JPS6163679A - 2−四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有する1−メチルカルバペネム類 - Google Patents

2−四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有する1−メチルカルバペネム類

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JPS6163679A
JPS6163679A JP60145661A JP14566185A JPS6163679A JP S6163679 A JPS6163679 A JP S6163679A JP 60145661 A JP60145661 A JP 60145661A JP 14566185 A JP14566185 A JP 14566185A JP S6163679 A JPS6163679 A JP S6163679A
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バートン ジー.クリステンセン
デイヴイツド ビー.アール.ジヨンストン
スーザン エム.シユミツト
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Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、2位に単環式もしくは二環式の四級へテロア
リールアルキルチオ置換及び1位にメチル基を有するこ
とを特徴とする改良されたカルバペネム抗生物質に関す
る。
で示される、公知のカルバペネム核と広いスペクトルを
有する抗生物質である。Aの他の誘導体も公知である。
本発明の四級単環式もシくハ二環式へテロアリールアル
キルチオ置換カルバペネム類は、Aと同等又はそれ以上
の抗菌スペクトルを有している。本カルバペネム類はま
た、デヒドロペプチダーゼ酵素DHP−Iによる分解に
°対して、Aよりも耐性がある。本カルバペネム類は更
に、1−メチル置換基を欠く対応カルバペネム類よりも
、DHP−Iが介在する分解に対しよシ耐性があり、化
学的にもより安定である。
本発明のカルバペネム類に次式: (式中、−〇は、四級単環式もしくは二環式へテロアリ
ール基である) で示され、抗生物質としての用途を有する。
本発明の具体例は、次式: で示される化合物である。上記式中、 −b は、(a)単環式の場合は3個以下のへテロ原子
及び全部で6個以下の環原子、又は(bl二環式の場合
は5個以下のへテロ原子及び9〜10個の環原子を有す
る四級の単環式もしくは二環式で置換もしくは非置換の
へテロアリール基であって、場合により 1)置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、C2〜
C,アルケニル、C3〜C7のシクロアルケニル、03
〜C7シクロアルキル又は(C3〜C7シクロアルキル
)メチル; 2)3個以下のへテロ環原子を有する置換もしくは非置
換のC1〜C7ヘテロシクロアルキル又は(03〜C7
ヘテロシクロアルキル)メチル: 3)非置換もしくは置換のフェニル又はヘテロアリール
基; 4)非置換もしくは置換のフェニル(C。
〜C,アルキル)又はヘテロアリール (C,〜C4アルキル)基; 5)トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル基; 6)ハロゲン原子; 7)非置換もしくは置換のC1〜C4アルコキシ基; 8)ヒドロキシル基; 9)非置換もしくは置換の(C,〜C,アルキル)カル
ボニルオキシ基; 10)非置換又は窒素原子がC1〜C4アルキル基でモ
ノ置換もしくはジ置換されたカルバモイルオキシ基; 11)各々のアルキル基が非置換もしくは置換のC,%
C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルフイニル
基又はC1〜C6アルキルスルホニル基: 12)非置換又は窒素原子がC1〜C4アルキル基でモ
ノ置換もしくはジ置換されたスルファモイル基; 13)アミノ基; 14)各々のアルキル基が非置換もしくは置換のモノ(
C1〜C,アルキル)アミノ又はジ(CI−C4アルキ
ル)アミン基;15)ホルミルアミノ基; 16)非置換もしくは置換の(C+〜C6アルキル)カ
ルボニルアミノ基; 17)(c、〜C,C4アルキルルボニルアミノ基; 18)末端窒素原子が非置換又はC,%C6アルキル基
でモノ置換されたウレイド基;19)(C,−C6アル
キル)スルホンアミド基; 20)シアノ基; 21)ホルミル又はアセタール化されたホルミル基; 22)カルボニル基が遊離であるか又はアセタール化さ
れている非置換もしくは置換(C,−C,アルキル)カ
ルボニル基;23)非置換もしくは置換フェニルカルボ
ニル又はヘテロアリールカルボニル基; 24)酸素原子又は炭素原子が任意にC1〜C4アルキ
ル基で置換されたヒドロキシイミノメチル基; 25)(C,〜C6アルコキシ)カルボニル基; 26)非置換又は窒素原子がC,−C4アルキル基でモ
ノ置換もしくはジ置換されたカルバモイル基; 27)窒素原子が更にC1〜C4アルキル基で置換され
ていてもよいN−ヒドロキシカルバモイル又はN−(c
、〜C4アルコキシ)カルバモイル基; 28)チオカルバモイル基: R3/ (式中% R”、R”、R”、R”は水素原子、C3〜
C,アルキルであるか、あるいはそれらの基のうち二つ
は、場合によりヘテロ原子が介在し且つ一個もしくは二
個の窒素原子と結合して壇を形成するC3〜C,アルキ
リジン基を一緒に形成する); 30)上記R4/がNR”R”であるグアニジノ基; (式中、H3/、H5/及びR8/は上記と同義である
); 32)シアノ(Co””Coアルキル)基;33)カル
バモイル(C,〜C4アルキル)基: 34)ヒドロキシ(Co 〜C4アルキル)基;35)
非置換又は窒素原子がC1〜C4アルキル基でモノ置換
もしくはジ置換されたアミン(C,〜C6アルキル)基
;並びに 36)構造式−A又は−(CH2) n −X−(CH
2)m−Y−Aで示される酸性側鎖: (式中。
n=cHR’ 、CH=CH、フェニレン(−C、H4
−)、卵、N (C1−C4アルキル)、0、S。
S=O,C冨0、SO2,5o2NH,Co2、C0N
H,0CO2,0C=O1NHC=O:R” −H、0
(C1−C4アルキル)、NR2、■(C1−C4アル
キル)、N(C1−C4アル−FA)、 、 CN%C
ONR、C0N(CI−C4アルキジレ)2 、  C
02H、5(hNH2、502NH(C1−C4アルキ
ル); Y=単結合、NH%N(C1−C4アルキル)、0、S
; A=カルボキシ(C02H)、ホスホノ(p=o (O
H) 2 ’3 、アルキルホスホノp−o (OH)
 (:o (cx−C4アルキル)〕、アル牛ルホスフ
イニルCP=OfOH)(C1−C4アルキル)〕、置
換ホスホラミドCP=O(OH)NI((C1−C4ア
ルキル)及びP=O(OH)N)IRx) 、ス/L 
7 イ/(5o2H) 、スルホ(So、H)、5−テ
トラゾリル(CN、H’J 、アリールスルホンアミド
(S02NHRx)、並ヒニ構造弐〇〇NlSO2(C
1−C4アルキル)、C0N)(SO3M (C1−C
4アルキル)2SO2NHCO(C1−C4アルキル)
及び5o2NHCORで示されるアシルスルホンアミド
類の ような酸性官能基 RX−前記と同義のアリール又はへテロアリール) からそれぞれ独立して選択される一個以上の基で置換さ
れており、基7)、9)、11)、14) 、 16)
 、22)及び23)における置換基がヒドロキシ、C
1〜C4アルコキシ、メルカプト、アミノ、モノ−もし
くはシー(C,〜C4アルキル)アミ八シアノ、ノ\ロ
ゲン原子、CF3、C0OH、スルホ、カルバモイル及
びスルファモイルから選択され、基1)〜4)における
置換基が基5)〜31)で定義された置換基から選択さ
れる。
Lは、置換もしくは非置換で直“dもしくは分枝鎖の二
価C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜
C,シクロアルキル又は−c、〜C4アルキルーx−c
 、〜C,C4アルキルって、Xは0.S、NH又はN
(C1’wアルキル)であり、ここで置換基が基2)〜
31)から選択される。
に、−緒になって、次式: 36)で定義された置換基からなる群よりそれぞれ独立
して選択される一個以上の基で場合により置換された1
〜3個のへテロ原子を有する5−もしくは6−員へテロ
アリール基であシ;A及びBは、それぞれ独立して、直
接結合するか、あるいは場合によりヘテロ原子が介在す
る置換もしくは非置換のC1〜C4アルキレン基から選
択されるが:但し、A及びBはともに直接結合であるこ
とができず、A及びBを含む環は5〜8個の原子を有し
;A及びBにおける置換基はヒドロ牛シル、C,−C,
アルコ牛シ、アミノ、カルボキシル、シアノ、カルバモ
イル、トリフルオロメチル、C,〜C4アルキル及びジ
(C1〜C4アルキル)アミノから選択される) で示される基であってもよい。
Yはi)  −COOH1薬学上許容されるそのエステ
ル又はその塩; ii)  C0OR(Rは脱離可能なカルボキシ保護基
である); Nl)  C00M (Mはアルカリ金属である)又は iV)  COO−(但し、Yがiv)以外の場合は対
イオン2■が存在する)である。
ここで用いられる用語9ヘテロ原子“とは窒素、酸素又
はイオウを意味し、それぞれ独立して2以上のへテロ原
子の中から選択される。
式■の化合物における好ましい基は、LがC1〜C0の
分岐もしくは直鎖状で置換及び非置換双方のアルキルで
ある基である。好ましい置換基はOH,CF3 、0C
I−4アルキル、CN 、 CONH2、C0NH(C
,−C,アルキル)、C0N(C+ Qアルキル)2、
・C:OOH%NH2、NH(C,−C,アルキル)及
びN(C,−C4アルキル)2、特にOCH3,OH,
NH2及びCF、テある。好ましイ、L基の具体例は、
−CH2−、−CH(CHs )−1−CH(CH2C
H3)・−1−CH(CH20CHs )、−C)(2
−C1(2−1−CH(CH3) −CH2−1−CH
(C)(2CH3) −CH2−1−C(CH3)2−
CH2−、(CH2)3− 、−CH(CH3)−(C
H2)2−1CH2−CH(CH3)−1−CH2−C
(CHs ) 2−CH2−1−cH2)4−1−CH
(CF 3 ) −CH2−1−CH(CM、OHl−
CH2−−CH(CH2NH2) CH2−1−CH(
CH20CH3)−CH2−等であるO 特に好ましい式Iの化釡物は、Lが−CH2−1−CH
2CH2−又は−CH(CH3) −CH2−である化
合物である。勿論、置換基が不整中心、例えば性体が混
合物又は分割された異性体として含まれるものと理解さ
れる。
環式の置換及び非置換へテロアリール基であって、四級
窒素の他に、O,N及びSから選択される2以下のへテ
ロ原子を更に含有して置換もしくは非置換のピリジニウ
ム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、
ピラゾリウム、トリアゾリウム、イミジアゾリウム、チ
アゾリウム、オキサシリウム及び置換もしくは非置換の
ピリジニウム、ピリダジニウム又はピラジニウム、好ま
しくは置換もしくは非置換のピリジニウムのような六員
へテロ環である化合物であるが、ここで(1以上の)置
換基はOII、NlI2 、N1(CH3、OCH3、
Coo−C,−C37JL −t−JL、c(o)NH
OH、フェニル、N(CH3)2. C(OX:N3 
、C(0)N(CH3)OH,5O3H。
SCH3、CHO% C0OH,5(0)CH3、50
2CI(3、SO2NH2、5O2NHCH1、5O2
CH1、CN% C、NH2、CONH2,C0NH(
CHl) 、CH=N−OH1,C,−C,アルケニル
並びに置換及び非置換のC1〜C6アルキルから選択さ
れる。
好ましい置換基は非置換の01〜C6アルキル、C1〜
C6アルケニル及び置換C1〜C6アルキルであシ、こ
こで(1以上の)置換基としては、OH%NH2、NH
CH3、OCH3、N(CH3)2 、 C(0)CH
3、C(0) N(CH3)OH、5O3H。
SCH3,CHO%C0OH、5(0)CHs 、So
□CH3、SO2NH2,5O2NHCH3、CN%C
3NH2、CH=N−OH、CONH2、C0NH(C
H,ンから選択される。
特に重要でかつ最も好ましいグループは、2位における
N含有単環式もしくは二環式四級へテロアリール基の置
換基が前記で定義したような酸性官能基で、3位のY置
換基が前記で定義したようなC00Oであって、四級窒
素の正電荷とともに両性イオンを形成する、本発明の化
合物である。酸性官能基は陰イオンで、化合物はこのた
め陰イオン性の両性イオン、即ち正味では負電荷を有す
る。この新規な特徴として、化合物がCNS副作用を減
少させるという少なくとも一つの驚くべき重大な生物学
的性質上の改良点を生じることが見い出された。より具
体的な化合物のグループ、即ち酸官能基か式(Cl+4
アルキル)S03()たるスルホアルキル基であるグル
ープは、シュードモナス(Pseudomonas )
属、特に重要な病院病原体に対して、更に驚くべき重大
な高い生物学的性質上の能力を有することが見い出され
た。この最も好ましい化合物のグループにおいては、2
位におけるN−含有単環もしくは二環式四級へテロアリ
ル基が下記式で示されるものである。
H ピリジニウム以外に好ましい単環式 ある。
級二環式の置換もしくは非置換へテロアリールであり、
四級窒素以外にO,N及びSがらそれぞれ独立して選択
される4以下のへテロ原子を更に含み、全部で9〜1o
の環原子かのキノリニウム、イソキノリニウム、牛ノキ
サリニウム、インジノリニウム、チェノピリジニウム、
フロピリジニウム、ナフチリジニウム、ピラジノピリジ
ニウム、 一以上のO%S及びNヘテロ原子が介在していてもよい
)である。
9もしくは10員環、より好ましくは置換もしくは非置
換のキノリニウム、インキノリニウム又はチェノピリジ
ニウムである化合物である。
二環式へテロアリール基における好ましい置換基は、O
H,C,−C3アルキル、NH,、CH2NICH3,
CF8、ハロゲン原子、好ましくはBrもしくはα、O
−C,−C,アルキル、Cool 。
CHO、5o3H% CONH2、SO2NH2、N(
C1−C3アルキル)2 、 CH2C02H、CH2
0H。
CH2CN 、 CH2CONH2、CH2NIC,−
C3アルキル)2おりである。
キノリニウム           キノキサリニウム
(Rooは非置換もしくは置換C,−C,アルキル、D
はc3−c、アルキレンである)NHま しい基の典型列は下記のとおりである。
上記式中、R′はHlあるいは C,C,アルキル、CN、Co、H,5o3H。
■ N(C,−C,アルキル)2、OH、OfCI −C4
アルキル)、SO□NH,、CH20H、Cl2N(C
,−C,アルキル)2. CH,Co、H,CH2CN
、 CH2CONH2、ハのような適切な置換基であり
、R2は置換もしくは非置換のC1−C,アルキルであ
って、ここに置換基はOH、N(CI −C3アルキル
)2、Co2H、5O3H、CN 、 CONH2、及
びO(C,−〇。
アルキル)から選択される。
■ 具体的にはalAが(CH,)2又はfcH2)3で、
Bが単結合、b)AがCH,で、BがCH2又は(cH
dz、あるいはc)Aが単結合でBが(CH2) 2−
sであり、ヘテロアリール基は好ましくはピリジニウム
、チアゾリウム又はイミダゾリウムである。
式■の化合物には、YがCOO○である場合は例えば で示される分子内(両性イオン)塩が含まれ、YがCO
O○以外の場合は分子外の生理学上許容される対イオン
βとの塩、例えば か含まれる。ここでR(1aは薬学上許容されるエステ
ル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジル、フタ
ルイミドメチル、アセトキシメチル、エトキシカルボニ
ルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル、4−メチル
−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−5−イル−メチ
ルあるいは塩基であり;Z○はα○、Br○、l01O
H○、HCO9、CH3CO,e等テアル。
分子内塩が好ましい。
再述するが、式■の化合物には、混合物及び分割された
異性体としての立体異性体が含まれる。
以下に示した立体化学(IR15S、68゜8R)を有
する化合物が好ましい。
がキラール中心を有する揚台は、側鎖のキラリティーに
よりジアステレオマー生成物が得られる。生成物は従来
の方法で分割され、混合物として用いられ、あるいは光
学活性なメルカプタン類から立体特異的に合成すること
ができる。典型的両性イオン構造体は下記のものである
本発明(I)の化合物は、各種グラム陽性及びグラム陰
性の細菌゛に対して有益な抗菌活性を有しているため、
人医学及び獣医学(でおける有用性が認められる。抗生
物質■に対して感受性がある典型的病原尿としては、ス
トレプトコッカス・アウレウス(5taphyloco
ccusaureus ) 、エシェリヒア0コリ(E
scherichiacoli)、クレブシェラ・ニュ
ーモニア(Klebsiella pneumonia
e ) 、バチルス・サブチリス(Bacillus 
5ubtilis )サルモネラ、チホサ(Salmo
nella typhosa ) 、シュードモナス(
Psuedomonas )及びバクテリウム・プロテ
ウス(Bacterium proteus )が挙げ
られる。本発明の抗生物質は薬物として用いられること
に限定されない:それらはすべての産業分野で、例えば
動物飼料の添加剤、食品保存剤、殺菌剤及び細菌の増殖
抑制が望まれる他の産業系において使用してもよい。例
えば、それらは、医科用及び歯科用器具における有害細
菌の増殖を消失もしくは抑制するために、更には産業的
応用物、例えば有害細菌の増殖を阻害するための水性塗
料及びペーパーミルの白水における殺菌剤として、溶液
100万部当り抗生物質0.1〜100部の範囲内の濃
度の水性組成物で用いられてもよい。
本発明の生成物は、様々な医薬製剤のうちいずれによっ
て使用されてもよい。それらはカプセル、粉末の形で、
液体溶液又は懸濁液として用いることができる。それら
は各種方法で投与することができ、主に重要なものとし
ては注射(静注又は筋注)による局所的又は非経口的投
与が挙げられる。
注射が好ましい投与経路であるが、その組成物はアンプ
ル、又は複数の用量の容器たる単位用量形で製造しても
よい。組成物は油性又は水性ビヒクル内での懸濁液、溶
液又は乳化液のような形態をとることができ、処方剤を
含有していてもよい。あるいは、活性成分は、投与時に
、無菌水等の適切なビヒクルと一緒に再混合できる粉末
形であってもよい。
典型的塗布剤は、軟膏、クリーム、ローション、塗料又
は粉末として、疎水性又は親水性基剤により処方しても
よい。
投与量は、被治療体の状態及び大きさ、並びに投与経路
及び回数に大きく依存するが、注射による非経口経路が
全身性感染には好ましい。このような事項は、しかしな
がら、抗  ・歯療法において周知の治療原則に基づき
、医師の日常的裁量に委ねられる一一般に、日量は、−
日に一回以上の治療において、被治療体の体重Kq当り
、活性成分約5〜約600〜である。成人の好ましい日
量は体重にg当り活性成分的10〜240〜の範囲であ
る。正確な用量投与をなす上で影響を及ぼす他の要因と
しては、被治療個体の感染種類及び独特な個性に加えて
、本発明(I)において選択された種類の分子量がある
単位用量についてのヒト投与用組成物は、液体又は固体
にかかわらず、活性成分を0.1〜99係、好ましくは
約10〜60%の範囲内で含有することができる。組成
物は一般に約15〜〜約1500■の活性成分を含有す
るが、しかし一般には約250η〜約1000〜の用量
を用いることが好ましい。非経口投与における単位用量
は、通常、無菌水溶液又は溶液化される可溶性粉末形の
純粋な化合物■である。
式■の抗生物質の好ましい投与方法は、静脈注入、静脈
ポーラス(i、 v、 bolus )又は筋肉注射に
よる非経口的な方法である。
成人では、−日に2,3又は4回、体重にg当り5〜s
omgの式■の抗生物質が好ましい。
好ましい用量は、−日に2.3又は4回投与される式■
の抗生物質が250m9〜1000〜である。特に、軽
微な感染症、具体的には尿路感染症において、−日3回
又は−日4回の250■の用量が勧められる。中度の感
染症において、感受性の高いグラム陽性及びグラム陰性
微生物に対しては、−日3回又は−日4回のs o o
 myの用量が勧められる。重篤で生命が危険な感染症
において、抗生物質に対する感受性が上限に達した微生
物については、−日3回又は−日4回の1000■の用
量が勧められる。
子供には、−日に2,3又は4回、体重に7につき5〜
25Kgの用量が好ましい。−日3回又は−日4回、1
0mg/に9の用量が通常は勤められる。
式■の抗菌化合物は、カルバペネム項又は1−力ルバデ
チアペネム類として知られる広範な分類に属する。これ
らのカルバペネム類のうちある種のものは、デヒドロペ
プチダーゼ(DHP )として知られる腎酵素の作用に
対して感受性を有する。この作用、即ち分解−により、
カルバペネム抗生物質の効力が減少するおそれがある。
DHP阻害剤及びカルバペネム抗生物質との併用につい
ては、従来技術O中に開示されている(1979年7月
24日に出願された公開欧州特許出願第7910261
6.4号(特許第10573号);1979年7月24
日に出願された第 79102615.6号(出願第15573号):及び
1980年8月9日に出願された第82107174.
3号(出願第72014号)参照〕。
本発明■の化合物は、DHP阻害剤が所望されるか必要
である場合に、前記公開出願で開示された如き適切なり
HP阻害剤と混合又は−緒に使用してもよい。このよう
に、引用欧州特許出願が、1)本発明カルバペネム類の
DHP感受性測定方法について規定し、2)適切な阻害
剤、混合組成物及び治療方法を開示している限りにおい
て、それらが引用により本明細書中に組み込まれている
。混合組成物における好ましい化合物I:DHP阻害剤
重量比は約1:1である。好ましいDF(P阻害剤は、
7− (L−2−アミノ−2−カルボキシエチルチオ)
 −2−(2、2−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド)−2−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
こ九らの混合組成物及びそれらの用途は、本発明のもう
一つの態様である。
弐Iの化合物は、従来のいずれの方法によって製造して
もよい。
一つのこのような方法が下記反応式で示されている: OHCH3 CO0R’ (上記式中、Roは(→又はH以外で、容易に脱離可能
な保獲基、例えばp−No□ベンジル又はアリルであ、
Q 、 XI″10P(01(Oφ)2.0SO□CF
8.5(o)*’ (a“はCHl、 CH2,CHl
、CH2C)IzNHC(0)CHs等である)のよう
な脱離基でアリ、2θハ、f3.8.(3、ρ、cH3
oo2e。
CH,SOp 、CF、SO,e)! ’) す陰イオ
ンテアル)。
製造条件は一般に、従来技術で用いられた条件である。
このように、側鎖付加反応は。
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド又はN−エチルピロリジノンのような溶媒中、
N、N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン又は4−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、−
40℃〜25℃の温度で5分間〜10時間行fxわれる
。Roがp−ニトロベンジルである場合の脱保護反応は
、通常、テトラヒドロフラン、エタノール、n−ブタノ
ール、2−7ミルアルコール又は酢酸エチルとpH6,
8〜7.0の水性緩衝液のような共溶媒を含有する水系
中で行なわれる。適切な緩衝液としては、リン酸緩衝液
、並びにN−メチルモルホリン又はモルホリノプロパン
スルホン酸のような非求核性アミンから調設される緩衝
液が挙げられる。反応は、炭素担持10%パラジウム又
は炭素担持20%水酸化パラジウムのような触媒存在下
、1〜100気圧の水素中、0℃〜40℃で0.5〜5
時間実施される。最終生成物はイオン交換クロマトグラ
フィー及び/又は逆相クロマトグラフィーにより精製さ
れる。最終生成物の薬学上許容されるエステルが望まれ
る場合は、脱保護工程が省略され、適切なR0基が出発
物質に付加される。
式Iの化合物の第二の製造方法は下記反応式で説明され
る: (上記式中、Xはα、Br、工、08O2CH1、基で
あり、Roは前記と同義である) 製造条件はまた、従来技術で用いられた条件である。
式Iの化合物の第三の製造方法は下記式で説明される: OHCH。
(上記式中、Ro、X及び2は前記と、同義であり、X
′はα、Br 、 I 、 08O2CH3、基である
) 実施例1 (58,6S ) −6−C1(R1−ヒドロキシエチ
ル〕−1(■−メチルー2−(2−(3−オキシドピリ
ジニウム)エチルチオ〕カルバペ無水ジメチルアセトア
ミド(0,7me )中の(5S、6S)−2−(ジフ
ェニルホスホノ)オキシ−6−C1(R)−ヒドロキシ
エチル〕−1(R1−メチル力ルバペネー2−エムー3
−力ルボン酸p−ニトロベンジル(60〜、0.1mm
ol)及び柑類3−ヒドロキシ−1−(メルカプトエチ
ル)ピリジニウム硝酸塩(33rn?、約0.15mm
ot)の溶液を約−20℃に冷却し、N、N−ジイソプ
ロピルエチルアミン(0,026ml、0.15 mm
ot)で処理した。
−15°〜−20℃で50分間攪拌した後、反応混合物
をn−ブタノール(5d)、酢酸エチル(2,5m )
 、氷(5rnt)及び0.5Mpa+ 6.8のN−
メチルモルホリン−塩酸緩衝液で希釈し、 炭素担持2
0%水酸化パラジウムで処理し、パール振盪器(Par
r 5haker 1にて60分間45psif約3.
2 Kg/ ctd )で水素添加した。触媒をセライ
トパッドに通して戸去し、P液を塩化メチレンで洗浄し
た。水相を約2−まで減圧濃縮し、ダウエックス(Do
wex ) 50W−X4 (ナトリウム型、200−
400メツシユ、1.5 X 30 cm )のカラム
に付した。カラムを冷室中、10rn1画分/4分間の
速度で水で溶出させた。画分3はUVによると大部分の
生成物を含有していだが、灰色を帯びた白色粉体に凍結
乾燥した。
この物質を、冷室にて、展開溶媒として5チエタノール
水を用い、0.5馴×20×20crnアナルテツク(
Analtech ) RPS −Fプレート上でクロ
マトグラフィーに付した。Rfo、2−0.4の主なU
V可視バンドを除去し、4:1アセトニトリル−水で溶
離した。溶離e、ヲ水で希釈し1石油エーテルで洗浄し
、約5ゴまで減圧濃縮し、ゲルマンCRアクロディスク
(Ge/man CRacrodisc )に通し、凍
結乾燥し、無定形白色粉体として標題化合物(12,7
〜)を得た。
IRCヌジョール(Nujol) ) v max 3
300(br)、1747.1592.1567.15
18α1:UV (0,05Mpl 7.0緩衝液)λ
max 300 nm(ε8000  )  : UV (緩衝l +NH,01(、)iCJ)λmax
 322 nm(ε3700 )及び消契λmax 2
96 am (66400) :NMR(D20 ) 
δ1.09  (d 、  J=7.2Hz 、 C!
!、’CH)、1.27  (d、J=6.4Hz、C
H,CHOH)、3.14(dd。
J=7.2及び9.2 Hz 、 CH3C!! ) 
、3.23 (m 5SCHaHb) 、 336(d
d 、 J=2J5及び6.2 Hz 、 H6)、3
.51 (m 、 5CfiaHb)、3.86(dd
 、 J=2.6及び9.2Hz 、 H5)、421
 fp %J〜6.4Hz 、  CH3CHOI()
、4.45  +m 、  CH2N)、723(m 
、  ArH) 、  7.42(m 。
ArH、7,50(m 、  ArH)、7.79(m
 、  ArH) 。
実施例2 MAC (53,68)−2−[2−(3−カルボキシラドピリ
ジニウム)エチルコチオ−6−〔1(団−ヒドロキシエ
チル〕−1(■−メチル力ルバペネー2−エムー3−カ
ルボン酸ナト無水N、N−ジメチルアセトアミド(0,
5ml )中の3−カルボキシ−1−(2−メルカプト
エチル)ピリジニウム塩酸塩(20■、0.093 m
 mol )及び(5S 、6S)−2−(ジフェニル
ホスホノ)オキシ−6−C1(R1−ヒドロキシエチル
)−1(R)−メチル力ルバペネー2−エムー3−カル
ボン酸p−ニトロベンジル(50my、0.084 m
 mol )の水冷攪拌懸濁液をN、N−ジインプロピ
ルエチルアミン(0,033d、0.188 mmol
 )で処理し、約O℃で35分間攪拌した。混合物を、
n−ブタノール(1,7mg ) 、酢酸エチル(0,
8−)、水(1,7m )及び0.5 M pH6,8
のN−メチルモルホリン−塩酸緩衝液(0,8d)f希
釈し、炭素担持20チ水酸化パラジウム(25mV)で
処理し、パール振盪器にて1時間42psj(約2.9
 Kg/ o+!’)で水素添加した。
混合物を遠心分離して、触媒を除去した。上澄を塩化メ
チレンで洗浄し、減圧濃縮し、冷室にて溶離液として水
を用い、Dowe x 50 W −x4(ナトリウム
型、200−400メツシユ、1,5X25crn)に
よるクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分をU
Vで確認し、減圧濃縮し、3枚の0,5叫X20 X2
0cmAnalLech RPS −Fプレートによる
クロマトグラフィーに付し、冷室にて2%エタノール水
で展開した。Rf O,57−0,63のUV可視バン
ドを除去し、4:1アセトニトリル−水(100rnl
)で抽出した。抽出液をヘキサンで洗浄し、約10 m
lまで減圧濃縮し、ゲルマンCrtアクロディスクに通
して濾過し、凍結乾燥して、黄色固体の標題化合物(2
1,9my)を得た。
IR(Nujol)νmax 3300 (br、 )
、1755.1645.1610cIn−’  : t
JV(H,O)λmax 294 nm (g7,44
0):(H20+ NH2OH)消失λmax 296
 nm(C6,470)  ;NMR(δ20)δ11
2(d 、 J=7.2 )(z 、 CHCH3)、
127(d 、 J=6.3 H2,CH1C!(OH
)、3.21(qd、 J=7.2及び9,5 Hz 
、 Hl)、3.34(td 、 J=5.5及び15
.5 Hz 、 5CHaHb)、3.39(dd 、
 J=2.6及び6.4 Hz 、 H6>、3.59
(aaa 1J=5.0.8,0、及び15.5 Hz
 、 5CHaHb)、3.85(dd、 J=2.6
及び9.5Hz 、 H5) 、 4.20(〜P 、
 J=6 Hz 、 CH3CHOH)、8.07 (
aa 、 J−6,1及び8.1Hz 、 ArH)、
8.86−8.95(m 、 2 Arc) 、9.2
7(s 、  ArH)  。
実施列3 MAC (5S、6S)−2−[2−(3−(カルボキシラドメ
チル)ピリジニウム)エチルコチオ−6−〔1(R)−
ヒドロキシエチル〕−1(R)−メチル力ルバペネー2
−エムー3−カルボン酸ナトリウム 無水N、N−ジメチルアセトアミド(0,5me )中
の(58,6S)−2−(ジフェニルホスホノ)オキシ
−6−(: 1 (R)−とドロキシエチル) −1(
R)−メチル力ルバペネー2−エムー3−カルボン酸p
−ニトロベンジル(31■、0.052 mmol )
及び塩化3−カルボキージメチル−1−(2−メルカプ
トエチル)ピリジニウム(21■、0.09mmol)
の溶液を水浴上で冷却し、N、N−ジイソプロピルエチ
ルアミンf0.02mg、0.11 m mol )で
処理した。冷却しながら20分間攪拌した後、混合物を
更にN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0,01d
)で処理し、約0℃で更に5分間攪拌した。混合物を、
n−ブタノール(1,0me ) 、酢酸エチル(0,
5ml ) 、水(1,0づ)及び0.5 Mpl+ 
6.8のN−メチルモルホリン−塩酸緩衝液(Q、5r
n1.)で希釈し、炭素担持20係水酸化パラジウム(
15mg)と混合し、パール振盪器にて1時間42ps
i(約2、9 Kf / crd )で水素添加した。
触媒を遠心分離により除去し、上澄を水で希釈し、塩化
メチレンで洗浄し、ゲルマンCRアクロディスクに通し
て濾過し、約3ゴまで減圧濃縮した。
水溶液をDowex 50 W −X 4カラム(ナト
リウム型、200−400メツシユ、1.5X27cr
n)に供し、冷室にて水で溶離した。生成物含有画分を
UVで確認し、一つに合わせ、減圧濃縮した。得られた
溶液を2枚のQ、 5 ran X20 X 20 c
wr Analtech RPS −F  プレート上
シで線条に供し、2チエタノール水を用い冷室で展開し
た。Rf O,13−0,4のUV可視バンドを除去し
、4:1アセトニトリル−水(10(1!りで溶出させ
た。溶出液をヘキサンで洗浄し、約10−まで減圧濃縮
し、ゲルマンCRアクロディスクに通して濾過し、凍結
乾燥して、無定形の灰色を帯びた白色固体として標題化
合物(6,8〜)を得た。
uv (H20)λmax 295 nm(65,21
0) ; (H20+NH20H)消失λmax 29
8 nm(64,920) :NMR(D、O)δ1.
13(d 、 J=7.3 Hz 、 CHCH3)、
127(d 、 J=6.4 Hz 、 CH3CHO
H)、3.19 (qti。
J=7.3及び9.5 Hz 、 Hl)、3.2−3
.3 (m 。
5CHaHb)、3.40(dd 、 J=2.6及び
6.I Hz 、H6)、3.55−3.65 (m 
、 5CHaHb)、3.79 (s %CH2Co 
2 )、3.91(dd 、 J=2.6及び9.5 
Hz 、 H5)、4.22i p 、 J〜6Hz 
%CH,CHOH) 、 8.00(dd 、 J−6
及び8 Hz 、 ArH) 、 8.49(d 、 
J=8 Hz 、 ArH)、8.72(a 、 J=
6 Hz 、 ArH)、8.79(s 、 ArH)
 。
実施例4 MAC (5S、6s)−s−CftR) −ヒドロキシエチル
)−1(RJ−メチル−2−〔2−(4−フェニル−1
−ピリジニウム)エチルチオ〕カルバペネー2−エム−
3−カルボン酸塩無水ジメチルアセトアミド(1,0m
A)中の(5S、68)−2−(ジフェニルホスホノ)
オキシ−6−(1(R)−ヒドロキシエチル〕−1(R
)−メチル力ルバペネー2−エムー3−カルボン酸p−
ニトロベンジル(59,5■、0.1mmol)及び1
−(2−メルカプトエチル)−4−フェニルピリジニウ
ム硝酸塩(3′3.4++v、0.12 m mol 
)の溶液を窒素雰囲気下約−20℃に冷却し、N、N−
ジイソプロピルエチルアミン(0,0227rni!、
0.13mmol)を滴下して処理した。約−20℃で
30分間攪拌後、反応混合物を、n−ブタノール(5d
)酢酸エチル(2,5d ) 、水(5ml )及び0
.5 M pH6,8のN−メチルモルホリン−塩酸緩
衝液(2,5ゴ)で希釈し、炭素担持20チ水酸化パラ
ジウム(30my )で処理し、パール振盪器にて60
分間45 psi (約3、2 Kq / ca )で
水素添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し
、触媒を除去して、水で洗浄した。涙液の水性部分を分
離し、塩化メチレンで三回洗浄し、約2rnlまで減圧
濃縮し、Dow6x 50 W −X4  樹脂が充填
さf′したカラム(ナトリウム型、200−400メツ
シユ、1.5×30crn)に付し、冷室にて水及び水
性テトラヒドロフランにより溶出した。
溶出液350滴の両分を集めた。8両分後、溶媒を水か
ら5%テトラヒドロフラン水に変え、25両分後、溶媒
を10条テトラヒドロフラン水に変えた。生成物含有画
分(3〇−56)をUVで確認し、一つに合わせ、約1
0meまで減圧濃縮し、ゲルマンCR7クロディスクに
通して濾過し、凍結乾燥して、淡黄色無定形固体の標題
化合物(17,9〜)を得た。
IR(Nujol)νmax 3370 (br)、1
748 、1637.1590 cm−’ : UV(
0,05M pH7,0緩衝液)λ・max294nm
  (ε21.020)  :  UV(緩衝液−トN
H20)1−I(α)λmax297 nm(ε17,
030)及び消失λmax 289 nm(δ4,40
0) ; NMR(n2o)  δ1.10(d  、  J=7
.2  Hz  % CHaCH)  、 118(d
 、J=6.2 Hz 、 CH8CHOHI、3−1
1 (m 、 CHpCH)、3.37及び3.56L
つのm 、 5CH2)、3.34 Cdd、J=2.
8及び6.1 Hz 、 H6) 、 3.74(dd
 、 J=2.8及び9.3 Hz 、H5)、4.0
6 (p %J=6.2 Hz 。
CH3CHOH)、7.7 (m、 2フエニルH)、
8.0(m、3フエニルH) 、 8.33 (d 、
 J=6.9 Hz 。
2ピリジルH)、8.84 (d 、J=6.9 Hz
、2ピリジルH)、HODピークにより不明確となった
NCH,) 。
実施例5 (5S、6S)−2−[2−(4−ベンジル−1−ピリ
ジニウム)エチルチオ〕−6−[: (IB)−ヒドロ
キシエチル)−1(R)−メチル力ルバペネー2−エム
ー3−力jLボン酸塩 無水ジメチルアセトアミド(1,0d)中の(516S
 )−2−rジフェニルホスホノ)オキシ−6−[(I
R)−ヒドロキシエチル〕−1(R)−メチル力ルバペ
ネー2−エムー3−カルボン酸p−ニトロベンジル(5
9,5lIg)(11m mot)及び粗製4−ベンジ
ル−1−(2−メルカプトエチル)ピリジニウム硝酸塩
(38キ、0.13 m mat )の溶液を窒素雰囲
気下−20℃に冷却し、N、N−ジイソプロピルエチル
アミン(0,026rnt、 0.15mmol)で処
理した。反応混合物を一20℃で30分間攪拌し、次い
でn−ブタノール(5rnl)、酢酸エチル(2,57
り、水(5d)及びQ、 5 Mptl 6.8のN−
メチルモルホリン塩酸緩衝液12.5 d )で希釈し
、炭素担持20係水酸fヒバラジウム(30〜)で処理
し、パール装置にて80分間45psi(約3.2 K
q/r、A )で水素添加した。混合物をセライトパッ
ドに通して濾過し、触媒を除去した。P液の水性部分を
塩化メチレンで三回洗浄し、約2.5−まで減圧濃縮し
、Dowex 50 W −X4  樹脂が充填された
カラム〔ナトリウム型、2(10−400メツシユ、1
.5X35crR3に供した。
カラムを冷室にて、水(25X20d画分)、続いて5
9Gテトラヒドロフラン水(20di分)で溶出させた
。生成物含有画分(27−55)をUvで確認し、一つ
に合わせ、減圧濃縮し、ゲルマンCR7クロディスクに
通して濾過し、凍結乾燥して、無定形黄色固体の標題化
合物(24,4■)を得た。
IR(Nujol)νmax 3320 (br) 、
1745 、1592on−’ : UV(0,05M pH7,0緩衝液)λmax 29
3 nm(ε8110) 、 256nm (ε744
0) :Uv(緩衝液子N)I20H,Hα)λmQX
 253 nm(ε6180)及び消失max 298
 nm(6760) :NMIl(D20)δ1.09
(d 、 J=7.2H2、CH3CH)、1.28(
d 、 J=6.4 Hz 、 CH3CHOH) 、
 3.13(m 、 CH3CH)、3、2−3.6 
(m 、 5CH2)、3.37fdd、 J=2.8
及び6.4 Hz 、 H6)、3.77(dd 、 
J=2.8及び9.5 Hz 。
H5) 、  4.16 (p %J=6.4Hz 、
  CH3CHOH) 、 4.36(s 、 CH2
Ph) 、7.48(m、5フエニルH)、7.87 
(d 、  J=6.7 Hz、2ピリジルH) 、 
8.69(d 、 J=6.7 Hz 、 2ピリジル
H)、(HODピークにより不明確となったNCH2) 実施列6 開記 (58,6S)−6−(1(R)−ヒドロキシエチル)
−1(R)−メチル−2−(2−ピリジニウムメチルチ
オ)カルバペネー2−エムー3−カルボン酸塩 無水ジメチルアセトアミド(2,1d )中の(5S、
6S)−2−(ジフェニルホスホノ)オキシ−6−[1
(R)−ヒドロキシエチル〕−1(R)−メチル力ルバ
ペネー2−エムー3−力ルボンMlp−ニトロベンシル
(125rr9.0.21 m mot)及び粗製1−
(2−メルカプトエチル)ピリジニウム硝酸塩(49〜
、約0.24 m mol )の溶液を窒素雰囲気下氷
水浴上で冷却し、N、N−ジイソプロピルエチルアミン
(0,081d、0.47 m mol )で処理した
。水浴温度で15分間攪拌した後、溶液をn−ブタノー
ル(4,2d)、酢酸エチル(2,1m ) 、水+4
.2rnt)及び0.5 MpH6,8のN−メチルモ
ルホリン−塩酸緩衝液(2,1rnl)で希釈し、炭素
担持20%水酸化パラジウム(60q)で処理し、パー
ル振盪器にて60分間45 psi (約3.2 Kg
/ cra )で水素添加した。触媒を遠心分離により
除去し、上澄を塩化メチレンで洗浄した。水相を約4−
まで減圧濃縮し、Dowe x50W−X4のカラム(
ナトリウム型、200−400メツシユ、1,5X 3
2 cm )に供した。カラムを冷室内で6.0−画分
72.0分間の速度で水により溶出させた。画分13〜
24はUVによると大部分の生成物を含有していたが、
これを一つに合わせ、約10dまで減圧濃縮し、凍結乾
燥して無定形黄色粉体の標題化合物(33,6Q ’I
を得た。
IR(Nujol) I’maX 3300(br)、
1758.1605crn−’ ;UV(水)λmax
 294 nm (δ8,290):Uv+水+NH2
OH,Hα)消失λmax 296 nm(67,59
0) : NMR(D20)δ1.14  (d 、  J−7,
3Hz 、  CH3CH)  、128(d 、  
J=6.3 Hz 、  CH3CHOH)、3.23
(qd、J=7.3.9.5 Hz 、  CH3CH
)、a、z9(dt、J=5.7.15.6 Hz 、
  SC!(AHB)、3.42(ad、  J=2.
8.6.0 Hz %H6)  、 a、56(dad
、  J’=5.2、7.2.15.6 I(z SC
馬−B ) 、3.95(dd 、 J=2.8.9.
5Hz。
H5) 、  4.23 (p %J 6.3 Hz 
、  CH,C!!OH)、8.10(dd 、  J
=5.7.7.8 Hz 、2ArH) 、8.63 
ft、J=7.8 Hz %ArH) 、8.86  
(d 、  J=5.7 Hz 、  2ArH)。
(5S、6s)−6−L:1(川−ヒドロキシエチル)
−1(R)−メチル−2−[2−(3−スルホピリジニ
ウム)エチルチオ〕カルバペネ無水ジメチルアセトアミ
ド(o、 s at )中の(5S、6S)−,2’−
(ジフェニルホスホノ)オキシ−6−(1(R)−ヒド
ロキシエチル〕−1(R)−メチル力ルバペネー2−エ
ムー3−力ルポン酸p−ニトロベンジル(30〜、0.
051 mmol )及び粗製1−(2−メルカプトエ
チル)ピリジニウム−3−スルホン酸塩(16Tn9、
約0.073mmol)の溶液を窒素雰囲気下水水浴上
で冷却し、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0,
020d、0.11mmol)で処理した。0℃で20
分間攪拌した後、反応溶液をEt20 (10m )で
希釈し、沈殿した固体を濾過により回収した。固体をn
−ブタノール(ld)、酢酸エチル(0,5ml ) 
、水(1ゴ)及び0.5 M pH5,gのN−メチル
モルホリン−塩酸緩衝液(0,5m/)に溶解し、炭素
担持20%水酸化パラジウム(34■)で処理し、パー
ル振盪器にて60分間40psi (約2.8 Kg/
 crl )で水素添加した。触媒を遠心分離により除
去し、上澄を塩化メチレンで洗浄した。水相を約4−ま
で減圧濃縮し、Dowe)(50W −X 4のカラム
(ナトリウム型、200−400メツシユ、1.5 X
 24 cm )に供した。カラムを冷室内(4℃)で
4.5−画分/2,0分間の速度で水により溶出させた
両分3〜5はUvによると大部分の生成物を含有してい
たが、これを一つに合わせ、約1.5−まで減圧濃縮し
た。この溶液を二枚の1.0+maX 20 X 20
crnAnaltech RPS −Fプレートにより
クロマトグラフィーに付し、冷室内で展開溶媒として1
.5%エタノール/水を用いた。Rf 0.4−0.6
の主なU’V可視バンドを除去し、4:1アセトニトリ
ル−水(100−)で溶出させた。溶出液をヘキサンで
洗浄し、約13dまで減圧濃縮し、ゲルマンCRアクロ
ディスク(0,45μ)に通し、凍結乾燥して、無定形
白色粉体の標題化合物(10,7rn9)を得た。
IR(Nujol)νmax 3400 (br)、1
750.1592crn’ :UV(水)λmax 2
93 nm (g6450)。
UV(水+NH2OH、HC/ )消失λmax 29
5 nm(ε5620)。
NMR(D20)δ1.12 (d 、 J=7.2 
Hz 、 CH3CH)、127 (d 、  J=6
.4 Hz 1C旦、CJ−IOH) 、 3.17(
dd 。
J=7.2.9.4 Hz 、 CH3CH)、3.3
6(td、 J=5.1.15.2 Hz 、  5C
jlaHb)、3.41 (aa 、  J=2.5.
6.2Hz 、  H6)、 3.58(ddd、  
J=5.0.8,4 、15.2 Hz、5C)IaQ
、) 、 3.98(dd 、  J=2.5 、9.
4 Hz 、 H5)、4.20  (p 、  J 
〜6.2. Hz 、  CH3CHOH)、8.17
(dd、J =6.1.8.0 Hz 、  Ar1(
)、8.92−9.01(m 、2ArH)、9.40
(a 、  ArH)。
実施例8 MAC (5S、6S)’−6−〔1(胸−ヒドロキシエチル:
)−1(R)−メチル−2−(2−(4−メチルピリジ
ニウム)エチルチオ〕カルバペネー2−エム−3−カル
ボン酸塩 無水ジメチルアセトアミド(0,84dl中の(5S 
、68)−2−(ジフェニルホスホノ)オキシ−6−[
:1(R)−ヒドロキシエチル〕−1(■−メチル力ル
バペネー2−エムー3−カルボン酸p−ニトロベンジル
(50■、0.084 m mol 、)及び粗調4−
メチル−1−(2−メルカプトエチル)ピリジニウム硝
酸塩(20η、約0.093 m mat )の溶液を
窒素雰囲気下氷水浴上で冷却し、N、N−ジイソプロピ
ルエチルアミン(o、 032 mt、0.19mmo
l)で処理した。水浴温度で15分間攪拌した後、反応
溶液をn−ブタノール(1,7mt)、酢酸エチル(0
,8rnl)、水(1,7d)及び0.5 MpH6,
8のN−メチルモルホリン−塩酸緩衝液(0,8m )
で希釈し、炭素担持20チ水酸化パラジウム(20〜)
で処理し、パール振盪器にて60分間40psi(約2
.8Kg / crd )で水素添加した。触媒を遠心
分離により除去し、上澄を塩化メチレンで洗浄した。
水相を約4−まで減圧濃縮し、Dowex50W−X4
のカラム(ナトリウム型、200−400メツシユ、1
.5 X 30 cm )に供した。カラムを冷室内(
4℃)で7.04画分72.0分間の速度で水により溶
出させた。画分12〜25はUVによると大部分の生成
物を含有していたが、これを約11−まで減圧濃縮し、
凍結乾燥して、無定形黄色粉体の標題化合物(12■)
を得た。
IRfNujol)νmax  3300  (b r
)  、  1758 、 1648.1595 cm
−’ : UV(水)λmax 294 nm  Iε8.170
)  :UV(水子NH2OH,Hα)消失λmax 
296 nm (δ7.550) ;NMR(D20)
δ1.11  (d 、  J=7.3 Hz 、  
CH3CH)、1.27  (d 、  J=7.3 
Hz 、  CH3CHOH)、2.68(s、ArC
H3)、3.18(qd 、  J=7.3.9.5 
Hz 、 CH2O)り、3.27(at 、  J=
5.3.15.5 Hz 、  5(J(AHB) 、
 3.40(aa 、  J=2.7、5.9 Hz 
、  H6)、3.51(ddd、J=4.8.5.0
.15.5 Hz 、  5CHAHB) 、3.89
(dd、J=2.7.9.5 Hz H5)  、  
4.23(p 、  J〜6.3 Hz 。
CH2O)(OH)、7.88(d 、  J=6.6
 Hz、2ArH)、8.64(d 、  J−6,6
Hz 、  2ArH)。
実施レリ9 +53.6S)−6−(:1(R)−ヒドロキシエチル
〕−1(■−メチルー2−[:2−(4−カルボキシピ
リジニウム)エチルチオ〕カルバ無水1−エチル−2−
ピロリジノン(0,50m7り中の(58,6S)−2
−(ジフェニルホスホノ)オキシ−6−C1(R)−ヒ
ドロキシエチル) −1(R)−メチル力ルバペネー2
−エムー3−カルボン酸p−ニトロベンジル(75m9
.0.13 m moj I及び粗製1−(2−メルカ
プトエチル)ピリジニウム−4−力ルボン酸塩(26■
、約0.14 m mot)の溶液を窒素雰囲気上氷水
浴上で冷却し、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(
0,036d、0、20 m moA )で処理した。
0℃で25分間攪拌した後、反応溶液を水f1.3y)
、イソアミルアルコールf1.8me)及び0.5 M
 pH6,8のN−メチルモルホリン−塩酸緩衝液(1
,0d )で希釈し、炭素担持20%水酸化パラジウム
(34〜)で処理し、パール振盪器にて60分間42p
si(約2.9 Kg/ t:rA )で水素添加した
。触媒をセライトパッドで濾過して除去し、PMを塩化
メチレンで洗浄した。
水相を約4−まで減圧濃縮し、Dowex50W−X4
のカラム(ナトリウム型、200−400メツシユ、1
.5X29crn)に供した。カラムを冷室内(4℃)
で6.4−両分/2.0分間の速度で水により溶出させ
た。両分4〜9はUVによると生成物を含有していたが
、これを一つに合わせ、約1. s mlまで減圧濃縮
した。この溶液を3枚の1.0mmX20X20crn
Analtech RPS−Fプレートによるクロマト
グラフィーに付し、冷室で展開溶媒として15%gto
H/水を用いた。Rfo、2−0.4の主なUV可視バ
ンドを除去し、4:1アセトニトリル−水(10“02
−)で溶出させた。この溶出液をヘキサンで洗浄し、約
16−まで減圧濃縮し、ゲルマンCRアクロディスク(
0,45μ)に通し、凍結乾燥して、無定形白色粉体の
標題化合物(21,2’W)を得た。
IR(Nujol)νmax 3350 (br)、1
755.1625.1570crn−’ : UV(水)λmax 293 nm(67,370) 
;UV(水土NH2OH,Hα)消失λmax 298
 nm(ε6,280) ; NMR(D、O)δ1.15 (d %J=7.2 H
z %CHsCH)、1.28(d 、 J=6.4 
Hz 、 C旦、CHOH) 、3.2−3.3(m%
CH3(j()、3.29(td 、 J=6.3.1
5.3 Hz 。
SCH、Hb)、3.42(dd 、 J=2.7.6
.3 Hz 、 H6)、3.57  ftd、  J
=5.8.15.3 Hz 、  5CHa!(b)、
3.97  (dd 、J=2.7.9.4 Hz 、
  H5) 、4.22 (p、J〜6.4 Hz 、
CH8CHOH) 、8.30(d %J−6.7 H
z 。
2ArHl、8.91(d % J=6.7Hz 、2
ArH)実施列10 +ss 、6S)−6−(:1(R1−ヒドロキシエチ
ル)−2−(2−(1−ピリダジニウム)エチルチオ)
−1(R)−メチル力ルバペネー2無水ジメチルアセト
アミドf1.65d)中の(5S、6S)−2−(ジフ
ェニルホスホノ)オキシ−6−(1(R)−ヒドロキシ
エチル〕−1(胸−メチル力ルバペネー2−エムー3−
カルボン酸p−ニトロベンジル(306my、0.51
 mmol )の溶液を一20℃に冷却し、1−(2−
メルカプトエチル)ピリダジニウムトリフレート(16
3■、0.57 m mot)及びN、N−ジイソプロ
ピルエチルアミン(0,100me、 0.57 mm
ot)で処理した。
−20℃〜−10℃で40分間攪拌した後、反応混合物
をn−ブタノール(Long)、酢酸エチルI s、 
o・mt ) 、蒸留□水(10m)及び0、5 Mp
H6,8N−メチルモルホリン−塩酸緩衝液(5,C)
 d )で希釈し、20%P d (OH) z/Cで
処理し、バール振盪器にて2時間45psi(約3.2
Kt/−)で水素添加した。触媒をブレブーディスク(
Prep −Disc )フィルター〔バイオ−ラッド
(Bio −Rad )社製〕に通して戸去し、F液を
塩化メチレンで洗浄した。
水相を分離し、2agまで濃縮し、DOW@X 50W
−X4のカラム(ナトリウム型、200−400メツシ
ユ、2.4X20m)に供した。カラムを水で溶出する
と標題化合物が得られ、これを凍結乾燥すると淡黄色固
体粉末となった。
UV fH20)λmax 292 nm :NMR(
D20 )δ1.15 (d 、 CH3CH)、1.
24 (d 、 CH3CHOH)、3.20−3.8
0 (m 、 CH,C旦、H6、SCH,) 、 4
.12(dd 、 H5) 、4.25(p 、 CH
2O!!OR)、5.10(t。
NCH2) 、8.60及び9.65(二つのm、ピリ
ダジニウム−H)。
実施例11 MAC (58,68)−2−(2−(2,3−シクロへキセノ
−1−ピリジニウム)エチルチオ〕−6−[(IRJ−
ヒドロキシエチル)−(IR)−メチル力ルバペネー2
−エムー3−カルボ無水ジメチルアセトアミド(1,0
rnt)中の(5S 、6S)−2−(ジフェニルホス
ホノ)オキシ−6−((xa)−ヒドロキシエチル〕1
(R)−メチルカルバベネー2−エムニ3・−カルボン
酸p−ニトロベンジル(59,5■、0、1 m mo
t)及び2,3゛−シクロへキセノ−1−C2−メルカ
プトエチル)ピリジニウム硝酸塩(28,2巧、 0.
11 mmo? )の溶液を窒素雰囲気下で一20℃に
冷却し、N、N−ジイノブロビルエチルアミン(0,0
209d、0、12 m mol )で処理した。得ら
れた溶液を一20℃で3a分間攪拌し、次いでn−ブタ
ノール(sy)、酢酸エチル(2,5me ) 、水(
5−)及び0.5 M pl+ 6.8 N−メチルモ
ルホリン−塩酸緩衝液で希釈し、炭素担持20チ水酸化
パラジウム(30■)で処理し、47psi (約3.
3 Kit / ctl )で1時間水素添加した。
混合物をセライトに通し更に水乞用いて濾過した。F液
の水相部分を塩化メチレンで三回洗浄し、約2#17!
−1’で減圧濃縮し、Dowe x 50W −X4樹
脂が充填されたカラム(ナトリウム型、200−400
メツシユ、1.5X35crn)に加えた。カラムを冷
室内にて20rnt画分/7分間の速度で脱イオし水に
より溶出させた。
生成物含有画分(6−9)をUVで確認し、約20−ま
で減圧濃縮し、ゲルマンCRアクロディスクに通して濾
過し、凍結乾燥して、淡黄色無定形固体の標題化合物(
22,4mq )を得た。
IR(Nujol)しmax  1747  、 15
99  cm  ’  :UV(0,05M pH7,
0緩衝a)λmax 300 nm(sh、ε8680
 )、282 nm(ε11,290) :UV(緩衝
1 +NH2OHI(CIりλmax 275 nm 
(ε6160)及び消失λmax 298nrr1(ε
7730) ;NMRfD20)δ1.13(d 、 
J=7.2 Hz 、 CH3CH)、t27(d、J
=6゜4 Hz 、  CH3CHOH)、1.76−
2.08(m、CH2CH2)、2.96−3.43 
fm 、  CH3CH、5CHz、及び2アリールc
H2) 、3.4t(dd、 J=2.7及び5.9 
Hz 、 H6)、3.85(dd、 J=2.7及び
9.5Hz。
H5)、 4.22 (〜P 、  J=6.2 Hz
 、  CH3CHOH)、7.74(〜dd、ピリジ
ルH)、8.26(〜d、ピリジルH) 、8.59(
〜d、ピリジルH) 、HODピークにより不明確とな
ったNCH21。
実施例12 (5S、68)−2−1:2−(2,3−シクロペンテ
ノ−1−ピリジニウム)エチルチオ〕−6−(:(IR
)−ヒドロキシエチル〕−(IR)−メチル力ルバペネ
ー2−エムー3無水ジメチルアセトアミド(0,7m/
)中の(5S、68)−2−(ジフェニルホスホノ)オ
キシ−6−〔(IR)−ヒドロキシエチル〕−1(■−
メチル力ルバペネー2−エムー3−カルボン酸p−ニト
ロベンジル(59,5rq、0.1mmol)の溶液を
約−20℃に冷却し、ジメチルアセトアミド(0,3d
 )中の2,3−シクロペンテノ−1−(2−メルカプ
トエチル)ピリジニウム硝酸塩(291Fl10.12
m mot)の溶液を滴下しながら窒素雰囲気下で攪拌
した。得られた溶液をN、N−ジイソプロピルエチルア
ミン(0,023rnl、 0.13m moj )で
処理し、−20℃で30分間攪拌した。混合物をn−ブ
タノール(5d)、酢酸エチル(2,5ml) 、水(
5i)及び0.5MpH6,8N−メチルモルホリン−
塩酸緩衝液(2,5m)で希釈し、炭素担持20%水酸
化パラジウム(30my )で処理し、45p3i(約
3.2 K9/ cnl )で60分間水素添加した。
混合物をセライトパッドに通して濾過し、F液の水相部
分を塩化メチレンで三回洗浄し、約2mlまで減圧濃縮
し、Dowex 50 W −X 4樹脂が充填された
カラム(ナトリウム型、200−400メツシユ、1.
5 X 38 cm )に加えた。カラムを冷室内にて
20 m1画分77分間の速度で脱イオン水により溶出
させた。
生成物含有両分(5〜9)をUVで確認し、一つに合わ
せ、減圧濃縮し、凍結乾燥して、無定形で灰色を帯びた
白色固体の標題化合物(25,6m9)を得た。
IR(Nujnl)νmaz 3400  (br)、
 1745.1595crn−’ ;UV(0,05M
 p)I 7.0緩衝液)λmax 300 nm (
sh、ε7620)、283  nm(ε10,820
);Uv(緩衝液子NH,OH,Hα)λmax 27
8 nm(ε5870)及び消失λmax 299 n
m (ε6780) ;NMR(D20)δ1.13(
d %J=7.2 Hz 、  C!l(、CH)、1
.27(d 、J=6.3z 1 CH,CHOH) 
 、 2.32 (m 、  CH21,3,07−3
,67(m 、 CH2O旦、5CH2,2ピリジル−
CH2+  H6)、  3.86(dd 、  J=
2.6  and 9.4 Hz、H5) 、4.22
(p 、  J=6.3 Hz 、  CH3CHOH
)、7.80(dd 、 J=6.4及び7.6 Hz
 、ピリジル−H)、8.33(d 、 J=7.6 
Hz 、ピリジル−H)、8.53(d 、  J=6
.4 Hz 、ピリジル−H)、(HODピークにより
不明確となったNCH2) 。
実施Lンリ13 (5S 、6S)−6−〔1(R)−ヒドロキシエチル
〕−2−[2−(1−キノリニウム)エチルチオ)−1
(R)−メチル力ルバペネー2−ジメチルアセトアミド
(0,3m )中の1−(2−メルカプトエチル)キノ
リニウム硝酸塩(30,1’f、0.12mmot1の
溶it、ジメチルアセトアミド(0,7m/ )中の(
5S。
6S)−2−fジフェニルホスホノ)オキシ−6−[1
(囮−とドロキシエチル〕−1(川−メチル力ルバペネ
ー2−エムー3−カルボン酸p−ニトロベンジル(59
,5”9.0.1 mmot)及びN、N−ジイソプロ
ピルエチルアミン(0,02:3−10.13 m m
ot)の溶液に5分間かけて滴下し、−20℃に冷却し
、窒素雰囲気下で攪拌した。−20℃で45分間そのま
まにした後、反応混合物をn−ブタノール(5dl、酢
酸エチル(2,5m)、水(5rn11及び0.5 M
pH6,8のN−メチルモルホリン−塩酸緩衝液(2,
5d)で希釈し、炭素担持20%水酸化パラジウム(3
0my )で処理し、パール振盪器にて60分間45p
si(約3.2に? / c++I )で水素添加した
。混合物を・水で希釈し、濾過して、触媒を除去した。
p液を塩化メチレンで三回洗浄し、約2−まで減圧濃縮
し、Dowex 50 W −X 4のカラム(ナトリ
ウム型、200−400メツシユ、1.5x36cm)
に供し、冷室内にて10rn1画分/3.5分間の速度
で脱イオン水により溶出させた。画分18−36ばUV
分析によると標題化合物3、4 m’iを含有しておシ
、これを一つに合わせ、減圧濃縮し、凍結乾燥して、淡
褐色固体を得た。この物質を同様の実験から得だ生成物
(UV分析によると2: 5 mV )と混合し:0.
2 5+nmX  2 0  X  2 0cy++A
naltech  RPS  −Fプレートによるクロ
マトグラフィーに付し、冷室内で水により展開した。R
fO,07−O18のUV可視バンドを除去し、4:1
アセトニトリル−水で溶出させた。溶出液を水で希釈し
、石油エーテルで洗浄し、減圧濃縮し、ゲルマンCRア
クロディスクに通して濾過し、凍結乾燥して、黄色無定
形固体の標題化合物(2,3■)を得た。
UV fH20)λmax 302 nm :UV (
H20+ NH2OH)λmax 317 nm及び/
咲λmax297 nm ? NMR(D20)δ0.90 (d 、 J=7.1 
Hz 5CH3CI()、1.13(d 、 J=6.
4Hz 、 CH3CHOH) 、2.41(dq、J
=9.3及び7.1 Hz 、 CH3CH) 、 2
.66 (dd 、 J=2.6及び9.3 Hz 、
 H5)、3.17 (da 、  、r=2.6及び
5.7 Hz 、 H6) 、 3.44(td、J−
4及び15.5 Hz、5crIAHb )、3.70
(ddd %J=4.3.10.4 、及び15.5 
H’z、5CHaHbl、4.06 (p 、 J−6
Hz、cn3c+toH)、5.03(m 、 NCH
aHb)、5.66(td、J=4及び14.5 Hz
 、 NCHaHb)、7.97 、8.12.8.3
4.8゜46.8.56.9,18、及び9.24 (
7つのm’ 3.7キノリニウムーH)。
下記実施例は、式■の化合物の有用な製造中間体の製造
法を説明するためのものである。
実施例14 NO’P 1−(2−メルカプトエチル)ピリジニウム水(100
d)中の硝酸銀(42−81g、0、252 moj 
)溶液を水(LOOd)中のピリジン(20,4d、 
0.252 mot)攪拌溶液に加えたJ白色固体が沈
殿した。混合物を水(5,0d )で希釈し、水浴で冷
却し、攪拌し、硫化エチレン(15,0mj!、 0.
252 mat )を滴下して処理した。得られた溶液
を室温で2時間攪拌した。硫化水素を15分間反応混合
物に吹込むと懸濁液が得られ、これをセライトパッドに
通して濾過した。涙液を減圧濃縮し、結晶した標題化合
物(33,2g)を得た。
NMR(D20)δ3.23  [t  、  J=7
 Hz% 5CH2)、4.87  (t 、  J=
7 H2,NCH2)、8.0  9.0  (m、A
rH)。
実施例15 1−(2−メルカプトエチル)−2−メチルピリジニウ
ム硝酸塩 水(27d)中の硝酸銀(11,41g、0、067 
met )溶液を、水(27dl中の2−ピコリン−(
:5.+6m、0.067 motlの水冷攪拌溶液に
加えた。得られる溶液は淡灰色懸濁液になった。これを
攪拌し、硫化エチレン(4,0m、0.067 mol
)を滴下して処理した。約1時間後、溶液は徐々に乳白
色懸濁液に戻った。2時間後、固体を戸数し、水洗し、
H2O(50ml )に懸濁し、過剰の硫化水素で処理
した。得られた黒色混合物を遠心分離し、濾過して、硫
化銀を除去した。無色透明のp液を減圧留去し、油状の
標題化合物(2,15g)を得た。
NMR(D201δ2.93 (s 、 CH,) 、
 3.18 (t 、 J−7H2,5CH2) 、 
4.83 (t 、 J=7 Hz 、 NCH2)、
7.8−8.9 fm 、 4 ArH)実施例16 4−(ジメチルアミノ)−1−(メルカプト水(75葱
)中の硫化エチレン(5,Om。
0、084 mol )及び硝酸銀f14.27g、0
.084 mol )溶液を、水(150me )中の
4−(ジメチルアミノ)ピリジン(10,26,5’、
 O,Q 84 mol )氷冷攪拌溶液に徐々にかつ
同時に加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、
□次いで過剰の硫化水素で処理した。硫化銀をセライト
パッドに通して戸去した。涙液を減圧留去して油状物を
得たが、これは−夜装置すると結晶化した。結晶(NM
Rによると4−ジメチルアミノピリジニウム硝酸塩)を
ア七トンの使用により戸去し、P液を減圧留去して黄色
固体の標題化合物 (11,88,St’)を得た。
NMR(D20)δ3.07 ft 、 J=7 Hz
 、 5CH21,3,23<S 、 N(CH312
)、4.37(t 、  J=7 Hz、NCH,)、
6.95 (d 、J=8 Hz、2 ArHl 、 
8.10(d 、 J=8 Hz 、 2 ArH) 
実施82す17 3.)  I(2S 3−ヒドロキシ−1−(2−メルカプトエチル)ピリジ
ニウム硝酸塩 水(5d)中の硝酸銀(1,70g、10m mot)
溶液を、水(25rrt )中の3−ヒドロキシピリジ
ン(0,95,!7、I Q m mol )氷冷攪拌
懸fI4液に3分間かけて滴下した。5℃で更に5分間
攪拌した後、温合物に3分間かけて硫化エチレン(0,
60ml、10 m mol 1を滴下して処理した。
得られた懸濁液を冷却下窒素雰囲気中で5.5時間攪拌
した。固体部分を濾過して集め、氷及びアセトンで洗浄
し、減圧乾燥して、淡黄色粉体(1,83N)を得た。
粉体を水(25me )に懸濁し、水浴で冷却し、硫化
水素を15分間にわたり吹込みながら急激に攪拌した。
更に5分間攪拌した後、混合物をセライトパッドに通し
濾過して硫fヒ銀を除去し、涙液を減圧留去して淡黄色
油状物の標題化合物(0,85,5’)を得た。
NMR(D20 )δβ、15 (t 、 J=6.4
 Hz 、 5CH2)、4.72 (t 、 J=6
.4 Hz 、 NCH23,7,94及び8.42 
(二つのm %ArH) +NIVIR(DzO+ N
aHCO3)δ3.11 (t 、 J=6.6 Hz
、5CH2) 、 4.52 (t、 J−6,6Hz
 %NCH2) 、7.54及び7.82 (二つのm
、ArH)。
実施例18 3、) H2S 塩化3−カルボキシ−1−(2−メルカプトエチル)ピ
リジニウム 硝酸銀(4,14g、、24.4 m mot)を水(
200d)中のニコチン酸(3,00p 。
24.4 m mol I溶液に加え、白色沈殿物を得
た。混合物を攪拌し、硫化エチレン(1,45−124
,4m mol )を滴下して処理した。得られた黄色
混合物を案配で65時間攪拌し、次いで濾過して固体部
分を除去し、水(15−以下)、エタノール(20d以
下)及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して銀メ
ルカプチド中間体(4,6o9)を得た。
銀塩の一部(2,t4g)を水(25fnlりに懸濁し
、硫化水素を5分間にわたり吹込みながら混合物を水浴
で冷却して急速に攪拌した。
0℃で更に10分間攪拌した後、黒色混合物をセライト
パッドに通して濾過し、硫化銀を除去しだO無色戸液を
約9−まで減圧痙縮し、Dowex 50 W −X 
4 樹脂(水素型)が充填されたカラムに供し、冷室内
で水、IN塩酸及び6N塩酸により溶出させた。生成物
含有画分をUVにより6NHα溶出液にて確認し、一つ
に合わせ、減圧留去して、結晶が混合した油状物を得た
。この物質をアセトンで摩砕し、白色固体の標題化合物
(153rng)を得た。
NMR(D2C1δ3.04 (t 、 J=6.4 
Hz 、 5CH2)、4.72 ft 、 J=6.
4 Hz 、 NCH2) 、 8.88 (m 、 
ArHl、8.91 (m 、 2ArH) 、9.2
8 (s 、 Arc) 。
実施例19 1−(2−メルカプトプロピル]ピリジニウ水<80d
l中の硝酸銀(34,36,F、0.202 mat 
)溶液を水(6’Od)中のピリジン(16,8,!i
’、0.212mol )溶液に加えた。白色沈殿が形
成された。混合物を水で約600dに希釈し、攪拌し、
水浴で冷却し、硫化プロピレン(15,009、0,2
02mot)及び更にピリジン(so、4.#、0.6
36 mot)で処理した。得られた溶液を室温で3時
間攪拌し、次いで減圧留去して油状物となした。
油状物を水(100m)に溶解し、過剰の硫化水素で処
理した。得られた黒色混合物を遠心分離、続いて濾過し
て硫化銀を除去し、P液を減圧留去して淡黄色油状物の
粗生成物(25,65’)を得た。粗生成物の一部をメ
タノールに溶解し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、
減圧留去して無色透明油状物の標題化合物を得だ。
NMR(DMSO−da lδ1.36 (d 、 J
−7Hz 、 CH3CH)、2.88 (d %J=
9 Hz 、 SH)、3.4−3.9 (m 。
CH) 、4.57 (dd 、 J=8及び13 H
z 1NCHaHb)、=1.93 (dd 、 J=
6及び13 Hz 、 NCHaHb)、8.0 −9
.3  (m 、  ArH)  。
実施り;I20 1−(2−メルカプトエチル)−3−(p−二トロペン
ジルオキシ力ルポニル)ピリジニアセトニトリル(IQ
d)中の硝酸銀 (1,39,5+、8.19 m mol )溶液を、
アセトニトリル(50rnt)中のニコチン酸pニトロ
ベンジル(2,00g、8.19 m mol )溶液
に加えた。黄褐色沈殿が形成された。混合物を室温で攪
拌し、硫化エチレン(0,49ff17!、8、19 
m mot)で処理した。1.5時間後、混合物を濾過
して沈殿物を除去し、減圧乾燥して灰色を帯びた白色固
体を得た。この物質をエタノール(75d)に懸濁し、
5分間にわたり硫化水素で処理し、室温で更に5分間攪
拌した。混合物を遠心分離し、続いて濾過して硫化銀を
除去した。P液を室温で一夜放置し、微細白色針状結晶
の標題化合物(0,301)を得た。
NMR(DMSOdo )δ2.72 (t 1J4 
Hz 、 SH)、3.15 (〜q 、 J=7 H
z 、 5C1r21.4.90 (t 、 J=7H
z 、 NCR2)、5.66(s 、 C)I2Ar
)、7.87(d。
J=8 Hz 、 2 ArH)、8.33(d、 J
=8 Hz 、 ArH)、8.38 (m %ArH
)、9.14(d 、 J=8 Hz 、 ArH)、
9.31[d 、 J=6 Hz %ArH) 、9.
70(s 、 Arc) 。
実施例21 Hα 塩化3−カルボキシメチル−1−(2−メルカプトエチ
ル)ピリジニウム 3−ピリジル酢酸(100,!9.7.3 m mat
)、塩酸3−ピリジル酢酸(0,63g、3.65m 
mot ) 、硫化エチレン(0,44ゴ、7.4mm
ot)及びアセトニトリル(14m)の混合物を一夜加
熱還流した。室温に冷却した後、二相の反応混合物のう
ちの下の油相を分離し、水(10−)から凍結乾燥して
、油状物の標題化合物(0,44g)を得た。
NMR(D20)δ3.18 (m 1SCH2) 、
3.96 (s 。
CFI2CO2)、4.80 (m %NCHt ) 
、8.08 (m 1ArH)、8.54(m 、 A
rH) 、8.84(m、2ArH) 。
実施列22 2)H2S 1−(2−メルカプトエチル)−4−フエニ4−フェニ
ルピリジン(776q、5 mmol)を、アセトニト
リル(5d)中の硝酸銀(850〜、5 m mot)
溶液に一度で加えた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下室
温で攪拌し、同時に硫化エチレン(0,357me、 
5 mmot)を6分間にわたり滴下した。混合物は温
度が上昇し、黄変し、濃厚なペーストとなった。更に1
時間室温で攪拌した後、混合物を遠心分離して固体を除
去し、アセトニトリル及びエチルエーテルで洗浄し、減
圧乾燥して黄色粉体を得た。
水(25d)中の粉体懸濁液を激しく攪拌し、5分間に
わたシ硫化水素で処理した。更に5分間攪拌した後、混
合物をセライトパッドに通し濾過して硫化銀を除去し、
涙液を減圧留去して淡黄色ゴム状物を得た。このゴム状
物をエチルエーテルで摩砕し、イソプロパツールに溶解
し、エーテルで沈殿させ、エタノールに溶解し、減圧留
去して淡黄褐色固体の標題化合物(c+83q)を得た
IFL (Nujol)νmax 3415fbr) 
、 1635 、1350(+)r)crn’: UV(H,O)λmax 296 nm (ε19,8
90)’ ;NMR(D20)δ3.19 (t 、 
J=6.3 Hz 、 5CH21,4,76(t 、
 J=6.3 Hz 、 NCH2)、7.65(m、
2フエニルH) 、7.9(m 、 3フエニルH)、
8.25 (d 。
J=7.0 Hz 、 2ピリジル)I )、 8.8
1 (d 1J=7.0Hz12ピリジルH)。
実施例23 θ No。
2) H,S 4−ベンジル−1−(2−メルカプトエチル)アセトニ
トリル(1d)中の4−ベンジルピリジン(846+I
Ig、5 m mot)溶液をアセトニトリル(4rn
1.)中の硝酸銀(850”!7.5mmot)溶液に
加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下室温で攪拌し、同
時に硫化エチレン(0,357ゴ、5 m mo41を
5分間にわたり滴下した。混合物を加温すると淡黄色に
変わり、沈殿物を生じた。室温で更に60分間攪拌した
後、混合物を溶媒相と不溶性ゴム状物に分離した。ゴム
状物を、アセトニトリルで二回、続いてエタノールで二
回摩砕し、淡黄色固体を得た。この物質を水(25m)
に溶解してゴム状混合物を得、サジ(5patulal
で激しくこすりながら過剰の硫化水素で処理した。数分
後、黒色で攪拌可能な固体が形成された。混合物をセラ
イトパッドに通して濾過し、Piを減圧留去して透明な
ゴム状物を得た。この物質をエチルエーテルで摩砕し、
イソプロパツールに溶解し、エーテルで沈殿させ、無水
エタノールに二回溶解し、減圧留去して、透明なゴム状
物の標題化合物(479rnLりを得た。
IR(Nujol)νmax 3440  (br) 
 、 1635.1345(b r )cm−’ ; UV  (H,O)λmax 255  nm(ε53
70)  :NMR(D20)δ3.12(t 、  
J=6.4 Hz 13CH2) 、4.34(s 、
  CH2Ph)、4.71(t %J=6.4 H2
、NCH2)、7.40(m、5フエニルH) 、7.
9Nd 、 J=6.8Hz 、 2ピリジルH) 、
8.71 (d 、 J=6.8 Hz 。
2ピリジル H)。
実施例24 1−(2−メルカプトエチル)ピリジニウム氷水浴で冷
却された水(207り中の3−ピリジンスルホン酸(2
,00& 、  12.6mmo7)攪拌溶液を2.5
N水酸化ナトリウム溶7i (4,0me110 mm
o7 )で処理し、pl(5の溶液とした。冷溶液を、
水(5−)中の硝酸銀(2,13,9、12,6mmo
t)溶液、続いて硫化エチレン(0,86ml、  1
4.5mmot)で処理した〇得られた懸濁液を水浴温
度で1.5時間攪拌した。固体部分を戸数し、水洗し、
減圧乾燥して、淡黄色粉体(6,46#)を得た。
粉体を水(20rrL1.)に悪濁し、硫化水素を5分
間にわたり吹込みながら急速に攪拌した。
更に10分間攪拌した後、混合物をセライトパッドに通
し濾過して硫化銀を除去し、涙液を減圧留去して無色透
明油状物の標題化合物(1,789)を得た。
NMR(D、O)δ3.22 (t 、  J=6 H
z 、 5CH2)、41g。
(t%J=6 Hz 、 NCH2)、8.26 (d
d 、  J=7.8Hz 、 Arc)、8.90(
d %J−8Hz 、 ArHl 、9.05(d 、
 J=7 Hz %ArH) 、 9.31(s 、 
ArH) 。
実施例25 4−メチル−1−(2−メルカプトエチル)水(20m
)中の硝酸銀(3,49g、20.6m mol )溶
液を、水(2Qd)中の4−ピコリン(2,0d120
.6 m mol)攪拌溶液に加えた。得られた白色懸
濁、夜を氷水浴上で冷却し、硫化エチレン(1,5d、
25 m motiで処理した。反応を水浴温度で18
時間攪拌した。得られた溶液を急速に攪拌しながら、硫
化水素を5分間にわたり吹込んだ。更に5分間攪拌した
後、混合物をセライトパッドに通し濾過して、硫化銀を
除去し、Fiを減圧留去して、無色油状物の標題化合物
(3,41J)を得た。
NMR(D20)δ2.67(s 、 CH3) 、3
.14 (t 、 J=6.4 Hz 、 SCH,)
 、4.71ft 、 J”6.4 Hz 、 NCH
21,7,91(d 、 J=6.4 Hz 、  2
ArH) 、 8.68(d 、 J=6.4 Hz 
、 2−ArH) 。
実施例26 1−(2−メルカプトエチル)ピリジニウム水(40m
)中のイソニコチン酸(2,00夕、16.2 m m
ot)攪拌溶液を2.5N水酸化ナトリウム溶液(4,
9葱、12mmot)で処理し、pu 6の溶液を水浴
で冷却し、水(5−)中の硝酸銀(2,76g、16.
2 m mat )溶液で処理した。得られた白色懸濁
液に3分間にわたり硫化エチレン(1,06ゴ、17.
8 mmo4を加えて処理した。得られた黄色懸濁液を
水浴温度で1時間攪拌した。固体部分を戸数し、水洗し
て、淡黄色ケーキを得た。
ケーキを水(25d)に懸濁し、急速に攪拌しながら硫
化水素を5分間にわたり吹込んだ。更に5分間攪拌後、
混合物をセライトパッドに通し濾過して硫化銀を除去し
、戸数を減圧留去して、淡黄色固体の標題化合物(1,
57g)を得た。
NMR(D20)δ3.20 (t 1J−6Hz 、
 5CH2) 、4.86(t 1J=6 Hz 5N
CH2> 、8.37(d 1J=8 Hz、2ArH
)、9.00 (d 、 J=8 Hz 12ArH)
 。
実施列27 1−(2−メルカプトエチル)ピリダジニウムトリフレ
ート 窒素雰囲気下、0℃で、ピリダジン (0,73m、10 m mol)をCF35o3H(
0,44m1.5 m mat )及び硫化エチレン(
0,30rnl、5 m mol)で処理した。懸l弱
液を次いで55℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、
混合物をエーテル10mで三回抽出した。油状残置をア
セトンに溶解し、不溶性物質を2去した。F液を減圧留
去し、深澄色油状物の生成物を得た。
NMR(アセトン−d61δ2.1−3.8 (m %
SCH! )、5.2 (t 、 NCH218,,4
5(t、ピリダジニル−H)、8.6(m、ピリダジニ
ル−H) 、9.36 (aq、ピリダジニル−H)、
9.97 (dt 、ピリダジニル−H)。
実施タリ28 3) H,S 2.3−シクロへキセノ−1−(2−メルカ2.3−シ
クロヘセノピリジン(0,65m、5 m mot)を
、無水アセトニトリル(5−)中の硝酸銀(850ff
、5 m mol)溶液に加えた。得られた溶液を窒素
雰囲気下室温で攪拌しながら、硫化エチレン(0,35
7rnl、5m mot)を4分間にわたり滴下した。
混合物は濁り始め、添加中湿度が上昇した。更に室温で
攪拌すると透明な溶液が得られた。2時間後、溶液を減
圧留去して黄色泡状物を得、これをエチルエーテルで摩
砕し、黄色粉体を得た。
粉体を水(25m)に懸濁し、攪拌しながら硫化水素を
10分間にわたり吹込んだ。更に5分間そのままにした
後、混合物をセライトパッドに通し濾過して硫化銀を除
去した。
P数音減圧留去して半固体を得、これをインプロパツー
ルで数回摩砕し、減圧乾燥して、白色固体の標題化合物
[233ffW)を得だ。
IR(Nujoll I/max 3420 (brl
、1612.1360(br)、1330 (brl 
; UV (H,O)λmax 277 nm (ε653
0) ;NMR(D201δ1.78 −2.10  
(m 1CH2CH2) 、3.01ft 、 J−6
,4Hz 1ピリジル−CH2,3,10(t。
J−6,9Hz 、 5CH2)、3.16(t 、 
J=6.4 Hz 、ピリジル−〇)(2) 、 4.
72 ft 、 J=6.9 Hz 、 NCH2)、
7.76 (dd 、 J−6及び8 Hz 、ピリジ
ル−H)、8.23 (d 、 J8 Hz 、ピリジ
ル−H)。
実施列29 2.3−シクロペンテノ−1−(2−メルカ硫化エチレ
ンfO,060at、 1 mmo7 )を、窒素雰囲
気下室温で、無水アセトニトリル(1,Omg )中の
2,3−シクロペンテノピリジン(0,117m1,1
mmot)及び硝酸銀(170Mi、 1 mmot)
攪拌溶液に滴下した。
乳濁淡黄色ゴム状物が添加時に分離してきた。
混合物を室温で60分間攪拌して微細な乳濁色固体を得
、遠心分離によりこれを集め、アセトニトリルで洗浄し
、減圧乾燥した。
固体を水(5−)に溶解し、急速に攪拌しながら、硫化
水素を5分間にわたり吹込んだ。
更に5分後、混合物をセライトパッドに通し濾過しで、
戸数を減圧留去し、白色半固体の標題化合物(172■
)を得た。
IR(Nujol) vmax 1621.1345(
br)crn’ ;UV(Hz0)λmax、277 
nm (ε6560) ;NMR(D、 0 )δ2.
33 (p %J=7.7 Hz 、 CH2)、3.
12 (t、  、y=6.s Hz 1SCH2) 
、 3.20(t 、 J=7.7 Hz 、ピリジル
−〇)I2)、3.41 ft 、 J=7.7 Hz
 1ピリジル−CH,)、4.68 (t 、 J= 
6.6Hz %NCH2) 、7.77 (dd 、 
J=6及び8 Hz 。
ピリジル−H)、8.30 (d 、  J=8 Hz
 、ピリジル−H) 、8.53(d 、 J=6 H
z 、ピリジル−H)。
実施例30 31H,5 l−(2−メルカプトエチル)キノリニウム硝酸塩 硫化エチレン(0,357rrt、5 mmot)を、
アセトニトリル(5−)中のキノリン(0,591−1
5m mol ’I及び硝酸銀cssoq、5m mo
t)混合液に6分間にわたり滴下し、窒素雰囲気室温で
攪拌した。60分間攪拌後、混合物を遠心分離して黄色
沈殿物を除去し、これをアセトニトリルで洗浄し、減圧
乾燥して黄色粉体を得た。
水(25ml)中の粉体懸l弱液を室温で急速に攪拌し
ながら硫化水素を10分間にわたシ吹込んだ。5分間そ
のままにした後、混合物を濾過し、P液を減圧留去して
淡黄色油状物を得た。この物質をインプロパツールで摩
砕し、減圧乾燥して、白色粉体の標題化合物(326〜
)を得た。
IRfNujot) ymax 1524.1343 
cm ’ ;UV()(20)λmax 317 nm
 TE 7740) :NMR(D、O)δ3.27 
(t 、 J=6.4 Hz 、 5CH2)、5.2
4 (t 、 J=6.4 Hz 1NCR,) 、8
.5 (m 、 2キノリニウム−1(1,8,27(
m 、キノリニウム−H) 、 8.42 (m、 2
キノリニウム−H,9,17(m1キノリニウム−H,
9,31(m、キノリニウム−Hl。
実施列31 工程A; 4−ピリジンメタンスルホン酸ナトリウムアセトニトリ
ル(B、0m1)中の4−メルカプトメチルピリジン(
2,20g、17.6 mmo71溶液を氷浴温度にて
40チ過酢酸−酢酸(25m/)攪拌溶液に加えた。添
加後、溶液を水浴から取出し、室温で一夜攪拌した。溶
液を減圧濃縮して白色固体を得、これを水(1,5−)
に溶解し、2.5N水性水酸化ナトリウムでpH9に調
製した。得られた白色懸濁液を濾過し、Piを減圧留去
して、白色固体の標題化合物(2,32,9)を得た。
NMR(D20)δ4.24(s %CH21,7,5
0(d、 J−5,4Hz 、 ArH) 、8.53
(d 、 J=5.4 Hz %ArH) 。
工程B: (1−(2−メルカプトエチル)−4−ピリ水(4rn
l)中の硝酸銀(1,31g、7.68mmot)溶液
を、水(15m)中の4−ピリジルメチルスルホン酸ナ
トリウム(1,50、!il。
7、68 m mol)攪拌溶液に加えた。得られた濁
状溶液に2分間にわたり硫化エチレン(0,51ml 
、 8.58 m mat )を滴下して処理した。得
られたゴム状混合物を室温で30分間放置し、上澄を傾
角した。残渣を水(10祠)と混合し、10分間にわた
り硫化水素を激しく吹込んだ。混合物を更に1時間激し
く攪拌し、硫化銀沈殿物を遠心分離により除去した。上
澄を約5 mlまで減圧濃縮し、Dowex50W−X
4が充填されたカラム(水素型、200−400メツシ
ユ、1.5×33crn)に供した。カラムを6.Od
画分/2.0分間の速度で水により溶出させた。両分1
9〜27を一つに合わせ、減圧留去して灰色を帯びた白
色固体を得た。固体を数−のメタノールと混合し、濾過
して、灰色を帯びた白色固体の標題化合物(303rn
?)を得た。
NMR(D20 )δ3.16 (t 1J=6.4 
Hz 18CH2)、4.52 (s 、 CH2SO
3) 、4.79 (t %J=6.4 Hz 1NC
H2)、8.12(d 1J=6.2 Hz 、 Ar
H) 、8.86(d 、 J=6.2 Hz 、 A
rH) 。
元素分析 計算値(C3HII N03S2 ) :C
,41,18;)114.75 ; N、6.00 :S、27.17.− 実測値: C,41,32;H,4,77、N、6.Q
7 ; S、27.17゜ 工程C: (5R,68)−6−((IR)−ヒドロキシエチル)
−2−(2−(4−スルホナトメチル1−1−ピリジニ
ウム)エチル)チオ−1(R)−メチルーカルバペネー
2−エム−3−カルボン酸ナトリウム テトラヒドロフラン(1,5d )及び水(o、5rn
t)中の(5R,6S)−2−(ジフェニルホスホノ)
オキシ−6−[:(IR)−ヒドロキシ;チル)−1(
R)−メチル力ルバペネー2−エムー3−カルボン酸p
−ニトロベンジル[20Off9.0.336 m m
ol )及び(: 1− (2−メルカプトエチル)−
4−ピリジニオコメチルスルホン酸塩〔82■、0.3
53 m mol)の溶液を、室温でN、N−ジイソプ
ロピルエチルアミン(0,062rn110.353 
mmot)で処理した。11分間攪拌した後、反応溶液
をn−ブタノール(6,7m)、酢酸エチル(3,4r
rLt3 、水(6,7d )及び0.5 MpH6,
BのN−メチルモルホリン−塩酸緩衝l I 3.4属
)で希訳し、炭素担持20俤水酸化パラジウム(75■
)と混合し、パール振盪器にて75分間42 psi 
(約2.9 Kv / aa )で水素添加した。触媒
をセライトパッドに通して2去し、Piを塩化メチレン
で洗浄した。水相を約10m1!まで減圧濃縮し、Do
wex 50W−X4が充填されたカラム(ナトリウム
型、200−400メツシユ、1.5X33crnlに
供した。
カラムを4. Orn1画分/2,0分間の速度で冷室
(4℃)内にて水により溶出させた。両分4〜10を一
つに合わせ、約8−まで減圧濃縮し、凍結乾燥して粉体
を得た。この物質を4本の1.OmX 20 X 20
 crnAnaltech RPS−Fプレートによる
クロマトグラフィーに付し、冷室(4℃)内にて展開溶
媒として2%エタノール−水を用いた。Rfo、4−0
.5の各プレートにおけるUV可祝バンドを除去し、4
:1アセトニトリル−水で溶出させた。溶出液をヘキサ
ンで洗浄し、約4−まで減圧濃縮し、アクロディスク(
ゲルマン、0.45μ(R)K通してP遇し、凍結乾燥
して、無定形白色粉体の標題化合物+35.3キ)を得
た。
IR(Nujol) 3400 (br)、1740.
1640 。
1593 cm−’ UV (wa te r )λmax 298 nm 
(δ6,940)、シmax260nm、(δ6 、0
201、λmax 229 nm(611,600) 
NMR(D20)δ1.14 (d %J=7.0 H
z 、 CH3CH1,1,28(d 、 J=6.4
 Hz %CH1CHOH) 、3.22(dq 、 
J=7.0.9.5 Hz 、 CH3CH)、3.2
9(ta 、 J=6.0.15.2 Hz、SCH,
H5)、3.4Ndd 、  J=2.5.6.4 H
z 、  H6) 、  3.56(td 1J=6.
0115.2 Hz 、  5CHaHb) 、3.9
9(ddlJ−2,5,9,5Hz %H5)、4.2
9(p 。
J=6.4 Hz 1CH3CHOH)、4.53(s
 、  CH,So、l、3.8 (m 、  NCH
2)、8.11 (d 、  J=6.4 Hz 、 
ArH)、8.83  (d 、  J=6.4 Hz
 、  ArH)  。
実施例32 工程A: [:1−(2−メルカプトエチル)−4−ピリジニオ〕
−2−エチルスルホン酸塩 水(5−)中の硝酸銀(1,84g、10.6m m0
t)溶液を4−ピリジンエタンスルホン酸+2.OOg
、10.6 m mot)攪拌水性溶液(20rd)に
加え、2.5N水酸化ナトリウム水溶液(3,07りを
添加してp■7に調整した。
溶液を氷水浴で冷却し、硫化エチレン(071me11
1.s mmoj )を加えた。得られた混合物を水浴
温度で45分間放置し、上部透明相を傾角した。ゴム状
固体を水(20mJ)と混合し、15分間にわたり激し
く硫化水素を吹込んだ。更に20分間攪拌した後、混合
物をセライトパッドに通し濾過して硫化銀を除去し、P
液を減圧留去して半固体の粗製標題化合物(1,00g
)を得た。
工程B: (5R,6S)−6−C+IR)−ヒドロキシエチル)
−2−(2−(4−(2−スルホナトエチル)−1−ピ
リジニウム)エチル)チオ−1(R)−メチル−カルバ
イネ−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム テトラヒドロフラン(2,0d )及び水(1,Od)
中の(5R,6S)−2−(ジフェニルホスホノ)オキ
シ−6−〔(IR)−ヒドロキシエチル)−1(R)−
メチル力ルバペネー2−エムー3−カルボン酸p−ニト
ロベンジル(200119,0,344mmot)及び
〔1−(2−メルカプトエチル)−4−ピリジニオツー
2−エチルスルホン酸塩(83〜、0.336m mo
t)の溶液を、室温でN、N−ジイソプロピルエチルア
ミン(0,062m、 0.353m mot)で処理
した。15分間攪拌した後、反応溶液をn−ブタノール
(6,7mg)、酢酸エチル(3,4m)、水(6,7
m)及び0.5Mpi46.8ON−メチルモルホリン
−塩酸緩衝液(3,4d )で希釈し、炭素担持20%
水酸化パラジウム(75■)と混合し、パール振盪器に
て75分間43psi(約3. OKq / ad )
で水素添加した。触媒をセライトパッドに通してF去し
、P液を塩化メチレンで洗浄した。
水相を約8−まで減圧濃縮し、Dowex 50 W−
X4が充填されたカラム(ナトリウム型、200−40
0メツシユ、1.5 X 33 an )に供した。カ
ラムを5.0−画分/2.0分間の速度で冷室(4℃)
内にて水により溶出させた。
両分4〜10を一つに合わせ、約13mまで減圧濃縮し
、凍結乾燥して粉体を得た。この物質を5本の0.5 
rra X 20 X 20 cm Analtech
RPS−Fプレートによるクロマトグラフィーに付し、
冷室(4℃)内にて展開溶媒として1%エタノール−水
ヲ用いた。Rf 0.3−05の各プレートにおける主
なUV可視バンドを除去し、4:lアセトニトリル−水
で溶出させた。溶出液をヘキサンで洗浄し、約6dtで
減圧濃縮し、アクロディスク(ゲルマン、0.45μC
R)に通して濾過し、凍結乾燥して、無定形白色粉体の
標題化合物(82,1■)を得た。
IR(Nujol)  3400  (br)  、1
740  、  1635 .1590cIn−’UV
 (水)λmax 294 nm (67,200) 
、λmax 256nm (C5,330)、λmax
 224 (ε10,400)UV(水子NH,QH,
Hα+に2HPO2)消失mix 297  nm  
(C6,630)NMR(DzO)δ1.13(d 、
  J=7.3 Hz 、  CH,CH)  、1.
28fd 、J=6.3 Hz %CH3CHOH) 
、 3.1−3.7  (m1SCH,、CH3CH、
H6)  、3.40(s %ArCH,CH25O;
)、3.94(dd 、  J=2.4 、9.5 H
z %H5)  、4.23f〜p 、  J−6,3
Hz 1CH3CHOH)、8.01 (d 。
J=6.4  Hz  1 ArH)  、  8.7
3(d  % J−6,4Hz  1Arc)。
粗生成物を水(約3−)に溶解し、Dowe x50W
−X4が充填されたカラム(水素型、200−400メ
ツシユ、1,5x30c1n)に供した。カラムを3.
5 mt画分/2.0分間の速度で室温にて水により溶
出させた。画分15〜49を一つに合わせ、減圧留去し
て、白色固体の標題化合物(0,49g)を得た。
NMR(D、O)δ3.15 (t 、  J−6,4
Hz 、  SCH,)、3.3’lNa、CH2CH
2so、 )、4.75(t%J−6,4Hz 、 N
CB2 )、8.04(d 、 J−6,8Hz 1A
rH)、8.77(d 、 J−6,8Hz %ArH
) 。
元素分析 計算値(C0H,、No、S、 ) :C,
43,71:H15,30: N、 5.66 SS、 25.93 実測値:C143,43;H,5,32:N、 5.4
1 : S126.08゜実施列33 工程A: 濃硝酸(6,0m、 96 mmot)を水(16d)
中の3−(4−ピリジル)プロパンチオールf2.45
g、16.0 m mol )水冷攪拌溶液に滴下した
。添加後、溶液を室温まで加温した。反応フラスコに還
流凝縮器を装填し、溶液を加熱還流させた。約10分間
還流した後、褐色の酸化窒素が急激に放出された。溶液
を更に5分間加熱し、続いて室温に冷却した。溶液を約
34まで水流吸引下で濃縮し、メタノ5−ル(3m)、
続いてアセトン(50−)と混合して白色固体を沈殿さ
せ、戸数した。回収した固体(1,95,F)を減圧乾
燥して標題化合物を得た。
NMR(D20)δ2.19 f〜p 、 J=7.5
 Hz 1CH2−CH2CH2) 、2.96 (〜
t 、  J=7.7 Hz 1cu、so、 ) 、
3−11 (〜t 、 J−7,8Hz 1CH2Ar
 ) −MS(FAB) M”202,155゜工程B
: Ct−(z−メルカプトエチル)−4−ピリ水(2,0
m )中の硝酸銀(63,3rnf、3.73mmoA
)溶液を、予め水酸化ナトリウム水溶液でpH7に中和
された3−(4−ピリジル)プロパンスルホン酸の攪拌
氷冷水溶液(8,4−)に加えた。得られた濁状溶液を
硫化エチレンで処理した。濃厚沈殿物が形成され、20
分後に上部透明相を傾角し、ゴム状沈殿物を水洗した。
ゴム状物を水(10d)と混合し、5分間にわたり硫化
水素を激しく吹込んだ。
更に50分間攪拌した後、混合物を遠心分離して硫化銀
を除去し、上澄を水酸化ナトリウム水溶液でpti 7
に調整し、油状物に濃縮した。
粗生成物を水(3ml)に溶解し、D□y6 x 50
 W−X4  が充填されたカラム(水素型、200−
400メツシユ、1.5 X 20口)に供した。
カラムを3.5d画分/11.5分間の速度で水によシ
溶出させた。画分40〜80を減圧濃縮し、油状物の標
題化合物(79q)を得た。
NMR(D201δ2.14−2.29 [m 、 C
H2CH2CH2)、2.95−3.02 (m 、 
CH2Ar)、3.10−3.18 (m 。
○ CH25O3) 、3.16(t 、 J−6,4Hz
 %5CH2)、J=6.4 Hz 1 ArH)、 
8.76 (d 1J=6.4 Hz 。
ArH)。
工程C: T)IF−水 しり1僧B                 坂悔欣
(5R,6S)−6−(: (IR)−ヒドロキシエチ
ル]−2−(2−(4−13−スルホナトプロピル)−
1−ピリジニウム)エチル)チオ−1(R)−メチル−
カルババネ−2−エム−3−カルボン酸ナトリウム テトラヒドロフラン(0,60rnl)及び水(0,2
d)中の(5R’+ 63 )−2−(ジフェニルホス
ホノ)オキシ−6−((IR)−ヒドロキシエチル) 
−1(R)−メチル力ルバペネー2−エムー3−カルボ
ン酸p−ニトロペンシル(61■、0.101 mmo
t)及び〔1−(2−メルカプトエチル)−4−ピリジ
ニオシー3−プロピルスルホン酸塩(29mg、0.1
11mmot)の溶液を、室温でN、N−ジイソプロピ
ルエチルアミン(0,019d。
0、106 m mol )で処理した。10分間攪拌
した後、反応溶液をn−ブタノール(2,0d)、酢酸
エチル(1,0ゴ)、水(2,0ゴ)及び0,5M p
H6,8のN−メチルモルホリン−塩酸緩衝液(1,0
m)で希釈し、炭素担持20チ水酸化パラジウム(25
〜)と混合し、パール振盪器にて75分間42 psi
 (約2.9 Kglod )で水素添加した。触媒を
アクロディスク(ゲルマン、0.45μCR)に通して
2去し、2雇を酢酸エチル及びエーテルで洗浄した。水
相を約5−まで減圧濃縮し、Dowex 50W −X
4が充填されたカラム(ナトリウム型、20〇−400
メツシユ、1.5X36α)に供した。
カラムを5.2−画分72.0分間の速度で冷室(4℃
)内にて水により溶出させた。画分5〜10を一つに合
わせ、約5rnlまで減圧濃縮し、凍結乾燥して粉体を
得だ。この物質を2本の1.OwX 20 X 20m
Analtech RPS−Fプレートによるクロマト
グラフィーに付し、冷室(4℃)内にて展開溶媒として
3%エタノール−水を用いた。RfO,3−0,4の各
プレートにおける主なUV可視バンドを除去し、4:1
アセトニトリル−水で溶出させた。溶出液をヘキサンで
洗浄し、約4ゴまで減圧濃縮し、アクロディスク(ゲル
マン、0.45 ItCR)に通して濾過し、凍結乾燥
して、無定形白色粉体の標題化合物(21,8my)を
得た。
rR(Nujoll 3350 、 (br)、174
2.1628.1592 cm−’ UV (水)λmax 296 nm (δ6,720
)、λmax 256nm (δ5.050) 、λm
ax 225 (ε10,000)UV (水子NHt
OH0H(lj +に2HPO4)消失max 297
 nm (δ6,360)NMRfD20)δ1.12
 (d 1J=7.2 Hz 、 CH3CH)、1.
28 id 1J−6,4Hz %C!1aCHOH)
、2.21f〜p。
J−8Hz 、 CH2(Jt2CH21,3,00(
〜t 。
J−8Hz 1 ArCH2−)  、 3.13  
(〜t % J=8Hz %CH,5o3)  、  
3.17  (dq 1J=7.2.9.5 Hz 。
CH8CH)、 3.29  (td 、  J=5.
2 、15.5 Hz 。
scHH) 、 3.39  (dd、  J=2.7
 、6.1 Hz 1H6)  、3.δ4  (dd
d、  J=4.9.7.7、15.5 Hz 。
5cHH)、 3.89  (dd 、 J=2.6.
9.5 Hz 。
H5) 、4.23  (〜p% J−6,4Hz 1
CH3CHOH)、4.7  (m %NCH2)、 
7.97(d 、  J=6.6 E(z 。
Ar)(l  、  8.72  (d 、  J=6
.6 Hz 、 ArH)  。
実施例34 実施例1〜30の製造方法により、下記化合物が製造さ
れる: C,−C37′ノし;Fル ごjJ31Na υ円a bu3〜a Na 実施?2す35 実症例1〜30の方法を用いて、下記化合物が製造され
る: 目0 手続補正書 昭和60年9月5日 特A1庁長官宇賀道部殿 i、*件の表示  昭和60年特許願第145661号
2、発明の名称  2−四級へテロアリールアルキルチ
オ置換基を有する1−メチルカルバペネム類 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 アメリカ合衆国、ニュージャーシイ、ローウェ
イ。
イースト リンカーン 7ヴエニユー 126名称 メ
ルク エンド カムパニー インヨーポレーテツド 4、代理人 5、補正の対象  「明細書」 別紙の通り、明細書1通を提出致します。
手続補正書 昭和60年10R2日 特許庁長官 宇 賀 am   殿 l 事件の表示 昭和60年 特許願 第145661号34補正をする
者 事件との関係  特許出願人 4、代理人 5、補正の対象 6、補正の内容     別紙の通り 、−−−1 (1)「特許請求の範囲」を別紙の通り訂正する。
訂正する。       ONa 24与3′1−晶7J(3つ11き、用1式 〔式中、 ヘテロ原子及び全部で6個以下の環原子、又は(b)二
環式の場合は5個以下のへテロ原子及び9〜10個の環
原子を有する四級の単環式もしくは二環式で置換もしく
は非置換のへテロアリール基であって、任意に1) 置
換もしくは非置換のC,−C,アルキル、C2−C6ア
ルケニル、C3 −C,のシクロアルケニル、C3〜C7シクロフルキル
又はtC,−C,シク ロアルキル)メチル: 2)3個以下のへテロ項原子を有する置換もしくは非置
換のC,−C,ヘテロ ジクロフルキル又は(Cs −C,ヘテロシクロアルキ
ル)メチル: 3) 非置換もしくは置換のフェニル又はヘテロアリー
ル基: 4) 非置換もしくは置換のフェニル(C。
−C4アルキル)又はヘテロ7リール Ic、−C4アルキル)基; 5)トリフルオロメチル又はペンタフルオロ、エチル基
; 6) ハロゲン原子; 7) 非置換もしくは置換のC,−C,フルコキシ基; 8) ヒドロキシル基: 9) 非置換もしくは置換の(C,−C6アルキル)カ
ルボニルオキシait: 10)非置換又は窒素原子がC,−C,アルキル基でモ
ノ置換も1−2〈はジ置換さね、たカルバモイルオキシ
基: °11)各々のアルキル基が非置換もしくは置換のC,
−C,アルキルチオ基。
C,−C,アルエルスルフィニル基又 はCI−c6アルキルスルホニル基; 12)非置換又は窒素原子がCl−C4アルキル基でモ
ノ置換もしくはジ置換さ れたスルファモイル基; 11)7ミノ基: 14)各々のフルキル基が非置換もしくは置換のモノ(
C,−C,アルキル)ア ミノ又はジ(CI−Ca 7 ル*ル)7ミノ基; 15)ホルミル7ミノ、I: 16)非置換もしくは置換の(C,−C。
フルキル)カルボニルアミノ基; 17)(C,−C,フルコキシ)カルボニル7ミノ基; 18)末端音素原子が非置換又はC,−C。
アルキル基でモノtt換されたウレイド基; 19) (C,−C,アルキル)スルホンアミド基; 20)シアノ基; 21)ホルミル又は7でタール化されたホルミル基; 22)カルボニル基が遊離であるか又は7セタール化さ
れている非置換もしくは 置*(C,−C,アルキル)カルボニ ル基: 23)非fIL換もしくは置換フェニルカルボニル又は
ヘテロアリールカルボニル基;24)酸素原子又は炭素
原子が任意にC3−〇、アルキル基で置換されたヒドロ キシイミノメチル基; 251 (C,−C,フルコキシ)カルボニル基: 26)非置換又は窒素原子がC,−C47ルキル基でモ
ノ置換もしくはジ置換さ れたカルバモイル基; 27)窒素原子が更にC,−C4アルキル基で置換され
ていてもよいN−ヒドロ 主シ力ルバモイル又はN−(C,−C4アルコキシ)カ
ルバモイル基; 28)チオカルバモイル基; Hal コ 29)アミジノ基−N−C−Na”又は4 F −N−C−NR” R” 曹 R” c式中 Hal、R41,R@/、Bmlは水素原子、
C,−C4フルキルであるか。
あるいはそれらの基のうち二つは、場 合によりへテロ原子が介在し且つ一個 もしくは二個の窒素原子と結合して墳 を形成するC、−C,フルキリジン墓 を一緒に形成する): 30)上記H”がN R5/ R6/であるグアニジノ
基1 (式中 N3.H!’及びR6/  は上記と同義であ
る); 32)シアノtC,−C4アルキル)基;33)カルバ
モイル(C,’−C,アルキル)基; 34)ヒドロキシ(C,−C4フルキル)基; 35)非置換又は窒素原子がC,−C,アルキル基でモ
ノ置換もしくはジ置換さ れた7ミノ(C,−c、フルキル)基;並びに 36)構造式−人又は−(CH,)n−X −(Clり
m −Y−Aで示されるは性側鎖: (式中。
n=0−4 m=O−4 X=CHR、CM−α、フェニレン (−C,C4−1、NH,NfCi−C4アルキル)、
O−S、S−0,C−0゜ So、、SO,N)I、  CO□、C0NH、OCO
,、oc−o 、 NHC喀0 ; R’ −HlO(C1−C4yルキルl 、NH,、■
(CI−C4フルキル) 、 N(C1−C4フルキル
)ヨ、 CN、CONH2゜C0N(C1−C4フルキ
ルlx 、co□H1SO,朋t 、gol NH(C
I−C4アルキル);Y=単結合、闇、N1CI−C4
アルキル)、0.51 A=散性官能基) からそれぞれ独立して選択される一個以上の基で置換さ
れておシ、基73 、9) 、11)、14)、16)
 、 22)及び23)における置換基が、ヒドロキシ
、C,−c、フルコキシ、メルカプト、アミノ、モノ−
もしくはジー(C,−c、フルキル)7ミノ、シアノ、
ハロゲン原子、CF、 、C00I(、スルホ、カルバ
モイル及びスルファモイルから一選択され。
基1)〜4)における置換基が基5)〜31)で定義さ
れたvt置換基ら選択され;Lは、置換もしくは非置換
で直鎖もしくは分岐鎖の二価C+  =Caアルキル、
C2−C,アルケニル、C,−C,ジクロフルキル又は
−C,−C’、フルキル−x−c。
−Ciフルキルであって、XはO,S、NH、又はN(
C=、フルキル)であり、こごで置換基が基2)〜31
)から選択され;L−N、/  は、前記り及びwつ 
の各定義の他に、−緒になって1次式: 1)〜36)  で定義された置換基からなる群よりそ
れぞれ独立して選択される−個以上の基で場合により直
換きれた1〜3個のへテロ原子を有−4−る5−(、し
くh6−員ヘテロアリール恍であり;A及びBは、それ
ぞ1独立して、直接結きするか、あるいVi場合(てよ
りヘテロ原子が介在する置換もしくは非置換のC,−C
,アルキレジ基から選択されるがt但し、A及びBはと
もに直接結合であることができず、A及びBを含む環は
5〜8個の原子を有し;A及びBICおける置換基はヒ
ドロキシル、C+”−Csアルコキシ、アミノ、カルボ
キシル、シフ〕、カルバモイル、トリフルオロメチル、
C3−C4アルキル及びジ(CI−04フルキル)7ミ
ノから選択される) で示される基であってもよく; Yは+3−C0OH,薬学上許容されるそのエステル又
はその塩: 11cOOR(Rは脱離可能なカル ボキシ保il!基である); ill C00M F Mはアルカリ金属である):又
は IVI COO−(但し、YがIVI以外の場合d 7
jイオン20が4在する1であ る〕 を有する化合物。
2、化合物が次式: δH,NH。
CHにN CH,CNHOH CHtN(CHs)t CH−N−OH CHセH−OCR。
コC0NH。
OCH。
′こ=−・ 化合妨u     L       −N  ・   
     Y−==プ C1,、。
”CHl CH。
H3 イヒ識       1.            e
)−1Y−H、、+ 〇− ONm tJN& tJa Nm からなる群より選択されたものである特許請求の範囲第
1項に記載の化合物。
& 化合物が次式: からなる群より選択されたものである特許請求の範囲第
1項に記載の化合物。
4、特許請求の範囲l!1項に記載の化合物とDHP阻
害剤との混合剤。
5、DHP阻害剤が7−CL−2−アミノ−2−カルボ
キシエチルチオ)−2−(2゜2−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド1−2−ヘプテン酸である特許請求
の範囲第4項に記載の混合剤。
6゜抗菌有効量の特許請求の範囲第1項VC記載の化合
物、阻害有効量のDHpHli害剤及び場合により薬学
上許容される担体を含有する抗生作用性医薬組成物。
7、細菌感染症の治療を要するヒト又は動物の被治療体
における細菌感染症の治療方法であって、抗菌有効量の
特許請求の範ffjfE1項に記載の化合物及び阻害有
効量のDHP阻害剤を共に投与することを特徴とする治
療方法。
& 下R構造式: (式中 aa は水素原子又はシアノであり;R5は構
造−(CH2) n −X−(CH2) m−Y−A 
 の酸性側鎖であり、ここで、 n = O〜4 m ” O〜4 X = CHR’、CHツCH、フェニレン(−C,H
,−)、■、 N(C,−C,アルキル)、OlS、5
==O1c−o 1so、、So、NH%Co□、 C
0NH1OCO□、0C−0、NHC−0: R5−HlO(C,−C,7II、 キ7L )、 N
H2、NH(C:1−C4アルキル)、N(C1−C4
アルキル)2、CN 。
cONH,、C0N(C1−C4アルキル)、 、 c
o□H1So2NH(C1−C4アルキル); Y=単結合、■、N(C1−C4アルキル)、0、S; A=酸性官能基; Rx−7リール又はへテロ7リールである)からなる特
許請求の範囲第1項に記載の化合物。
9、 酸性官能基Aが実質上、カルボキシ(Co□H1
,ホスホノCP−0’(OH)z ) 、アJレキルホ
スホノ(P−0(OH! −(C(C,−C,アルキル
)〕)、フルキルホスフィニルCP−OTOHI−(C
,〜C,7−、 ルキル)〕、置換ホスホラミド 〔P鴫0(OH)NH(C,−C4アルキルP−0(O
H)NHR” ] 、 27L 7 イ/ +80,!
() 、 Xル;it fsOsH ) 、5 − 5
’トラゾIJ JL. ( CN4)11、アリールス
ルホン7ミド1SO,聞Hx )。
並びに構造式Co聞So, + C1−C,アルキル)
CON’HSORN(C,−C,フルキル〜−SO□N
HCO (C, −C,フルキル)及び90,NHCO
RX テ示さレル7シルスルホン7ミド類からなる群よ
り選択されるものである特許請求の範囲@8項(記載の
化合物。
10、抗菌有効量の特許請求の範囲第9項に記載の化合
物、阻害有効量のDHP阻害剤及び場合により薬学上許
容される担体を含有する抗生作用性医薬組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼は、(a)単環式の
    場合は3個以下のヘテロ原子及び全部で6個以下の環原
    子、 又は(b)二環式の場合は5個以下のヘテロ原子及び9
    〜10個の環原子を有する四級の 単環式もしくは二環式で置換もしくは非置 換のヘテロアリール基であつて、任意に 1)置換もしくは非置換のC_1−C_6アルキル、C
    _2−C_6アルケニル、C_5−C_7のシクロアル
    ケニル、C_3〜C_7シクロアルキル又は(C_3−
    C_7シク ロアルキル)メチル; 2)3個以下のヘテロ環原子を有する置 換もしくは非置換のC_3−C_7ヘテロ シクロアルキル又は(C_3−C_7ヘテ ロシクロアルキル)メチル; 3)非置換もしくは置換のフェニル又は ヘテロアリール基; 4)非置換もしくは置換のフェニル(C_1−C_4ア
    ルキル)又はヘテロアリール (C_1−C_4アルキル)基; 5)トリフルオロメチル又はペンタフル オロエチル基; 6)ハロゲン原子; 7)非置換もしくは置換のC_1−C_4アルコキシ基
    ; 8)ヒドロキシル基; 9)非置換もしくは置換の(C_1−C_6アルキル)
    カルボニルオキシ基; 10)非置換又は窒素原子がC_1−C_4アルキル基
    でモノ置換もしくはジ置換さ れたカルバモイルオキシ基; 11)各々のアルキル基が非置換もしくは 置換のC_1−C_6アルキルチオ基、 C_1−C_6アルキルスルフィニル基又 はC_1−C_6アルキルスルホニル基; 12)非置換又は窒素原子がC_1−C_4アルキル基
    でモノ置換もしくはジ置換さ れたスルファモイル基; 13)アミノ基; 14)各々のアルキル基が非置換もしくは 置換のモノ(C_1−C_4アルキル)ア ミノ又はジ(C_1−C_4アルキル)ア ミノ基; 15)ホルミルアミノ基; 16)非置換もしくは置換の(C_1−C_6アルキル
    )カルボニルアミノ基; 17)(C_1−C_4アルコキシ)カルボニルアミノ
    基; 18)末端窒素原子が非置換又はC_1−C_6アルキ
    ル基でモノ置換されたウレイド 基; 19)(C_1−C_6アルキル)スルホンアミド基; 20)シアノ基; 21)ホルミル又はアセタール化されたホ ルミル基; 22)カルボニル基が遊離であるか又はア セタール化されている非置換もしくは 置換(C_1−C_6アルキル)カルボニ ル基; 23)非置換もしくは置換フェニルカルボ ニル又はヘテロアリールカルボニル基; 24)酸素原子又は炭素原子が任意にC_1−C_4ア
    ルキル基で置換されたヒドロ キシイミノメチル基; 25)(C_1−C_6アルコキシ)カルボニル基; 26)非置換又は窒素原子がC_1−C_4アルキル基
    でモノ置換もしくはジ置換さ れたカルバモイル基; 27)窒素原子が更にC_1−C_4アルキル基で置換
    されていてもよいN−ヒドロ キシカルバモイル又はN−(C_1−C_4アルコキシ
    )カルバモイル基; 28)チオカルバモイル基; 29)アミジノ基▲数式、化学式、表等があります▼又
    は ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3′、R^4′、R^5′、R^6′は水
    素原子、C_1−C_4アルキルであるか、あるいはそ
    れらの基のうち二つは、場 合によりヘテロ原子が介在し且つ一個 もしくは二個の窒素原子と結合して環 を形成するC_3−C_6アルキリジン基 を一緒に形成する); 30)上記R^4′がNR^5′R^6′であるグアニ
    ジノ基; 31)カルバミミドイル基(▲数式、化学式、表等があ
    ります▼) (式中、R^3′、R^5′及びR^6′は上記と同義
    である); 32)シアノ(C_1−C_4アルキル)基;33)カ
    ルバモイル(C_1−C_4アルキル)基; 34)ヒドロキシ(C_1−C_4アルキル)基; 35)非置換又は窒素原子がC_1−C_4アルキル基
    でモノ置換もしくはジ置換さ れたアミノ(C_1−C_6アルキル)基;並びに 36)構造式−A又は−(CH_2)_n−X−(CH
    _2)_m−Y−Aで示される酸性側鎖: (式中、 n=0−4 m=0−4 X=CHR^5、CH=CH、フェニレン (−C_6C_4−)、NH、N(C1−C4アルキル
    )、O、S、S=O、C=O、 SO_2、SO_2NH、CO_2、CONH、OCO
    _2、OC=O、NHC=O; R^s=H、O(C1−C4アルキル)、NH_2、N
    H(C1−C4アルキル)、N(C1− C4アルキル_)2、CN、CONH_2、CON(C
    1−C4アルキル)_2、CO_2H、SO_2NH_
    2、SO_2NH(C1−C4アルキル);Y=単結合
    、NH、N(C1−C_4アルキル)、O、S; A=酸性官能基) からそれぞれ独立して選択される一個以上 の基で置換されており、基7)、9)、11)、14)
    、16)、22)及び23)における置換基が、ヒドロ
    キシ、C_1−C_4アルコキシ、メルカプト、アミノ
    、モノ−もしくはジ− (C_1−C_4アルキル)アミノ、シアノ、ハロゲン
    原子、CF_3、COOH、スルホ、カルバモイル及び
    スルファモイルから選択され、基1)〜4)における置
    換基が基5)〜 31)で定義された置換基から選択され; Lは、置換もしくは非置換で直鎖もしく は分岐鎖の二価C_1−C_6アルキル、C_2−C_
    6アルケニル、C_3−C_6シクロアルキル又は−C
    _1−C_4アルキル−X−C_1−C_4アルキルで
    あつて、XはO、S、 NH、又はN(C_1_−_4アルキル)であり、ここ
    で置換基が基2)〜31)から選択され;▲数式、化学
    式、表等があります▼は、前記L及び▲数式、化学式、
    表等があります▼の各定 義の他に、一緒になつて、次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、▲数式、化学式、表等があります▼は、▲数式
    、化学式、表等があります▼において 1)〜36)で定義された置換基からなる群よりそれぞ
    れ独立して選択される一個以上 の基で場合により置換された1〜3個のヘ テロ原子を有する5−もしくは6−員ヘテ ロアリール基であり;A及びBは、それぞ れ独立して、直接結合するか、あるいは場 合によりヘテロ原子が介在する置換もしく は非置換のC_1−C_4アルキレン基から選択される
    が;但し、A及びBはともに直接 結合であることができず、A及びBを含む 環は5〜8個の原子を有し;A及びBにお ける置換基はヒドロキシル、C_1−C_3アルコキシ
    、アミノ、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、トリ
    フルオロメチル、C_1−C_4アルキル及びジ(C_
    1−C_4アルキル)アミノから選択される) で示される基であつてもよく; Yはi)−COOH、薬学上許容されるそのエステル又
    はその塩; ii)COOR(Rは脱離可能なカル ボキシ保護基である); iii)COOM(Mはアルカリ金属である);又は iv)COO^−(但し、Yがiv)以外の場合は対イ
    オンZ^■が存在する)であ る〕 を有する化合物。 2、化合物が次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ ¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等が
    あります▼¥ ¥Y¥1 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■2 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■3 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■4 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■5 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2Na6 −CH
    _2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、
    化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥7 −CH_2C
    H_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO
    _2^■8 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、
    表等があります▼ −CO_2Na9 −CH_2CH
    _2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_
    2Na10 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、
    表等があります▼ −CO_2^■11 −CH_2C
    H_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO
    _2^■12 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2^■¥化合物No.¥
     ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ ¥
    Y¥13 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■14 −CH_2CH
    _2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_
    2^■15 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、
    表等があります▼ −CO_2^■16 −CH(CH
    _3)CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■17 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■18 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数
    式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥19 −CH
    _2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2Na20 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2Na21 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■22 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■23 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■24 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■¥化合
    物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等がありま
    す▼¥ ¥Y¥25 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2Na26 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■27 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■28 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■29 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■30 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲
    数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥31 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■32 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■33 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■34 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■35 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■36 −CH_2CH_2− ▲
    数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■¥化
    合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があり
    ます▼¥ ¥Y¥37 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2Na38 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■39 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2Na40 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■41 −CH_2CH_2− ▲
    数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■42
     −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥
    ▲数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥43 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2Na44 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■45 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■46 −CH_2CH_2− ▲
    数式、化学式、表等があります▼ −CO_2Na47
     −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ −CO_2Na48 −CH_2CH_2− 
    ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2Na4
    9 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −CO_2Na¥化合物No.¥ ¥L¥ 
    ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥50 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■51 −CH_2CH_2− ▲
    数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■52
     −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2^■53 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2^■54 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■55 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■56 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数
    式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥57 −CH
    _2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2^■58 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2^■59 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2Na60 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■61 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2Na62 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■63 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲
    数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥64 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■65 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2Na66 −
    CH(CH_3)CH_2− ▲数式、化学式、表等が
    あります▼ −CO_2^■67 −CH_2CH_2
    − ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^
    ■68 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等
    があります▼ −CO_2^■69 −CH_2CH_
    2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2
    ^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表
    等があります▼¥ ¥Y¥70 −CH_2CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■
    71 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等が
    あります▼ −CO_2^■72 −CH(CH_3)
    CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −C
    O_2^■73 −CH(CH_3)CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■74 
    −CH(CH_3)CH_2− ▲数式、化学式、表等
    があります▼ −CO_2^■75 −CH(CH_3
    )CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −
    CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化
    学式、表等があります▼¥ ¥Y¥76 −CH(CH
    _3)CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2Na77 −CH(CH_3)CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2Na
    78 −CH(CH_3)CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2^■79 −CH(C
    H_3)CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■80 −CH(CH_3)CH_2
    − ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2N
    a81 −CH(CH_3)CH_2− ▲数式、化学
    式、表等があります▼ −CO_2Na82 −CH(
    CH_3)CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲
    数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥83 −C
    H_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO
    _2^■84 −CH_2− ▲数式、化学式、表等が
    あります▼ −CO_2^■85 −CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■86 
    −CH(CH_3)− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■87 −CH_2CH_2CH_
    2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2
    ^■88 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2Na89 −CH_2CH
    _2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_
    2Na¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、
    表等があります▼¥ ¥Y¥90 −CH_2CH_2
    − ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2N
    a91 −CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■92 −CH_2− ▲数式、化
    学式、表等があります▼ −CO_2^■93 −CH
    _2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_
    2^■94 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −CO_2^■95 −CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■¥化合物
    No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります
    ▼¥ ¥Y¥96 −CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■97 −CH_2− 
    ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■9
    8 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■99 −CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2^■100 −CH_
    2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2
    ^■101 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −CO_2^■102 −CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■¥化合
    物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等がありま
    す▼¥ ¥Y¥103 −CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2^■104 −CH_
    2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2
    ^■105 −CH_2− ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −CO_2^■106 −CH_2CH_2
    − ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^
    ■107 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥
    L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥
    108 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等
    があります▼ −CO_2^■109 −CH_2CH
    _2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_
    2^■110 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2^■111 −CH_
    2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −
    CO_2^■112 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2Na¥化合物N
    o.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼
    ¥ ¥Y¥113 −CH_2CH_2− ▲数式、化
    学式、表等があります▼ −CO_2^■114 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2Na115 −CH_2CH_2− ▲ 博、化学式、表等があります▼ −CO_2^■116
     −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ −CO_2Na117 −CH_2CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■
    ¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等が
    あります▼¥ ¥Y¥118 −CH_2CH_2− 
    ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■1
    19 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等が
    あります▼ −CO_2^■120 −CH_2CH_
    2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2
    Na121 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、
    表等があります▼ −CO_2^■122 −CH_2
    CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −C
    O_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学
    式、表等があります▼¥ ¥Y¥123 −CH_2C
    H_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO
    _2^■124 −CH_2CH_2− ▲数式、化学
    式、表等があります▼ −CO_2^■125 −CH
    _2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2Na126 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■127 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲
    数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥128 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2Na129 −CH_2CH_2− ▲
    数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■13
    0 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −CO_2^■131 −CH_2CH_2
    − ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^
    ■132 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥
    L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥
    133 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等
    があります▼ −CO_2^■134 −CH_2CH
    _2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_
    2^■135 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2Na136 −CH_
    2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −
    CO_2^■137 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2^■¥化合物N
    o.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼
    ¥ ¥Y¥138 −CH_2CH_2− ▲数式、化
    学式、表等があります▼ −CO_2^■139 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■140 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2Na141
     −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ −CO_2Na142 −CH_2CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■
    ¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等が
    あります▼¥ ¥Y¥143 −CH_2CH_2− 
    ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2Na1
    44 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等が
    あります▼ −CO_2^■145 −CH_2CH_
    2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2
    ^■146 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■ 147 −CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲
    数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥148 −
    CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −C
    O_2^■149 −CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■150 −CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■
    151 −CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■152 −CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2^■153 −
    CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −C
    O_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学
    式、表等があります▼¥ ¥Y¥154 −CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■
    155 −CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■156 −CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2^■157 −
    CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −C
    O_2^■158 −CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥
    L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥
    159 −CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■160 −CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2^■161 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■162 −CH_2− ▲数式、化
    学式、表等があります▼ −CO_2^■163 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式
    、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥164 −CH
    _2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2^■165 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■166 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■167 −CH(CH_3)CH
    _2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_
    2^■168 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2^■169 −CH_
    2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −
    CO_2^■170 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2^■¥化合物N
    o.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼
    ¥ ¥Y¥171 −CH_2CH_2− ▲数式、化
    学式、表等があります▼ −CO_2^■172 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■173 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2Na174
     −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ −CO_2^■175 −CH_2CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■
    176 −CH(CH_3)CH_2− ▲数式、化学
    式、表等があります▼ −CO_2^■¥化合物No.
    ¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ 
    ¥Y¥177 −CH(CH_3)CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■178 
    −CH(CH_3)CH_2− ▲数式、化学式、表等
    があります▼ −CO_2^■179 −CH(CH_
    3)CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2Na180 −CH(CH_3)CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■
    181 −CH(CH_3)CH_2− ▲数式、化学
    式、表等があります▼ −CO_2Na¥化合物No.
    ¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ 
    ¥Y¥182 −CH(CH_3)CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■183 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■184 −CH_2CH_2− 
    ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■1
    85 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等が
    あります▼ −CO_2^■186 −CH_2CH_
    2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2
    ^■187 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、
    表等があります▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ 
    ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y
    ¥188 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■189 −CH_2C
    H_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO
    _2^■190 −CH_2CH_2− ▲数式、化学
    式、表等があります▼ −CO_2^■191 −CH
    _2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2^■192 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■193 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲
    数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥194 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■195 −CH_2CH_2− ▲
    数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■19
    6 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −CO_2^■197 −CH_2CH_2
    − ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^
    ■198 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■199 −CH_2C
    H_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO
    _2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式
    、表等があります▼¥ ¥Y¥f200 −CH_2C
    H_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO
    _2^■201 −CH_2CH_2− ▲数式、化学
    式、表等があります▼ −CO_2^■202 −CH
    _2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ 
    −CO_2^■203 −CH_2CH_2− ▲数式
    、化学式、表等があります▼ −CO_2^■204 
    −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ −CO_2^■205 −CH_2CH_2− 
    ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■¥
    化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があ
    ります▼¥ ¥Y¥206 −CH_2CH_2− ▲
    数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■20
    7 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −CO_2^■208 −CH_2CH_2
    − ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^
    ■209 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表
    等があります▼ −CO_2^■210 −CH_2C
    H_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO
    _2^■211 −CH_2CH_2− ▲数式、化学
    式、表等があります▼ −CO_2^■¥化合物No.
    ¥ ¥L¥ ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ 
    ¥Y¥212 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2^■213 −CH_
    2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −
    CO_2^■214 −CH_2CH_2− ▲数式、
    化学式、表等があります▼ −CO_2^■215 −
    CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ −CO_2^■216 −CH_2CH_2− ▲
    数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■21
    7 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ −CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ 
    ¥▲数式、化学式、表等があります▼¥ ¥Y¥218
     −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ −CO_2^■219 −CH_2CH_2−
     ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■
    220 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等
    があります▼ −CO_2^■221 −CH_2CH
    _2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −CO_
    2^■222 −CH_2CH_2− ▲数式、化学式
    、表等があります▼ −CO_2^■223 −CH_
    2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −
    CO_2^■¥化合物No.¥ ¥L¥ ¥▲数式、化
    学式、表等があります▼¥ ¥Y¥224 −CH_2
    CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼ −C
    O_2^■225 −CH_2CH_2− ▲数式、化
    学式、表等があります▼ −CO_2^■226 −C
    H_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があります▼
     −CO_2^■227 −CH_2CH_2− ▲数
    式、化学式、表等があります▼ −CO_2^■228
     −CH_2CH_2− ▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ −CO_2^■▲数式、化学式、表等がありま
    す▼(式中、▲数式、化学式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼
     ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼
     ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼である) からなる群より選択されたものである特許 請求の範囲第1項に記載の化合物。 3、化合物が次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、
    表等があります▼ からなる群より選択されたものである特許 請求の範囲第1項に記載の化合物。 4、特許請求の範囲第1項に記載の化合物とDHP阻害
    剤との混合剤。 5、DHP阻害剤が7−(L−2−アミノ−2−カルボ
    キシエチルチオ)−2−(2, 2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ ド)−2−ヘプテン酸である特許請求の範 囲第4項に記載の混合剤。 6、抗菌有効量の特許請求の範囲第1項に記載の化合物
    、阻害有効量のDHP阻害剤及 び場合により薬学上許容される担体を含有 する抗生作用性医薬組成物。 7、細菌感染症の治療を要するヒト又は動物の被治療体
    における細菌感染症の治療方法 であつて、抗菌有効量の特許請求の範囲第 1項に記載の化合物及び阻害有効量のDHP阻害剤を共
    に投与することを特徴とする治 療方法。 8、下記構造式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^aは水素原子又はシアノであり;R^bは
    構造−(CH_2)_n−X−(CH_2)m−Y−A
    の酸性側鎖であり、ここで、 n=0〜4 m=0〜4 X=CHR^s、CH=CH、フェニレン(−C_6H
    4−)、NH、N(C_1−C_4アルキル)、O、S
    、S=O、C=O、SO_2、SO_2NH、CO_2
    、CONH、OCO_2、OC=O、NHC=O; R^s=H、O(C_1−C_4アルキル)、NH_2
    、NH(C1−C4アルキル)、N(C1−C4アルキ
    ル)_2、CN、CONH_2、CON(C1−C4ア
    ルキル)_2、CO_2H、SO_2NH(C1−C4
    アルキル); Y=単結合、NH、N(C1−C4アルキル)、O、S
    ; A=酸性官能基; R^x−アリール又はヘテロアリールである)からなる
    特許請求の範囲第1項に記載の化 合物。 9、酸性官能基Aが実質上、カルボキシ (CO_2H)、ホスホノ〔P=O(OH)_2〕、ア
    ルキルホスホノ{P=O(OH)−〔C(C_1〜C_
    4アルキル)〕}、アルキルホスフィニル〔P=O(O
    H)−(C_1〜C_4アルキル)〕、置換ホスホラミ
    ド 〔P=O(OH)NH(C_1−C_4アルキル)及び
    P=O(OH)NHR^x〕、スルフィノ(SO_2H
    )、スルホ(SO_3H)、5−テトラゾリル(CN_
    4H)、アリールスルホンアミド(SO_2NHR^x
    )、並びに構造式CONHSO_2(C_1−C_4ア
    ルキル)、CONHSO_2N(C_1−C_4アルキ
    ル)_2−SO_2NHCO(C_1−C_4アルキル
    )及びSO_2NHCOR^xで示されるアシルスルホ
    ンアミド類からなる群より選択 されるものである特許請求の範囲第8項に 記載の化合物。 10、抗菌有効量の特許請求の範囲第9項に記載の化合
    物、阻害有効量のDHP阻害剤及 び場合により薬学上許容される担体を含有 する抗生作用性医薬組成物。
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