, phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéro- CD.MJ - 20 - aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; ou bien où deux d'entre et R^ pris ensemble peuvent former un cycle carbocyclique saturé condensé, un cycle car-bocyclique aromatique condensé, un cycle hétérocycli-~ que non aromatique condensé ou un cycle hétéroaroma-- tique condensé, ces cycles condensés portant éventuellement 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de R®, R^ et R ; R5 r5 R5
(b) ©1 ©J
N ^
I I •l ou I
/s/1 /^N ' substitué éventuellement sur un atome de carbone par un à trois substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle ; les radicaux C^-C^-alcoyle portant, de préférence au nombre de 1 à 3, des radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^-alcoyl)amino, C1-C^-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo); les radicaux C^-Cg-cycloalcoyle; les radicaux C^-C^-alcoxy; les radicaux C^-C^-alcoylthio ; des radicaux amino; les radicaux C^-C^-alcoylamino; les radicaux di(C1-C4-alcoyl)amino; les radicaux halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo); les radicaux C^-C^-alcanoylamino; les radicaux C^-C^-alcanoyloxy ; des radicaux carboxyle; les radicaux -COOC^-C^-alcoyle; des radicaux hydroxyle; des radicaux amidino; des radicaux guanidino; des radicaux phényle; les radicaux phényle portant un, deux ou trois radicaux amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoro-méthyle, C^-C^-alcoyle ou C^-C^-alcoxy; les radicaux phényl(C1~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éven- CD.MJ - 21 - tuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; : et les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de façon à former un cycle carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants définis ci-dessus; R5 r5 R5 (c) ©I ©l ΘΙ
-Q-ο· Q
à t> - 6- éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; les radicaux C^-C^-alcoyle portant, de préférence au nombre de 1 à 3, des radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di (C^-C^alcoyl ) amino , C^-C^-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo); les radicaux C^-Cg-cycloalcoyle; les radicaux C^-C^-alcoxy; les radicaux C^-C^-alcoylthio ; des radicaux amino; les radicaux C^-C^-alcoylamino; les radicaux di-(C^-C^-alcoyl)amino; les radicaux halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou CD.MJ - 22 - bromo); les radicaux C^-C^-alcanoylamino; les radicaux C^-C4~alcanoyloxy; des radicaux carboxyle; les radicaux -COOC^-C^-alcoyle; des radicaux hydroxyle; des radicaux amidino; des radicaux guanidino; des radicaux phényle; les radicaux phényle portant un, deux ou trois radicaux amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, tri-fluorométhyle, C^-C^-alcoyle ou C^-C^-alcoxy; les radicaux phényl(C^-C^)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de façon à former un cycle car-bocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants définis ci-dessus;
sC Ä X
Ό v wJ
_ R5 R5 R5
f’Y X X
U Qj Ca éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi indépendamment parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; les radicaux C^-C^-alcoyle portant, de CD.MJ - 23 - préférence au nombre de 1 à 3, des radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^-alcoyl)amino, C^-C^-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo); les radicaux C^-C^-cycloalcoyle; les radicaux C^-C^-al-coxy; les radicaux C^-C^-alcoylthio; des radicaux amino; les radicaux C^-C^-alcoylamino; les radicaux di(C^-C^-alcoyl)amino; les radicaux halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo); les radicaux C^-C^-alcanoylamino; les radicaux C^-C^ alcanoyloxy; des radicaux carboxyle; les radicaux -COOC^-C^-alcoyle; des radicaux hydroxyle; des radicaux amidino; des radicaux guanidino; des radicaux phényle; les radicaux phényle portant un, deux ou trois radicaux amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoro-méthyle, C^-C^-alcoyle ou C^-C^-alcoxy; les radicaux phényl(C1~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4~ alcoyle; et les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone ; “ _9-.· ®
V “ O
où X représente 0, S ou NR où R représente un radical CD.MJ - 24 - C^-C^-alcoyle; un radical C^-C^-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, C^-C^-alcoxy, carboxyle, halo ou sulfo; un radical C^-Cg-cycloalcoyle; un radical C^-Cg-cycloalcoyl(C^-C^)alcoyle portant éventuellement 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; un radical phényle; un radical phényle portant 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halo, hydroxyle, trifluo-rométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoyl-amino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo; un radical phényl(C^-C^)alcoyle dont la partie phényle peut porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut porter éventuellement 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical C^-C^-alcoyle, ou un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle portant éventuellement sur la partie hétérocyclique 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halo, trifluoro-méthyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo et sur la partie alcoyle 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di(-C^)alcoylamino, C^-C4~alcoxy, carboxyle, halo et sulfo; ce radical hété-roaromatique portant éventuellement sur un atome de carbone un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; les radicaux C^-C^-alcoyle portant, de préférence au nombre de 1 à 3, des radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^-alcoyl)amino, C^-C^-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro CD.MJ - 25 - ou bromo); les radicaux C^-Cg-cycloalcoyle; les radicaux C^-C^-alcoxy ; les radicaux C^-C4-alcoylthio; des radicaux amino; les radicaux C^-C^-alcoylamino; les radicaux di(C^-C^-alcoyl)amino; les radicaux halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo); les radicaux C^-C^-alca-noylamino; les radicaux C^-C^alcanoyloxy ; des radicaux carboxyle; les radicaux -COOC^-C^-alcoyle; des radicaux hydroxyle; des radicaux amidino; des radicaux guanidino; des radicaux phényle; les radicaux phényle portant un, deux ou trois radicaux amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle ou C^-C^-alcoxy ; les radicaux phényl(C^-C^)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de façon à former un cycle carbocy-clique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants définis ci-dessus; if) “—* Rx __ s H H- , h —j— 0®5 ^ ''X' ®5 © . © , r-N-R X-N —R5 N-N—R5 O-· u - -tj CD.MJ - 26 - où X représente 0, S ou NR où R représente un radical C^-C^-alcoyle; un radical C^-C^-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, C^-C^-alcoxy, carboxyle, halo ou sulfo; un radical C^-Cg-cycloalcoyle; un radical C^-Cg-cycloalcoyl(C1~C^)alcoyle portant éventuellement 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; un radical phényle; un radical phényle portant 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halo, hydroxyle, trifluo-rométhyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoyl-amino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo; un radical phényl(C^-C^)alcoyle dont la partie phényle peut porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut porter éventuellement 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical C^-C^-alcoyle, ou un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle portant éventuellement sur la partie hétérocyclique 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halo, trifluoro-méthyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo et sur la partie alcoyle 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C^)alcoylamino, C^-C^-alcoxy, carboxyle, halo et sulfo; ce radical hétéro-aromatique portant éventuellement sur un atome de carbone un substituant choisi parmi les radicaux C^-C^-alcoyle; les radicaux C^-C^-alcoyle portant, de préférence au nombre de 1 à 3, des radicaux hydroxyle, C^-C^-alcoylamino, di (C^-C-^-alcoyl ) amino , C^-C^-alcoxy , amino, sulfo, carboxyle ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de CD.MJ - 27 - préférence choro, fluoro ou bromo); les radicaux C~-Cc- j 6 cycloalcoyle; les radicaux C^-C^-alcoxy; les radicaux C^-C^-alcoylthio; des radicaux amino; les radicaux C-^-C^-alcoylamino; les radicaux di(-C^-alcoyl)amino; les radicaux halo (chloro,bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo); les radicaux C-^-C^-alcanoylamino; les radicaux C^-C^-alcanoyloxy; des radicaux carboxyle; les radicaux -COOC1-C^-alcoyle; des radicaux hydroxyle; des radicaux amidino; des radicaux guanidino; des radicaux phényle; les radicaux phényle portant un, deux ou trois radicaux amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo, mais de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C^-C^-alcoyle ou C^-C^-alcoxy; les radicaux phényl (C-^-C^ ) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle ; et les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; et <9> © 5 5 ©
N = N-R R- rf= N N *= N
I 1 il „@|| N_îs^N-r , N^N-R , R5- N-R,
N— N-R r5_©_n_r n_N_R
N-R5 , N N r5®Ï N
r -γ CD.MJ - 28 - où R représente un radical C^-C^-alcoyle; un radical C-j-C^- alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^ — alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, C^-C^-alcoxy, carboxyle , halo ou sulfo; un radical C,-C^-cycloalcoyle : un radical j o C^-C,.-cycloalcoyl (C.-C. ) alcoyle portant éventuellement 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^C^-alcoyle; un radical phényle; un radical phényle portant 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halo, hydroxyle, trifluo-rométhyle, C^-C^-alcoyle , C^-C^-alcoxy, C^-C4~alcoyl-amino, di(C^-C^)alcoylamino, carboxyle et sulfo; un radical phényl(C^-C^)alcoyle dont la partie phényle peut porter 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut porter éventuellement 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical C^-C^-alcoyle, ou un radical hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée à cette partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle portant éventuellement sur la partie hétérocyclique 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halo, trifluoro-méthyle, C^-C^-alcoyle, C^-C^-alcoxy, C^-C^-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et sur la partie alcoyle 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux *' hydroxyle, amino, -C^-alcoylamino , di ( -C^ ) alcoylamino , ci-C4-alcoxy, carboxyle, halo et sulfo. Les radicaux R et R~* peuvent aussi être pris ensemble pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé.
Une préférence particulière va aux composés 8 2.
où R représente un atome d'hydrogène, R représente
OH
CH3CH-, 15 R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, CD.MJ - 29 - 2 R représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique et Θ 5 N -R CH.
I© est -SCH2CH2s-1^>|
Les carbapénèmes de formule générale I sont préparés au moyen de composés de départ de formule 8 r15 R8 H | *‘ilY ,·
Λ— N-1 COOR
0
III
18 15 21
où R , R et R sont tels que définis ci-dessus et R
représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer. Les composés de formule II ont été décrits, par exemple, dans la demande de brevet européen 38.869 (composé 7) et la demande de brevet européen 54.917 et peuvent être préparés suivant les procédés généraux qui y sont exposés.
Le procédé pour préparer les composés I au moyen des composés de départ III peut être résumé par le schéma de réaction suivant: R8 « f r4-TY — N _l t:oor2 '
III
CD.MJ - 30 - . f ïXy.
*τΐ_Χ -* O r
0 COOR
L = radical partant classique
IV
8 H R15
1 “(CH2)nS-Γ N
κχΪ_Χ 2,
0 ^ ^COOR
II
! R8 |X/S'<CH2)"S0^—*^ déblocag/ R--γ v ' éventuel __ 1 I -^ N-^V. 2' 0' coor ç15
RS H Is-fCH^S--R
Rl__iif N -^
O COOH
Une variante du procédé ci-dessus est illustrée par le schéma de réaction suivant: CD.MJ - 31 - „ K15 R8 : | , ,
K1 I HS-(CH2)nS-(-J
À—«-1 2'
0^ ^COOR
: IV
r15 |8 S — (CH2 ) s. “O déblocage ^ >,-N _[ 0 COOR2'
II
>i_^rs_„AI_0 i=i.
i—N —y,
-Y vCOOH
O
lia jX-Xo o' coo la
Plus précisément, conformément au procédé ci-dessus, le composé de départ III est mis à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de mé- CD.MJ - 32 - thylène, 11acétonitrile ou le diméthylformamide avec une quantité à peu près équimolaire d'un agent R°-L tel que l'anhydride p-toluènesulfonique, l'anhydride p-nitrobenzènesulfonique, l'anhydride 2,4,6-triisopro-pylbenzènesulfonique, l'anhydride méthanesulfonique, l'anhydride trifluorométhanesulfonique, le chlorophos-phate de diphényle, le chlorure de p-toluènesulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle ou un composé analogue, où L représente le radical partant correspondant tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyl-oxy, diphénoxyphosphinyloxy ou un autre des radicaux partants qui sont bien connus et qui sont apportés suivant des techniques classiques. La réaction pour apporter le radical partant à la position 2 de l'intermédiaire III est exécutée avec avantage en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine ou un composé analogue à une température d'environ -20°C à +40°C et plus avantageusement d'environ 0eC. Le radical partant L de l'intermédiaire IV peut aussi être un halogène,auquel cas il est apporté par réaction de l'intermédiaire III avec un agent d'halogénation tel que 0^PC1^, (00)^0^, ClOCCOCl
ou analogues, dans un solvant tel que CH^CN, THF
ou analogues, en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylamino-pyridine ou un composé analogue. L'intermédiaire IV peut être isolé si la chose est souhaitée, mais est utilisé avec avantage au stade suivant sans isolement ni purification.
L'intermédiaire IV est ensuite converti en l'intermédiaire II par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être mis à réagir avec une quantité à peu près équimolaire d'un hétéroaralcoyl-mercaptan de formule CD.MJ - 33 - HS-(CH2)nS -o OÙ
-G
représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant un atome d'azote quater-nisable dans le cycle, lequel cycle est uni au radical HS-(CH2)nS- par un atome de carbone du cycle, dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le dimé-thylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1'acétonitrile, et en présence d'une base telle que la diisopropyléthyl-amine, la triéthylamine, 11hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la 4-diméthylaminopyridine. La température pour la réaction de déplacement n'est pas critique, mais un intervalle de température avantageux s'étend d'environ -40°C à 25°C. Très avantageusement, la réaction est exécutée sous refroidissement, par exemple d'environ 0eC à -10°C.
La quaternisation de l'atome d'azote du cycle appartenant au radical hétéroaralcoyle de l'intermédiaire II est exécutée par réaction de l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec au moins un équivalent (jusqu'à un excès environ 50 molaire) d’un agent d'alcoylation de formule R5-X ' 5 où R est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical partant classique tel que halo (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou un radical ester sulfonique tel que mésylate, tosylate ou triflate.
Des exemples de solvants organiques inertes appropriés sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétra-hydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsul- CD.MJ - 34 - foxyde et le diméthylformamide. La température pour la réaction d'alcoylation n'est pas critique et les températures de l'intervalle d'environ 0°C à 40°C sont préférées. Fort avantageusement, cette réaction est exécutée à la température ambiante.
L'intermédiaire 1' résultant contient un contre-ion X' (par exemple issu de l'agent d'alcoylation utilisé) qui lui est associé et qui peut être remplacé, à ce stade ou à un stade ultérieur, c'est-à-dire après le stade de déblocage, par un contre-ion différent, par exemple un ion pharmaceutiquement plus acceptable, suivant des techniques classiques à cet effet. En variante, le contre-ion peut être éliminé par après pendant le stade de déblocage.
Le stade de déblocage visant à éliminer le 2 ' radical protecteur de la fonction carboxyle R de l'intermédiaire I’ est exécuté suivant des techniques classiques comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lors de l'utilisation d'un radical protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhy-dryle ou 2-naphtylméthyle,qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire 1' est soumis, dans un solvant approprié tel que le dioxanne-eau-étha-nol, le tétrahydrofuranne-hydrogénophosphate de dipo-tassium aqueux-isopropanol ou un milieu semblable à un traitement sous pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine ou un catalyseur semblable à une température de 0 à 50°C pendant environ 0,24 à 4 heures.
2
Lorsque R représente un radical tel qu'o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour le déblocage. Les radicaux protecteurs tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc. Le radical protecteur allyle peut être éli CD.MJ - 35 - miné à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène. De même, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés connus du spécialiste. Enfin, comme indiqué ci-dessus, les composés de formule 1' où R représente un radical ester physiologiquement hydrolysable, par exemple acé-toxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle etc. peuvent être administrés directement au receveur sans déblocage préalable, parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques .
1 8
Il convient d'observer que lorsque R , R , 5 15 R ou R ou bien le radical hétéroaromatique uni à ^C^2^n^ contient un radical fonctionnel qui pourrait gêner le déroulement voulu de la réaction, ce radical peut être protégé au moyen d'un radical de blocage classique et être ensuite déprotégé ou débloqué pour la régénération du radical fonctionnel souhaité. Des radicaux de blocage appropriés et des procédés pour les introduire et les éliminer sont connus du spécialiste en la matière.
Suivant une variante du procédé ci-dessus, le radical protecteur de la fonction carboxyle dans * l'intermédiaire II peut être éliminé avant le stade de quaternisation. Ainsi, le radical protecteur de la fonction carboxyle est éliminé comme décrit ci-dessus pour donner l'acide carboxylique libre correspondant et cet acide libre est ensuite quaternisé à l'aide de l'agent d'alcoylation R -X' pour donner le composé quaternisé souhaité de formule I. Lorsque l'intermédiaire lia déprotégé est quaternisé, le solvant peut être un solvant organique inerte. Des exemples de solvants appro- CD.MJ - 35 - priés sont notamment l'eau, les solvants organiques tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le di-méthylsulfoxyde et le diméthylformamide, outre les mélanges d'eau avec un solvant organique comme les mélanges eau-acétone ou eau-diméthylformamide. La ; température pour la quaternisation de l'intermédiaire lia n'est pas critique et les températures de l'intervalle d'environ -40eC jusqu'à peu près la température ambiante conviennent. Fort avantageusement, la réaction est exécutée à environ 0°C.
Lorsque l’intermédiaire déprotégé lia est obtenu sous la forme d'un sel carboxylique, il est souhaitable d'ajouter un acide fort tel que l'acide toluènesulfonique pour dégager l'acide carboxylique libre avant la quaternisation. Cette opération s'est révélée faciliter beaucoup la quaternisation préférentielle de l'atome d'azote du cycle.
Suivant un autre procédé de préparation des composés de formule I, un intermédiaire de formule „ _15
8 H
R H I
\ 2'
O ^ COOR
IV
X B X S 21 où K , R° et R-1· sont tels que définis ci-dessus, κ représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer et L représente un radical partant classique tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou halo,est mis à réagir avec un thiol de formule CD.MJ - 37 -
HS - ( CH 0 ) S-Ç N© - R5 VII
2n^ Θ
X
où n et _0© 5
-N - R
sont tels que définis ci-dessus et X© représente un contre-ion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour la formation d'un carbapénème de formule jju( 2 Θ 0 ^COOR x où R1, R8 , R2 ’ , R15 , n, © s
~xj—R
et X O sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est souhaitée, le radical protecteur de la fonction carboxyle R est éliminé comme décrit précédemment pour donner le composé déprotégé correspondant de for-„ mule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans cet autre procédé, on utilise l'intermédiaire de formule D15 R8 H f
r^H"V
/“—
IV
CD.MJ - 38 - qui, comme indiqué précédemment, a été décrit, par exemple, dans les demandes de brevet européen 38.869 et 54.917 et qui peut être préparé suivant les procédés généraux qui s'y trouvent décrits. L représente un radical partant classique (défini comme "X" dans la demande de brevet européen 38.869) tel que chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitro-benzènesulfonyloxy, méthanesulfonyloxy, trifluorométhane-sulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou di(trichloro-éthoxy)phosphinyloxy. Le radical partant préféré est le radical diphénoxyphosphinyloxy.
Les intermédiaires de formule IV sont en général formés in situ par réaction d’un intermédiaire de formule 8 r15
R ? I
r1——— oj~N \C00R2'
III
CD.MJ - 39 - g 2 1 2 où R , R , R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'acylation approprié R^-L. L’intermédiaire IV préféré où L représente un radical diphénoxyphosphinyloxy peut être obtenu par réaction d'un céto-ester III, dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile ou le diméthyl-formamide, avec une quantité environ équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyricine ou un composé semblable à une température d'environ -20°C à +40°C et plus avantageusement à environ 0°C. L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est souhaitée, mais il est avan- tageusement utilisé comme composé de départ dans l'autre procédé sans avoir été isolé ni purifié.
Le carbapénème intermédiaire IV est mis à réagir avec un aminothiol quaternaire de formule /~\Θ s
HS-(CH,) S-(- SI - R3 VII
2 n ^ O
X
où s~\ Θ 5
-(C8Z>nSi^" - R
est tel que défini ci-dessus et }Q représente un contre-anion. La réaction est exécutée dans un solvant inerte tel que 1'acétonitrile, 1'acétonitrile-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-eau, l'acéto-nitrile-eau ou 1'acétone en présence d'une base. La nature de la base n'est pas critique. Des bases appropriées sont notamment 1'hydroxyde de sodium, la diiso-propyléthylamine, le 1,8-diazabicycloC5,4,0]undéc-7-ène, le 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ène et les triiC^-C^)-alcoylamines comme la triéthylamine, la tributylamine ou la tripropylamine. La réaction de l'intermédiaire IV et du thiol VII peut être exécutée dans un grand intervalle de température, par exemple de -15°C jusqu'à la température ambiante, mais est effectuée de préférence à une température d'environ -15eC à +15 eC et plus avantageusement à environ 0eC.
Le carbapénème obtenu par réaction de 1'aminothiol quaternaire VII avec l'intermédiaire IV comprend un contre-anion qui lui est associé [par exemple (CgHç-O^PC^ , Cl ou l'anion associé au thiol quaternaire] qui peut être remplacé à ce stade par un contre-anion différent, par exemple un anion pharmaceutique-ment plus acceptable, suivant des techniques classiques.
CD.MJ - 40 -
En variante, le contre-anion peut être éliminé au cours du stade ultérieur de déblocage. Lorsque le carbapénème quaternisé et le contre-anion forment un produit insoluble, ce produit peut cristalliser à mesure de sa formation et être recueilli à l'état de pureté par filtration .
Après la formation du carbapénème souhaité, 2 1 le radical R protecteur de la fonction carboxyle de l'intermédiaire 1' peut être éventuellement éliminé suivant des techniques classiques comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lors de l'utilisation d'un radical protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle,qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, l'intermédiaire I1 est soumis, dans un solvant approprié tel que le dioxanne-eau-éthanol, le tétrahvdrofuranne-éther di-éthylique-tampon, le tétrahydrofuranne-hydrogénophos-phate de dipotassium aqueux-isopropanol ou un milieu semblable, à un traitement sous pression d’hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine ou un catalyseur semblable à une température de 0 à 50°C pendant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R représente un radical tel qu1o-nitrobenzyle, la photolyse convient aussi pour la déprotection. Les radicaux protecteurs tels que - 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduc tion modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique approprié tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou l'éther diéthylique. De même, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés CD.MJ - 41 - connus du spécialiste en la matière. Enfin, comme in-dique ci-dessus, les composés de formule I1 où R représente un radical ester physiologiquement hydrolysa-ble tel qu'acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, piva-loyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement au receveur sans déprotection parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques.
Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exemple, par réaction d'un di-thiol de formule HSiCE^^SH avec un composé de formule r\® s o
L —N -R X
où L représente un radical partant tel que défini ci-dessus , n et Γ' © 5
-^N—R
sont tels que définis ci-dessus et & représente un contre-ion. La réaction est exécutée dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus pour la réaction des composés IV et VII.
Comme dans le cas d'autres -lactames antibiotiques , les composés de formule générale I peuvent être convertis suivant des techniques connues en sels " pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de la pré sente invention, sont sensiblement équivalents aux composés non salifiés. Par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I où R représente une charge anionique dans un solvant inerte approprié, puis ajouter un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide souhaité peut être isolé suivant des techniques classiques, par exemple la précipitation par un solvant, la lyophilisation, etc. Lors- CD.MJ - 42 - que d'autres radicaux fonctionnels acides ou basiques sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de bases et sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables peuvent être préparés de même v suivant des procédés connus.
Il convient d'observer que certains produits de formule I peuvent être formés à l'état d'isomères optiques ou bien à l'état de mélanges épimères de ces derniers. La présente invention a pour objet tant ces isomères optiques que les mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est un radical hydroxyéthyle, celui-ci peut avoir la configuration R ou S et les isomères résultants, de même que leurs mélanges épimères font l'objet de l'invention.
2
Un composé de formule I où R représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, peut aussi être converti suivant des techniques classiques 2 en un composé correspondant où R représente un radical ester physiologiquement hydrolysable, ou bien un composé de formule I où R représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle peut être converti en 2 le composé correspondant où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, ou bien en un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
Les nouveaux carbapénèmes de formule générale I
2 où R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical protecteur de la fonction carboxyle et physiologiquement hydrolysable, ou bien leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont de puissants antibiotiques contre différentes bactéries Gram-positives et Gram-négatives et ils peuvent être utilisés, par exemple, comme additifs dans les aliments pour animaux en vue de favoriser leur croissance, comme conservateurs CD.MJ - 43 - pour les aliments, comme bactéricides pour des applications industrielles, par exemple dans les peintures à base aqueuse et dans l'eau blanche des papeteries aux fins d'y inhiber la croissance des bactéries nuisibles, de même que comme désinfectants pour la destruction ou l'inhibition de la croissance des bactéries nuisibles sur le matériel médical ou dentaire. Ils sont cependant spécialement utiles pour le traitement des infections provoquées chez l'homme et les animaux par les bactéries Gram-positives et Gram-négatives.
Les composés pharmaceutiquement actifs faisant l'objet de l'invention peuvent être utilisés isolément ou à l'état de compositions pharmaceutiques comprenant, en plus du carbapénème actif, un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les composés peuvent être administrés suivant différentes voies dont celles d'intérêt principal sont la voie orale, la voie topique et la voie parentérale (par exemple l'injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, comme des capsules, comprimés, poudres etc. ou sous forme liquide comme des solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions pour l'injection, qui est la voie d'administration préférée, peuvent être préparées sous forme dosée unitaire dans des ampoules ou des récipients multidose et peuvent contenir des excipients tels que des agents de mise en suspension, des stabilisants et des dispersants. Les compositions peuvent se trouver sous forme prête à l'usage ou sous forme de poudre à diluer au moment de l'administration dans un véhicule approprié tel que de l'eau stérile.
La dose à administrer dépend pour beaucoup du composé particulier, de la composition particulière, de la voie d'administration, de la nature et de l'état du receveur, du site d'administration et de l'organisme CD.MJ - 44 - à combattre. Le choix de la dose et de la voie d'administration préférée sont laissés à l'appréciation du médecin. En règle générale toutefois, les composés peuvent être administrés par voie parentérale ou orale aux mammifères en guantité d'environ 5 à 200 mg/kg/jour. * L'administration est en général effectuée en doses par tielles , par exemple trois ou quatre fois par jour.
; Les données biologiques présentées ci-après, qui concernent les carbapénèmes préférés faisant l'objet de 1'invention,illustrent la puissante activité antibactérienne à large spectre de ces carbapénèmes, tant in vitro qu'in vivo, de même que la faible toxicité de ces composés.
Activité in vitro
Des échantillons du carbapénème préparé dans l'exemple 1, après dissolution dans de l'eau et dilution avec du bouillon nutritif, se sont révélés manifester les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ci-après en yttg/ml contre les micro-organismes indiqués, comme déterminé par incubation pendant une nuit à 37°C par dilution dans des tubes.
Activité antibactérienne in vitro du carbapénème de _1 'exemple 1__
Organisme CMI (/g/ml) DP5Q
nouveau _ composé i.m.
Str. pneumoniae 0,0005
Str. pyogenes 0,0005
Staph. aureus 0,004
Staph. aureus + 50% sérum 0,008
Staph. aureus (Pen-R) 0,004
Str. faecalis 0,13 E. coli 0,008 E. coli 0,016 K. pneumoniae 0,03 K. pneumoniae 0,06 CD.MJ - 45 -
Organisme CMI (/cj/ml) DP50 nouveau composé i,m.
Pr. mirabilis 0,016
Pr. vulgaris 0,016
Pr. morganii 0,06
Pr. rettgeri 0,13
Ser. marcescens 0,03
Ent. cloacae 0,06
Ent. cloacae 0,13
Ps. aeruginosa 8 2,9
Ps (Carb-R) 2
Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo du composé de l'exemple 1, après administration intramusculaire à des souris infectées expérimentalement par différents organismes, est indiquée au tableau suivant. La DP^ (dose en mg/kg nécessaire pour assurer la protection de 50% des souris infectées) est indiquée.
Effet protecteur de 11 administration intramusculaire _chez la souris infectée_
Organisme DP50 {m9/kg) _ Composé de l'exemple 1
Ps. aeruginosa 2,9
Programme de traitement: les souris reçoivent le médicament i.m. à 0 et 2 heures après l’infection.
Taux sanguin chez la souris après administration intramusculaire
Les taux sanguins et la demi-vie du composé de l'exemple 1, après administration intramusculaire de 20 mg/kg à la souris, sont indiqués au tableau suivant .
CD.MJ - 46 -
Minutes après administration tl/2* (/tg.h/ml)
Composé 10 20 30 45 60 90 (min.) ASC**
Taux sanguin (ycug/ml)
Composé de 11 e- 11,1 8 3,6 1 <0,3 <0,3 8 4,1 xemple 1
On solubilise les composés dans du tampon au phosphate 0,1 M de pH 7. Les valeurs sont celles relevées au cours d'une épreuve unique avec 4 souris par composé.
* t 1/2 = demi-vie en minutes ** ASC = aire sous la courbe Elimination urinaire L'élimination urinaire du composé de l'exemple 1, après administration intramusculaire de 20 mg/kg à la souris,est indiquée au tableau suivant.
Elimination urinaire après administration intramusculaire _de 20 mg/kg à la souris_
Pourcentage de la dose éliminée
Composé 0 à 24 heures après _ administration composé de l'exemple 1 31,5
On solubilise les composés dans du tampon au phosphate 0,1 M de pH 7. Les valeurs sont relevées au cours d'une épreuve unique avec 4 souris par composé.
Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter.
CD.MJ - 47 - EXEMPLE 1
Préparation du (5R,6S^ 6-(lR-hydroxyéthyl)-3-[(1-méthyl-pyridinium-2-yl)-2-thioéthylthio]-7-oxo-l-azabicyclo-(3,2,0)hept-2-ène-2-carboxylate A. Iodure et/ou fluorure de 2-(2-mercaptoéthylthio)-1-méthylpyridinium_ CH., + ' °
/ . CH
Ο Λ ^ SK)] 1 '
On ajoute à un mélange de 1,2-éthanedithiol (0,63 ml, 7,5 millimoles), d'eau (21 ml) et de tétra-hydrofuranne (4 ml) simultanément de 11iodure de 2-fluoro-1-méthylpyridinium, décrit par G.B. Barlin et J.A. Benbow, J.C.S. Perkin II, 790 (1974) (0,90 g, 3,72 millimoles) et une solution d'hydroxyde de sodium IN (5-6 ml) pour maintenir le pH du mélange entre 6 et 7. Au terme de l'addition de 1'iodure de 2-fluoro-l-méthylpyridinium, on agite le mélange de réaction à 23°C tandis qu'on maintient le pH à 7,1 par addition de la solution d'hydroxyde de sodium IN. Au moment où le pH du mélange s'est stabilisé à 7,1, on évapore les solvants sous vide poussé jusqu'à siccité. On triture le solide dans l'éther (3 x 10 ml) et dans 1'acétonitrile (2x8 ml). On sèche la solution dans l'éther (MgSO^) et on la concentre pour obtenir 0,10 g de N-méthyl-2(1H)-pyridothione. On sèche la solution dans 1'acétonitrile (MgS04) et on la concentre pour obtenir 0,74 g d'iodure et/ou fluorure de 2-(2-mercaptoéthylthio)-1-méthylpyridinium en mélange avec une certaine quantité de sels inorganiques; IR (ΚΒγ)λ) : 1617 (pyridinium) cm ^, max ' CD.MJ - 48 - 1HRMN (DMSO-dg) Ô : 2,75-3,1 (m, 2H, CH2SH), 3,4-3,9 (m, 3H, CH2S et SH), 4,17 (s, 3H, CH^ sur pyridinium), 7,6-9,2 (m, 4H, les H de pyridinium). La fraction insoluble dans 11acétonitrile (0,38 g) est le diiodure et/ou difluorure ou bien monoioduremonofluorure de ¾ 1,2-di(l-méthylpyridinium-2-thio)éthane en mélange avec une certaine quantité de sels inorganiques ; 1HRMN (DMSO-dg) Ô : 3,90 (4H, s, SCH2CH2S), 4,21 (6H, s, les CH^ sur pyridinium), 7,7-9,1 (8H, m, les H des py-ridiniums).
On utilise le thiol sans autre purification.
B. (5R,6S_) 6-(ÎR-Hydroxyéthyl)-3-[ ( 1-méthylpyridinium-2-yl)-2-thioéthylthio]-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)-hept-2-ène-2-carboxylate_ (a) OH 1) NEt(iPr)
JL_^ H
J \_0 2) ClP(0Ph)2
q 3) RSH
'COOPNB 4) NEt(iPr)2 (b)
10% Pd/C
CH, OH j 3 ÏX?—tgï coo
On ajoute de la diisopropyléthylamine (0,374 ml, 2,15 millimoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,446 ml, 2,15 millimoles) à une solution froide (0°C) de (5R,6R) 6-(lR-hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo-(3,2,0)heptane-2R-carboxylate de paranitrobenzyle (0,524 g, 1,79 millimole) dans de 11acétonitrile (7 ml) maintenue CD.MJ - 49 - sous atmosphère d'azote. On agite le mélange de réaction pendant 30 minutes et on l'additionne d'une suspension d'iodure et/ou fluorure de 2-(2-mercaptoéthyl-thio)-1-méthylpyridinium brut (1,2 g) dans un mélange d'acétonitrile (6,5 ml) et d'eau (1,1 ml) et, goutte à goutte (en 10 minutes) de diisopropyléthylamine (0,374 ml, 2,15 millimoles). Après 1,25 heure d'agitation à 5°C, on ajoute de l'eau froide (40 ml). On chromatographie la solution résultante sur une colonne (3,5 x 9 cm) de PrepPak-500/C^g (Waters Associates) au moyen de 25-40% d'acétonitrile dans de l'eau comme solvants d'élution afin d'obtenir une poudre jaune (0,60 g) après lyophilisation. On ajoute de l'éther (31 ml) et du palladium à 10% sur charbon (0,58 g) à une solution de cette poudre dans du tétrahydrofuranne (31 ml) et du tampon au phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (0,15 M, pH 7,22). On hydrogène le mélange résultant à 23°C sous 275 kPa pendant 1 heure et on le filtre sur une couche de Celite. On sépare les deux phases et on extrait la phase organique avec du tampon (2 x 10 ml). On combine les phases aqueuses, on les lave à l'éther (2 x 20 ml), on les concentre à 20 ml sous vide et on les chromatographie sur une colonne (3,5 cm x 12 cm) de PrepPak-500/C.0 avec 0 à 4% d'acétonitrile dans de l'eau comme solvants d'élution pour recueillir 0,16 g de produit après lyophilisation. On repurifie le composé par chromatographie liquide sous haute pression Ψ -bondapak C^g) pour en obtenir 0,078 g (11%) après lyophilisation; IR (KBr)Ό : 3000-3700 (OH), 1750 (C=0 de>3-lactame), max ' £ ' 1610 (pyridinium), et 1588 (carboxylate) cm , 1HRMN (D20)<5: 1,23 (d, J 6,3 Hz, 3H, CHgCHOH), 2,8-
3,5 (m, 6H, H-6, H-4, H-5, CH^S-pyridinium), 3,5-3,8 (m, 2H, SCH^Cf^S pyridinium), 4,17 (s, CHg sur pyridinium), 3,9-4,4 (m, CHgCHOH), 7,4-8,7 (m, 4H, les H
CD.MJ - 50 - de pyridinium); UV (H_0) λ : 248 (6 4187), 309 (ε10336): „,2 max ' [ot]p 6,6e (c 0,37, H20) .
EXEMPLE 2
Suivant le mode opératoire général de l’exemple 1, on prépare les carbapénèmes suivants à l’aide de l’intermédiaire de formule OH ÇH, A-py
O ^C02pNB
CH, f H i /-N© 5
Li fS -<CH2>nS—V_yN— ^COO^ -(CH2>nS-0N~R5
Exemple n° _____
A
2a -CH2CH2S —V N CH3 2b -CH, CH, S—J[ 7_.
2 2 \=l/© \h3 CD.MJ - 51 -
2c -CH„ŒLS —Z' 'S
CH3 CH3 ©
JT ” "“S
2d -€H2CH2S —T |
N—N
CH3 y-N
2e -CH„CH9S —V \ V:/0 \ CH3 2f -°¾°¾3 -~(\ Ί Θ \ CH3 CH, lè N-1 2g _C„2Ch2s | N-1 ! CH3 CD.MJ - 52 - CH,
N—N W
2h -CH2CH2S —I
fi ^ Θ 2i -CH2CH2CH2S—< N-CH3 CD.MJ - 53 -
Claims (18)
- 0 COOR 8 où R représente un atome d’hydrogène et est choisi parmi l’atome d’hydrogène; les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptant 1 à 10 atomes de carbone; les radicaux cycloalcoyle et cycloalcoylal-coyle comptant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; le radical phényle; les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux hétéroaryle, hétéroaral-coyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d’azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; tous ces radicaux étant substitués ou non substitués - et le ou les substituants portés par les radicaux préci tés étant choisis indépendamment parmi : Q.-C.alcoyle éventuellement substitué par amino, halo, hydroxyle ou carboxyle et spécialement halo -OR3 -oÜnr3r4 CD.MJ - 54 - ο Il 3 4 -CNR R 3 4 -NR R -_/R \ 3 4 'NR R O Il 3 4 -S-NR R II O o Il 3 4 -NHCNR R O R3CNR4- -co2R3 =0 O -OCR3 -SR3 0 il 9 -SR 0 Il 9 -SR II o -CN -N 3 -oso3r 0 Il 9 -OS-R II o o 3II 9 -NR S-R II o -0P(0)(OR3)(OR4) 3 4 -NR C=NR k3 CD . MJ - 55 - 3 4 -NR C02R -N0„ x , . . 3 4 ou, a propos des substituants précités, R et R sont choisis indépendamment parmi des atomes d'hydrogène, les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptant 1 à 10 atomes de carbone; les radicaux cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle comptant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; des radicaux phényle; les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et les radicaux hétéroaryle, hétéroaralcoyle, héterocyclyle et hétérocyclylalcoyle dont le ou les hé-téroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone ou 3 4 bien R et R pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni peuvent former un hé- terocycle azote a 5 ou 6 chaînons; R est défini comme 3 R sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène, ou bien 1 8 où R et R pris ensemble représentent un radical C2-cio~ alcoylidène ou -alc°ylidène substitué par hydro- xyle; 5 - R est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcenyle et alcynyle comptant 1 à 10 atomes de carbone; les radicaux cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle comptant 3 a 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; les radicaux hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dont le ou CD. MJ - 56 - les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; tous ces radicaux étant substitués ou non substitués, 5 ΐ étant entendu que les radicaux R précités portent éven tuellement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement substitué par fluoro,chloro, carboxyle, hydroxyle ou carbamoyle ; et spécialement fluoro, chloro ou bromo; -OR3 -0C02R3; -OCOR3; -OCONR3R4; 0 Il 9 -OS-R ; II 0 -oxo ; 3 4 -NR R ; 3 4 R CONR - ; 3 4 -NR CO.R ;
- 3 Z 3 4 -NR CONR k’; 0 3»· 9 -NR S-R ; II o -SR3; 0 -^-R9; 0 0 v9 -S-R ; -S03R3; -CO R3; 3 4 -CONR R ; CD.MJ - 57 - -CN; et phényle éventuellement substitué 1 à 3 fois par fluoro, chloro, bromo, C -C^-alcoyle, OR3, -NR3R4, -SO R3, 3 3 4 x349 * -CO2R ou -CONR R , ou R ( R' et R dans ces sub- 5 stituants de R sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut être uni à ; G- en un autre point du cycle de façon à former un radical hétérocyclique ou hétéro aromatique condensé, lequel radical peut contenir des hétéroatomes supplémentaires choisis parmi 0, S et N; 15 R est choisi parmi l'atome d'hydrogéné, les radicaux alcoyle, alcenyle et alcynyle comptant 1 a 10 atomes de carbone ; les radicaux cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle comptant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalcoyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle; les radicaux spirocycloalcoyle comptant 3 à 6 atomes de carbone ; le radical phényle; les radicaux aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; les radicaux hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocy-clylalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent ? 1 à 6 atomes de carbone, tous ces radicaux étant substi tués ou non substitués et le ou les substituants portés par les radicaux précités étant choisis parmi: amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercap-to, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guani-dino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle et les parties alcoyle des substituants précités comp- CD.MJ - 58 - tant 1 à 6 atomes de carbone; n représente 1, 2 ou 3; 2 R représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique protecteur de la fonction carboxyle et facile à éliminer, étant entendu que lorsque 2 ^ R représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur, il y a aussi un contre-ion en présence; et O- représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué dont le cycle contient au moins un atome d'azote, ce cycle étant uni à S par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R^ ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
- 2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel R^ représente OH » CH3CH-,
- 3. Composé suivant la revendication 1, dans 15 lequel R représente un atome d'hydrogène ou radical méthyle.
- 4. Composé suivant la revendication 2, dans lequel représente un atome d'hydrogène ou radical méthyle.
- 5. Composé suivant la revendication 1, dans 2 r lequel R représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique.
- 6. Composé suivant la revendication 2, dans 2 lequel R représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique.
- 7. Composé suivant la revendication 3, dans 2 lequel R représente un atome d'hydrogène ou une charge CD.MJ - 59 - anionique.
- 8. Composé suivant la revendication 4, dans 2 lequel R représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique.
- 9. Composé suivant la revendication 1, dans lequel le radical , , /Λ0 5 -S-(CH2)n-S-U- N - R CH, 1® est -SCH2CH2S -
- 10. Composé suivant la revendication 2,dans lequel le radical © 5 -S—(CH,) -S—(— N - R 2 n CH, i© est -SCH_CH_S - (OJ
- 11. Composé suivant la revendication 3, dans lequel le radical Θ 5 ' -s-(CH,) -S-4— N -R : 2 " CH, I© est -SCH2CH2S - CD.MJ - 60 - «k Λ
- 12. Composé suivant la revendication 4, dans lequel le radical f' N Θ 5 -S (CH.) -S—t— N - R 2 n CH, I® est -sch2ch2s- 13 -· Composé suivant la revendication 5, dans lequel le radical θ 5 -S (CH2)n-S-+— N - R CH -, I® est -SCH CH S -/C-O,
- 14. Composé suivant la revendication 6, dans lequel le radical €> Θ 5 N - R ' çb3 I® } est -sch2ch2s-
- 15. Composé suivant la revendication 7, dans lequel le radical Θ 5 N - R ' CD.MJ - 61 - t CH3 10 est -SCH2CH2S -
- 16. Composé suivant la revendication 8, dans lequel le radical , Θ 5 N - R ' CH, i® est -sch2ch2s-
- 17. Le (5R,6S_) 6-(lR-hydroxyéthyl)-3-[(1-mé-thylpyridinium-2-yl)-2-thioéthylthio]-7-oxo-l-azabicy-clo (3,2,0)hept-2-ène-2-carboxylate.
- 18. Le (4R,5Rf6S^) 6-(lR-hydroxyéthyl)-4-mé-thyl-3-C(l-méthylpyridinium-2-yl)-2-thioéthylthio]-7-oxo-l-azabicyclo -(3,2,0)hept-2-ène-2-carboxylate. CD.MJ - 62 -
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