JPS61155387A - 内部又は外部アルキル化された単環又は２環式４級ヘテロアリール・アルキル・ヘテロメチル置換基を２位に有するカルパペネム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は外部又は内部４級、単環又は２環式ヘテロアリ
ール　アルキル　チオメチル基を２位に有するカルバペ
ネム系抗生物質に関する。

チェナマイシンは次式で示される既知のカルバペネムで
あって、広い抗菌活性スペクトルを有する。

ＯＨ Ａ化合物の他の誘導体も又既知である。

本発明の、外部又は内部アルキル化された単環又は２項
式４級ヘテロアリール・アルキルチオメチル置換基を２
位に有するカルバペネムはＡ化合物と同等の抗菌活性ス
ペクトルを有すると考えられる。

米国特許第４，３７７，５９１号、日本特許公開５６−
１９９６８２、同５６−６０８５２　　（以上、三共製
薬（株））、　日本特許公開５７−１４５０８６、同５
７−１４５０８７　ｊ以上、ジオツギ製薬（株））、お
よび英国特許公開２０９２１４７　Ａ　ｆロツシュ社）
には、すべて、チオアルキレン架橋を介して結合してい
る置換基を２位に有するアザビシクロヘプテン系抗生物
質が記載されてい・る。米国特許第４，１８９，４９３
号（ブリストルーメイヤー社）には、外部アルキル化さ
れたヘテロアリーリウム　アルキルチオアザビシクロヘ
プテン系抗生物質が開示されている。米国特許第４，４
６５，６７２号、同４，２６０，６２７号、同４．２６
７，１８８号（以上、メルク社）には、２．６−置換−
１−カルパー２−ペネム−３−カルボン酸（但し、２位
の置換基は置換又は非置換のアルキル又はアリールであ
ることができる）が開示されている。しかしながら、上
記文献のいずれにも、本発明のカルバペネム化合物は明
記されていない。

次式で表わされるカルバペネム類、その製法、および抗
生物質としての使用を開示する。

〔式中、Ｒ１は水素を示し： Ｒ４およびＲ５は夫々独立に、Ｈ，ＣＩ（ｅ−１ＣＨ，
ＣＨ，−１（ＣＨ，）、ＣＨ−１ＨＯＣＨ，−１ＣＨ３
ＣＨ（ＯＨ）−１（ＣＨｓ　）ｘ　Ｃ（ＯＨ）−１Ｆ’
ＣＨ，−１Ｆ、　ＣＨ−１Ｆ、Ｃ−１ＣＨ５ＣＨＦ−１
ＣＨ，ＣＦ２−１又は（ＣＨｓ　）ｔ　ＣＦ−を示し；
Ｘは−Ｓ−１−ＳＯ−１−ＳＯ，−１−０−１又はＮＨ
を示し； Ｌは置換又は非置換の０１〜Ｃ４直鎖アルキノ呟Ｃ５〜
Ｃ６分枝鎖アルキル、又はＣ３〜Ｃ丁シクロアルキル基
（こ＼で置換基はＣ８〜ヘアルキル、０＋Ｃ０〜Ｃ，ア
ルキル）、Ｓ　＋　Ｃｔ〜ヘアルキル）、ＣＦｉ　、Ｎ
　−（Ｃ＋〜Ｃ６アルキル）、から選ばれる）からなる
架橋基を示し； Ｙはカルボキシル含有置換基を示し； Ｈｅｔは内部アルキル化されたヘテロアリール化された
ヘテロアリーリウム、 本発明は次式で表わされる化合物に具現される。

〔式中、＆は水素を示し； Ｒ４およびＲ５は夫々独立に、ＨＳＣＨ８−１ＣＨ８Ｃ
Ｈ，−１（ＣＨ，）ｌＣＨ−１ＨＯＣＨ，−１ＣＨ，（
１’Ｈ（ＯＨ）−１（ＣＨｓ　）２　Ｃ（ＯＨ）−１Ｆ
ＣＨ，、Ｆ、ＣＨ−１Ｆ、Ｃ−１ＣＨ，ＣＨＦ−１ＣＨ
，ＣＦ、−１又は（ＣＨ，）、ＣＦ−を示し；Ｘは−８
−１−ＳＯ−１−ＳＯ，−１−〇−１又は−ＮＨを示し
； Ｌは置換又は非置換のＣ３〜Ｃ４直鎖アルキル、Ｃ５〜
Ｃ６分枝鎖アルキル、又はＣ３〜Ｃ？シクロアルキル基
（但し置換基１ｒｉ　ＣＩ　”　Ｃｏアルキル基、０＋
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、５−ｆｃＩ〜ヘアルキＪ０、Ｃ
Ｆ、　、およびＮｆＣ，〜Ｃ６アルキル）、から選ばれ
る）からなる架橋基を示し： Ｍｅｔは４級窒素原子に加えて５〜１１個の環原子（こ
の中５個以下がヘテロ原子である）を含む単環又は２環
式ヘテロアリーリウム基であり、 （Ｒ’））、４ である。

（上記式中、Ｒ２は （１）　　非置換又は置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基；（
２）非置換又は置換のＣｔ−Ｃｏアルケニル基：（３）
非置換又は置換のＣ，〜Ｃ６アルキニル基；（４）環が
非置換であるか又は置換されており、１個又はそれ以上
の原子がヘテロ原子で置き換えられていてもよい０３〜
Ｃ丁シクロアルキル基； （５）環が置換されていることができ１個又はそれ以上
の原子がヘテロ原子で置き換えられていてもよい０３〜
Ｃ７シクロアルキルメチル基； （６）非置換又は置換のＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基
； （７）非置換又は置換の２価のＣ！〜Ｃ６アルキリデン
基であって、所望によりヘテロ原子によって中断され、
ヘテロアリーリウム基と結合して炭素環式であるか、あ
るいは１個以上の原子がヘテロ原子で置き換えられた環
を形成していてもよく、新しい項は１個以上の二重結合
を含んでいてもよい： （８）　　非置換又は置換のフェニル又はヘテロアリー
ル基； （９）非置換又は置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）又はヘテロアリール（Ｃｔ〜Ｃ４アルキル）基： Ｑｌ　　シアノ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基；（ロ）　カ
ルボキシ（Ｃ，〜Ｃ，Ｃ４アルキル；（２）スルホ（Ｃ
，−Ｃ，アルキル）基；（至）　カルバモイル（Ｃ１〜
Ｃ４アルキル）基：ａ４　　ホスホニル（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）基；（至）　ヒドロキシ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル
）基；又は （ｌＧ　　窒素原子が１乃至３個の０１〜Ｃ，アルキル
基で置換されていてもよいアミノ（Ｃ３〜Ｃ４アルキル
）基； であり、Ｒ２の上記定義中の置換基は、それぞれ、次の
基から構成された群から選ばれる；（ａ）トリフルオロ
メチル基； （ｂ）　　ハロゲン原子； （ｃ）　　非置換又は置換のＣ２〜Ｃ４アルコキシル基
； （ｄ）　　ヒドロキシル基； （ｅ）　　非置換又は置換の（ＣＩ−ａＳアルキル）カ
ルボニルオキシ基； （ｆ）　　窒素原子上で１個又は２個のＣ８〜Ｃ４アル
キル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基； （ｇ）　　それぞれアルキル基上で置換されていてもよ
いＣ１〜Ｃ，アルキルチオ基、Ｃ５〜へアルキルスルフ
ィニル基、又はＣ，−Ｃ，アルキルスルホニル基； （ｈ）　　スルホ基； （ｉ）　　窒素原子上で１個又は２個のＣ，−Ｃ４アル
キル基で置換されていてもよいスルファモイル基： （ｉａ）　　アミノ基； （ｔｂ）　　アルキル基上で置換されていてもよいモノ
（Ｃ，〜ｑアルキル）アミノ基又はジ（Ｃ，〜Ｃ４アル
キル）アミノ基； Ｕ）　　ホルミルアミノ基； （１ｃｌ　　非置換又は置換の（Ｃ，〜Ｃ６アルキル）
カルボニルアミノ基； （ｔ）（Ｃ＋−Ｃ４アルコキシル）カルボニルアミノ基
； （ホ）末端窒素原子上で１個又は２個の０１〜へアルキ
ル基で置換されていてもよいウレイド基； （ｎ）　　アリールスルホンアミド基又は（Ｃ，〜ヘア
ルキル）スルホンアミド基； （ｅ）　　シアノ基； （ｐ）　　ホルミル基又はアセタール化ホルミル基； （ｑ）　　カルボニルが７セタール化されていてもよい
非置換又は置換の（Ｃ１〜Ｃａアルキル）カルボニル基
： （ｒ）　　非置換又は置換のフェニルカルボニル又はヘ
テロアリールカルボニル基； （ｒａ）　　酸素又は炭素原子が所望によりＣ１〜Ｃ４
アルキル基で置換されているヒドロキシイミノメチル基
； （ｓ）　　カルボキシル基； （ｔ）（Ｃ，−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基：（ｅ）
　　窒素原子上で１個又は２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基
で置換されていてもよいカルバモイル基： （ｖ）　　窒素原子がさらにＣｌ−Ｃ４アルキル基で置
換されていてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル基又は
Ｎ−（Ｃ，〜Ｃ４アルコキシ）カルバモイル基； （→　チオカルバモイル基； （→　５−（目ローテトラゾリル基； （ｘａ）　　アミジノ基 （式中、Ｒ’、　Ｒ“　およびＲＩＩＩはそれぞれ独立
に水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、あるい
は２つのアルキル基が一緒になってＣ２〜Ｃ６アルキリ
デン基を形成し、この基は所望によりヘテロ原子で中断
され共に結合して環を形成する。）；Ｃ式中、Ｒ’、Ｒ
“　およびＲ″′は上に定義した通シである。）； （ｘｃ）　　上記（ＸＩＬ）　、　（ｘｂ）中のＲ“　
がＮＲ■Ｒ■■ （こ＼でＲおよびＲｖ　　は上記Ｒ’、　Ｒ“。

ＨＩｌｌと同じ意味を有する。）であるところのグアニ
ジニル基； （ｙ）　　燐酸エステル基、−Ｐ（Ｃ）（ＯＨ）　ＯＲ
’　　（式中、Ｒ′はＣ３〜Ｃ，アルキル基である。）
；（ｚ）　　アルキル燐酸エステル基、−（ＣＨｚ　）
ｎｐ（ｏ）（Ｃ−）　（ＯＲ’）、（式中、ｎは１乃至
３であり、Ｒ′はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。）；（
ａａ）　　水素； （ａｂ）　　非置換又は置換のＣＩ””Ｃｏアルキル基
；（ａｅｌ　　非置換又は置換のＣ！〜Ｃ６アルケニル
基： （ａｄ）　　非置換又は置換のＣ６〜Ｃ，アルキニル基
； （ａｅ）　　環が置換されていてもよく、１個以上の原
子がヘテロ原子で置き換えられていてもよいＣ５＝Ｃｔ
シクロアルキル基：（＆ｆ）　　環が置換されていても
よく、１個以上の原子がヘテロ原子で置き換えら、れて
いてもよい（Ｃｓ−Ｃｔシクロアルキル）メチル基； （ａｇ）　　非置換又は置換のＣ，−Ｃ，シクロアルケ
ニル基； （ａｈ）　　非置換又は置換のフェニル又はヘテロアリ
ール基；そして （ａｔ）　　非置換又は置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）基又はヘテロアリール（Ｃ，〜へアルキル）基
； また、Ｒ３は （ａ）　　水素； （ｂ）　　非置換又は置換のＣ１〜ＣＯアルキル基：（
ｃ）　　非置換又は置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル基；（
ｄ）　　非置換又は置換のＣ！〜Ｃ６アルキニル基；（
ｅ）　　環が置換されていてもよく、１個以上の原子が
ヘテロ原子で置き換えられていてもよいＣ８〜Ｃ，シク
ロアルキル基；（ｆ）　　環が置換されていてもよく、
１個以上の原子がヘテロ原子で置き換えられていてもよ
いＣ３〜Ｃ１シクロアルキルメチル基；（ｇ）　　非置
換又は置換のＣ３〜Ｃｔシクロアルケニル基； （ｈ）　　非置換又は置換のフェニル基又はヘテロアリ
ール基； （ｉ）　　非置換又は置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アル
キル）基又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基
；および （Ｊ）トリフルオロメチル基； （ｋ）　　ハロゲン原子； （１）　　非置換又は置換のＣ，−Ｃ４アルコキシル基
： （ホ）それぞれアルキル基上で置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ，アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフイ
ニル基、又はＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基； （ｎ）　　モノ（ａｔ〜Ｃ４アルキル）アミノ基又はジ
（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）アミノ基； （ｅ）　　シアノ基） そして、Ｙは （ｉ）　　Ｃ０ＯＨ又はその医薬的に許容し得るエステ
ル又は塩、 （ｉｉ）　　Ｃ０ＯＲ（式中、Ｒはｐ−ニトロベンジル
、ベンジルまたはアリルのような脱離可能なカルボキシ
保護基）、 （７１６Ｃ００Ｍ　　（式中、Ｍはアルカリ金属原子）
、４ψ　ＣＯＯ− （但し、Ｙが（ψ以外の場合は、本化合物は対イオン２
−を有している。）〕 こへで用いる１ヘテロ原子ｌなる語は、チッ素、酸素、
又は硫黄原子を意味し２個以上のヘテロ原子が含まれる
場合、それらは夫々独立にチッ素、酸素、硫黄から選択
される。

基りの代表的なものは非置換又は置換の分枝鎖又は直鎖
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であって、次の如きものである。

−ＣＨ，−１〜ＣＨ（ＣＨｓ　）−１〜ＣＨ（Ｃｔ　Ｈ
ｓ　）−１−（ＣＨｔ）ｔ〜４−１〜ＣＨ（ＣＨｓ　）
　−ＣＨＩ−１〜ＣＨｚ　−ＣＨ（ＯＣＨｓ　）−１〜
ＣＨ（ＣＨｓ　）　−（ＣＨＩ　）ｚ−１〜ＣＨ（ＣＨ
ｔ　ＯＨ）　−ＣＨｔ−１〜ＣＨ（ＣＦ、　）−ＣＨ，
−０好ましいものは−Ｃ）ｌ、−１〜ＣＨ（ＣＨｓ　）
−１−（ｃＨｔ）ｔ−１および−ＣＨ（ＣＨｓ）Ｃ山−
である。

基Ｒ２として有用なものの例は一〇Ｈ，、−（ｃｌ＋〜
３−ＣＨ３、偽＠　、　−（ＣＨ，）１〜．−〇−ＣＨ
，、−ＣＨ２ＣＮ　、　　−Ｃｕｔ　−Ｃｏｏ（Ｃ１〜
Ｃｓアルキル）、−（ＣＨＩ）ｔ−Ｎ（Ｃ＋〜Ｃ３アル
キル）１、−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ（又はＮａ　）、−（Ｃ
Ｈｔ　）！　−８ＯｓＨ（又はＮａ　）、−（ＣＨＩ　
）ｔ　−Ｎ　（ＣＨｓ　）ｓ　等である。

基Ｒ２として好ましいものはＣ１〜Ｃ６アルキル（非置
換および置換の双方）、カルボキシ（Ｃ，〜Ｃ４アルキ
ル）、カルバモイル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、スルホ（
Ｃ，〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ，〜Ｃ４ア
ルキル）またはシアノ（Ｃ，％　Ｑアルキル基）である
。

こ＼で好適な置換基はＣＮ　、　ＣＯＮ　（ＣＨ３）ｔ
、ＣＯＮＨ２，５ＯＣＨ３、Ｓｏ１日ｓ　　、　Ｃ０Ｏ
Ｈ，５ＯｓＨ。

基Ｒ３として有用なものの例としては、水素、Ｎ（ｃ、
−Ｃ３アルキル）、０（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１−
Ｃ４アルキル、ＣＮ、　ＣＦ３、ＣＨ，ＯＨ等力６げら
れる。この中、Ｈ，ＣＨｓ　、０ＣＨｓ　、ＣＮ。

８０１　ＣＨｓ　、Ｃｕｔ　ＣＮ等が好ましい。

基がおよび基ａｌｌとしては、Ｒ４が水素でＲ５がＯＨ ＣＨ３−ＣＭ−である場合が好適である。

〇−部分は５〜１１個の環形成原子を 有する単環又は２環の４級ヘテロアリーリウム基であっ
て、４級Ｎ　に加えて５個以下のヘテロ原子を含むこと
ができるものである。

ごとくである。

環形成原子５〜６個を有するヘテロアリーリウムであっ
て、既に存在する窒素原子のほかに１個又は２個のヘテ
ロ原子を含んでぃそもよい。例えば次の基があげられる
。

式中、Ｒ２およびＲ３は、上にＲ２およびＲ３の好まし
い例としてか＼げたものと同じであシ、Ｌは−ＣＨ，−
又は−ＣＨ，ＣＨ，−である。

特に好ましいものは、Ｒ１（これが存在する場合）が−
ＣＨ，であり、Ｌが−Ｃ馬−又は−ＣＨ，ＣＨ，−であ
り、Ｒ２が−ＣＮ　、　　−ＣＯＮ　（ＣＨｓ　）ｌ　
、されていてもよいＣｌ−Ｃ６アルキル基である場合で
ある。

さらに、弐Ｉの化合物としてより好ましいものは、Ｒ１
がＨ又は−ＣＨ，であり、化合物である。

ＣＨ８”８ Ｎａ” 式Ｉの化合物には、ＹがＣｏｏ−のとき、たとえば次式
で表わされる内部双性イオンの塩が含まれ、 また、ＹがＣＯＯ−以外の場合、Ｃ１−、Ｂｒ−″、ニ
ー、ＯＣＨ，−″、Ｏ２０，ＣＦ、−５ＯＦ＠（ｏ−フ
ェニル）１−等の外部の生理学的に許容し得る対イオン
２−との塩が含まれる。しかし内部塩の方が好ましい。

さらに、式Ｉの化合物には、個々の異性体およびその混
合物も含まれる。好ましい異性構造は次のものである。

で代表的有用なものは、非置換および置換のピリジニウ
ム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、
ピラゾリウム、トリアゾリウム、イミジアゾリウム、ト
リアゾリウム、オキサシリウム、インオキサシリウム等
である。

内部アルキル化された式Ｉの化合物でよりは置換のピリ
ジニウム、ピリダジニウム又はピラジニウム（好ましく
は非置換又は置換のピリジニウム）のような６員複素環
であるようなものである。こ＼で置換基（１個以上）は
ＯＨＸＮＨ！　、ＮＨＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｃｏｏ（Ｃ１
〜Ｃｓアルキル）、Ｃ（Ｃ）　Ｎｆ（ＯＨ、フェニル、
Ｎ　（ＣＨｓ　）ｚ、Ｃ（Ｃ）ＣＨ，、Ｃ（Ｃ）Ｎ（Ｃ
Ｈ，）ＯＨ，５ｏ３Ｈ，ＳＣＨ，、ＣＨＯ、Ｃ０ＯＨ１
Ｓ（Ｃ）ＣＨｓ　、５ＯｔＣＨ３，５ＯｔＮＨｔ、ＳＯ
！ＮＨＣＨ３，５ＯｔＣＨ５、ＣＮＸＣ３ＮＨＩ　、Ｃ
０間１、Ｃ０ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ−Ｎ−ＯＨ、ＣＩ　
−Ｃｏアルケニル、および非置換ならびに置換の０１−
Ｃ６アルキルから選ばれる。

好ましい置換基は、非置換のＣ１〜Ｃａアルキル非置換
のＣＩ−Ｏｓアルケニルおよび置換０１〜ｅアルキルで
あり、この場合置換基（１個又はそれ以上）はＯＨ、Ｎ
Ｈ，、ＮＨＣＨ，、ＯＣＨ，、−Ｃｏｏ　　（−ＣＩ　
−Ｃｓアルキル）、Ｃ（Ｃ）ＮＨＯＨ。

べ◇、Ｎ（ＣＨｓ）ｚ　ＸＣ（Ｃ）ＣＨｓ　、Ｃ（Ｃ）
−Ｎ（ＣＨｓ）ＯＨ。

Ｓｏ、Ｈ，ＳＣＨ，、ＣＨＯｌＣｏｏｌ、　５（Ｃ）Ｃ
Ｈ，°、・ＳＯ＊ＣＨｓ　、５ＯｔＮＨｚ　、Ｓｏ！Ｎ
ＨＣＨ３、ＣＮ、　　Ｃ３ＮＨｔ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ，Ｃ
０ＮＮ（ｅ、Ｃ０ＮＨ（Ｃ）１．）　　から選ばれる。

としては、次式で表わされるものがあげられる。

ＣＨ，ＣＨ，−ＣＨ。

ＣＨ，ＯＨＣＨ２ＮＨ２ＣＨｔＣｌｌｔＮＨａＯＣＨ，
５ＣＨ３ＣＨＯ Ｃｏ、ＨＣＯ，ＣＨ２ＣＨ，Ｃ−ＣＨ。

一一５Ｏ８ＨＮ（ＣＨ４）、電 Ｏ ＣＨｓＣＨ−ＣＩ（！　　　　　Ｑ（−ＣＨ−ＣＨ３０
（！ＯＨＣルα、ＮＨＣＨ３（？）い？Ｎ　　　　　　
　　ＣＨ，Ｃｏ、　ＨＣＨＩＣＯＩＥｔ　　　　　ＣＨ
，Ｃ０ＮＨｚ　　　　　　−亘ＨＣＨｓ　ＣＨ！ＳＯｓ
　ＨＣＨ−８Ｏｓ　ＨＧｌ！　８ＣＨｓＯ ＣＨ，ＳＣＨ３ＣＨ，５ＯＩＣＨ８ＣＦ。

ＣＨ−Ｎ−ＯＨＣＨ−Ｎ−ＯＣＨ３Ｃ０ＩＨＣｏ！ｃＨ
３ＣｏｔＣＨ，ＣＨ，Ｃ０ＮＨ。

ｔＪ　　　　　　　　　　　　　　　　ＵＢｒ　　　　
　　　　　　α　　　　　　　　　　　ＦＮＨ，ＯＨＯ
ＣＨ。

α１２−　　　０〜ａ−口ち　　　　α？Ｈ（Ｃち）ｔ
し１ｉ３ｕｆｌｆｉ　Ｌ、ｒ１３ 一０ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ−頑−ｔＣＯＩ’ｌＦ（！−０ＣＭ
ｔｍＨ郵と山Ｃｏ、Ｈ １．０Ｈ ＣＨｔＯＨＣＨ，ＣＨ３ ５ＣＨ，−ＣＯ，−ＳＯ３− 基の代表例として次式で表わされ７．ものがあげられる
。

ＣＨＩ　ＣＨＩ　　　　　　　　ＣＨ３５ＣＨ；ｆ１３
　　　　　　　　１５ｒＣＨ。

本発明の他の好ましい実施態様では、 −青○　基は、４級窒素原子以外に、０、Ｎ、およびＳ
から夫々独立に選ばれた４個以下のヘテロ原子を有し、
全体として９〜１０個の環原子からなる４級化２環式の
非置換又は置換のヘテロアリールである。

例は、非置換および置換のキノリニウム、イソキノリニ
ウム、キノキサリニウム、インジノリニウム、チェノピ
リジニウム、フロピリジニウム、ナフチリジニウム、ピ
ラジノピリジニウム、−Ｎ＠Ｄ　　等であり、こ＼でＤ
は１個以上の０、Ｓｌ又はＮヘテロ原子により中断され
たＣ１−Ｃ６アルキレン項である。

この態様において、弐Ｉの化合物として好環式のもので
、特に置換又は未置換のキノリニウム、イソキノリニウ
ム、又はチェノピリジニウムである化学物である。

これらの２環のヘテロアリール基が有する置換基として
好適なものはＯＨ，ｃ、〜ＣＳアルキル、洲、　、ＣＨ
−ＮＯＣＨ，、ＣＦ３　、　ハロゲン原子（好ましくは
Ｂｒ又はα）、　Ｏ（Ｃ＋〜Ｃ３アルキル）、Ｃ００Ｈ
ＳＣＨＯ１Ｓｏ、Ｈ、Ｃ０ＮＨ！、Ｓ　Ｏ、ＮＨ、、Ｎ
　（Ｃ＋−Ｃｓアルキル）ｔ　、ＣｌＩＣ０ＩＨ％ＣＨ
＊５ＯｓＨ１ＣＮＳＣＯＮＨｔ　、ＣＨ＠ＣＮ、　　Ｃ
Ｈ２Ｃ０ＮＨｔ、のとおりである。

イソジノリニウム　　　　　チェノ［２，３−ｂ〕ピ１
ノジニウムこ＼で、Ｒｏｏは非置換又は置換のＣ３〜Ｃ
４アルキルであり、ＤはＣ８〜Ｃ，アルキレンである。

ピリジニウム 洲ｔ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＯＨＨＯＣ
Ｈ３ＣＩ（。

Ｃ０ＮＨ。

表内なものとして次のものがあげられる。

に８ これらの式中で、Ｒは水素又はＣＩ””ＣｓアルＣＯＮ
Ｈ２、ＮＨｔ　、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃｓアルキル）、Ｎ（Ｃ
Ｉ〜Ｃ３アルキル）！　、ＯＨ，Ｏ（Ｑ〜Ｑアルキル）
、Ｓｏ、ＮＨ，、ＣＨ，ＯＨ、ＣＭ、Ｎ　（Ｃ，〜Ｃ。

アルキ／Ｌ、　）、　、ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ，ＣＨ，ＣＮ、
　ＣＨ，Ｃ０ＮＨ，、置換基であり、Ｒ２は非置換又は
置換のＣ３−Ｃ４アルキルであって、置換基はＯＨＳ　
Ｎ（Ｃ，〜Ｃ３アルキル）、　、ＣＯ！Ｈ，５ＯｓＨ，
ＣＮ、　Ｃ０ＮＨ，、およびＯ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）
から選ばれる。

特にｌ）　　Ａが（ＣＨｔ）を又は（ＣＨりｓでＢが単
結合であるもの、　ｂｌ　ＡがＣＭ、でＢがＣＨ，又は
（ＣＨり！　　であるもの、あるいは　ｅ）　Ａが単結
合でＢが（ＣＨ，）Ｎであるものであり、ヘテロアリー
ル部分が好ましくはピリジニウム、チアゾリウム、又は
イミダゾリウムであるものである。

式■の化合物には、Ｙがｃｏｏ−の場合、例えば のような内部双性イオンの塩が含まれ、ＹがＣＯＯ−以
外の場合、例えば のような外部の生理学的に許容し得る対イオン２′−）
との塩が含まれる。こ＼でＲ°３は医業的に許容し得る
エステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジル
、フタルイミドメチル、アセトキシメチル、エトキシカ
ルボニルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル、４−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−５−イル
−メチル等のエステル又は塩を示し、２−はα−１Ｂｒ
−１■−１ｏｎｌ　　ＨＣＯ，−１ＣＨ，ＣＯ，−等の
７ニオンを示す。但し内部塩の方が好ましい。

さらに式Ｉの化合物には、個々の立体異性体およびそれ
らの混合物も含まれる。

次に示す（５Ｒ，６８，８Ｒ）立体化学構造を有する化
合物がより好しい。

ＯＨ 中心を有する場合、この側鎖のキラリティーのためジア
ステレオ異性体が生ずる。、これらの異性体は従来用い
られている方法で分離するか、混合物のま＼用いるか、
あるいは光学活性メルカプタンから立体特異的に合成す
ることができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、種々のグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して有効な抗生物質であり、従って人お
よび獣類に医薬として用いられる。本抗生物質（Ｉ）に
対し感受性を示す病原菌の代表的なものはスタフイロコ
カス・オーレウス、エツシエリキア・コリ、フレブシエ
ラ・ニューモニアエ、バチルス・サブチリス、サルモネ
ラ・チフオサ、シュードモナス、バクテリウム・プロテ
ウス等である。本発明の抗菌物質は医薬としての利用に
限らず、あらゆる産業上の用途に用いられる。例えば動
物飼料に対する添加剤、食品の保存、消毒剤、その他バ
クテリアの生長を抑制することが望ましい産業上の用途
に用いることができる。例えば医療用、歯科用器機にお
いて有害なバクテリアの生長を禁止又は抑制するため、
水性ペイントや製紙工場における白水中での有害なバク
テリアの生長を抑制するといった産業上の用途には、水
性組成物として溶剤に０．１〜１１００ｐｐ溶かして用
いることができる。

本発明の化合物は種々の医薬製剤として、例えばカプセ
ノへ粉剤、溶液又は懸濁液として用いられる。本化合物
は種々の方法で投与することができるが、局所投与又は
注射（静脈注射、筋肉内注射）による非経口投与が主要
な方法である。

好適な投与法である注射用の薬剤は、１回の投与量をア
ンプルに入れるか、多数回の投与量を容器に入れて用い
ればよい。このような薬剤は油性又は水性媒体を用いた
懸濁液、溶液、又は乳液として調合し調合用の助剤を含
有させる°ことができる。あるいは有効成分を粉体とし
て、投与の際無菌水などの適当な媒体に溶解又は分散し
て用いてもよい。局所投与には疎水性又は親水性の基剤
を用いて軟膏、クリーム、ローション、ペイント、又は
粉体として調合すればよい。

１回の投与量は、患者の病状、体重、さらに投与経路（
注射による非経口投与が一般に好ましい）、回数によっ
て大きく異なる。しかしながら、このような事項は、抗
生物質の使用上よく知られた治療の原則に従って治療専
問家の判断に委ねられる。一般に１日の投与量は、患者
の体重ＩＫｒ当り、有効成分約５乃至約６００１１ｑで
あり、１日１回又はそれ以上投与する。より好しい１日
当りの投与量は、成人に対し体重ＩＫｆにつき有効成分
として約１０乃至約２４０岬である。

正確な投与量に影響を及ぼす他の要因は、被治療者にお
ける感染の性質及び個体差を除くと、本発明の選択橿（
Ｉ）における分子量である。

ヒトに投与する場合の単位用量組成物は、液体でも固体
であっても、０．１〜９９％、好ましくは約１０〜６０
％の範囲の活性物質を含有することができる。組成物は
、一般に、約１５岬乃至約１５００　ＭＩの活性成分を
含有するが、しかしながら、通常は約２５０Ｗｑ乃至１
０００ｊｌＰの範囲の用量を用いることが好ましい。非
経口的投与の場合にあっては、単位用量は通常、純粋な
化合物Ｉが、無菌水溶液又は溶液に可溶性の粉末の形態
になっている。

式■の抗生物質の好ましい投与方法は、静脈注入（ｊｎ
ｆｕｓｉｏｎ　）　、静脈ポーラス（ｂｏｌｕｉ　）又
は筋肉注射による非経口的投与である。

成人の場合は、体重を当たり式Ｉの抗生物質５〜５０岬
が１日に２．３又は４回投与されることが好ましい。好
ましい用量は式Ｉの抗生物質２５０〜１０１００Ｏであ
り、１日に２回（ｂ、ｔ、ｄ、）、３回（ｔ、　ｉ、　
ａ、　）又は４回（ｑ＋　　’＋　　ｄ＋　）投与され
る。更に好ましくは、軽度感染、特に尿路感染の場合に
おいて、用量２５０′ｍｆを１日に３回又は４回投与す
ることが推奨される。感受性の高いグラム陽性及びグラ
ム陰性の生物体に対するＤＨＰの抑制が望ましいか又は
必要な場合、本化合物Ｉは上記の公開された出願に記載
されているような適切なりＨＰ抑制剤と組合せて用いれ
ばよい。例示したヨーロッパ特許出願が（１）カルバペ
ネム類のＤＨＰ感受性を定量する手順を定めている程度
、（２）好適な抑制剤、混合組成物、および治療の方法
を開示している程度に、これらの文献はこ＼に参考とし
て組入れられる。混合組成物中の化合物■とＤＩＰ抑制
剤との重量比ははＹｌ：１であることが好しい。

ＤＨＰ抑制剤としては、７−　（Ｌ−２−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその
有効な塩が好適である。

これら混合組成物とその使用も本発明の他の１つの実施
態様である。

弐■の化合物はいかなる適宜な方法によっても製造する
ことができる。

Ｈｅｔの種類が種々異なるため、式■の化合物を製造す
るにはいくつかの異なった方法が用いられる。これらの
方法を次に要約して述べる。これらの合成経路には、）
ｌｅｔが、意図した反応経路を妨げるような官能基を含
むときには、この妨害基を閉塞する操作が、明示してな
いが、含まれている。例えば、塩基性窒素が−ＮＨＲ又
は−冊、として存在する場合、通常これはアシル化（−
ＣＯ，−アリル又は（ｏ。

−ｐ−ニトロベンジル）又はシリル化によって保護され
る。カルボキシル基の場合は、アリルエステルやｐ−ニ
トロベンジルのような適当なエステルにすることによっ
て保護される。。

多くの場合、合成方法中の個々の反応を行なう順序を、
実際には便宜上変更することができる。すなわち、次に
例示する多くのプロセスは、操作順序を変更することに
よって、同程度に容易に進めることができる。

合成方法 Ａ、基本的中間体■： Ｃｏ！Ｒ’ こ５で、ＸおよびＨｅｔは前に述べたとおシであり、 Ｒ７はｐ−ニトロベンジル基、アリル基のような適当な
エステル形成保護基を示し、♂は（ＣＨｓ　）ｓ　Ｓシ
ー、ｔ　−ＢｕＭｅ、　ＳＬ　、　ｐ−二トロペンジル
オキシ力ルボニル、アリルオキシカルボニルのような、
適当な、アルコール保護基を示す。

方法ＩＩ。

Ｃｏ、Ｒ’ Ｒ？およびＲ６は上記のとおり。

Ｍ＝　Ｌｊ　、　４Ｘ、　Ｃｕ等 方法［ｂ Ｃｏ、Ｒ’ Ｃｏ、Ｒ こ＼で、ＹおよびＭは上記のとおり、 Ｒ６はトリオルガノシリル、アリルオキシカルボニル等
； Ｒ７はアリル、ベンジル等； Ｑは−α、−Ｂｒ、−８Ｒ，−８ｏ、Ｒ等；Ｒ９はＨ，
ＣＨ３； 等、 方法［ｄ Ｒ’ＯＺ Ｃｏ２Ｒ’ Ｘ、Ｍ、およびＹは上に定義した通り−Ｒ”Ｆｉアリル
、ベンジル等： Ｒ８はトリオルガノシリル、アリルオキシカルボニル等
； 強塩基は既に定義した通り； Ｒ９はＨ，ＣＨ８： Ｂｒ、Ｉ等； ０２　、Ｍｏ０ＰＨ，Ｂｒ２、Ｉ！　、Ｂｒ５ＯＩＡｒ
等である。

０を又はＭｏ０ＰＨとの反応の−ＯＨ生成物はαＳｏ、
ＣＨ８、αｓｏ、舎Ｈ３等によって、さらに活性化する
ことができる。

方法ｌｌ５ Ｃｏ、Ｒ’ こ＼で、ＺＸＲ’ＸＭ、　　およびＹは上記のとおり。

Ｒ７はアリル、ベンジル等、 ｇａはトリオルガノシリル、アリルオキシカルボニル等
、 ＨｌＧは−Ｃφ５、テトラヒドロピラニル等、Ｒ９はＨ
，ＣＨ８である。

さらに、２は活性化されたオレフィン又はアルキンであ
ってもよい。

（Ｗは−Ｃｏ、Ｒ，−ＣＲ，−ＣＮ、　　−８ｏ、Ｒ等
の電子吸引性基）。

操作順序の変更など、上記の各方法の変更を行うことも
可能である。例えば窒素原子に結合しているホスホラン
基は後段において１標準Ｉ操作によって挿入することも
できる（下記参照）。

Ｌ＝−１〜−１等 七のような経路の１例を方法［ｆに示す。

方法［［ｆ ＣＯ１Ｒ’ Ｌ＝φ、ＯＥｔ、等 方法ＩＩｇ Ｙ、Ｒ’およびＲ’Ｖｉ前記のとおり。

Ｒ“はｔ−ブチル、又はＭｅ３Ｓｔ１ｔ−ブチルＭｅ　
ｔ　＆ｊ　のようなＲｓ　、ｓ＝　０Ｌはフェニル、又
はＯＥｔ、ＯＭｅ　５ＯｉＰｒ　　等のアルコキシル基
。

方法［［ｈ こ５で置換基はすべて前記のとおり。

方法［［＋ Ｃｏ！Ｒ’ ■ 保護基Ｒ８の除去 最終製品が四級化された複素環を含む場合、さらにアル
キル化段階を付加する。

方法ｊ Ｃｏ、Ｒ’ （方法りにより調製） ３、保護基Ｒ６除去 実施例３ 実施例１，２の操作を用い、表１に掲げる外部アルキル
化化合物を合成する。こへでＲ１は水素原子である。操
作に関する註記は表１の註に示す。

表■ ２、ＣＨ ＣＨ３ ３、−口！ ４、　　ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ。

５、　　ＣＨ，ＣＨ，ＣＨｔＣＨ。

６、ｙ　　　　　　　　　　Ｃ％Ｃ０ＩＨ７、＃　　　
　　　　　　　ＣＨｔＣＯＮＨ２１５、＃　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｏｉバ五。

１６、　　　１ＣＨ１ＣＯ２Ｈ １７、Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＣＨ，Ｃ０ＮＨ。

Ｈ １ｇ、　　　ＩＣＨｔＳＯＣＨ３ ２０、Ｃ山部、　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
Ｈ３２１、Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｏ（ｅＣｏ、Ｈ２２、ｌＣＨ，ＣＯＮＨ２ ２４、ＣＨＣＨ。

ＣＨ３ ２５、１ＣＨ，ＣＨｌ ２６、　　　ＣＨ！■、ＣＨ，ｚ　　　　　　　ＣＨｓ
２９、　　　　Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＣＨ，Ｃｏ、Ｈ２Ｏ、ｔ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ＣＨｚ　Ｃ０ＮＨ！３
Ｚ　　　　、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＣＨ，５ＯＣＨ３３３、ＣルＣＨ，ＣＨ，Ｃｏ
、　Ｈ ３４、ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＣＨバ℃団−３７、ＣＨＣＨ３ ＣＨ３ ４１、ＩＣルー。

４２、、ＣＨ２ＣＨ１０（３ ４４、ＣＨ，ＣＨ。

Ｈ３ ＋ ａち ■ ＣＨ。

１−Ｌ３Ｌ：　　　　＋ ＣＨ１ Ｑム １０５、　　　ＣＨ２ＣＨ。

１（１６、　　　ＣＨ１ＣＨ３ ＣＨＣＨｆｆｉ １０９、　　　ＣＨ，ＣＨ。

＋ １１１、　　　ＣＨ。

内部アルキル化ヘテロアリーリウム類、一般的操作Ｘ＝
α、　Ｂｒ　、　−０８ＯＩＣＨｓ　＋方法Ｉ 方法■ ＣＯ□Ｒ７ 方法■ 実施例４ 濃度３Ｍの市販メチルマグネシウムプロマイトノエーテ
ル溶液（Ｃ，６９０ｍ、　２．．０７ミリモル）を、ピ
リジルチオエステル化合物１００（１，Ｏｆ、１．４ミ
リモル）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍ）溶液中に
、−７８℃で乾燥チッ素雰囲気で滴下する。１０分後、
さらにメチルマグネシウムブロマイド（Ｃ，１４０ｍ。

０．４２ミリモル）を加え、攪拌１に２０分間続ける。

この反応混合物を、次に飽和の塩化アンモニウム溶液３
５ｍ、水１０−１酢酸エチル４０−の混合液に加える。

分液後、水層を、さらに酢酸エチル１５ａｄで抽出処理
する。有機層を合わせて、ＩＮの冷塩酸、１０％の冷重
曹水溶液、水、および食塩水で洗浄する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮し、ゴム状残渣を
シリカゲルクロマトグラフ（Ｃ−１０％酢酸エチルを含
む塩化メチレン溶液で溶離）で精製し、メチルケトン化
合物１０１を得る。

ジイソプロピルアミン（Ｃ，１２０ｍｇ、　０．８７ミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン９ｄに溶かした溶液
に、０℃でチッ素雰囲気下で、１、３　Ｍ　ｎ−ブチル
リチウムヘキサン溶液（Ｃ，６７０ｍ、０．８７ミリモ
ル）を加える。０℃で１０分間保った後、この溶液を一
７８℃に冷却し、メチルケトン化合物１０１　（３７５
ＷＩＩ。

０．５８ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２−）
溶液を注射器で加える。見られる溶液を一７８℃で５分
間攪拌し、次いでオキソシバ−オキシモリブデン（ピリ
ジン）へキサメチルホスホルアミド（３８０１１ｉ、　
０．８８ミリモル）を加える。温度が一３０℃に上った
後、反応液を３０分間攪拌する。亜硫醒ソーダ飽和溶液
６ｍ、１Ｍリン酸二水酸カリウム溶液２４−１水１０ｄ
１および酢酸エチル２５ｍを加えることＫよって反応を
停止させ、次に反応液を烈しく攪拌する。分液後、さら
に酢酸エチル１０ｍで水層を抽出処理し、有機層を合わ
せて、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除
去し、見られる油状物質をシリカゲルクロマトグラフ（
酢酸エチル／ヘキサンで溶離ンで精製し、ヒドロキシメ
チルケトン化合物１０２を得る。

ヒドロキシメチルケトン化合物１０２　（３３０Ｗ、０
．５０ミリモル）を脱酸素処理し九トルエン１０ｍｇに
溶かし、これをチッ素雰囲気下で１．５時間加熱還流し
、次いで冷却、減圧濃縮する。見られる油状物質を、シ
リカゲルから調製したプレートを用いたクロマトグラフ
（酢酸エチル／ヘキサンで溶ＩＩＩ）により精製し、ヒ
ドロキシカルバペネム化合物１０３を得る。

カルバペネム化合物１０３　（９５，３Ｔｍｌ、　　０
．２５ミリモル）、氷酢酸（１５０Ｈ１，２，５ミリモ
ノ呟およびテトラブチル弗化アンモニウム（１モル／Ｌ
の割合）をテトラヒドロフラン（１，２５ｍ、１．２５
ミリモル）に溶かし、チッ素雰囲気下で室温で３０時間
攪拌する。この反応液を、次いで、０．５Ｍ１１）Ｈ７
のリン酸塩緩衝液２５−１水２５−１酢酸エチル５０ｓ
ｄからなる混合液に加える。分液後、水層をさらに酢酸
エチルで抽出処理し、有機層を合せて、食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

乾燥した溶液を減圧濃縮し、シリカゲルから調製したプ
レートを用いたクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン
で溶層）で精製し、ジヒドロオキシカルバペネム化合物
１０４１に得る。

ジヒドロオキシカルバペネム化合物１０４（４８ｌｑ、
　　０．１８ミリモル）とＰ−トルエン無水スルホン酸
（５５Ｗ、　０．１８ミリモル）を無水の塩化メチレン
５−に溶かし、０℃に冷却後、トリエチルアミン（２０
”Ｐｓ　０．２０ミリモル）を注射器で除々に加える。

見られる溶液を０℃で１時間攪拌後、塩化メチレン２０
ａｄで稀釈しｐＨ７の冷リン酸緩衝液および食塩水で迅
速に洗浄する。有機層を無水硫酸ソーダで乾燥し、溶媒
を減圧除去し、粗トシレート化合物１０５を得る。これ
はさらに精製することなく使用する。

粗トシレート化合物１０５　（５９＊、　０．１４ミリ
モル）を無水のアセトニトリル５−に溶かした水冷溶液
を、１−（２−メルカプトエチル）ピリジニウム硝酸塩
（３４Ｗ、０．１７ミリモル）とジイソプロピルエチル
アミン（２２Ｗ、０．１７ミリモル）とで処理する。見
られる溶液ｔ−θ℃で１０分間攪拌し、次いでシーライ
トをジエチルエーテルｌＯＩＩＩｇに懸濁させた液に加
え、短時間攪拌する。シーライトを濾過し、Ｐ液をさら
にエーテルで洗浄し、テトラヒドロフラン／水１：１混
合液で抽出処理する。抽出液を減圧濃縮、凍結乾燥して
、ピリジニウム塩１（１６を得る。これを塩化メチレン
２−と酢酸エチル２−と混合液に懸濁させる。この懸濁
液に、エチルヘキサン酸カリウム０．１８ミリモルの酢
酸エチル溶液（ｏ、３ｓｏ＊。

濃度０．５Ｍ）、トリフェニルホスフィン（１３ｑ、０
．１３ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（Ｃ〕（Ｃ，５１１ｑ、　０．０
００５ミリモル）を加える。

この反応液をチッ素雰囲気下で室温で２時間攪拌し、次
いで減圧濃縮する。残渣を水５ｄとエチルエーテル５−
と分配処理し、水層を分離してエーテルで洗浄し、次い
で減圧濃縮後、２枚のＲＰＳプレートによるクロマトグ
ラフ（エタノール／水で溶離）にかける。紫外線活性部
分をプレートからＩ＠離し、アセトニトリル／水４：１
混合液で抽出する。抽出液をヘキサンで４回洗浄し、減
圧濃縮、凍結乾燥して、化合物１０７を得る。

実施例５ （φ３Ｐ）Ｊ’ｄ（Ｃ） φ、Ｐ ヒドロキシメチルケトン化合物１０２　（３３０ｓｒ、
０．５０ミリモル）を無水の塩化メチレン２ｄに溶かし
、この溶液に、トリエチルアミン（５６Ｗ、０．５５ミ
リモル）と塩化メタンスルホニル（６３岬、０．５０ミ
リモル）とを０℃で乾燥チッ素雰囲気下で加える。３０
分間攪拌後、この反応混合物を、食塩水１０Ｍｔと、ｐ
■７のリン酸塩緩衝液２−（濃度０．５　Ｍ　）を含む
塩化メチレン２０ｍとの混合液に加える。

分液後、水層をさらに塩化メチレンで抽出処理し、有機
層を合せて、食塩水で洗浄後、無水の硫酸マグネシウム
で乾燥する。乾燥した有機層を減圧濃縮し、濃縮物をシ
リカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン１：１
混合液で溶離）で精製して、メシレート化合物１０８を
得る。

メシレート化合物１０８　（２８０η、０．３８　ミリ
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド５ｍに溶かした液に
、トリエチルアミン（４０ｑ。

０．４０ミリモル）および３−チオメチルピリジン（５
０Ｗ、　０．４０ミリモル）を０℃で加える。

この反応混合物を、その温度が室温になった後、２５時
間熟成する。次いでこの反応液を、濃度ＩＭのリン酸水
素２カリウム溶液５−１食塩水５ｍ、および酢酸エチル
２０−で稀釈した後、分液する。水層を酢酸エチル８ｗ
Ｉｔで抽出処理し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し
、無水の硫酸マグネシウムで乾燥する。

次いで減圧下に溶媒を除き、見られるゴム状物質をシリ
カゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／塩化メチレンで溶
りで精製して、ケトン化合物１０９を得る。

このケトン化合物１０９　（１９２１Ｆ、　０．２５ミ
リモル）を、０．２Ｍ塩酸（メタノール／水９：１混合
液５−に溶かしたもの）と、チッ素雰囲気下で室温で６
時間攪拌混合する。次いでこの反応混合物を、濃度ＩＭ
のリン酸水素２カリウム溶液５−１濃度ＩＭのリン酸２
水素カリウム溶液５−１水および酢酸エチル１５−に加
える。分液後、水層を酢酸エチルで抽出処理し、有機層
を合せて食塩水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下で除き、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフ（酢酸エチル／塩化メチレンで溶離）で精製し
てカルビノール化合物１１０を得る。

このケトカルビノール化合物１１０　（ＩＩＩＩＷ　。

０．１７ミリモル）を脱酸素処理したトルエン４−に溶
かし、乾燥チッ素雰囲気下で６時間加熱還流後、液を減
圧濃縮して油状物質を得る。

これをシリカゲルから調製したプレートを用いるクロマ
トグラフ（酢酸エチル／塩化メチレンで溶離）で精製し
てカルバペネム化合物１１１を得る。

このカルバペネム化合物１１１　（４１Ｗ。

０．１１ミリモル）ヲ、乾燥塩化メチレン４−に溶かし
、氷水浴中で冷却した後、フルオロスルホン酸メチル（
１４ｒＩＩＩｉ、０．１２ミリモル）を加える。この反
応混合物１ｏ℃で１時間攪拌するとその間に油状沈殿が
生ずる。塩化メチレンをデカンティションで除き、沈殿
をさらに塩化メチレンで洗浄し、高真空で液を除き、イ
ンプロパツール中で粉砕後、濾過する。得られる固体を
塩化メチレン２ｙｄと酢酸エチル２−との混合液に加え
、これに、エチルヘキサン酸カリウムの酢酸エチル溶液
（Ｃ，２２ｍ。

濃度０．５Ｍ、０．１１ミリモル）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（Ｃ，４Ｗｌｉ、　　
０．０００３ミリモル）、およびトリフェニルホスフィ
ン（２■、ｏ、ｏｏｓミリモル）を加える。見られる混
合物を室温で２．５時間攪拌し、減圧濃縮する。濃縮物
を水中と酢酸エチル中とに分配し、水層を酢酸エチルで
洗浄した後、濃縮し、ダウエックス５０　Ｗ−Ｘ４樹脂
カラム（ナトリウム体、２００〜４００メツシユ）に通
し、水で溶離する。所望のピリジュウム生成物を含むフ
ラクションを集め、濃縮、凍結乾燥して製品１１２を得
る。

実施例６ トシレート化合物１０５　（８４智、０．２０ミリモル
）を無水のアセトニトリル５ｄに溶かした液を氷冷し、
Ｎ−メチル−Ｎ′−メルカプトメチルイミダゾリウム過
塩素酸塩（４８ｊｌｖ、０．２１ミリモル）のアセトニ
トリル（Ｃ，２５Ｍｔ）溶液と、ジイソプロピルエチル
アミン（Ｃ，３２！、０．２５ミリモル）とで処理する
。この混合液を、０℃で１５分間攪拌した後、シーライ
トをジエチルエーテル１０−に懸濁させた液に加え、３
分間攪拌する。シーライトを濾過し、エーテルで更らに
洗浄した後、ｐ液と洗液を合せて、テトラヒドロフラン
／水１：１混合液で抽出処理する。抽出液を減圧濃縮、
凍結乾燥して、粗製品１１３を得る。これを塩化メチレ
ン２Ｉｄと酢酸エチル２−との混合液に懸濁させ、これ
にエチルへキサン酸カリウム（Ｃ，２０ミリモル）の酢
酸エチル溶液（Ｃ，４０ｄ１濃度０．５Ｍ）、トリフェ
ニルホスフィン（ａ　４　ｑ、　０．０１４ミリモル）
、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム［０］（Ｃ，５岬、０．０００５ミリモル）を加え
る。

この反応混合物をチッ素雰囲気下、室温で２時間攪拌後
、減圧濃縮する。濃縮物を、水５−とエチルエーテル５
−とで分配処理し、水層を分離しエーテルで洗浄後、減
圧濃縮し、２枚のＲＰＳプレートを用いたクロマトグラ
フ（エタノール／水で溶離）で精製する。紫外線活性部
分をプレートから回収してアセトニトリル／水４：１混
合液で抽出処理する。この抽出液をヘキサンで４回洗浄
後、減圧濃縮、凍結乾燥して化合物１１４を得る。

実施例７ ｎ ｃｏ、／”ψ ジイソプロピルアミン（１５Ｍ、　１．６ミリモル）を
無水のテトラヒドロフラン１５−に溶かし、これに濃度
２．２Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（Ｃ，７
２７ｄ　、１．６ミリモル）を乾燥チッ素雰囲気下、０
℃で加える。

１０分後、この溶液を一７８℃に冷却し、メチルケトン
１０１　（９６５１１ｐ、　１．５ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン（２−）溶液を注射器で加える。見ら
れる溶液を一７８℃で１０分間攪拌後、チオールスルホ
ン酸エステル化合物１１５　（４２４ｗｑ、　１．６ミ
リモル）の無水テトラヒドロフラン（１−）溶液を注射
器で加える。さらに３０分後、塩化アンモニウムの飽和
水溶液５−を加えて反応を停止し、見られる混合液を水
２０−と酢酸エチル３５−との混合液中に注入する。分
液後、水層を酢酸エチル１０−を抽出処理し、有機層を
合わせて、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル
／ヘキサンで溶離）で精製し化合物１１６を得る。

このケトン化合物１１６　（８４３ｗｑ、１．１ミリモ
ル）を、メタノール／水９：１混合液１６−に溶かした
０、　２　Ｎ塩酸と共に室温で８時間攪拌する。この反
応混合物を、濃度ＩＭのリン酸水素２カリウム溶液２０
−１濃度ＩＭのリン酸２水素カリウム溶液２０−１水お
よび酢酸エチル５０ｍに加える。分液後、水層を酢酸エ
チル１５ｍｇで抽出処理する。有機層を合せて、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して油状
物質を得る、これをシリカゲルクロマトグラフ（酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離）で精製してヒドロキシケトン化
合物１１７を得る。

このヒドロキシケトン化合物１１７　（４２４■、０．
６５ミリモル）を、微量のハイドロキノンを含む脱酸素
処理したキシレン１３ｍｇに溶かし、乾燥チッ素雰囲気
下で、１３０℃で７．５時間加熱する。この反応混合物
を次いで冷却し、減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロ
マトグラフ（酢酸エチル／塩化メチレンで溶ＩＩＩ）で
梢製し、カルバペネム化合物１１８を得る。

このカルバペネム化合物ｎ８　（５０ｖ。

０．１３ミリモル）を乾燥塩化メチレン５−に溶かし、
氷水浴中で冷却後、フルオロスルホン酸メチル（１６ｗ
ｉ、　０．１４ミリモル）を加える。

この反応混合物を０℃で１時間攪拌すると、その間に油
状沈殿が生成する。塩化メチレンをデカンティションで
除き、沈殿を塩化メチレンで洗浄し、高真空にさらした
後、イソプロパツール中で粉砕し、Ｐ遇する。見られた
、化合物１１９を含む固体を塩化メチレン２−と酢酸エ
チル２１ｍ１ｇとの混合液に加え、これにエチルヘキサ
ン酸カリウムの酢酸エチル溶液（Ｃ，２６ｍ　、濃度０
．５　Ｍ　、　０．１３ミリモル）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（Ｃ，４１１Ｆ、　０
．０００３ミリモル）、およびトＩＪ　７Ｚ二／［スフ
ィン（Ｚ　４　ｊｌＦ、　０．００９ミリモル）を加え
る。この混合物を室温で２．．５時間攪拌し、次いで減
圧濃縮する。濃縮物を水中と酢酸エチル中とに分配し、
水層をさらに酢酸エチルで洗浄後、濃縮し、ダウエック
ス５０Ｗ−Ｘ４樹脂（ナトリウム体、２００〜４００メ
ツシユ）カラムに通し、水で溶離する、所望のピリジニ
ウム生成物を含むフラクションを集め、濃縮、凍結乾燥
して製品１２０を得る。

実施例８ 実施例４〜７の操作を用いて、次表２に掲げた内部アル
キル化化合物を合成する。

表　　■ α、０Ｈ ｏＣＨ。

ＣＨ３ Ｃｌ。

ＣＩ（。

Ｃ０ＮＨ。

一部、ＣＨ，−−ＮＪ ／ｃＨ３ −ＣＩ（晶）Ｏ１２−豊ＣＨ，耐 ｅンＨ２ −ＣＨ（ＣＨａ　）ＣＨ，−−Ｎ　　　　Ｃ０ＮＨ１”
’：ｋｃｘ −ＣＨ（ＣＨｓ　）ＣＨｔ　−−Ｎ　　　ＣＨｔＳＯｓ
。

こド０２゜ −Ｃ１（（ＣＨ５）ＣＨｔ　−−Ｎ −ＣＨ＜ＣＨａ鵬−−Ｇｃｏ聞。

ＣＨ３ ＣＨ。

ＣＨ３ 鳴 Ｈ３ ＣＨ３ Ｏ３ｅ 虜 Ｄけ１Ｎ 第１頁の絖き ０発　明　者　　ジェームス　ヴイ、ヘ　　アメリック
　　　　　　　　　　ド、ハ ０発　明　者　　ロナルド　ダブリュ、　　　アメリラ
トクリフ　　　　　　　マタワ ｏ発　明　者　　トーツス　エヌ、ザル　　アメリツマ
ン　　　　　　　　　レイン 力合衆国、　０７０２３　　ニュージャーシイ、ファン
ウランター　アヴエニュー　７９ 力合衆国、　０７７４７　　ニュージャーシイ、マタワ
ン。

ン　アヴエニュー　２３４ 力合衆国、　０７（１６０　　ニュージャーシイ、ノー
ス　プフィールド、プルツク　アヴエニュ−３８７手続
補正書 昭和６１年１月２８日 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿 １、事件の表示　　昭和６０年特許願第２７．９３８１
号ム類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 インコーホレーテッド ４、代理人 ５、補正の対象　　「明細書」 Ｂ、補正の内容　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素を示し； Ｒ＾４およびＲ＾５は夫々独立に、Ｈ、ＣＨ＿３−、Ｃ
   Ｈ＿３ＣＨ＿２−、（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ＿−、ＨＯＣ
   Ｈ＿２−、ＣＨ＿３ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ＿３）＿２
   Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ＿２、Ｆ＿２ＣＨ−、Ｆ＿３Ｃ−
   、ＣＨ＿３ＣＨＦ−、ＣＨ＿３ＣＦ＿２−、又は（ＣＨ
   ＿３）＿２ＣＦ−を示し； Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、−Ｏ−、又は−
   ＮＨを示し； Ｌは置換又は非置換のＣ＿１〜Ｃ＿４直鎖アルキル、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿６分枝鎖アルキル、又はＣ＿３〜Ｃ＿７シク
   ロアルキル基（但し置換基はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
   、Ｏ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）、Ｓ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル）、ＣＦ＿３、およびＮ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル）＿２から選ばれる）からなる架橋基を示し； Ｈｅｔは４級窒素原子に加えて５〜１１個の環原子（こ
   の中５個以下がヘテロ原子であ る）を含む単環又は２環式ヘテロアリーリ ウム基であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ ｛上記式中、Ｒ＾２は （１）非置換又は置換のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基；（
   ２）非置換又は置換のＣ＿２−Ｃ＿６アルケニル基；（
   ３）非置換又は置換のＣ＿２〜Ｃ＿６アルキニル基；（
   ４）環が非置換であるか又は置換されており、１個又は
   それ以上の原子がヘテロ原 子で置き換えられていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿７シクロア
   ルキル基； （５）環が置換されていることができ１個又はそれ以上
   の原子がヘテロ原子で置き換 えられていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルメチ
   ル基； （６）非置換又は置換のＣ＿５−Ｃ＿７シクロアルケニ
   ル基； （７）非置換又は置換の２価のＣ＿２〜Ｃ＿６アルキリ
   デン基であつて、所望によりヘテロ原 子によつて中断され、ヘテロアリーリウ ム基と結合して炭素環式であるか、ある いは１個以上の原子がヘテロ原子で置き 換えられた環を形成していてもよく、新 しい環は１個以上の二重結合を含んでい てもよい； （８）非置換又は置換のフェニル又はヘテロアリール基
   ； （９）非置換又は置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル）又はヘテロアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）
   基； （１０）シアノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；（１１
   ）カルボキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；（１２）
   スルホ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；（１３）カルバ
   モイル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；（１４）ホスホ
   ニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基；（１５）ヒドロキ
   シ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）基；又は （１６）窒素原子が１乃至３個のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル基で置換されていてもよいアミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル）基； であり、Ｒ＾２の上記定義中の置換基は、それぞれ、次
   の基から構成された群から選ば れる； （ａ）トリフルオロメチル基； （ｂ）ハロゲン原子； （ｃ）非置換又は置換のＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシル基
   ； （ｄ）ヒドロキシル基； （ｅ）非置換又は置換の（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カ
   ルボニルオキシ基； （ｆ）窒素原子上で１個又は２個のＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キル基で置換されていてもよいカルバ モイルオキシ基； （ｇ）それぞれアルキル基上で置換されていてもよいＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   スルフィニル基、又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルホニ
   ル基； （ｈ）スルホ基； （ｉ）窒素原子上で１個又は２個のＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル基で置換されていてもよいスルフ ァモイル基； （ｉａ）アミノ基； （ｉｂ）アルキル基上で置換されていてもよいモノ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ基又はジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）アミノ基； （ｊ）ホルミルアミノ基； （ｋ）非置換又は置換の（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）カ
   ルボニルアミノ基； （１）（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシル）カルボニルアミ
   ノ基； （ｍ）末端窒素原子上で１個又は２個のＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキル基で置換されていてもよい ウレイド基； （ｎ）アリールスルホンアミド基又は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル）スルホンアミド基； （ｏ）シアノ基； （ｐ）ホルミル基又はアセタール化ホルミル基； （ｑ）カルボニルがアセタール化されていてもよい非置
   換又は置換の（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カルボニル基
   ； （ｒ）非置換又は置換のフェニルカルボニル又はヘテロ
   アリールカルボニル基； （ｒａ）酸素又は炭素原子が所望によりＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキル基で置換されているヒドロキシ イミノメチル基； （ｓ）カルボキシル基； （ｔ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ）カルボニル基；（
   ｕ）窒素原子上で１個又は２個のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル基で置換されていてもよいカル バモイル基； （ｖ）窒素原子がさらにＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置
   換されていてもよいＮ−ヒドロキシカ ルバモイル基又はＮ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ）カ
   ルバモイル基； （ｗ）チオカルバモイル基； （ｘ）５−（１Ｈ）−テトラゾリル基； （ｘａ）アミジノ基、▲数式、化学式、表等があります
   ▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″はそれぞれ独立に水素
   原子又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基であるか、あるいは
   ２つのアルキル基が一緒 になつてＣ＿２〜Ｃ＿６アルキリデン基を形成し、この
   基は所望によりヘテロ原子で中 断され共に結合して環を形成する。）； （ｘｂ）カルボキサミジノ基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′″は上に定義し
   た通りである。）； （ｘｃ）上記（ｘａ）、（ｘｂ）中のＲ″がＮＲ＾IVＲ
   ＾Ｖ（ここでＲ＾IVおよびＲ＾Ｖは上記Ｒ′、Ｒ″、Ｒ
   ′″と同じ意味を有する。）であるところのグ アニジニル基； （ｙ）燐酸エステル基、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ′（式
   中、Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基である。）；（ｚ
   ）アルキル燐酸エステル基、−（ＣＨ＿２）＿ｎＰ（Ｏ
   ）（Ｏ＾−）（ＯＲ′）（式中、ｎは１乃至３であり、
   Ｒ′はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基である。）；（ａａ）
   水素； （ａｂ）非置換又は置換のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基；
   （ａｃ）非置換又は置換のＣ＿２〜Ｃ＿６アルケニル基
   ；（ａｄ）非置換又は置換のＣ＿２−Ｃ＿６アルキニル
   基；（ａｅ）環が置換されていてもよく、１個以上の原
   子がヘテロ原子で置き換えられてい てもよいＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基；（ａｆ）環
   が置換されていてもよく、１個以上の原子がヘテロ原子
   で置き換えられてい てもよい（Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル）メチル表； （ａｇ）非置換又は置換のＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルケ
   ニル基； （ａｈ）非置換又は置換のフェニル又はヘテロアリール
   基；そして （ａｉ）非置換又は置換のフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）基又はヘテロアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル）基； また、Ｒ＾３は （ａ）水素； （ｂ）非置換又は置換のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基；（
   ｃ）非置換又は置換のＣ＿２〜Ｃ＿６アルケニル基；（
   ｄ）非置換又は置換のＣ＿２〜Ｃ＿６アルキニル基：（
   ｅ）環が置換されていてもよく、１個以上の原子がヘテ
   ロ原子で置き換えられてい てもよいＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基；（ｆ）環が
   置換されていてもよく、１個以上の原子がヘテロ原子で
   置き換えられてい てもよいＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルメチル基；（ｇ
   ）非置換又は置換のＣ＿５−Ｃ＿７シクロアルケニル基
   ； （ｈ）非置換又は置換のフェニル基又はヘテロアリール
   基； （ｉ）非置換又は置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル）基又はヘテロアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   ）基；および （ｊ）トリフルオロメチル基； （ｋ）ハロゲン原子； （ｌ）非置換又は置換のＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシル基
   ； （ｍ）それぞれアルキル基上で置換されていてもよいＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   スルフィニル基、又はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルスルホニ
   ル基； （ｎ）モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ基又はジ
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ基； （ｏ）シアノ基｝ そして、Ｙは （ｉ）ＣＯＯＨ又はその、医薬的に許容し得るエステル
   又は塩、 （ｉｉ）ＣＯＯＲ（式中、ＲはＰ−ニトロベンジル、ベ
   ンジルまたはアリルのような脱離 可能なカルボキシ保護基）、 （ｉｉｉ）ＣＯＯＭ（式中、Ｍはアルカリ金属原子）、
   （ｉｖ）ＣＯＯ＾− （但し、Ｙが（ｉｖ）以外の場合は、本化合物は対イオ
   ンＺ＾−を有している。）〕 ２、Ｒ＾１が水素であり、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼が次の 残基から選ばれる特許請求の範囲第１項記 載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ３、次の立体化学的構造を有する、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４、特許請求の範囲第１項の化合物とＤＨＰ抑制剤との
   組合せ。 ５、ＤＨＰ抑制剤が７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボ
   キシエチルチオ）−２−（２， ２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ ド）−２−ヘプテン酸である特許請求の範 囲第４項記載の組合せ。 ６、特許請求の範囲第１項記載の化合物の抗菌的に有効
   な量と、ＤＨＰ抑制剤の抑制上 有効な量とを包含し、薬学的に許容し得る 担体を所望により包含する抗生用医薬組成 物。 ７、効果的抗菌作用を示す量の、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物と、効果的抑制作 用を示す量のＤＨＰ抑制剤とを併用投与す ることを特徴とする、細菌感染疾病の治療 が必要な人又は動物の同疾病の治療方法。 ８、抗菌的に有効な量の、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物を包含し、医薬的に許容 し得る担体を所望により含有する、抗生用 医薬組成物。 ９、効果的抗菌作用を示す量の、特許請求範囲第１項の
   化合物を投与すること特徴とす る、細菌感染疾病の治療が必要な人又は動 物の同疾病の治療方法。