JPS62195382A - 位置２に第四級化ヘテロチオアルキルチオ置換を有するカルバペネム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は２−置換基が式、 （式中、ｎは１．２または３の値を有し、Ｒ８は適宜置
換されていることができる脂肪族、環状脂肪族、環状脂
肪族−脂肪族、アラリファティック、ヘテロアラリファ
ティック、ヘテロシクリルまたはへテロシクリル−脂肪
族基を表わし、は環炭素原子で基、−３（ＣＨ２）−Ｓ
−に結合し、置換基Ｒ５により第四級化された窒素含有
芳香族複素環を表わす） を有する新規カルバペネム抗生物質を指向する。

従来技術の説明 カルバペネム核、 を持つ多数のβ−ラクタム誘導体が文献に開示されてい
る。これらのカルバペネム誘導体は殺菌剤および（また
は）β−ラクタマーゼ抑制剤として利用性を有すること
が報告された。

英国特許出願ＣＢ２．１２８．１８７　Ａ号には式、（
式中、ＡはＣ１〜Ｃ６直鎖または枝分れ鎖アルキレン基
を表わし　Ｒ５は適宜置換されている　、ことができる
脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリール、
アラリファティック、ヘテロアリール、ヘテロアラリフ
ァティック、ヘテロシクリルまたはへテロシクリル−脂
肪族基を表わし はアルキレン基Ａに環炭素原子で結合し、置換基Ｒ３に
より第四級化された窒素含有芳香族複素環を表わす） の２−置換基に特徴があるカルバペネム誘導体が開示さ
れている。そのような誘導体は強力な抗菌剤として有用
であると開示されている。

発明の概要 本発明は式 （式中、ｎは１．２または３の値を有し、Ｒ’は適宜置
換されていることができる脂肪族、環状脂肪族、環状脂
肪族−脂肪族、アラリファティック、ヘテロアラリファ
ティック、ヘテロシクリルまたはへテロシクリル−脂肪
族基を表わし、は環炭素原子を経て基−３−（ＣＨ２）
ｆｉ　−３−に結合した第四級化窒素含有芳香族複素環
を表わす） の２−置換基を特徴とする新規な一連のカルバペネム誘
導体を提供する。より詳しくは、本発明は式、■ のカルバペネム誘導体またはその製剤に許容される塩を
提供する。

式中、 Ｒｓは水素であり、Ｒ１は水素：置換および非置換の、
１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル右
よびアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素
原子を、およびアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を
有するシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル；
フェニル；アリール部分がフェニルであり、脂肪族部分
が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニ
ルおよびアラルキニル；複素環部分中のへテロ原子また
は原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄原子からな
る群から選ばれ、前記複素環部分に結合したアルキル部
分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルア
ルキルからなる群から選ばれ、上記の基に関する置換基
または置換基類は、 Ｃ＋　〜Ｃ６アルキル： アミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシルハロによ
り適宜置換されていることができる、 一〇Ｒ３ ＯＣＮＲ’Ｒ’ −ＣＮＲ３Ｒ’ −ＮＲ’Ｒ’ 」、Ｎ　Ｒ３ ’ＮＲ’Ｒ’ −５−ＮＲ３Ｒ４ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ’ Ｉ Ｒ３［：ＮＲ’　− −ＣＯ□Ｒ３ ＝０ −ＯＣＲ’ 一３Ｒ’ １［ 一３Ｒ’ ＳＲ９ ＣＮ −Ｏ３［１，Ｒ’ ｏｓ−ｒ ■ −ＮＲ′１ｌＳ−Ｒ’ 一０Ｐ（０）　（ＯＲ３）　（ＯＲ’）−ＮＲ’Ｃ＝　
ＮＲ’ ■ −ＮＲ３ＣＤａＲ’ −ＮＯ□ （式中、上記の置換基に関する基Ｒ３およびＲ４は水素
；１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル
オヨヒアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭
素原子を、およびアルキル部分中に１〜６個の炭素原子
を有するシクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよ
びアルキルシクロアルキル：フェニル；アリール部分が
フェニルであり、脂肪族部分が１〜６個の炭素原子を有
するアラルキル、アラルケニルおよびアラルケニル；並
びに複素環部分中のへテロ原子または原子類が１〜４個
の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ、前
記複素環部分に結合したアルキル部分が１〜６個の炭素
原子を有するヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテ
ロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立に選
ばれるか、またはＲ３およびＲ４は少くとも１つが結合
した窒素原子と一緒に５員または６員窒素含有複素環を
形成することができ、Ｒ９はそれが水素でないかもしれ
ないことを除いてＲ３に対して規定したとおりである） からなる群から独立に選ばれるか、あるいはＲ１および
Ｒ８は一緒にＣ２〜Ｃ３゜アルキリデンまたはヒドロキ
シにより置換されたＣ２〜ＣＩＯアルキリデンを表わし
； Ｒ５は置換および非置換の、１〜１０個の炭素原子を有
するアルキノペアルケニルおよびアルキニル；シクロア
ルキル環中に３〜６個の炭素原子を、およびアルキル部
分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルおよ
びシクロアルキルアルキル；アリール部分がフェニルで
あり、脂肪族　　′部分が１〜６個の炭素原子を有する
アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；複素環
部分中のへテロ原子または原子類が１〜４個の酸素、窒
素または硫黄原子からなる群から選ばれ、前記複素環部
分に結合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有す
るヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシク
リルアルキルを表わし、前記Ｒ５基は、 Ｃ１〜Ｃ６アルキル： フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロキシまたはカ
ルバモイルにより適宜置換されてていることができる； フルオロ、クロロまたはブロモ； ０Ｒ３ 一〇ＣＯ□Ｒ３ ０ＣＯＲ３ −ＯＣＯＮＲ３Ｒ’　　　　。

−ｏｓ−Ｒ９・ ；１ 一オキソ　　　　・ −ＮＲ３Ｒ’　　　　　。

Ｒ３Ｃ０ＮＲ’−。

−ＮＲ３ＣＯ□Ｒ４・ −ＮＲ’Ｃ０ＮＲ３Ｒ’　　　； −ＮＲ’Ｓ−Ｒ’　　　　・ ＋＋　　　　　　’ 一５Ｒ’ −３−Ｒ’　　　　　・ −３−Ｒ’　　　　　・ 一３Ｏ，Ｒ’　　　　　・ −ＣＯ□Ｒ３・ −ＣＯＮＲ３Ｒ４・ ＣＮ　；　　あるいは フェニル： １〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＩ〜Ｃ６アル
キル、−ＯＲ’　、−ＮＲ’Ｒ’、５Ｏ３Ｒ３、Ｃ０２
Ｒ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ’により適宜置換されている
ことができる；（式中、そのようなＲ５置換基中のＲ３
、Ｒ４およびＲ９は前記のとおりである） から独立に選ばれる１〜３個の置換基により適宜置換さ
れていることができ； あるいはＲ５は に環上の他の地点で結合して縮合した複素またはへテロ
芳香族環で、さらに０、ＳおよびＮから選ばれる追加の
へテロ原子を含むことができる環を形成することができ
； ＲＩＳは水素；置換または非置換の、１〜１０個の炭素
原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；
シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を、およびア
ルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシクロア
ルキル；３〜６個の炭素原子を有するスピロシクロアル
キル；フェニル；アリール部分がフェニルであり、脂肪
族部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラ
ルケニルおよびアラルキニル；複素環部分中のへテロ原
子または原子類が１〜４個の酸素、窒素および硫黄原子
からなる群から選ばれ、前記複素環部分に結合したアル
キル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシク
リルアルキルからなる群から選ばれ；上記の基に関する
置換基または置換基類は、アミノ、モノ−、ジーおよび
トリーアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシル、
メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、スルファモ
イル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ
、フルオロ、シアノおよびカルボキシからなる群から選
ばれ、上記の置換基のアルキル部分は１〜６個の炭素原
子を有し；ｎは１．２ｔたは３の整数であり； Ｒ２は水素、アニオン電荷または普通の容易に除去でき
るカルボキシル保護基であるが、Ｒ２が水素または保護
基であるときにはまた対イオンが存在し；また は置換または非置換の、環中に少くとも１個の窒素を含
み、環炭素原子によりＳに結合し、基Ｒ５により第四級
化された環窒素を有する環である単環、二環または多環
式芳香族複素環基を表わす。

式■の化合物は強力な抗菌剤またはそのような薬剤の製
造に有用な中間体である。

発明の詳細な説明 式■の化合物は６−位置において非置換であるか、また
は他のカルバペネム誘導体に対して前に開示された置換
基により置換されていることができる。より特定的には
Ｒ８は水素であることができ、Ｒ１は水素または、例え
ば欧州特許出願第３８．８６９号（Ｒ６の規定参照）に
開示された非水素置換基であることができる。あるいは
Ｒ８およびＲ１は−緒に、Ｃ２〜ＣＩＯアルキリデンま
たは、例えばヒドロキシにより置換された０２〜ＣＩＧ
アルキリデンであることができる。

弐■の化合物はまた１−位置において非置換（Ｒ１ｓ＝
Ｈ）または他のカルバペネム誘導体に対して前に開示さ
れた置換基により置換されていることができる。より特
定的には、ＲＩ５は水素あるいは、例えば欧州特許出願
第５４．９１７号（そのＲ１またはＲ２の規定参照）ま
たは米国特許第４、３５０．６３１号に開示された非水
素１−置換基のいずれかであることができる。好ましく
は非水素Ｒ１！置換基にはＣ＋−Ｃｓアルキル、最も好
ましくはメチル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１〜Ｃｓ
）アルキルが含まれる。非水素ＲＩＳ置換基はα−また
はβ−配置であることができ、本発明は個々のα−およ
びβ−異性体並びにそれらの混合物を含むものである。

最も好ましくは１−置換化合物はβ−配置を有する化合
物、殊にβ−メチル置換基を有する化合物である。

Ｒ’　、Ｒ”およびＲｌ　５に対する規定について詳述
すると、 （ａ）　　脂肪族「アルキル」、「アルケニル」および
「アルキニル」基は１〜１０個の炭素原子を有する直鎮
または枝分れ鎖であることができ；好ましくは１〜６個
、最も好ましくは１〜４個の炭素基であり；例えばシク
ロアルキルアルキルあるいはヘテロアラルキルまたはア
ラルケニル中のように他の置換基の一部であるとき、ア
ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は好ましくは１
〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。

（ｂ）「ヘテロアリール」には１〜４個のＯＳＮまたは
Ｓ原子を含む単環、二環および多環式芳香族複素環基が
含まれ；好ましくは５員または６員複素環例えばチェニ
ル、フリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ゾリル、イソ、チアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル
、イソオキサシリル、テトラゾリル、オキサゾリノペピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピ
ロリル、ピラゾリルなどである。

（Ｃ）「ヘテロシクリル」には１〜４個のＯＳＮまたは
Ｓ原子を含む単環、二環および多環式飽和または不飽和
非芳香族複素環基が含まれ；５員または６員複素環例え
ばモルホリニル、ビペラジニノペピペリジル、ピラゾリ
ニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピロリニル、ピロリジニルなどが好ましい。

（６）　「ハロ」にはクロロ、ブロモ、フルオロおよび
ヨードが含まれ、好ましくはクロロ、フルオロまたはブ
ロモである。

「普通の容易に除去できるカルボキシル保護基」という
梧は後記化学反応段階中カルボキシル基の保護に用いた
公知エステル基で、望むならば分子の残余部分の顕著な
破壊を生じない方法により、例えば化学的または酵素的
加水分解、温和な条件下の化学還元剤による処理、紫外
線照射または接触水素化により除去できるエステル基を
示す。そのようなエステル保護基の例にはベンズヒドリ
ル、アリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル
、ベンジル、トリクロロエチル、シリル例えばトリメチ
ルシリル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセト
ニル、０−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよび
ｔ−ブチルが含まれる。そのような保護基には生理的条
件下に加水分解されるもの、例えばピバロイルオキシメ
チル、アセトキシメチノペフタリジル、インダニルおよ
びメトキシメチルが含まれる。殊に有利なカルボキシル
保護基は、接触水素化分解により容易に除去できるｐ−
ニトロベンジルテアル。

上に示した製剤に許容できる塩には無毒性酸付加塩、例
えば有機酸例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コハク
酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコ
ルビン酸、乳酸、グルコン酸およびリンゴ酸との塩が含
まれる。酸付加塩の形態の式■の化合物は ■ （Ｒ’　＝Ｈ，またはＸｏが酸アニオンを表わす保護基
である） と記すことができる。対イオンＸ０は治療投与に対し製
剤に許容される塩を与えるように選ぶことができるが、
しかし式ｌの中間体化合物の場合にＸｏはまた毒性アニ
オンであることができる。そのような場合に１、イオン
は次に除去しまたは製剤に許容されるアニオンにより置
換して治療用の活性最終生成物を形成することができる
。酸または塩基基がＲ１またはＲ′基中、あるいは基土
に存在するとき、本発明はまたこれらの官能ナトリウム
、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム）、アンモ
ニウム塩および無毒性アミン（例えばトリアルキルアミ
ン、ゾロ力イン、ジベンジルアミン、１−エフエナミン
、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミンなど）を含むことができる。

Ｒ２が水素、イオン電荷または生理的に加水分解できる
エステル基である弐Ｉの化合物並びにその製剤に許容さ
れる塩は殺菌剤として有用である。

式■の残余の化合物は上記生物活性化合物に転化できる
有用な中間体である。

アルキレン部分、すなわち基（ＣＨ２）ｈ、は−８一原
子を通し環炭素を経て一般式 （式中、Ｒ５置換基は好ましくは、適宜置換されている
ことができるＣ０〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１゜アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ＋。アルキニル、Ｃ５〜ＣＩ！　シクロ
アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル＝Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、フェニル−Ｃ＋〜Ｃ６アルキル、フェニル−ＣＩ
’＝　Ｃｓアルケニル、フェニルＣ２ルＣｇアルキニル
、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロア
ラルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を
有するヘテロシクリルアルキルである）のＮ−置換第四
級化芳香族複素環に結合する。ヘテロアラルキルＲ５置
換基のへテロアリール部分は１〜４個の○、ＮまたはＳ
原子を含む単環、二環または多環式芳香族複素環基であ
ることができ、好ましくは５員または６員複素環例えば
チェニルおよびフリルである。ヘテロシクリル（または
へテロシクリルアルキルのへテロシクリル部分）ＲＳ胃
換基は１〜４個のＯ，ＮまたはＳ原子を含む単環、二環
または多環式飽和または不飽和非芳香族複素環基である
ことができ、好ましくは５員または６員複素環例えばテ
トラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テト
ラヒドロフランおよびテトラヒドロピランである。

Ｒ５置換基は、 （ａ）　　好ましくはフルオロ、クロロ、カルボキシル
、ヒドロキシまたはカルバモイル基により適宜置換され
ていることができるｃ、＝−ｃｅアルキル；（社）フル
オロ、クロロまたはブロモ；（Ｃ）　　−０Ｒ３ （ｄ）　　−０ＣＯ□Ｒ３ （ｅ）　　−ＤＣＯＲ３ （ｆ）　　−０ＣＯＮＲ’Ｒ’　　　　　・（ｇ）　　
−Ｏ３−Ｒ’ （社）　−オキソ （ｉ）　　−ＮＲ’Ｒ４ （ｊ）　　Ｒ３Ｃ０ＮＲ’−・ （ロ）−ＮＲ３ＣＤ２Ｒ” （１）　　−ＮＲ３ＣＤ２Ｒ３Ｒ’　　　；に）　−Ｎ
Ｒ’Ｓ−Ｒｇ　　　　　・ １１′ （ｎ）　　−３Ｒ’　　　　　　　　・（０）　　−３
ＵＲ９・ （１））　　−３−Ｒ’　　　　　　　・（（１）　　
−３Ｏ３Ｒ’　　　　　　　・（ｒ）　　−Ｃｏ□Ｒ３
・ （Ｓ）　　−ＣＯＮＲ’Ｒ’　　　　　・（ｔ）　　−
ＣＮ　　；　　あるいは （Ｕ）　　フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜Ｃｇ　ア
ルキル、　ＯＲ３、−Ｎ　Ｒ’　Ｒ’　、−Ｓ　Ｏｓ　
Ｒ３または−ＣＯＮＲ’Ｒ’から独立に選ばれる１〜３
個の置換基により適宜置換されていることができるフェ
ニル、 から独立に選ばれる１〜３個の置換基により適宜置換さ
れていることができ、上記Ｒ５置換基に関する基Ｒ５お
よびＲ４は水素：１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニル；ジクロロアルキル環
中に３〜６個の炭素原子を、およびアルキル部分中に１
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアル
キルアルキルおよびアルキルシクロアルキル；フェニル
；アリール部分がフェニルであり、脂肪族部分が１〜６
個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニルおよび
アラルケニル：並びにヘテロアリールおよびヘテロシク
リル基または基の部分がＲ５に対して前に記載したとお
りであり、前記複素環部分に結合したアルキル部分が１
〜６個の炭素原子を有するヘテロアリール、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル
から独立に選ばれるか；またはＲ３およびＲ４は少くと
も１つが結合している窒素と一緒に５員または６員窒素
含有複素環（Ｒ５に対して規定した）を形成することが
でき、Ｒ９はそれが水素でないかもしれないことを除い
てＲ３に対して前に規定したとおりである。最も好まし
いＲ５置換基は０１〜Ｃ８アルキル、殊にメチルである
。

さらにＲ５置換基は、 部分の他の環原子とともに縮合複素またはへテロ芳香族
環を形成することができ、その環はさらに、好ましくは
Ｏ，ＮおよびＳから選ばれる１個または２個のへテロ原
子を含むことができる。例えばあることができる。

基、 は、好ましくは環中に少くとも１個の窒素、並びに○、
ＳおよびＮから選ばれる追加００〜５個の環へテロ原子
を含む置換または非置換の単環、二環または多環式芳香
族複素環を表わし、前記複素環は環炭素原子によりＳに
結合し、基Ｒ５により第四級化された環窒素原子を有す
る。

ヘテロ芳香族 環は利用できる環炭素原子において、０１〜Ｃ４アルキ
ル；好ましくは１〜３個の、ヒドロキシ、アミノ、０１
〜Ｃ，アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルア
ミノ、ＣＩ〜Ｃ，アルコキシ、カルボキシ、ハロ（以下
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；好ましくはク
ロロ、ブロモまたはフルオロを意味する）またはスルホ
により置換されたＣ１〜Ｃ，アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シク
ロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルに関し上にあげた１〜
３個の置換基により適宜置換されていることができるＣ
３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキル；Ｃ１
〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ；アミノ；
ＣＩ〜Ｃ４アルキルアミノ；ジ（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル
アミノ；ハロ；Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ；Ｃ１〜
Ｃ，アルカノイルオキシ；カルボキシ；スルホ；−Ｃ−
Ｏ−Ｃ，〜Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；アミジノ；グア
ニジノ；フェニル；アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシ、ＣＩ　％Ｃａ　アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋〜Ｃ４
）アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから独立に
選ばれる１〜３個の置換基により置換サレｆ、：、フェ
ニル；フェニル部分がフェニルに関して上にあげた１〜
３個の置換基により適宜置換されていることができ、ア
ルキル部分が０１〜Ｃ。

アルキルに関して上にあげた１〜３個の置換基により置
換されていることができるフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アル
キル；並びにヘテロ原子またはへテロ原子類が１〜４個
の０、ＳまたはＮ原子からなる群から選ばれ、ヘテロア
ラルキルに結合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子
を有し、ヘテロアリールおよびヘテロアルキル基が複素
環部分中にヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオロメ
チル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ
ｔ　＝Ｃａ　アルキルアミノ、ジ（Ｃｒ　〜Ｃ４）アル
キルアミノ、カルボキシおよびスルホから独立に選ばれ
る１〜３個の置換基により、およびアルキル部分中にヒ
ドロキシ、アミノ、０１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（０
１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、カ
ルボキシ、ハロおよびスルホから選ばれる１〜３個の置
換基により適宜置換されていることができるヘテロアリ
ールまたはヘテロアラルキルからなる群から独立に選ば
れる好ましくは１〜５個、最も好ましくは１〜３個の置
換基により適宜置換されていることができる。

さらに、利用できる環窒素原子（第四級化窒素以外）は
０１〜Ｃ４アルキル；好ましくは１〜３個の、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルアミノ、ジ（ＣＩ　〜
Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボ
キシ、ハロまたはスルホ基により置換されたＣ３〜Ｃ，
アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ，アル
キルに関して上にあげた１〜３個の置換基により適宜置
換されていることができるＣ３〜Ｃ＠シクロアルキル（
Ｃ，−Ｃ，）アルキル；フェニル；アミノ、ハロ、ヒド
ロキシ、トリ、フルオロメチル、０１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ
（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシおよびス
ルホから独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換さ
れたフェニル；フェニル部分がフェニルに関して上にあ
げた１〜３個の置換基により適宜置換されていることが
でき、アルキル部分が０１〜Ｃ，アルキルに関して上に
あげた１〜３個の置換基により適宜置換されていること
ができるフェニル（Ｃ３〜Ｃ４）アルキル：並びにヘテ
ロ原子または原子類が１〜４個の○、ＳまたはＮ原子か
らなる群から選ばれ、ヘテロアラルキルに結合したアル
キル部分が１〜６個の炭素原子を有し、ヘテロアリール
およびヘテロアラルキル基が複素環部分中にヒドロキシ
、アミノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ，アル
キル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃ，％Ｃ，アルキルアミ
ノ、ジ（ＣＩ　−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシお
よびスルホから独立に選ばれる１〜３個の置換基により
、およびアルキル部分中にヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜
Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルアミノ
、ＣＩ　−’−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、ハロおよ
びスルホから選ばれる１〜３個の置換基により適宜置換
されていることができるヘテロアリールまたはヘテロア
ラルキルからなる群から独立に選ばれる１〜３個の置換
基により置換されていることができる。最も好ましい環
炭素および窒素置換基はＣ１〜Ｃ４アルキル、殊にメチ
ルである。

好ましい態様において、基、 はＯＳＳまたはＮから選ばれる０〜３個の追加のへテロ
原子を含む芳香族５員または６員のＮ含有複素環を表わ
す。そのような芳香族複素環は可能である場合に、飽和
または不飽和炭素環好ましくはＣ１〜Ｃ７炭素環、芳香
族炭素環好ましくはフェニル環、０、Ｓ、ＮまたはＮＲ
’Ｃ式中、Ｒ′は水素、−ＯＲ’　、ＮＲ’Ｒ’　、−
Ｃｏ□Ｒ３、オキソ、フェニル、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、５Ｏ３Ｒ３および−ＣＯＮＲ’Ｒ’から独立に選
ばれる１〜２個の置換基により適宜置換されていること
ができるＣ１〜Ｃ６アルキル；またはＣ１〜Ｃ６アルキ
ル、−〇Ｒ３、ＮＲ３Ｒ４、フルオロ、クロロ、ブロモ
、Ｓ○、Ｒ３、−ＣｏＲ３および−ＣＯＮＲ３Ｒ’から
独立に選ばれる１〜３個の置換基により適宜置換されて
いることができるフェニルであり、そのようなＲ′置換
基中のＲ３およびＲ４は置換基Ｒ１に関して上に規定し
たとおりである〕から選ばれる１〜３個のへテロ原子を
含む４〜７員複素環（飽和または不飽和）、あるいは０
、ＳＳＮまたはＮＲ’（Ｒ’は前記のとおりである）か
ら選ばれる１〜３個のへテロ原子を含む５〜６員へテロ
芳香族環であることができる他の環に縮合することがで
きる。５員または６員芳香族第四級化環あるいは適切で
ある場合にそれに縮合した炭素環、複素環またはへテロ
芳香族環、あるいはそのような環の両方が利用できる環
原子上を、好ましくは金環系に対し、基、 に関して上にあげた置換基である合計５個までの置換基
により適宜置換されていることができる。

本発明のなお他の好ましい態様には、 が次の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選ばれる基を表わ
す式Ｉの化合物が含まれる。

（ａ） 式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲＩＧは水素；Ｃ１〜Ｃ４アル
キル；好ましくは１〜３個の、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ４
アルキルアミノ、ジ（ＣＩ〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ
，％Ｃ，Ｃ４アルキルミノ、スルホ、カルボキシまたは
ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；好まし
くはクロロ、フルオロまたはブロモ）により置換された
Ｃ、−Ｃ，アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＩ
〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ。

アルキルチオ；アミノ；Ｃ１〜Ｃ，アルキルアミノ；ジ
（Ｃｒ〜Ｃ４アルキル）アミノ；ハロ（クロロ、ブロモ
、フルオロまたはヨード；好ましくはクロロ、フルオロ
またはブロモ）；Ｃ，−Ｃ４アルカノイルアミノ；Ｃ１
〜Ｃ４アルカノイルオキシ；カルボキシ；　−Ｃ−ＱＣ
，−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ
；フェニル；１．２または３個のアミノ、ハロ（クロロ
、ブロモ、フルオロまたはヨード；好ましくはクロロ、
フルオロまたはブロモ）、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはＣ３〜Ｃ，アルコキシ
基により置換されたフェニル；フェニル部分がフェニル
に関して上にあげた１〜３個の置換基により適宜置換さ
れていることができ、アルキル部分がＣ３〜Ｃ，アルキ
ルに関して上にあげた１〜３個の置換基により適宜置換
されていることができるフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキ
ル；並びに複素環部分中のへテロ原子または原子類が１
〜４個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選ば
れ、ヘテロアラルキル部分に結合したアルキル部分が１
〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールおよびヘテロ
アラルキルから独立に選ばれ；あるいはＲ６、Ｒ１また
はＲＩ　Ｏは一緒に、縮合環がＲｌｉ、Ｒ７およびＲＩ
Ｇに対して上に規定した１個または２個の置換基により
適宜置換されていることができる縮合飽和炭素環、縮合
芳香族炭素環、縮合非芳香族複素環または縮合ヘテロ芳
香族環であることができる。

（ｂ） 炭素原子上を、Ｃ，−Ｃ，アルキル；好ましくは１〜３
個の、ヒドロキシ、０１〜Ｃ，アルキルアミノ、スルホ
、ジ（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル）アミノ、Ｃ，−’−Ｃ，ア
ルコキシ、アミノ、カルボキシマタハハロ（クロロ、ブ
ロモ、フルオロまたはヨード；好ましくはり四回、フル
オロまたはブロモ）により置換されたＣ　Ｉ−Ｃ−アル
キル；０３〜Ｃ６シクロアルキル：Ｃ１〜Ｃ。

アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ；アミノ；４Ｃ１
〜Ｃ，アルキルアミノ；ジ（Ｃｔ　”Ｃ−アルキル）ア
ミノ；ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；
好ましくはクロロ、フルオロまたはブロモ）；Ｃ１〜Ｃ
４アルカノイルアミノ；Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ
；カルボキシ；−ｃ−ｏｃ、−ｃ、アルキル；ヒドロキ
シ；アミジノ；グアニジノ；フェニル；１．２または３
個のアミノ、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨ
ード；好ましくはクロロ、フルオロまたはブロモ）、ヒ
ドロキシル、トリフルオロメチノペＣ９〜Ｃ，アルキル
またはＣ７〜Ｃ４アルコキシ基により置換されたフェニ
ル；フェニル部分がフェニルに関して上にあげた１〜３
個の置換基により適宜置換されていることができ、アル
キル部分がＣｌ−Ｃ４アルキルに関して上にあげた１〜
３個の置換基により適宜置換されていることができるフ
ェニル（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキル；並びに複素環部分中の
へテロ原子または原子類が１〜４個の酸素、窒素または
硫黄原子からるな群から選ばれ、ヘテロアラルキル部分
に結合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する
ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルから独立に選ば
れる１〜３個の置換基により適宜置換されていることが
でき、あるいは適宜置換され、１個または２個の上記置
換基により適宜置換されていることができる縮合炭素、
複素またはへテロ芳香族環を形成することができる。

（Ｃ） 炭素原子上を、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；好ましくは１〜３
個の、ヒドロキシ、Ｃ，Ｍ−Ｃ４アルキルアミノ、スル
ホ、ジ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）アミン、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、アミノ、カルボキシマタハハロ（クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはヨード；好ましくはクロロ、フルオ
ロまたはブロモ）により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル
；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ；
Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ；アミノ；　Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルアミノ；ジ（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）アミノ；ハロ（ク
ロロ、ブロモ、フルオロマタハヨート；好ましくはクロ
ロ、フルオロまたはブロモ）；Ｃ＋〜Ｃ，アルカノイル
アミノ；Ｃ１％Ｃ４アルカノイルオキシ；カルボキシ；
　　Ｃ−０ＣＩ−Ｃ４アアルキル；ヒドロキシ；アミジ
ノ；グアニジノ；フェニル；１．２または３個のアミノ
、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；好ま
しくはクロロ、フルオロまたはブロモ）、ヒドロキシル
ペ　トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルまたはＣ
Ｉ’＝Ｃ４Ｉｈコキシ基により置換されたフェニル；フ
ェニル部分がフェニルに関して上にあげた１〜３の置換
基により適宜置換されていることができ、アルキル部分
がＣ９〜Ｃ４アルキルに関して上にあげた１〜３個の置
換基により適宜置換されていることができるフェニル（
Ｃｌ　−Ｃ４）アルキル；複素環部分中のへテロ原子ま
たは原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄原子から
なる群から選ばれ、ヘテロアラルキル部分に結合したア
ルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリー
ルまたはヘテロアラルキルから独立に選ばれる１個また
は２個の置換基により適宜置換されていることができ、
あるいは適宜置換されて１個または２個の上記置換基に
より適宜置換されていることができる縮合炭素、炭素ま
たはへテロ芳香族環を形成することができる。

（ｄ） 炭素原子上を、Ｃ，−Ｃ，アルキル：好ましくは１〜３
個の、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ
２〜Ｃ４アルキル）アミノ、スルホ、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシ、アミノ、カルボキシマタハハロ（クロロ、ブロモ
、フルオロまたはヨー）’；好ｔしくはクロロ、フルオ
ロまたはブロモ）により置換されたＣ２〜Ｃ４アルキル
；Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルー〇、〜Ｃ，アルコキシ；
Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ ；ジ（Ｃ．〜Ｃ，アルキル）アミノ、Ｉｈ口（クロロ、
ブロモ、フルオロまたはヨード；好ましくはクロロ、フ
ルオロまたはブロモ）；Ｃ．〜Ｃ４アルカノイルアミノ
；Ｃ．”−Ｃ４アルカノイルオキシ；カルボキシ；−Ｃ
−ＯＣ．〜Ｃ４アルキル；ヒドロキシ；アミジノ；グア
ニジノ；フェニル；１、２または３個のアミノ、ハロ（
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；好ましくはク
ロロ、フルオロまたはブロモ）、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチル、Ｃｌ〜Ｃ，アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ア
ルコキシ基により置換されたフェニル；フェニル部分が
フェニルに関して上にあげた１〜３個の置換基により適
宜置換されていることができ、アルキル部分がＣ１〜Ｃ
，アルキルに関して上にあげた１〜３個の置換基により
適宜置換されていることができるフェニル（Ｃ．−Ｃ．
）アルキル；複素環部分中のへテロ原子または原子類が
１〜４個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選
ばれ、ヘテロアラルキル部分に結合したアルキル部分が
１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールまたはヘテ
ロアラルキルから独立に選ばれる置換基により適宜置換
されていることができる。

（ｅ） 式中、Ｘは０、ＳまたはＮＲであって、Ｒは０１〜Ｃ４
アルキノペ　１〜３個のヒドロキシ、アミン、Ｃ１〜Ｃ
，Ｃ４アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、
Ｃｔ〜Ｃ，アルコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ
基により置換された０１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シ
クロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキルに関して上にあげた
１〜３個の置換基により適宜置換されていることができ
るＣ３〜ＣＧシクロアルキル（ＣＩ　−Ｃ４）アルキル
；フェニル；アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロ
メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（ＣＩ−０４）アルキル
アミノ、カルボキシおよびスルホから独立に選ばれる１
〜３個の置換基により置換されたフェニル；フェニル部
分がフェニルに関して上にあげた１〜３個の置換基によ
り適宜置換されていることができ、アルキル部分が０１
〜Ｃ４アルキルに関して上にあげた１〜３個の置換基に
より適宜置換されていることができるフェニル（Ｃ＋〜
Ｃ１）アルキル；並びにヘテロ原子または原子類が１〜
４個のＯｌＳまたはＮ原子からなる群から選ばれ、ヘテ
ロアラルキルに結合したアルキル部分が１〜６個の炭素
原子を有するヘテロアリールおよびヘテロアラルキルで
あり；前記ヘテロアリール環よびヘテロアラルキル基は
複素環部分中にヒドロキシ、アミノ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ＣＩ〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
、０１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（ＣＩ　−Ｃａ　）ア
ルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから独立に選ば
れる１〜３個の置換基により、およびアルキル部分中に
ヒドロキシ、アミノ、０１〜Ｃ，アルキルアミノ、ジ（
ＣＩ　〜Ｃ１）アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ
、カルボキシ、ハロおよびスルホから選ばれる１〜３個
の置換基により適宜置換されていることができ；前記へ
テロ芳香族基は炭素原子上を、Ｃｌ−Ｃ４アルキル；好
ましくは１〜３個の、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜Ｃ，
アルキルアミノ、ジ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ、スルホ、カルボキシまたはハロ（
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；好ましくはク
ロロ、フルオロまたはブロモ）により置換されたＣ１〜
Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃｇ　シクロアルキル、ＣＩ〜Ｃ
４アルコキシ；ＣＩ〜Ｃ４アルキルチオ；アミノ；Ｃ１
〜Ｃ４アルキルアミノ；ジ（Ｃ＋〜Ｃ４アルキル）アミ
ノ；ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；好
ましくはクロロ、フルオロまたはブロモ）；　Ｃｔ−Ｃ
４アルカノイルアミノ；Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ
；カルボキシ；−Ｃ−０Ｃ，〜Ｃ，アルキル；ヒドロキ
シ；アミジノ；グアニジノ；フェニル；１．２または３
個のアミノ、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロマタはヨ
ード；好ましくはクロロ、フルオロまたはブロモ）、ヒ
ドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜Ｃ，アルキル
または０１〜Ｃ４アルコキシ基により置換されたフェニ
ル；フェニル部分がフェニルに関して上にあげた１〜３
の置換基により適宜置換されていることができ、アルキ
ル部分が０１〜Ｃ，アルキルに関して上にあげた１〜３
個の置換基により適宜置換されていることができるフェ
ニル（ＣＩ　−Ｃａ　）アルキル；複素環部分中のへテ
ロ原子または原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄
原子からなる群から選ばれ、ヘテロアラルキル部分に結
合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテ
ロアリールまたはヘテロアラルキルから独立に選ばれる
１個以上の置換基により適宜置換されていることができ
、あるいは適宜置換されて１個または２個の前記置換基
により適宜置換されていることができる縮合炭素、複素
またはへテロ芳香族環を形成することができる。

式中、ＸはＯ，ＳまたはＮＲであって、ＲはＣ１〜Ｃ４
アルキル、１〜３個のヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルアミノ、ジ（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ
１〜Ｃ，ＣＩコキシ、カルボキシ、ハロまたはスルホ基
により置換されたＣ、−Ｃ，アルキル；０３〜Ｃ６シク
ロアルキル；Ｃ１〜Ｃ，アルキルに関して上にあげた１
〜３個の置換基により適宜置換されていることができる
Ｃ８〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；フ
ェニル；アミノ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルキノペＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１
〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（ＣＩ　〜Ｃ１）アルキルア
ミノ、カルボキシおよびスルホから独立に選ばれる１〜
３個の置換基により置換されたフェニル；フェニルｔｌ
ｆ’Ｂ分カフェニルに関して上にあげた１〜３個の置換
基により適宜置換されていることができ、アルキル部分
がＣＩ−Ｃ’＊アルキルに関して上にあげた１〜３個の
置換基により適宜置換されていることができるフェニル
（Ｃ１〜Ｃ，）アルキル；並びにヘテロ原子または原子
類が１〜４個の０、ＳまたはＮ原子からなる群から選ば
れ、ヘテロアラルキルに結合したアルキル部分が１〜６
個の炭素原子を有するヘテロアリールおよびヘテロアラ
ルキルであり：前記へテロアリールおよびヘテロアラル
キル基は複素環部分中にヒドロキシ、アミン、ハロ、ト
リフルオロメチル、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ，〜Ｃ４
）アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホから独立に
選ばれる１〜３個の置換基により、およびアルキル部分
中にヒドロキシ、アミノ、ＣＩ　〜Ｃａ　フルキルアミ
ノ、ジ（ＣＩ　〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから選ばれる
１〜３個の置換基により適宜置換されていることができ
；前記へテロ芳香族基は炭素原子上を、Ｃ１〜ｃ４アル
キル：好ましくは１〜３個の、ヒドロキシ、アミノ、ｃ
ｔ　〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（ＣＩ　〜Ｃ４アルキル
）アミノ、ｃｔ〜Ｃ，アルコキシ、スルホ、カルボキシ
またはハロ（クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；
好ましくはクロロ、フルオロまたはブロモ）により置換
されたＣ　ｔ　”’−Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ；Ｃ０〜Ｃ４アルキル
チオ；アミノ；Ｃ１〜Ｃ，アルキルアミノ；ジ（Ｃ，〜
ｃ４アルキル）アミノ；ハロ（クロロ、ブロモ、フルオ
ロまたはヨード；好ましくはクロロ、フルオロまたはブ
ロモ）；Ｃ１〜Ｃ，アルカノイルアミノ；Ｃ１−Ｃ４ア
ルカノイルオキシ；カルボキシ；−ｅ−〇〇、〜Ｃ，ア
ルキル；ヒドロキシ；アミジノ；グアニジノ；フェニル
；１．２または３個のアミノ、ハロ（クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヨード；好ましくはクロロ、フルオロま
たはブロモ）、ヒドロキシル、トリフルオロメチノペＣ
１〜Ｃ，アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により
置換されたフェニル；フェニル部分がフェニルに関して
上にあげた１〜３の置換基により適宜置換されている三
とができ、アルキル部分がＣ３〜Ｃ４アルキルに関して
上にあげた１〜３個の置換基により適宜置換されている
ことができるフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル；並びに
複素環部分中のへテロ原子または原子類が１〜４個の酸
素、窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ、ヘテロ
アラルキル部分に結合したアルキル部分が１〜６個の炭
素原子を有するヘテロアリールまたはヘテロアラルキル
から独立に選ばれる置換基により適宜置換されているこ
とができる。

（ｇ） 式中、ＲはＣＩ”　Ｃ４アルキル；１〜３個のヒドロキ
シ、アミノ、Ｃ，−ｃａ　アルキルアミノ、ジ（Ｃ，〜
Ｃ，）アルキルアミノ、Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、カルボ
キシ、ハロまたはスルホ基により置換されたＣ１〜Ｃ，
アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ，アル
キルに関して上にあげた１〜３個の置換基！二より適宜
置換されていることができる０３〜Ｃ６シクロアルキル
（Ｃ。

〜Ｃ４）アルキル：フェニル；アミノ、ハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、Ｃ，％Ｃ，アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（ｃａ
　−Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシおよびスルホか
ら独立に選ばれる１〜３個の置換基により置換されたフ
ェニル；フェニル部分がフェニルに関して上にあげた１
〜３個の置換基により適宜置換されていることができ、
アルキル部分がＣ，−Ｃ，アルキルに関して上にあげた
１〜３個の置換基により適宜置換されていることができ
るフェニル（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル；並びにヘテロ原子
または原子類が１〜４個の０、ＳまたはＮ原子からなる
群から選ばれ、ヘテロアラルキルに結合したアルキル部
分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリールおよび
ヘテロアラルキルであり；前記へテロアリールおよびヘ
テロアラルキル基は複素環部分中にヒドロキシ、アミノ
、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ
１〜Ｃ，アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（
ｃｔ　−ｃａ　）アルキルアミノ、カルボキシおよびス
ルホから独立に選ばれる１〜３個の置換基により、およ
びアルキル部分中にヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ，Ｃ
ｌキルアミノ、ジ（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１
〜Ｃ，Ｃｌコキシ、カルボキシ、ハロおよびスルホから
選ばれる１〜３個の置換基により適宜置換されているこ
とかできる。ＲおよびＲ５基はまた一緒に縮合複素また
はヘテロ芳香族環を形成することができる。殊にＣ８３
ＣＨ−であり、Ｒｅ５が水素またはメチルであり、Ｒ２
が水素またはアニオン電荷であり、基、である化合物で
ある。

一般式Ｉのカルバペネム誘導体は式、 ■ （式中、Ｒ１、ＲｅおよびＲ１は前記のとおりであり、
Ｒ２／は普通の容易に除去できるカルボキシ保護基であ
る） の出発物質から製造される。式■の化合物は例えば欧州
特許出願第３８．８６９号（化合物７）および欧州特許
出願第５４．９１７号に開示され、それらに記載された
一般法により製造することができる。

出発物質■から化合物１を製造する方法は次の反応図式
により要約することができる。

Ｌ＝普通の脱離基　　　　　　　　　　　　　　Ｒ“■ ■　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｒ１１′ 上記方法の変形は次の反応図式に示される：ａ ａ 上記方法について葎述すると、出発物質■は不活性有機
溶媒例えば塩化メチレン、アセトニトリルまたはジメチ
ルホルムアミド中で等モル量の試ｉＬ　Ｒ’　−Ｌ、　
例；ｔばｐ−）ルエンスルホン酸無、ｌ＋、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホン酸１１．２゜４．６−）リイソプロビ
ルベンゼンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物
、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、クロロリン酸
ジフェニル、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニルクロリドなど（式中、Ｌは相当する
脱離基例えばトルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホニルオキシ、ジフェノキシホスフィニルオ
キシおよび普通の手順により与えられるよく知られた他
の脱離基である）と反応させる。中間体■の２−位置に
脱離基を与える反応は塩基例えばジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンなどの存在下に、約−２０〜＋４０℃の温度最も好ま
しくは約０℃で有利に行なわれる。中間体■の脱離基り
はまたハロゲンであることができ、その場合、そのよう
な基は中間体■をハロゲン化剤例えばφ５ＰＣＬ、φＰ
Ｂｒ２、（φ０ＬＰＢｒ２、塩化オキサリルなどと、溶
媒例えばＣＨ２Ｃｌ　２　、ＣＬＣＮ　、　Ｔ）ＩＰな
ど中で、塩基例えばジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの存在
下に反応させることにより与えられる。中間体■は、望
むならば分離することができるが、しかし便宜には分離
または精製することなく次の段階に使用される。

中間体■は次に普通の置換反応により中間体■に転化さ
れる。従って、中間体■を、は１゛等モル量の式、 （式中、 は環中に第四級化できる窒素を含む単環、二環または多
環式芳香族複素環基を表わし、前記環は基Ｈ３−（ＣＨ
，）。Ｓ−に環炭素原子により結合している） のヘテロアラルキルメルカプタン試薬と、不活性有機溶
媒例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはアセトニトリル中で、塩基例えば゛
ジインプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下に反応させることができる。置換の
ための温度は臨界的ではないが、しかし有利な温度範囲
は約−４０〜２５℃である。最も便宜には、反応は冷却
して、例えば約０〜−１０℃で行なわれる。

中間体■のヘテロアラルキル基中の環窒素の第四級化は
中間体■を不活性有機溶媒中で少くとも当量（約５０モ
ル過剰まで）の式、 Ｒ’−Ｘ’ 〔式中、Ｒ５は前記のとおりであり、Ｘ′は普通の脱離
基例えばハロ（クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ま
しくはヨード）またはスルホン酸エステル部分例えばメ
ジラード、トシラートまたはトリフラートである〕 のアルキル化剤と反応させることにより行なわれる。適
当な非反応性有機溶媒はクロロホルム、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメチル
スルホキシドおよびジメチルホルムアミドである。アル
キル化反応のための温度は臨界的ではなく、約０〜４０
℃の範囲内の温度が好ましい。最も便宜には、反応段階
は室温で行なわれる。

生じた中間体■′はそれに結合した対イオンＸ’（例え
ば用いたアルキル化剤から誘導された）を有し、それは
この段階または後段階で、例えば保護基除去段階の後、
異なる対イオン例えば一層製剤に許容されるものにより
、常法により置換することができる。あるいは対イオン
を次に保護基除去段階中に除去することができる。

中間体Ｉ′のカルボキシル保護基を除去する保護基除去
段階は常法例えば加溶媒分解、化学還元または水素化に
より達成される。接触水素化により除去できる保護基例
えばｐ−ニトロペンジノペベンジル、ベンズヒドリルま
たは２−ナフチルメチルを使用した場合に、中間体Ｉ′
は適当な溶媒例えばジオキサン−水−エタノーノペテト
ラヒドロフランー水性すン酸水素二カリウム−イソプロ
パツールなど、の中で、１〜４気圧の水素圧下に水素化
触媒例スばパラジウム木炭、水酸化パラジウム、酸化白
金など、の存在下に０〜５０℃の温度で約０．２４〜４
時間処理することができる。

Ｒ２が０−ニトロベンジルのような基であるとき光分解
もまた保護基の除去に用いることができる。

２．２．２−）リクロロエチルのような保護基は温和な
亜鉛還元により除去することができる。アリル保護基は
パラジウム化合物とトリフェニルホスフィンとの化合物
をパラジウム化合物およびトリフェニルホスフィンの非
プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルまたは塩化メチレン中の混合物で含む触媒で除去
することができる。同様に、他の普通のカルボキシル保
護基は当業者に知られた方法により除去することができ
る。最後に、上記のようにＲ２／が生理的に加水分解で
きるエステル、例えばアセトキシメチル、フタリジル、
インダニル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル
などである式■′の化合物は、そのようなエステルは生
体内で生理的条件下に加水分解されるので保護基を除去
することなく患者に直接投与することができる。

Ｒ１、Ｒ８、Ｒ５またはＲＩ５置換基あるいは（ＣＨ２
）ｌ、Ｓに結合したベテロ芳香族環が反応の意図コース
を妨害できる官能基を含む場合に、そのような基は普通
の保護基により保護し、次いで後に保護基を除去して所
望の官能基を再生することができる。適当な保護基およ
びそのような基を導入し、除去する手順は当業者によく
知られている。

上記方法の変形において、中間体■のカルボキシル保護
基は第４級化段階の前に除去することができる。従って
、カルボキシル保護基を上記のように除去して相当する
遊離カルボン酸を得、次に遊離酸をアルキル化剤Ｒ５−
Ｘ’で第四級化して式■の所望の第四級化生成物を得る
。保護基を除去した中間体ＩＩａを第四級化するときに
溶媒は非反応性有機溶媒であることができる。適当な溶
媒の例には水、有機溶媒例えばクロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジ
メチルスルホキシドおよびメチルホルムアルデヒド並び
に水−有機溶媒混合物例えば水−アセトンまたは水−ジ
メチルホルムアミドが含まれる。中間体ＩＩａの第四級
化温度は臨界的でなく、約−４０℃〜約室温の範囲内の
温度が１更宜に使用できる。最も有利には、反応は約０
１で行なわれる。

脱保護中間体■ａがカルボキシラード塩として得られる
とき、強酸例えばトルエンスルボン酸を加えて第四級化
前に遊離カルボン酸を発生させることが好ましい。これ
は環窒素の優先的第四級化を非常に促進すると認められ
る。

式■の化合物を製造する他の方法において、式、■ （式中、Ｒ１、Ｒ１１およびＲＩＳは前記のとおりであ
り、Ｒ２／は普通の容易に除去できるカルボキシル保護
基であり、Ｌは普通の脱離基例えばトルエンスルホニル
オキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ジフェ
ノキシフィニルオキシまたはハロである） の中間体を式、 は前記のとおりであり、Ｘ　は対イオンである）のチオ
ール化合物と、不活性溶媒中で、塩基の存在下に反応さ
せて式、 （式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ２／、Ｒｌ、ｎ、およびＸ　は
前記のとおりである） のカルバペネム生成物を製造し、望むならば、カルボキ
シル保護基Ｒ”を前記のように除去して式■の相当する
保護基除去化合物またはその製剤に許容される塩を得る
。

他の方法は、前記のように例えば欧州特許出願第３８．
８６９号および第５４，９１７号に開示され、それに開
示された一般法により製造できる式、■ の中間体を利用する。Ｌは普通の脱離基（欧州特許出願
第３８．８６９号中にｒＸＪとして規定される）例エバ
クロロ、ブロモ、ヨード、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、ジフェノキシホスフィニル
オキシまたはジ（トリフルオロエトキシ）ホスフィニル
オキシを表わす。好ましい脱離基はジフェノキシホスフ
ィニルオキシである。

弐■の中間体は一般に式、 ■ （式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ′５　およびＲ２／は上記
のとおりである） の中間体を適当なアシル化剤Ｒ’−Ｌ、と反応させるこ
とによりその場に形成される。Ｌがジフェノキシホスフ
ィニルオキシである好ましい中間体■はケトエステル■
を、不活性有機溶媒例えば塩化メチレン、アセトニトリ
ルまたはジメチルホルムアミド中では１゛等モル量のク
ロロリン酸ジフェニルと、塩基例えばジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジンなどの存在下に約−２０〜＋４０℃の温度で、最
も好ましくは約Ｏ℃で反応させることにより製造するこ
とができる。中間体■は望むならば分離することができ
るが、しかし便宜には分離または精製しないで他の工程
に出発物質として使用される。

カルバペネム中間体■を式、 θ は前記のとおりであり、Ｘ　は対イオンである）の第四
級アミンチオール化合物と反応させる。反応は不活性溶
媒例えばアセトニトリノペアセトニトリルージメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン
−Ｈ２Ｏ、アセトニトリル−Ｈ２Ｏまたはアセトン中で
塩基の存在下に行なわれる。塩基の性質は臨界的ではな
い。適当な塩基には水酸化ナトリウム、ジイソプロピル
エチルアミン、１．８−ジアザビシクロ［５，４゜０〕
ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロＣ４，３
，０）−ノン−５−エンおよびトリ（Ｃ＋〜Ｃ４）アル
キルアミン例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン
またはトリプロピルアミンが含まれる。中間体■とチオ
ール■との反応は広い温度範囲、例えば−１５℃〜室温
にわたり行なうことができるが、しかし好ましくは約−
１５〜÷１５℃の範囲内の温度、最も好ましくは約０℃
で行なわれる。

第四級アミンチオール■と中間体■との反応により生じ
たカルバペネム生成物はそれと結合した対アニオン〔例
えば（ＣｓＨｓＯ）　２ＰＯ□−１［ｊｉ！−１または
第四級チオールに結合したアニオン〕を有し、それはこ
の段階で、異なる対アニオン、例えば一層製剤に許容さ
れるもの、により、常法により置換されることができる
。あるいは対アニオンは後の保護基除去段階中に除去さ
れることができる。

第四級カルバペネム化合物と対アニオンとが不活性生成
物を形成する場合に、生成物をそれが形成されるにつれ
て晶出させ濾過により純粋に補集することができる。

所望のカルバペネム生成物の形成後、中間体Ｉ′のカル
ボキシル保護基Ｒ２／を常法、例えば加溶媒分解、化学
還元または水素化により適宜除去することができる。接
触水素化により除去できる保護基例えばｐ−ニトロベン
ジル、ベンジル、ベンズヒドリルまたは２−ナフチルメ
チルが使用される場合、中間体Ｉ′は適当な溶媒例えば
ジオキサン−水−エタノール、テトラヒドロフラン−ジ
エチルエーテル−緩衝液、テトラヒドロフラン−水性リ
ン酸水素二カリウム−イソプロパツールなどの中で１〜
４気圧の水素圧下に、水素化触媒例えばパラジウム木炭
、水酸化パラジウム、酸化白金などの存在下に０〜５０
℃の温度で約０．２４〜４時間処理することができる。

Ｒ２／がＯ−ニトロベンジルのような基であるとき光分
解もまた保護基の除去に使用できる。２，２．２−）！
Ｊクロロエチルのような保護基は温和な亜鉛還元により
除去することができる。アリル保護基はパラジウム化合
物とトリフェニルホスフィンとの混合物を適当な非プロ
トン性溶媒例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレンま
たはジエチルエーテル中に含む触媒の使用により除去す
ることができる。同様に、他の普通のカルボキシル保護
基は当業者に知られた方法により除去することができる
。最後に、前記のようにＲ２／が生理的に加水分解でき
るエステル例えばアセトキシメチノペフタリジル、イン
ダニル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチルなど
である弐■′の化合物は、そのようなエステルが生体中
で生理的条件下に加水分解されるので保護基を除去しな
いで患者に直接投与することができる。

式■のチオール中間体は例えば式、Ｒ３（ＣＨ２）　ｈ
Ｓ）ｌのジオールと式、 （式中、Ｌは前記のような脱離基であり、ｎおよび は前記のとおりであり、Ｘ　は対イオンである）の化合
物との反応により製造することができる。

反応は前に化合物■と■との反応に記載したと同条件下
に行なわれる。

他のβ−ラクタム抗生物質の場合のように、一般式■の
化合物は本発明の目的に対し実質的に非塩化化合物に等
しい製剤に許容される塩に公知の手順により転化するこ
とができる。従って、例えばＲ２がアニオン電荷である
式Ｉの化合物を適当な不活柾溶媒に溶解し、次いで当量
の製剤に許容される酸を添加することができる。所望の
酸付加塩は常法、例えば溶媒沈殿、凍結乾燥など、によ
り回収することができる。他の塩基または酸官能基が式
■の化合物中に存在する場合、製剤に許容される塩基付
加塩および酸付加塩を公知方法により同様に製造するこ
とができる。

式■の範囲内の一定の生成物は光学異性体並びにそのエ
ピマー混合物として生成できることは認められよう。本
発明はその範囲内にそのような光学異性体およびエピマ
ー混合物のすべてを包含する。例えば、６−置換基がヒ
ドロキシエチルであるとき、そのような置換基はＲまた
はＳ配置にあることができ、生ずる異性体並びにそのエ
ピマー混合物は本発明に包含される。

Ｒ２が水素またはアニオン電荷である弐■の化合物、ま
たはそれらの製剤に許容される塩はまた常法によりＲ２
が生理的に加水分解されるエステル基である相当する化
合物に転化することができ、あるいはＲ２が普通のカル
ボキシル保護基である式Ｉの化合物をＲ２が水素、イオ
ン電荷または生理的に加水分解されるエステル基あるい
はそれらの製剤に許容される塩である相当する化合物に
転化することができる。

Ｒ２が水素、アニオン電荷または生理的加水分解性のカ
ルボキシル保護基あるいはそれるの製剤に許容される塩
である一般式■の新規力ルバペネム誘導体は種々のダラ
ム陽性およびダラム陰性菌に対する強力な抗生物質であ
り、それらは例えば成長を促進する動物飼料添加物とし
て、食物中の保存剤として、工業用途における、例えば
水性塗料中および製紙工場の白水中に有害な細菌の成長
を抑制する殺菌剤として、並びに医療および歯科装置の
を害細菌の成長を破壊または抑制する消毒薬として使用
することができる。しかし、それらはダラム陽性または
ダラム陰性菌により起された人および池の動物における
感染性障害の治療に殊に有用である。

本発明の薬剤活性化合物は単独で使用でき、あるいは活
性カルバペネム成分に加えて製剤に許容される担体また
は希釈剤を含む製剤組成物として配合することができる
。化合物は種々の方法により投与することができ、主要
関心には経口、局所または非経口く静脈内または筋肉内
注入）のものが含まれる。薬剤組成物は固体形態例えば
カプセル、錠剤、粉末など、あるいは液体形態例えば溶
液、懸濁液または乳濁液であることができる。好ましい
供給経路の注入用組成物はアン、プル中に単位量形態で
、または多回量容器中に調製することができ、また配合
剤例えば沈殿防止剤、安定剤および分散剤を含むことが
できる。組成物は直用形態または供給時に適当なビヒク
ル例えば無菌水で溶液にする粉末形態であることができ
る。

投与される用量は使用する個々の化合物、配合された個
々の組成物、投与経路、患者の性質および健康状態、並
びに治療される個々の位置および細菌に大きく依存する
。従って個々の好ましい用量および適用経路の選択は臨
床医に任される。しかし、一般に化合物は薬５〜２００
　ｍｇ／ｋｇ／日の量での哺乳動物患者に非経口または
経口的に投与することができる。投与は一般に分割量で
、例えば１日３〜４回行なわれる。

試験管内および生体内の両方の本発明のカルバペネムの
強力な広域スペクトル抗菌活性および化合物の低い毒性
を例示するために、本発明の現在好ましいカルバペネム
化合物に関し生物学的データが提供される。

試験管内活性 実施例１で製造したカルバペネム化合物の試料は、水に
溶解し、普通ブイヨンで希釈した後管希釈により３７℃
で一夜培養により測定し、示した微生物に対し次の最少
阻止濃度（ＭＩＣ）、ｍｃｇ　／　ｍｊ！、を示すこと
が認められた。

実施例１のカルバペネム誘導体 Ｓｔｒ、　二ｓ−モニｓ　（Ｓｔｒ、　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）　　　　　０．０００５Ｓｔｒ、ピオゲネｘ　
（Ｓｔｒ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　　　　　　　　０．０
００５Ｓｔａｐｈ、アウレウｘ　（Ｓｔａｐｈ、ａｕｒ
ｅｕｓ）　　　　　　　０．００４−３ｔａｐｈ、７ウ
レウス（Ｓｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ）　＋５Ｑ　％血ｉ
ｏ、ｏｏｇＳｔａｐｈ、７ウレウｘ　［５ｔａｐｈ、ａ
ｕｒｅｕｓ（Ｐｅｎ−Ｒ）　’）　　０．００４Ｓｔｒ
、　７　ｚカーリス（Ｓｔｒ、ｆａｅｃａｌｉｓ）　　
　　　　　Ｃ１，１３Ｅ、コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．００８Ｅ、コリ
（Ｅ、ｃｏｌｉ）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．０１６に、二二−モニｘ　（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏ
ｎ　１ａｅ）　　　　　　　０．０３に、−、−モニｘ
　（Ｋ、ｐｎｅｕ＋＋＋ｏｎ　１ａｅ）　　　　　　　
　０．０６ｐｒ、　　ミラビリス（Ｐｒｏｍｉｒａｂｉ
ｌｉｓ）　　　　’　　　　０．０１６Ｐｒ、ブルガリ
ｘ　（Ｐｒ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ）　　　　　　　　０
．０１６Ｐｒ、モルガニイ（Ｐｒ、　ｍｏｒｇａｎ　ｉ
　ｉ）　　　　　　　　０．０６Ｐｒ、　　Ｌ−１トゲ
リ（Ｐｒ、ｒｅｔｔｇｅｒｉ）　　　　　　　　　０．
１３Ｓｅｔ、　？　／ｌ／セプセンｘ　（Ｓｅｔｏｍａ
ｒｃｅｓｃｅｎｓ）　　　　０．０３Ｅｎｔ、りｏ７カ
ｘ　（Ｅｎｔ、　ｃｌｏａｃａｅ）　　　　　　　　０
．０６εｎｔ、りｏ７カエ（εｎｔ、　ｃｌｏａｃａｅ
）　　　　　　　　０．１３Ｐｓ、　　エルジノーザ（
Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　　　　　　８Ｐｓ、（
Ｃａｒｂ−Ｒ）　　　　　　　　２　　　　　２．９生
体内活性 種々の細菌で実験感染したマウスに筋肉的投与、した後
の実施例１の化合物の生体内治療効力が次表に示される
。ＰＤｉｏ（感染マウスの５０％に保護を与えるのに必
要な用量、ｍｇ　／　ｋｇ　＞が示される。

感染マウスの筋肉内処蓋における保護効果Ｐｓ、　　ア
エルギノーザ　　　　　２．９（Ｐｓ、　ａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ　） 処置スケジュール：マウスを感染後０および２時間に薬
物でｉ、　ｍ、処置 筋肉内投与後のマウスにおける血中濃度マウスに２０ｍ
ｇ／ｋｇの筋肉内投与後の実施例１の化合物の血中濃度
および半減期が次表に示される。

投与後の時間　　　　（分）　　（分）（１Ｌ■」１）
化合物　１０　２０　３０　４５　６０　９０　　°ｔ
ｌ／２　　”＾ＵＣ血中濃度（μ　／ｍｊ２） 実施例１　１１．１　８　３．６　１　　＜０．３　　
＜ＯＪ−８４，１の化合物 化合物は０．１　Ｍ　ＩＪン酸塩榎衡液ｐＨ７中に可溶
化した。筐は単一試験：化合物当り４マウス使用、から
得られた。

＊ｔ％は半減期、分、を示す。

＊＊ＡＵＣは曲線下の面積を示す。

尿回収 マウスに筋肉内投与（２０ｍｇ／ｋｇ）　した後の実施
ｇＡｒｌの化合物の尿回収が次表に示される。

尿回収 化合物は０．１　Ｍ　ＩＪン酸塩緩衝液ｐＨ７中に可溶
化した。値は単一試験：化合物当り４マウス、から得ら
れた。

次の実施例は例示であって本発明の範囲を限定しない。

実施例１ （５Ｒ，６Ｓ）６−　（ＩＲ−ヒドロキシエチル）３　
Ｃ（１−メチルピリジニウム−２−イル）−２−チオエ
チルチオターフ−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，
０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラード Ａ、２−（２−メルカプトエチルチオ）−１−メチルピ
リミジニウムヨーシトおよび（または）フルオリド 　Ｈ３ ＋１ ＣＨ。

＋１ １．２−エタンジオール（０，６３ｍｌｔ、　７．５ミ
リモル）、水（２１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（
４ｍＡ）の混合物に同時に、バーリンほか（Ｇ、Ｂ、Ｂ
ａｒｌｉｎ　ａｎｄ　Ｊ、Ａ、Ｂｅｎｄｏｗ　）により
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、
Ｃ，Ｓ、）Ｐｅｒｋｉｎ　　］：［，７９０（１’９７
４）に記載された２−フルオロ−１−メチルピリジニウ
ムヨーシト（０，９０ｇ、　３．７２ミリモル）および
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（５〜６ｍｊりを加えて混合
物のｐＨを６〜７に保った。２−フルオロ−１−メチル
ピリジニウムヨーシトの添加が終ると反応混合物を２３
℃でかくはんし、その間ｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム溶
液の添加により７．１に保った。混合物のｐＨが７．１
に安定化したとき、溶媒を高真空下に蒸発させて乾燥し
た。固体をエーテル（３Ｘ１０ｍｆ）中およびアセトニ
トリル（２ｘ８　ｍｌ）中で砕いた。エーテル溶液を乾
燥（ＭｇＳＤ、　）　Ｌ、濃縮するとＮ−メチル−２・
（ＩＨ）−ピリドチオン０、１０　ｇが得られた。アセ
トニ）　ＩＪル溶液を乾燥（ＭｇＳＩＬ　）　シ、濃縮
すると若干の無機塩が混ざった２−（２−メルカプトエ
チルチオ）−１−メチルピリジニウムヨーシトおよび（
またはフルオリド０．７４　ｇが得られた。１ｒ（ＫＢ
ｒ）　　ｖ、、Ｘ：　１６１７（ピリジニウム）　ｃｒ
ｎ−’　、　’ｔ１ｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：２
．７５−３．１　（ｍ、２ｔｌ、ＣＨ２５Ｈ）、　３．
４−３．９（ｍ、３Ｈ，ＣＬＳおよびＳＨ）、　４．１
７（８，３）１．Ｃ１（３，ピリジニウム上）、　７．
６−９．２（ｍ、　４Ｈ，Ｈ’　ｓ、ピリジニウムの〉
。アセトニトリル不溶物質（０，３８ｇ）は若干の無機
塩が混ざった１、２−ジ（１−メチルピリジニウム−２
−チオ）エタンジョーシトまたは（および）ジフルオリ
ドあるいはモノヨージドモノフルオリドであった；’Ｈ
ｍｒ　（ＤＢＩＳＯ−ｄｓ）　　δ：　３．９０（４Ｈ
，ｓ、　５Ｃ）Ｉ２ＣＨ２Ｓ）、　４．２１（６）１．
　Ｓ、　ＣＨ３’　Ｓ、ピリジニウム上）、　７．７−
９．１（８Ｈ，ｍ。

Ｈ’ｓ、ピリジニウムの）。チオールはさらに精製しな
いで使用した。

Ｂ、（５Ｒ，６３）６−　（ＩＲ−ヒドロキシエチル）
−３１（１−メチルピリジニウム−２−イル）−２−チ
オエチルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，
２，０）ヘプト０ＤＰＮＢ １　）　ＮＥｔ（ｉｐｒＬ ３　）　Ｒ３Ｈ ４）　ＮＥｔ（ｉｐｒ）２ （５Ｒ，６Ｒ）パラニトロベンジル６−（ＩＲ−ヒドロ
キシエチル）−３，７−シオキソー１−アザビシクロ（
３，２，０）へブタン−２Ｒ−カルボキシラード（０，
６２４ｇ、　１．７９ミリモル）のアセトニトリル（７
ｍｌ）中の窒素霊囲気下に保った冷（０℃）溶液にジイ
ソプロピルエチルアミン（０，３７４＋ｙ＋ｊ２．２．
１５ミリモル）およびクロロリン酸シフｓニル（０，４
４６，＋ｒ＋ｌ、　２．１５ミリモル）を加えた。反応
混合物を３０分間かくはんし、粗２−（２−メルカプト
エチルチオ）−１−メチルピリジニウムヨーシトおよび
（または）フルオリド（１，２ｇ）のアセトニトリル（
６，５ｍｌ”）と水（１，１＋ｎｊ７）との混合物中の
懸濁液を加え、ジイソプロピルエチルアミン（０，３７
４＋ｎｊｌ！、２．１５ミリモル）を滴加（１０分）し
た。

１．２５時間５℃でかくはんした後冷水（４０ｍｌ）を
加えた。生じた溶液をプレプパク（ＰｒｅｐＰａｋ）　
−５００／Ｃ＋ｅ（：ウォーターズ・アソシエーラス（
ＷａｔｅｒｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ　）カラム（３，５
Ｘ９ｃｍ）上で溶離溶媒として水中２５〜４０％アセト
ニ）　ＩＪルを用いてクロマトグラフを行ない、凍結乾
燥後帯黄色粉末（０，６０１ｇ）が得られた。その粉末
のテトラヒドロフラン（３１ｍｊ２）および第一リン酸
カリウム−水酸化ナトリウム緩衝液（０，１５Ｍ。

ρｌ（７，２２）混合物中の溶液にエーテル（３１ｍｆ
）および１０％パラジウム木炭（０，５８ｇ）を加えた
。生じた混合物を２３℃で２．７気圧（４０ｐｓｉ）下
に１時間水素化し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッド上
で濾過した。２相に分離し、有機相を緩衝液（２×１０
ｍｌ）で抽出した。水相を合わせ、エーテル（２×２０
ｍりで洗浄し、減圧下に２０ｍｆにａ縮し、プレグバク
−５００／Ｃ１８カラム（３，５Ｘ　１２ｃａ＋）上で
溶離溶媒として水中０〜４％アセトニトリルを用いてク
ロマトグラフを行ない、凍結乾燥後生成物０．１６　ｇ
が得られた。化合物を　ＨＰＬＣ［μｍボンダバク（ｂ
ｏｎｄａｐａｋ　）ＣＩ８〕に対して再精製し、凍結乾
燥後０．０７８（１１％）が得られた；　１ｒ（ＫＢｒ
）　　ｖ−、、：　３０００−３７００（ＯＨ）、１７
５０（Ｃ＝０　、β−ラクタムの）、１６１０（ピリジ
ニウム）、　１５８８（カルホキシラー））ｃｍ−’。

’Ｈｍｒ　（０２０）　　δ：１．２３（ｄ、　Ｊ　６
．３　Ｈｚ、３Ｈ，Ｃ旦、ＣＨ［ｌＨ）　。

２、８−３．５　（ｍ、　６Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−４，Ｈ−
５，ＣＨ２Ｓ−ピリジニウム）、　　３．５−３．８　
（ｍ、　２Ｈ，ＳＣ旦、ＣＨ２５ピリジニウム）。

４、１７　（ｓ、　ＣＨａピリジニウム上）、３．９−
４．４（ｍ、ＣＬＣＨＯＨ）。

７、４−８．７　（ｍ、　４Ｈ，Ｈ’　ｓ　ピリジニウ
ムの）　；ｕｖ（Ｈ２Ｏ）λ□、　　：２４８（ε４１
８７）、　　３０９　　（ε、１０３３６）　：〔α）
Ｄ６．６°（ＣＯ，３７，８２０）。

実施例２ 実施例１の一般手順に従い、式 の中間体を用いて次のカルバペネム生成物を製造した。

２ｌ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，Ｓ 　Ｈ３

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、またはその製剤に許容される塩。 式中、 Ｒ＾８は水素であり、Ｒ＾１は水素；置換および非置換
   の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
   ルおよびアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個の
   炭素原子を、およびアルキル部分中に１〜６個の炭素原
   子を有するシクロアルキルおよびシクロアルキルアルキ
   ル；フェニル；アリール部分がフェニルであり、脂肪族
   部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
   ケニルおよびアラルキニル；複素環部分中のヘテロ原子
   または原子類が１〜４個の酸素、窒素または硫黄原子か
   らなる群から選ばれ、前記複素環部分に結合したアルキ
   ル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリール、
   ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリ
   ルアルキルからなる群から選ばれ、上記の基に関する置
   換基または置換基類は、 Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル： アミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキ シルハロにより適宜置換されていることが できる、 −ＯＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＲ＾３Ｒ＾４ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯ＿２Ｒ＾３ ＝Ｏ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＳＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＮ −Ｎ＿３ −ＯＳＯＲ＾３ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ＾３）（ＯＲ＾４） ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＲ＾３ＣＯ＿２＾４ −ＮＯ＿２ （式中、上記の置換基に関する基Ｒ＾３およびＲ＾４は
   水素；１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
   ニルおよびアルキニル；シクロアルキル環中に３〜６個
   の炭素原子を、およびアルキル部分中に１〜６個の炭素
   原子を有するシクロアルキル、シクロアルキルアルキル
   およびアルキルシクロアルキル；フェニル；アリール部
   分がフェニルであり、脂肪族部分が１〜６個の炭素原子
   を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル
   ；並びに複素環部分中のヘテロ原子または原子類が１〜
   ４個の酸素、窒素または硫黄原子からなる群から選ばれ
   、前記複素環部分に結合したアルキル部分が１〜６個の
   炭素原子を有するヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
   ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立
   に選ばれるか、またはＲ＾３およびＲ＾４は少くとも１
   つが結合した窒素原子と一緒に５員または６員窒素含有
   複素環を形成することができ；Ｒ＾９はそれが水素でな
   いかもしれないことを除いてＲ＾３に対して規定したと
   おりである） からなる群から独立に選ばれるか、あるいはＲ＾１およ
   びＲ＾６は一緒にＣ＿２〜Ｃ＿１＿０アルキリデンまた
   はヒドロキシにより置換されたＣ＿２〜Ｃ＿１＿０アル
   キリデンを表わし； Ｒ＾５は置換および非置換の、１〜１０個の炭素原子を
   有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル；シクロ
   アルキル環中に３〜６個の炭素原子を、およびアルキル
   部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルお
   よびシクロアルキルアルキル；アリール部分がフェニル
   であり、脂肪族部分が１〜６個の炭素原子を有するアラ
   ルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；複素環部分
   中のヘテロ原子または原子類が１〜４個の酸素、窒素ま
   たは硫黄原子からなる群から選ばれ、前記複素環部分に
   結合したアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘ
   テロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル
   アルキルを表わし、前記Ｒ＾５基は、 Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル： フルオロ、クロロ、カルボキシル、ヒドロ キシまたはカルバモイルにより適宜置換さ れていることができる； フルオロ、クロロまたはブロモ； −ＯＲ＾３； −ＯＣＯ＿２Ｒ＾３； −ＯＣＯＲ＾３； −ＯＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４； ▲数式、化学式、表等があります▼； −オキソ； −ＮＲ＾３＾４； Ｒ＾３ＣＯＮＲ＾４−； −ＮＲ＾３ＣＯ＿２Ｒ＾４； −ＮＲ＾３ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４； ▲数式、化学式、表等があります▼； −ＳＲ＾３； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； −ＳＯ＿３Ｒ＾３； −ＣＯ＿２Ｒ＾３； −ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４； −ＣＮあるいは フェニル： １〜３個のフルオロ、クロロ、ブロモ、 Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、−ＯＲ＾３、−ＮＲ＾３Ｒ＾
   ４−ＳＯ＿３Ｒ＾３、−ＣＯ＿２Ｒ＾３または−ＣＯＮ
   Ｒ＾３Ｒ＾４により適宜置換されていることができる； （式中、そのようなＲ＾５置換基中のＲ＾３、Ｒ＾４お
   よびＲ＾９は前記のとおりである） から独立に選ばれる１〜３個の置換基により適宜置換さ
   れていることができ； あるいはＲ＾５は ▲数式、化学式、表等があります▼ に環上の他の位置で結合して縮合した複素またはヘテロ
   芳香族環で、さらにＯ、ＳおよびＮから選ばれる追加の
   ヘテロ原子を含むことができる環を形成することができ
   ； Ｒ＾１＾５は水素；置換または非置換の、１〜１０個の
   炭素原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニ
   ル；シクロアルキル環中に３〜６個の炭素原子を、およ
   びアルキル部分中に１〜６個の炭素原子を有するシクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキルシク
   ロアルキル；３〜６個の炭素原子を有するスピロシクロ
   アルキル；フェニル；アリール部分がフェニルであり、
   脂肪族部分が１〜６個の炭素原子を有するアラルキル、
   アラルケニルおよびアラルキニル；複素環部分中のヘテ
   ロ原子または原子類が１〜４個の酸素、窒素および硫黄
   原子からなる群から選ばれ、前記複素環部分に結合した
   アルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するヘテロアリ
   ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロ
   シクリルアルキルからなる群から選ばれ；上記の基に関
   する置換基または置換基類は、アミノ、モノ−、ジ−お
   よびトリーアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ
   ル、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、スルフ
   ァモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブ
   ロモ、フルオロ、シアノおよびカルボキシからなる群か
   ら選ばれ、上記の置換基のアルキル部分は１〜６個の炭
   素原子を有し；ｎは１、２または３の整数であり； Ｒ＾２は水素、アニオン電荷または普通の容易に除去で
   きるカルボキシル保護基であるが、Ｒ＾２が水素または
   保護基であるときにはまた対イオンが存在し；また ▲数式、化学式、表等があります▼ は置換または非置換の、環中に少くとも１個の窒素を含
   み、環炭素原子によりＳに結合し、基Ｒ＾５により第四
   級化された環窒素を有する環である単環、二環または多
   環式芳香族複素環基を表わす。
2. （２）Ｒ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾１＾５が水素またはメチルである、特許請求
   の範囲第（１）項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１＾５が水素またはメチルである、特許請求
   の範囲第（２）項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾２が水素またはアニオン電荷である、特許請
   求の範囲第（１）項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾２が水素またはアニオン電荷である、特許請
   求の範囲第（２）項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾２が水素またはアニオン電荷である、特許請
   求の範囲第（３）項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＾２が水素またはアニオン電荷である、特許請
   求の範囲第（４）項記載の化合物。
9. （９）基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
10. （１０）基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
11. （１１）基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
12. （１２）基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
13. （１３）基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（５）項記載の化合物。
14. （１４）基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（６）項記載の化合物。
15. （１５）基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（７）項記載の化合物。
16. （１６）基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第（８）項記載の化合物。
17. （１７）（５Ｒ，６Ｓ）６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル
    ）−３−〔（１−メチルピリジニウム−２−イル）−２
    −チオエチルチオ〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（
    ３．２．０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート
    。
18. （１８）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）６−（１Ｒ−ヒドロキシ
    エチル）−４−メチル−３〔（１−メチルピリジニウム
    −２−イル）−２−チオエチルチオ〕−７−オキソ−１
    −アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−２−エン−２−
    カルボキシラート。