JP3488457B2 - ６−（置換メチレン）ペネムおよび中間体 - Google Patents

６−（置換メチレン）ペネムおよび中間体

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JP3488457B2 JP51063794A JP51063794A JP3488457B2 JP 3488457 B2 JP3488457 B2 JP 3488457B2 JP 51063794 A JP51063794 A JP 51063794A JP 51063794 A JP51063794 A JP 51063794A JP 3488457 B2 JP3488457 B2 JP 3488457B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物、特に、β−ラクタマーゼ阻害
特性および抗菌特性を有する６−（置換−メチレン）ペ
ネムおよびその誘導体に関する。本発明は、また、かか
る化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、お
よびその使用にも関する。
この一般的なタイプの化合物は、WO87/00525に開示さ
れており、構造式（Ａ）： ［式中、Ra、Rb、RcおよびRdは、種々の置換基である］ で示される。
EP 0154132 AおよびEP 0210065 Aには、RcおよびRdの
一方が水素であり、他方が５員ヘテロ芳香環または非芳
香ヘテロサイクリル基である式（Ａ）で示される化合物
が開示されている。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 R1は、水素または有機置換基であり； R2は、一般式： （式中、R4およびR5は、独立して、水素、または前記環
系における水素原子を置換する１以上の置換基であり;m
は、２または３であり;pは、０、１または２である）で
示される縮合二環式複素環系であり;R3は、水素、塩形
成カチオンまたはエステル形成基であり；記号＝／＝
は、二重結合がＥまたはＺのいずれかの配置であること
を示す］ で示される新規ペネムを提供するものである。
式（Ｉ）で示される化合物、その塩およびエステル
は、ラセミおよびジアステレオ異性体形を含む多くの異
性体形で存在し、その全てが本発明の範囲内に包含され
る。
さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物は、８位のメ
チレン基で２つの異性体形、すなわち、Ｅ−およびＺ−
異性体形で存在する。Ｚ−異性体は、一般に、より活性
な形であるので、一般に好ましい。
したがって、本発明化合物の好ましい形は、構造式
（I A）： で示される。
一般式（Ｉ）において、R1は、水素または有機の基を
示し、硫黄または炭素原子を介して結合されるのが好適
である。例えば、R1は、水素または式−R5もしくは−SR
5で示される基を表し、ここで、R5は、非置換もしくは
置換（C1-10）炭化水素またはヘテロサイクリル基を示
す。
好ましくは、R1は、水素、（C1-10）アルキルまたは
（C1-10）アルキルチオ、または置換（C1-10）アルキル
または置換（C1-10）−アルキルチオを表し、ここで、
置換基は、ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、（C1-6）
アルカノイルオキシ、ハロゲン、メルカプト、（C1-6）
アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、アミノ、（モノ
またはジ）−（C1-6）アルキルアミノ、（C1-6）アルカ
ノイルアミノ、カルボキシまたは（C1-6）アルコキシカ
ルボニルである。
好適な有機の基R1の例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシ
メチル、エトキシメチル、アセトキシメチル、（１また
は２）−アセトキシエチル、アミノメチル、２−アミノ
エチル、アセトアミドメチル、２−アセトアミドエチ
ル、カルボキシメチル、２−ヒドロキシエチルチオ、メ
トキシメチルチオ、２−メトキシエチルチオ、アセトキ
シメチルチオ、２−アミノエチルチオ、アセトアミドメ
チルチオ、２−アセトアミドエチルチオ、カルボキシメ
チルチオ、２−カルボキシエチルチオ、アリール（特
に、フェニル）、アリールチオ（特に、フェニルチ
オ）、ピリジル、ピリミジル、イソオキサゾリル、ピリ
ミジルチオ、テトラゾリルチオ、およびピリジルチオ基
が挙げられる。
特に、R1は、水素である。
好適な基R2としては、2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール−６−イル、2,3−ジヒドロ−１−（R,
S）−オキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イ
ル、2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキソイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール−６−イル、6,7−ジヒドロ−5H−イミ
ダゾ［2,1−ｂ］チアジン−２−イルおよび6,7−ジヒド
ロ−8,8−ジオキソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］
チアジン−２−イルが挙げられる。
好適な置換基R4およびR5の例としては、（C1-6）アル
カノイル、（C1-6）アルカノイルオキシ、ヘテロサイク
リル、アミノ、（C1-6）アルカノイルアミノ、（モノま
たはジ）−（C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C
1-6）アルコキシ、スルホ、メルカプト、（C1-6）アル
キルチオ、（C1-6）アルキルスルフィニル、（C1-6）ア
ルキル−スルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリール
チオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ、グア
ニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ
塩、カルボキシエステル、アリールカルボニルおよびヘ
テロサイクリルカルボニル基、および非置換もしくは置
換（C1-6）アルキル、（C2-6）アルケニル、（C2-6）ア
ルキニル、アリール、およびアリール（C1-6）アルキル
基が挙げられる。
前記（C1-6）アルキル、（C2-6）アルケニル、
（C2-6）アルキニル、アリールおよびアリール（C1-6）
アルキル置換基について好適な任意の置換基の例として
は、（C1-6）アルカノイル、（C1-6）アルカノイルオキ
シ、ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）アルカノイル
アミノ、（モノまたはジ）−（C1-6）アルキルアミノ、
ヒドロキシ、（C1-6）アルキルスルフィニル、（C1-6）
アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリール
チオ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ、グア
ニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ
塩、カルボキシエステル、アリールカルボニルおよびヘ
テロサイクリルカルボニル基が挙げられる。
好適なR4およびR5は、共に水素である。
式（Ｉ）で示される化合物の３−カルボン酸基または
任意の置換基として存在する他のカルボン酸基の好適な
医薬的に許容される塩としては、R3が金属イオン、例え
ば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリ
ウム、リチウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アン
モニウム塩、および置換アンモニウム塩、例えば、低級
アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ヒドロ
キシ−低級アルキルアミン（例えば、２−ヒドロキシエ
チルアミン）、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミン、ト
リ（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）アミン、トリス−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミン、低級−アルキルアミン（例えば、ジシクロ
ヘキシル−アミン）、またはプロカイン、ジベンジルア
ミン、N,N−ジベンジル−エチレンジアミン、１−エフ
ェンアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロ
アビエチルアミン、エチレンジアミン、N,N'−ビスヒド
ロアビエチルエチレンジアミン、ピリジン型の塩基（例
えば、ピリジン、コリジンおよびキノリン）、およびペ
ニシリンと第４級アンモニウム塩を形成するために使用
されたかまたは使用され得る他のアミンとの塩であるも
のが挙げられる。
医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物
上の任意の置換基として存在するいずれかのアミノ基も
しくは置換アミノ基、またはいずれかの複素環基環窒素
原子の酸付加塩でもある。好適な塩としては、例えば、
塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、リン酸塩などが
挙げられ、他の医薬的に許容される塩は、当業者に明白
であろう。好適な付加塩は、塩酸塩および硫酸水素塩で
ある。
好ましい塩は、ナトリウム塩である。
R3がエステル形成基である場合、それは、カルボキシ
レート保護基または医薬的に許容されるin−vivo加水分
解可能なエステルである。
好適なエステル形成カルボキシル保護基は、慣用条件
下で除去されるものである。R3についてのかかる基とし
ては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメ
チル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、2,2,
2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロモエチル、ｔ−
ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフ
ェニル、４−メチルチオフェニル、テオラヒドロフル−
２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロ
ロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチ
ル、メトキシメチル、シリル、スタンニルもしくはリン
含有基、式−Ｎ＝CHR6で示されるオキシム基（ここで、
R6は、アリールまたはヘテロサイクリルである）、また
は以下に定義するようなin vivo加水分解可能なエステ
ルが挙げられる。
カルボキシル基は、個々のR3基に適切な常法、例え
ば、酸および塩基触媒加水分解によって、または酵素触
媒加水分解によって、または分子の残存部が結果的に影
響を受けない条件下での水素化分解によって、前記エス
テルのいずれからも再生される。
R3が好適に構成する好適な医薬的に許容されるin viv
o加水分解可能なエステル基の例としては、人体におい
て容易に分解されて親酸またはその塩を放出するものが
挙げられる。このタイプの好適なエステル基としては、
部分式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）および
（ｖ）： ［式中、Raは、水素、（C1-6）アルキル、（C3-7）シク
ロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Rbは、（C
1-6）アルキル、（C1-6）アルコキシ、フェニル、ベン
ジル、（C3-7）シクロアルキル、（C3-7）シクロアルキ
ルオキシ、（C1-6）アルキル（C3-7）シクロアルキル、
１−アミノ（C1-6）アルキル、または１−（C1-6アルキ
ル）アミノ（C1-6）アルキルであるか；またはRaおよび
Rbは、一緒になって、所望により１または２個のメトキ
シ基によって置換されていてもよい1,2−フェニレン基
を形成し;Rcは、所望によりメチルまたはエチル基で置
換されていてもよい（C1-6）アルキレンであり、Rdおよ
びReは、独立して、（C1-6）アルキルを表し;Rfは、（C
1-6）アルキルを表し;Rgは、水素、または所望によりハ
ロゲン、（C1-6）アルキルまたは（C1-6）アルコキシか
ら選択される３個までの基によって置換されていてもよ
いフェニルを表し;Qは、酸素またはNHであり;Rhは、水
素または（C1-6）アルキルであり;Riは、水素、所望に
よりハロゲンによって置換されていてもよい（C1-6）ア
ルキル、（C2-6）アルケニル、（C1-6）アルコキシカル
ボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか；また
はRhおよびRiは、一緒になって、（C1-6）アルキレンを
形成し;Rjは、水素、（C1-6）アルキルまたは（C1-6）
アルコキシカルボニルを表し;Rkは、（C1-8）アルキ
ル、（C1-8）アルコキシ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）
アルコキシまたはアリールを表す］ で示されるものが挙げられる。
好適なin vivo加水分解可能なエステル基の例として
は、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシメチ
ル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−
１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシ
メチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボ
ニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチ
ルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルなどのアル
コキシカルボニルオキシアルキル基；ジアルキルアミノ
アルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミ
ノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノ
エチルなどのジ−低級アルキルアミノアルキル基;2−
（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび
２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２
−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；フタ
リジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基；
および第２β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマー
ゼ阻害剤に結合したエステルが挙げられる。
さらに、好適な医薬的に許容されるin vivo加水分解
可能なエステル基は、式： ［式中、Rkは、水素、C1-6アルキルまたはフェニルであ
る］ で示されるものである。
本明細書で使用する場合、「アリール」なる語として
は、フェニルおよびナフチルが挙げられ、各々、所望に
より、ハロゲン、メルカプト、（C1-6）アルキル、フェ
ニル、（C1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（C1-6）アルキ
ル、メルカプト（C1-6）アルキル、ハロ（C1-6）アルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、
（C1-6）アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボ
ニル、ホルミル、または（C1-6）アルキルカルボニル基
から選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置
換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリル」およ
び「複素環」なる語としては、好適には各環において酸
素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原
子を含有する芳香族および非芳香族の単環および縮合環
が挙げられ、これらの環は、非置換であっても、あるい
は、例えば、ハロゲン、（C1-6）アルキル、（C1-6）ア
ルコキシ、ハロ（C1-6）アルキル、ヒドロキシ、カルボ
キシ、カルボキシ塩、（C1-6）アルコキシカルボニルな
どのカルボキシエステル、（C1-6）アルコキシカルボニ
ル（C1-6）アルキル、アリールおよびオキソ基から選択
される３個までの基によって置換されていてもよい。各
複素環は、好適には、４〜７個、好ましくは５個または
６個の環原子を有する。「ヘテロアリール」なる語は、
好適には各環中に５または６個の環原子を有するヘテロ
芳香環、複素環または環系を表す。縮合複素環系は、炭
素環を含んでおり、唯一の複素環を含むことが必要であ
る。ヘテロサイクリル基を含有する本発明内の化合物
は、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２つ以上の互
変異性体形で生じ；全てのかかる互変異性体形は、本発
明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」「アルケニ
ル」、「アルキニル」および「アルコキシ」なる語とし
ては、メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの、
炭素原子１〜６個を含有する直鎖状または分枝鎖状の基
が挙げられる。特定のアルキル基は、メチルである。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる語は、
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
式Ｉで示される化合物における任意の置換基として存
在するいずれかのカルボキシ基の、塩、および、in viv
o加水分解可能なエステルを含むカルボキシ保護誘導体
は、本発明の範囲内に含まれると解される。
式（Ｉ）で示されるある化合物は、保護されていても
よいアミノ基を含む。好適なアミノ保護基は、分子の残
存部の分裂なしに所望により慣用条件下で除去される、
当業者によく知られているものである。
アミノ保護基の例としては、（C1-6）アルカノイル；
ベンゾイル；所望によりフェニル環において（C1-4）ア
ルキル、（C1-4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハ
ロゲンまたはニトロから選択される１または２個の置換
基で置換されていてもよいベンジル；（C1-4）アルコキ
シカルボニル；前記ベンジルについてと同様に置換され
ているベンジルオキシカルボニルまたはトリチル；アリ
ルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニルま
たはクロロアセチルが挙げられる。
式（Ｉ）および（I A）で示されるいくつかの化合物
は、有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶されて
もよい。このような場合、溶媒和物が形成される。本発
明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物
ならびに凍結乾燥などのプロセスによって生成される水
などの溶媒を可変量で含有する化合物を含む。式（Ｉ）
および（I A）で示される化合物は、例えば、化合物の
水への、好ましくは最少量の水への溶解、次いで、この
水溶液の、ジ−（C1-6）アルキルケトンの如き低級脂肪
族ケトン、またはアセトンもしくはエタノールの如き
（C1-6）アルコールなどの水混和性有機溶媒との混合に
よって、結晶形で製造される。
式（Ｉ）および（I A）で示される化合物は、β−ラ
クタマーゼ阻害剤および／または抗生物質であり、医薬
組成物における使用を意図するものである。したがっ
て、それらは、実質的に純粋な形、例えば、少なくとも
純度60％、より好適には、少なくとも純度75％、好まし
くは、少なくとも純度85％、特に、少なくとも純度95
％、特に、少なくとも純度98％で提供される（％は、重
量対重量に基づく）ことが容易に理解される。
式（Ｉ）で示される化合物、特に、式（I A）で示さ
れる化合物は、活性β−ラクタマーゼ阻害剤であり、改
良された薬理動態のさらなる長所を有すると思われる。
したがって、式（Ｉ）で示される特定の化合物として
は、以下の医薬的に許容される塩が挙げられる： （5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム。
（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−１（R,S）
−オキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）
メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−1,1−ジオ
キソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチ
レン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
（5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−5H−イミ
ダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−イル）メチレ
ン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
（5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−8,8−ジオ
キソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−
イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム。
本発明は、また、式（II）： ［式中、R1およびR2は、前記式（Ｉ）における定義と同
じであり、Rxは、カルボキシ保護基であり、Ｘは、ハロ
ゲン原子であり、Ｚは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、
置換基ヒドロキシ基、−Ｓ（Ｏ）qR7基または−Se
（Ｏ）rR7基を表し、ここで、ｑは、０、１または２を
表し、ｒは、０または１を表し、R7は、水素原子、炭化
水素基またはヘテロサイクリル基を表す］ で示される化合物を還元的除去反応に付して、基Ｘおよ
びＺを除去し、次いで、所望により、 （ｉ）基Rxを置換基R3などの別の基Rxに転換させたり、 （ii）基R2を別の基R2に転換させたり、 （iii）化合物を医薬的に許容される塩に転換させたり
する ことからなる前記定義の式（Ｉ）で示される化合物の製
造方法を提供するものでもある。
還元的除去反応は、例えば、EP 0232966Aに開示され
ているような、かかる除去反応についての自体公知の方
法で行われる。当該除去は、例えば、酸（例えば、酢酸
または鉱酸）の存在下、亜鉛、マグネシウム、アルミニ
ウムまたは鉄など金属との反応によって、または、好適
には−20℃〜＋40℃、好ましくは０℃〜20℃の範囲内の
温度で、トリフェニルホスフィンなどの三有機リン化合
物との反応によって行われる。該反応は、ジオキサン、
ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなどの極性
または非極性の、プロトン性または非プロトン性の有機
溶媒の存在下で行われる。
この反応の生成物は、一般に、式（Ｉ）で示されるＥ
およびＺ異性体の混合物である。一般式（Ｉ）で示され
る望ましい異性体は、公知の結晶化またはクロマトグラ
フィー法によるなどの慣用方法で単離および精製され
る。さらにまた、カルボキシ基−COORxが脱保護され、
すなわち、例えば、EP 0232966Aに開示されているよう
な慣用方法で、遊離カルボキシ、カルボキシ塩またはカ
ルボキシエステル基−COOR3に転換される。
かかる異性体混合物から式（Ｉ）で示される好ましい
ペネム異性体の遊離酸または塩を得るのが望まれる場
合、これは、生成物をクロマトグラフィー分離し、次い
で、所望の異性体を脱保護して、対応する遊離酸または
塩を得ることによって行われる。しかしながら、場合に
よっては、まず、異性体混合物を脱保護して、式（Ｉ）
で示される遊離酸または塩の異性体混合物を得、次い
で、分別的に再結晶して、所望の酸または塩異性体を得
るのが特に好都合であることが判明した。
Ｚがヒドロキシ基である式（II）で示される化合物
は、式（III）： ［式中、Ｘ、R1およびRxは、式（II）における定義と同
じである］ で示される公知化合物（例えば、EP 0232966）を式（I
V）： R2−CHO （IV） ［式中、R2は、式（II）における定義と同じである］ で示されるアルデヒドと反応させて、式（II）で示され
る対応するハロヒドリンを形成させることによって製造
される。
化合物（III）およびアルデヒド（IV）間の反応は、
塩基、好ましくは、非求核性塩基、好ましくは強塩基の
存在下で行われるのが好適である。好適な塩基として
は、例えば、リチウムビストリメチルシリルアミド、リ
チウムジシクロヘキシルアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジ
ン、リチウムジフェニルアミドおよびブチルリチウムな
どのリチウムアミド塩基が挙げられる。
当該反応について好適な溶媒は、非プロトン性有機溶
媒（極性であっても、非極性であってもよい）、例え
ば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミド、およびかかる溶媒２種類以
上の混合物などである。
当該反応は、−100℃〜室温、好ましくは、−85℃〜
０℃、特に−85℃〜40℃の範囲内の温度で行われるのが
好適である。
一般式（IV）で示されるアルデヒドおよび塩基は、い
ずれかの順序でハロ−ペネム（III）に添加される。Ｚ
がヒドロキシ基を表す一般式（II）で示されるハロヒド
リン−ペネムを単離するのが望ましい場合、当該反応混
合物は、プロトン性試薬、例えば、酢酸もしくはクエン
酸などの酸、または水を添加することによって急冷する
のが好都合である。
式（IV）で示されるアルデヒドは、式（Ｖ）： ［式中、Ｒは、アルキル、例えば、（C1-6）アルキルで
あり、R5は、前記定義と同じである］ で示される公知化合物（例えば、ルービン・ジー・ジョ
ーンズ（Reuben G Jones）、ケミカル・アブストラクツ
（CA）；（45）7153e、米国特許第2,541,924号）から、
式（VI）： Ｘ−（CH2）ｍ−Ｙ （VI） ［式中、ｍは、前記定義と同じであり、ＸおよびＹは、
ハロゲン、好ましくは、塩素または臭素である］ で示される公知化合物との反応によって製造される。Ｘ
またはＹのうち一方は、塩素であり、他方は臭素である
のが好ましい。式（VII）： で示される化合物が形成される。
化合物（Ｖ）および（VI）間の反応は、トリエチルア
ミンなどの塩基の存在下、DMFなどの有機溶媒中で行わ
れる。
化合物（VII）を、例えば、THFなどの溶媒中、水素化
ナトリウムなどの水素化アルカリ金属で処理することに
より環化して、式（VIII）： で示される化合物を形成する。
次いで、式（VIII）で示される化合物を種々の手段に
よって式（IV）で示される化合物に転換する。
例えば、化合物（VIII）のCO2R基を、例えば、水素化
ジイソブチルアルミニウム使用して還元して、ｐが０で
ある対応するアルデヒド（IV）を形成する。次いで、ク
ロロ過安息香酸などの過酸を使用してＳ原子を酸化する
ことによって、ｐが１または２である対応するアルデヒ
ド（IV）を製造する。
別法としては、例えば、化合物（VIII）を、例えば前
記のような過酸で処理して、Ｓ原子を酸化し、化合物
（VIII）のスルホキシドまたはスルホン類似体を形成
し、次いで、CO2R基を前記のようなアルデヒド基に還元
して、ｐが１または２であるアルデヒド（IV）を形成す
る。
別法としては、例えば、化合物（VIII）のCO2R基を、
例えば、水素化リチウムアルミニウムを使用して、部分
還元して、対応するヒドロキシメチル化合物（IX）： を形成する。次いで、ヒドロキシメチル化合物（IX）
を、例えば、MnO2などのMn（IV）を使用してさらに酸化
して、ｐが０である対応するアルデヒド（IV）を形成
し、次いで、これを、過酸を使用してさらに酸化して、
ｐが１または２であるアルデヒド（IV）を形成する。
別法としては、ヒドロキシメチル化合物（IX）を、前
記のような過酸を使用して酸化して、対応するスルホキ
シドまたはスルホン（IX）を形成し、次いで、このスル
ホキシドまたはスルホンを、例えば前記のようなMn（I
V）を使用してさらに酸化して、（IX）のヒドロキシメ
チル基をアルデヒド基に転換して、ｐが１または２であ
るアルデヒド（IV）を形成する。
別法としては、例えば、ヒドロキシメチル化合物（I
X）をアシル化して、化合物（Ｘ）： ［式中、Ａは、アシル基、例えば、アセチルなどの（C
1-6）アシル基である］ を形成する。アシル化は、Ａのアシル化誘導体、例え
ば、ハロゲン化アシルまたは酸無水物の使用による。次
いで、過酸を使用して化合物（Ｘ）を酸化して、対応す
るスルホキシドまたはスルホンを形成する。次にメタノ
ール性アンモニアで処理し、次いで、前記のようなMn
（IV）を使用するなどしてヒドロキシメチル基を酸化す
ることによって、ヒドロキシメチル基を再生させて、ア
ルデヒド（IV）における対応するアルデヒド基を形成す
る。
Ｚが置換基ヒドロキシ基または式−Ｓ（Ｏ）qR7また
は−Se（Ｏ）rR7で示される基である式（II）で示され
る化合物は、EP 0232966Aに開示されているような公知
の方法によってＺがヒドロキシである式（II）で示され
る化合物から製造される。
Rxが４−メトキシベンジルなどのカルボキシレート保
護基である場合、これらの保護基は、例えば、二塩化エ
チルアルミニウムまたは塩化アルミニウムなどのルイス
酸による４−メトキシベンジル処理の場合、当該技術分
野でよく知られている方法によって除去して親酸を形成
させる。医薬的に許容される塩は、所望により慣用の後
処理後に、塩基で処理することによって、かかる酸から
製造される。好適な塩基としては、ナトリウム塩を形成
するための炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の結晶形は、例えば、好適
には室温で、最少量の水に当該化合物（Ｉ）を溶解さ
せ、次いで、エタノールまたはアセトンの如き（C1-6）
アルコールまたはケトンのような水混和性有機溶媒を添
加すること（これにより結晶化が生じ、これは冷却また
は粉砕によって補助される）によって製造される。
前記式（II）、（IV）、（VII）、（VIII）、（IX）
および（Ｘ）で示される化合物、ならびにそれらの対応
するスルホキシドおよびスルホンは、新規であり、本発
明のさらなる態様を形成する。
本発明は、また、式（Ｉ）、特に（I A）で示される
化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に
許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでも
ある。式（Ｉ）で示される化合物は、β−ラクタマーゼ
阻害特性および抗菌特性を有しており、動物、特に、ヒ
トを含む哺乳動物、特に、ヒトおよび家畜（牧畜を含
む）動物における感染の治療に有用である。当該化合物
は、例えば、特にヒトにおける、とりわけ気道、尿路、
および軟組織の感染の治療に使用される。
当該化合物は、例えば、スタフィロコッカス・アウレ
ウス（Staphylococcus aureus）、クレブシエラ・エロ
ゲネス（Klebsiella aerogenes）、エシェリキア・コリ
（Escherichia coli）、プロテウス・サブスピーシーズ
（Proteus sp.）、およびバクテロイデス・フラギリス
（Bacteroides fragilis）などの菌株によって生じる感
染の治療のために使用される。本発明化合物をペニシリ
ン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタム抗生物質
との混合物またはコンジャンクションにおいて使用する
のが一般に好ましく、しばしば、本発明化合物のβ−ラ
クタマーゼ阻害特性のために相乗効果を生じることがで
きる。このような場合、式（Ｉ）または（I A）で示さ
れる化合物および他のβ−ラクタム抗生物質は、別々
に、または、以下に詳述するように両方の活性成分を含
有する単一組成物の形態で投与することができる。本発
明の組成物としては、経口、局所または非経口投与に適
した剤形のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動物におけ
る細菌感染の治療に使用される。式（Ｉ）、特に（I
A）で示される化合物は、特に、非経口投与に好適であ
る。
式（Ｉ）または（I A）で示される化合物は、他の抗
生物質との類似によって、ヒトまたは獣医学における使
用のためのいずれかの慣用方法での投与のために製剤化
される。
当該組成物は、経口、局所または非経口などのいずれ
かの経路による投与のために製剤されてもよい。当該組
成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、クリーム剤、あるいは、経口または無菌非経口溶液
または懸濁液などの液状調製物の形態である。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤ま
たはローション剤、眼用軟膏および眼または耳用滴剤、
含浸包帯剤およびエーロゾル剤などで提供され、保存
薬、薬物浸透を促進させるための溶媒、ならびに軟膏剤
およびクリーム剤における皮膚軟化薬などの適切な慣用
の添加剤を含有してもよい。
当該製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローショ
ンのためのエタノールまたはオレイルアルコールなどの
適合しうる慣用の担体を含有してもよい。かかる担体
は、製剤の約１％から約98％まで存在してもよい。さら
に一般的には、それらは、製剤の約80％までを形成す
る。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与用形態
であってもよく、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、
ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリド
ンなどの結合剤；ラクトース、糖、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンな
どの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコールまたはシリカなどの錠剤形成性滑沢
剤；ジャガイモデンプンなどの崩壊剤；あるいは、ラウ
リル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤のような慣
用の補形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬業で
よく知られている方法にしたがって被覆されてもよい。
経口液状調製物は、例えば、水性または油性懸濁液剤、
溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態で
あってもよく、あるいは、使用前の水または他の好適な
ビヒクルによる再構成用の乾燥生成物として提供されて
もよい。かかる液状調製物は、懸濁化剤、例えばソルビ
トール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
添加食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン
酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル
（食用油を含む）、例えばアーモンド油、グリセリンな
どの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチ
ルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望
により、慣用のフレーバー剤または着色剤などの慣用の
添加剤を含有してもい。
坐剤は、慣用の坐剤基剤、、例えば、ココア−バター
または他のグリセリドを含有する。
非経口投与については、流動単位投与形態は、当該化
合物および無菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製
される。使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、化
合物は、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。溶液を調
製するに際して、当該化合物を注射用水に溶解させ、濾
過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプル中に充填
し、密封することができる。
好都合には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤など
の薬物をビヒクルに溶解させることもできる。安定性を
増強するために、当該組成物を、バイアル中に充填した
後に冷凍させ、水分を真空除去することがてきる。次い
で、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射用水を有
する付随バイアルを供給して、使用前に液剤に再構成し
てもよい。非経口懸濁液は、当該化合物を、溶解させる
代わりに懸濁させること、および、滅菌を濾過によって
行うことができない以外は、実質的に同様の方法で調製
される。当該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に
酸化エチレンに暴露させることによって滅菌することが
できる。好都合には、界面活性剤または湿潤剤は、化合
物の均一な分布を促進させるために組成物中に含まれ
る。
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質の0.1
重量％〜、好ましくは10〜60重量％を含有する。当該組
成物が投与単位からなる場合、核単位は、活性成分50〜
500mgを含有するのが好ましい。成人治療に使用される
投与量は、好ましくは、投与経路および投与回数に依存
して、100〜3000mg/日の範囲、例えば、1500mg/日であ
る。かかる投与量は、１日当たり1.5〜50mg/kgに対応す
る。好適には、投与量は、１日当たり５〜20mg/kgであ
る。
式（I a）で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩もしくはそのin vivo加水分解可能なエステル
を前記投与範囲で投与する場合、毒物学的影響は、示さ
れない。
本発明の組成物は、単独の活性成分または治療薬とし
て式（Ｉ）または（I A）で示される化合物からなる
か、または、１種類以上の別の活性成分または治療薬、
例えば、ピニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−
ラクタム抗生物質、またはそのプロドラッグからなる。
本発明化合物および他の活性成分または治療薬、特に、
ペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタム
抗生物質、またはそのプロドラッグからなる組成物は、
増強された有効性を示すことができ、特に、相乗効果を
示すことができる。
ペニシリン、セファロスポリン、および式（Ｉ）また
は（I A）で示される化合物と共投与するために（別々
に投与するか、または本発明の組成物中に含ませて投与
することによる）好適な他のβ−ラクタム抗生物質は、
β−ラクタマーゼに対して不安定性を示すかまたは敏感
であることが知られているもの、ならびに、β−ラクタ
マーゼに対して耐性を有することが知られているものの
両方を含む。
本発明化合物との共投与に好適なペニシリンの例とし
ては、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリ
ン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、ア
ンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシ
ン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メ
ズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリン、および他
の公知のペニシリンが挙げられる。当該ペニシリンは、
そのプロドラッグの形態、例えば、アンピシリン、ベン
ジルペニシリンおよびアモキシシリンのアセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニル
オキシエチルおよびフタリジルエステルなどのin vivo
加水分解可能なエステルとして;6−α−アミノアセトア
ミド側鎖を含有するペニシリンのアルデヒドまたはケト
ン付加物（例えば、ヘタシリン、メタアンピシリン、お
よびアモキシシリンの類似誘導体）として；およびフェ
ニルおよびインダニルα−エステルなどのカルベニシリ
ンおよびチカルシリンのα−エステルとして使用され
る。
本発明化合物と共投与されるセファロスポリンの例と
しては、セファトリジン、セファロリジン、セファロシ
ン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、
セファピリン、セファマンドール・ナファート（cepham
andole nafate）、セフラジン、４−ヒドロキシセファ
レキシン、セファログリシン、セフォペラゾン、セフス
ロジン、セフタジジム、セフロキシム、セフメタゾー
ル、セフォタキシム、セフトリアキソンおよび他の公知
のセファロスポリン類が挙げられ、これらの全ては、そ
のプロドラッグの形態で使用されてもよい。
本発明化合物と共投与されるペニシリンおよびセファ
ロスポリン以外のβ−ラクタム抗生物質の例としては、
アズトレオナム、ラタモキセフ（モキサラクタム（Moxa
lactam）−商標名）、および他の公知のβ−ラクタム抗
生物質が挙げられ、これらの全ては、そのプロドラッグ
の形態で使用されてもよい。
本発明化合物との共投与のために特に好適なペニシリ
ンとしては、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニ
シリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリンお
よびチカルシリンが挙げられる。かかるペニシリンは、
それらの医薬的に許容される塩、例えば、それらのナト
リウム塩の形態で使用される。別法としては、アンピシ
リンまたはアモキシシリンは、例えば、本発明化合物に
関連して記載された前記方法で、注射用または輸液用懸
濁液における使用のための両性イオン形（一般に、アン
ピシリン・三水和物またはアモキシシリン・三水和物）
の微粒子の形態で使用される。ナトリウム塩または三水
和物の形態のアモキシシリンは、特に、本発明の相乗作
用組成物における使用のために好ましい。
本発明化合物との共投与のために特に好適なセファロ
スポリンとしては、セフォタキシムおよびセフタジジム
が挙げられ、それらの医薬的に許容される塩、例えば、
それらのナトリウム塩の形態で使用される。
式（Ｉ）または（I A）で示される化合物は、抗菌的
に有効な量で患者に投与されるか、あるいは、本発明化
合物がペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラ
クタム抗生物質と一緒に使用される場合、相乗効果的に
有効な量で使用される。
式（Ｉ）または（I A）で示される化合物は、体重1kg
当たり0.7〜50mgの日用量で患者に投与されるのが好適
である。成人（体重約70kg）については、本発明化合物
50〜3000mg、好ましくは、100〜1000mgを、好適には、
１〜６回、好ましくは２〜４回の分割投与で毎日投与し
てもよい。しかしながら、より高いまたは低い投与量
は、臨床業務にしたがって使用される。
本発明の組成物が単位投与形態で提供される場合、各
単位投与量は、好適には、本発明化合物25〜1000mg、好
ましくは、50〜500mgからなる。各単位投与量は、例え
ば、本発明化合物62.5、100、125、150、200または250m
gである。
式（Ｉ）または（I A）で示される化合物がペニシリ
ン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタム抗生物質
と共投与される場合、他のβラクタム抗生物質の使用量
に対する本発明化合物の使用量の比率は、広い範囲内で
変化する。この比率は、例えば、100:1〜1:100であり、
特に、例えば、2:1〜1:30である。
本発明の相乗作用組成物におけるペニシリンまたはセ
ファロスポリンまたは他のβ−ラクタム抗生物質の量
は、通常、当該量とほぼ同一であり、慣用的には、それ
自体、単位投与当たり約50mg、好都合には、約62.5g〜
約3000mg、より一般的には、単位投与当たり約125、25
0、500または1000mg使用される。
本発明は、単独またはβ−ラクタム抗生物質と組み合
わせて、治療薬として使用するための式（Ｉ）で示され
る化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するも
のである。
さらに、本発明は、単独またはβ−ラクタム抗生物質
と組み合わせて、細菌感染治療用の式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するもの
である。
本発明は、単独またはβ−ラクタム抗生物質と組み合
わせて、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に
許容される塩の治療有効量の投与からなるヒトおよび動
物における細菌感染の治療方法からなる。
本発明は、また、細菌感染治療用薬物の製造におけ
る、単独またはβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて、
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容され
る塩の使用からなる。
本発明は、また、β−ラクタマーゼ阻害剤としての式
（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される
塩の使用からなる。
本発明化合物は、グラム陰性微生物およびグラム陽性
微生物の両方を含む広範囲の微生物によって産生される
β−ラクタマーゼ酵素に対して有効である。
以下の実施例は、本発明化合物およびそれらの製造中
間体を説明する。
製造例１ 2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カ
ルボキシアルデヒド 方法１ ａ）2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６
−カルボン酸エチル ２−メルカプトイミダゾール−４（または５）−カル
ボン酸エチル（1.27g、10mmol）を最少量のN,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）に溶解させ、トリエチルアミン
（1.11g、11mmol）で処理した。この溶液を、1,2−ジブ
ロモエタン（9.4g、50mmol）のDMF（5ml）中迅速攪拌溶
液に滴下した。0.5時間後、反応混合物を酢酸エチル（1
00ml）および水（50ml）の混合物中に注いだ。有機相を
水（５×50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下で蒸発乾固させて、橙色の油状物を得た。
シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチル
のヘキサン中混合物で溶離して、白色固体として２−
（２−ブロモエチルチオ）イミダゾール−４（または
５）−カルボン酸エチル（1.2g、4.3mmol;61％）を得
た。
前記白色固体を、室温で、アルゴン下、水素化ナトリ
ウム（油中50％分散体の206mg、4.3mmol）の乾燥再蒸留
テトラヒドロフラン（THF）中攪拌懸濁液に滴下した。
0.5時間後、該反応混合物を水（5ml）で注意深く処理
し、該混合物をセライト（Celite）を介して濾過した。
減圧下、濾液を蒸発乾固させ、エタノールで再蒸発させ
（２×）、次いで、クロマトグラフィーに付して酢酸エ
チルで溶離することによって精製して、白色固体として
標記化合物（0.72g、81％）を得た。融点107〜109℃
（ジクロロタン−ヘキサン）（測定値:C,48.25;H,4.87;
N,14.17;S,16.34％;M+198.0465。C8H10N2O2Sの理論値:
C,48.48;H,5.05;N,14.14;S,16.16％;198.0463）；νmax
（CH2Cl2）1722、1703、1270および1260cm-1;δＨ（250
MHz;CD3OD）1.33（3H,t,J 7Hz）、3.92（2H,t,J 7H
z）、4.24−4.38（4H,m）、7.81（1H,s）。
ｂ）2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール アルゴン下、乾燥再蒸留THF（20ml）中に水素化アル
ミニウムリチウム（280mg、7.3mmol）を懸濁させ、2,3
−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カル
ボン酸エチル（1.32g、6.7mmol）の溶液（THF、20ml）
で滴下処理した。２時間後、泡立ちが止むまで水を注意
深く添加し、該混合物をセライトを介して濾過し、濾過
パッドをTHFおよび水で洗浄し、濾液および洗浄液を合
わせ、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をエタノールか
ら２回蒸発させて、白色固体として標記化合物（1.03
g、100％）を得た；δＨ（250MHz;CD3OD）3.73−3.95
（2H,m）、4.06−4.30（2H,m）、4.42（2H,s）、7.04
（1H,s）。
ｃ）2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６
−カルボキシアルデヒド 2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール（1.47g,9.4mmol）を、水（最少量）
の添加によって、アセトニトリル（30ml）に溶解させ
た。二酸化マンガン（4.41g、３重量当量）を添加し、
該混合物を室温で1.5時間攪拌した。該混合物を珪藻土
を介して濾過し、濾過パッドを水で洗浄し、合わせた濾
液および洗浄液を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をジ
エチルエーテル下で粉砕し、濾過によって固体を回収
し、風乾させた（1.33g、92％）；νmax（CH2Cl2）168
5、1528、1272、1260および1152cm-1;δＨ（90MHz;CD3O
D）3.84−4.10（2H,m）、4.20−4.50（2H,m）、7.97（1
H,s）、9.52（1H,s）。
方法２ 2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カ
ルボキシアルデヒド ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カル
ボン酸エチル（4.2g;21.21mmol）を乾燥ジクロロメタン
（150ml）に溶解させ、乾燥アルゴン流下、−70℃に冷
却した。この溶液を、−70℃で40分間かけて、水素化ジ
イソブチルアルミニウムのトルエン中溶液（1.5M、26.9
ml、２当量）で処理した。反応混合物を−70℃でさらに
0.5時間攪拌した。水（10ml）を添加し、該混合物を室
温で0.5時間攪拌した。該混合物を5M HClで酸性化し、
セライトパッドを介して濾過し、該パッドをさらにジク
ロロメタンで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル
上でクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルで溶離し
て、標記化合物（1.4g、43％）を得た。
製造例２ 2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カ
ルボキシアルデヒド−１（R,S）−オキシド 方法１ 2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カ
ルボキシアルデヒド−１（R,S）−オキシド 2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−
カルボキシアルデヒド（154mg、1mmol）をジクロロメタ
ン（最少量）に溶解させ、該溶液を０〜５℃に冷却し
た。ｍ−クロロ過安息香酸（純度60％、287.6mg、1mmo
l）を添加し、該混合物を０〜５℃で0.5時間攪拌した。
ジエチルエーテルを添加し、存在する沈殿物を溶解さ
せ、最後には、新しい沈殿物を生成させた。この新しい
沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄
し、風乾した（128mg、75％）（測定値:M+170.0149、C6
H6N2O2Sの理論値:M 170.0150）；νmax（CH2Cl2）169
7、1268および1259cm-1;δＨ（250MHz;CD3OD）3.69−3.
88（1H,m）、3.94−4.11（1H,m）、4.50−4.90（2H,
m）、8.20（1H,s）、9.81（1H,s）。
方法２ ａ）2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール−１（R,S）−オキシド ジクロロメタン（500ml）中の2,3−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール（1.5
g、10mmol）を０〜５℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香
酸（純度60％、2.88g、10mmol）で処理した。15分後、
揮発物を減圧除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒
に粉砕した。溶媒をデカントし、このプロセスを２回繰
り返した。残存固体をメタノール（最少量）に溶解さ
せ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、オフホワ
イト色の泡状物（1.64g、99％）を得た。（測定値:M+17
2.0308、C6H8N2O2Sの理論値:M 172.0306;δＨ［250MHz;
（CD3）2SO］3.58−3.67（1H,m）、3.89−4.01（1H,
m）、4.39−4.63（4H,m）、5.14（1H,t,J 6Hz）、7.41
（1H,s）。
ｂ）2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６
−カルボキシアルデヒド−１（R,S）−オキシド 2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール−１（R,S）−オキシド（376mg、2.19
mmol）をアセトニトリル（10ml）に溶解させ、水を添加
して、透明溶液を得た。二酸化マンガン（1.13g、３重
量当量）を添加し、該混合物を室温で24時間強く攪拌し
た。さらに二酸化マンガン（1g）を添加し、該混合物を
さらに24時間攪拌した。該反応混合物をセライトを介し
て濾過し、濾過パッドを水で洗浄し、濾液を減圧下で蒸
発乾固させて、白色固体（340mg、91％）を得た。
製造例３ 2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カ
ルボキシアルデヒド−1,1−ジオキシド ａ）６−アセトキシメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール 2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール（312mg、2mmol）をジクロロメタン
（10ml）に懸濁させ、ピリジン（174mg、2.2mmol）およ
び無水酢酸（224mg、2.2mmol）で処理した。４−ジメチ
ルアミノピリジン（10mg）を添加し、該混合物を室温で
４時間攪拌した。減圧下、揮発物を蒸発乾固によって除
去し、残留物をヘキサン下で粉砕し、該ヘキサンをデカ
ントし（２×）、該残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付して、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物
で溶離して、白色固体として生成物（374mg、94％）を
得た；（測定値:M+198.0465、C8H10N2O2Sの理論値:M 19
8.0463）；νmax（CH2Cl2）1734および1258cm-1;δ
Ｈ（250MHz;CDCl3）2.08（3H,s）、2.80（2H,t,J 7H
z）、4.15（2H,t,J 7Hz）、4.97（2H,s）、7.11（1H,
s）。
ｂ）６−アセトキシメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール−1,1−ジオキシド ６−アセトキシメチル−2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール（358mg、1.81mmol）をジクロロメタ
ン（10ml）に溶解させ、室温でｍ−クロロ過安息香酸
（純度60％、936mg、3.78mmol）で処理した。最初のス
ルホキシド化が完了した後、該反応混合物を還流下で４
時間加熱し、次いで、室温で72時間放置した。揮発物を
減圧除去し、残留物をジエチルエーテル下で粉砕し、溶
媒をデカントした。このプロセスを繰り返し（２×）、
残存白色固体をメタノールに溶解させ、シリカゲルに吸
着させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して
酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶離して、白色固
体として標記化合物（305mg、73％）を得た（測定値:M+
230.0361、C8H10N2O4Sの理論値:M 230.0361）；ν
max（CH2Cl2）1739、1336、1272、1264および1258cm-1;
δＨ（250MHz;CDCl3）2.08（3H,s）、3.94（2H,t,J 6H
z）、4.55（2H,t,J 6Hz）、5.07（2H,s）、7.16（1H,
s）。
ｃ）2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール−1,1−ジオキシド 室温で、６−アセトキシメチル−2,3−ジヒドロイミ
ダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−1,1−ジオキシド（305m
g、1.33mmol）をメタノール性アンモニア（アンモニア
ガスでメタノール（20ml）を飽和させ、次いで、さらな
るメタノール（20ml）で希釈することによって製造し
た）で処理した。2.5時間後、揮発物を減圧除去し、残
留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、得られた固体
を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風
乾した（207mg、83％）。（測定値:M+188.0256、C6H8N2
O3Sの理論値M 188.0256）；νmax（ヌジョール）3354、
1377、1325および1133cm-1;δＨ［250MHz;（CD3）2SO］
4.14（2H,t,J 6Hz）、4.40（2H,d,J 6Hz）、4.54（2H,
t,J 6Hz）、5.20（1H,t,J 6Hz,交換可能）、7.36（1H,
s）。
ｄ）2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６
−カルボキシアルデヒド−1,1−ジオキシド 2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチルイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール−1,1−ジオキシド（207mg、1.1mmo
l）をアセトニトリル（最少量）に溶解させ、二酸化マ
ンガン（621mg、３重量当量）で処理し、該混合物を室
温で強く攪拌した。１時間後、さらに二酸化マンガン
（621mg）を添加し、該混合物をさらに18時間攪拌し
た。該混合物をセライトを介して濾過し、濾過パッドを
アセトニトリルで洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、
減圧下で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン下で
粉砕し、得られた固体を濾過によって回収し、ジクロロ
メタンで洗浄し、風乾させた（108mg、53％）。（測定
値:M+186.0103、C6H6N2O3Sの理論値M 186.0099）；ν
max（ヌジョール）1691、1320および1132cm-1;δＨ［25
0MHz;（CD3）2SO］4.25（2H,t,J 7Hz）、4.68（2H,t,J
7Hz）、8.32（1H,s）、9.81（1H,s）。
製造例４ 6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チア
ジン−２−カルボキシアルデヒド ａ）6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］
チアジン−２−カルボン酸エチル ２−メルカプトイミダゾール−４（または５）−カル
ボン酸エチル（860mg、5mmol）をトリエチルアミン（55
5mg、5.5mmol）を含有するDMF（最少量）に溶解させ
た。この溶液を、迅速攪拌した1,3−ジブロモプロパン
（5ml）に滴下した。0.5時間後、反応混合物を酢酸エチ
ルおよび水に分配した。相を分離し、有機相を水（３
×）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付して25％酢酸エチル−ヘキサンで溶
離して、２−（３−ブロモ−１−プロピルチオ）イミダ
ゾール−４（または５）−カルボン酸エチル中間体を
得、これを乾燥再蒸留THF（最少量）に溶解させ、アル
ゴン下、水素化ナトリウム（油中60％分散物、240mg、6
mmol）の乾燥再蒸留THF（20ml）中攪拌懸濁液に滴下し
た。10分後、該反応混合物に水を注意深く添加し、これ
をセライトを介して濾過した。濾過パッドをTHFで洗浄
し、濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で蒸発乾固させ
た。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキサ
ン中50％酢酸エチルで溶離して、白色固体として標記化
合物（635mg、60％）を得た。融点99〜100℃（ジクロロ
メタン−ヘキサン）（即鉄値:C,50.86;H,5.74;N,13.14;
S,15.07％;M+212.0619。C9H12N2O2Sの理論値:C,50.94;
H,5.66;N,13.21;S,15.09％、212.0619）；νmax（CH2Cl
2）1720、1212および1198cm-1;δＨ（250MHz;CDCl3）1.
34（3H,t,J 7Hz）、2.29−2.38（2H,m）、3.13−3.17
（2H,m）、4.09（2H,t,J 6Hz）、4.33（2H,q,J 7Hz）、
7.53（1H,s）。
ｂ）6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］
チアジン−２−カルボキシアルデヒド アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（40ml）に6,7−ジ
ヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２
−カルボン酸エチル（2.12g、10mmol）を溶解させ、−7
0℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ト
ルエン中1.5M、12ml、18mmol）を−68℃以下で添加し、
該反応混合物を−70℃で１時間攪拌した。水を注意深く
添加し、冷却を外した。反応混合物を室温で15分間強く
攪拌し、セライト（2g）を添加した。該混合物をセライ
トを介して濾過し、濾過床をジクロロメタンおよび水で
洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、減圧下で蒸発乾固
させた。残留物をエタノール（２×）から蒸発させて、
白色固体として標記化合物（1.38g、78％）を得た；ν
max（CH2Cl2）1685、1543および1435cm-1;δＨ（250MH
z;CDCl3）2.34−2.43（2H,m）、3.20（2H,t,J 6Hz）、
4.17（2H,t,J 6Hz）、7.58（1H,s）、9.75（1H,s）。
製造例５ 6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チア
ジン−２−カルボキシアルデヒド−8,8−ジオキシド ａ）エチル6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］
［1,3］チアジン−２−カルボキシラート−8,8−ジオキ
シド ジクロロメタン（20ml）中の6,7−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−カルボン酸エ
チル（212mg、1mmol）をｍ−クロロ過安息香酸（純度50
％、690mg、2mmol）で処理した。最初のスルホキシド化
は、迅速かつ発熱的であり、スルホキシド化反応が完了
した後、混合物を還流下で２時間加熱した。揮発物を減
圧除去し、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕し
た。得られた白色固体を濾過によって回収し、ジエチル
エーテルで洗浄し、風乾させた（226mg、93％）。（測
定値:M+244.0521、C9H12N2O4Sの理論値:M 244.0518）；
νmax（CH2Cl2）1735、1717、1331、1270、1257、121
8、1198、1167および1120cm-1;δＨ（250MHz;CDCl3）1.
36（3H,t,J 7Hz）、2.71−2.80（2H,m）、3.54−3.59
（2H,m）、4.28−4.42（4H,m）、7.65（1H,s）。
ｂ）6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］
チアジン−２−カルボキシアルデヒド−8,8−ジオキシ
ド アルゴン下、エチル6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ
［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−カルボキシラート−
8,8−ジオキシド（200mg、0.82mmol）を乾燥ジクロロメ
タン（最少量）に溶解させ、−70℃に冷却した。＜−70
℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中1.
5M、1ml、1.5mmol）を添加し、薄層クロマトグラフィー
および赤外分光測定が出発物質をあまりまたは全く示さ
なくなるまで、該混合物を−70℃で攪拌した。水（5m
l）を注意深く添加し、冷却を外し、該混合物を室温で
１時間攪拌した。セライトを混合物に添加し、得られた
混合物をセライトパッドを介して濾過した。セライトパ
ッドをジクロロメタンおよび水で洗浄し、濾液および洗
浄液を合わせ、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をエタ
ノール（２×）と一緒に再蒸発し、ジエチルエーテル下
で粉砕し、生成物を濾過によって回収し、ジエチルエー
テルで洗浄し、風乾させた（274mg、30％）。（測定値:
M+200.0256、C7H8N2O3Sの理論値:M 200.0253）；νmax
（ヌジョール）1678、1316、1161および1191cm-1;δＨ
［250MHz;（CD3）2SO］2.50−2.57（2H,m）、3.81−3.8
5（2H,m）、4.31（2H,t,J 6Hz）、8.27（1H,s）、9.80
（1H,s）。
実施例１ （5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］−ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム ａ）［5R,6RS,8RS］−６−［アセトキシ（2,3−ジヒド
ロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチ
ル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシ
ベンジル アルゴン下、乾燥再蒸留THF（35ml）にジフェニルア
ミン（604mg、3.57mmol）を溶解させ、−20℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.48M;208mg、3.2
5mmol）を添加し、該混合物を室温で10分間攪拌した。
該混合物を−70℃に冷却し、（5R,6R）−６−ブロモペ
ネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（1.2g、3.
25mmol）の乾燥再蒸留THF（10ml）中溶液で滴下処理し
た。得られた混合物を−70℃で10分間攪拌し、次いで、
2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カ
ルボキシアルデヒド（500mg、3.25mmol）の乾燥DMF（5m
l）中溶液で処理した。得られた混合物を−70℃で20分
間攪拌し、次いで、無水酢酸（331mg、3.25mmol）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（100mg）で処理した。
全てのブロモヒドリン中間体が標記化合物に転換された
後、減圧下、該反応混合物を少量に濃縮し、ジクロロメ
タンおよび水に分配した。有機相を分離し、水（５
×）、希炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
繰り返し洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発乾
固させて、茶色の油状物を得た。シリカゲル上でクロマ
トグラフィーに付してヘキサン中50％酢酸エチルで溶離
して、茶色の泡状物として標記化合物（1.0g、55％）を
得た；νmax（CH2Cl2）1801、1753および1715cm-1。
ｂ）（5R）−６−（2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］
チアゾール−６−イル）−メチレン］ペネム−３−カル
ボン酸４−メトキシベンジル ［5R,6RS,8RS］−６−［アセトキシ（2,3−ジヒドロ
イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル］
−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベン
ジル（930mg、1.65mmol）をTHF（20ml）に溶解させ、N,
N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA、478m
g、4.1mmol）、次いで、亜鉛粉末（269mg、4.1グラム原
子）で処理した。該混合物を強く攪拌し、氷酢酸（247m
g、4.1mmol）で処理した。10分後、さらに氷酢酸（247m
g、4.1mmol）を添加し、さらに10分後、該反応混合物を
酢酸エチルおよび水に分配し、得られた混合物をセライ
トを介して濾過した。相を分離し、有機相を1M硫酸水素
カリウム水溶液（３×）、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２×）、飽和食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（MgSO4）、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付してヘキサン中50％
酢酸エチルで溶離して、黄色泡状物として生成物（459m
g、65％）を得た；［α］D 25＋522゜（アセトニトリル
中ｃ＝0.1％）；νmax（CH2Cl2）1773、1709、1252およ
び1232cm-1;δＨ［250MHz;（CD3）2CO］3.79（3H,s）、
3.93（2H,t,J 7Hz）、4.34（2H,t,J 7Hz）、5.16（2H,A
Bq,J 12.5Hz）、6.55（1H,d,J 1Hz）、6.91−6.96（3H,
m）、7.40（2H,d,J 7Hz）、7.45（1H,s）、7.61（1H,
s）。
ｃ）（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（2ml）にアニソー
ル（1.52ml、14mmol）を溶解させ、該溶液を−20℃に冷
却した。二塩化エチルアルミニウム（トルエン中1.8M、
147mg、1.16mmol）を添加し、該混合物を−20℃で10分
間攪拌した後、−70℃に冷却した。この混合物を（5R）
−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］
チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボ
ン酸４−メトキシベンジル（166mg、0.39mmol）の乾燥
ジクロロメタン（5ml）中溶液で滴下処理した。−70℃
で15分後、該混合物を過剰の0.5Mクエン酸三ナトリウム
水溶液で処理し、冷却を外した。反応混合物を室温に戻
した後、２つの透明な相が界面上で非常に少量の物質と
一緒に得られるまで、ジエチルエーテル、アセトンおよ
び水で処理した。相を分離し、有機相を希炭酸水素ナト
リウム水溶液で抽出した。合わせた水性抽出物を、酢酸
エチルの存在下、5M塩酸でpH2に酸性化し、相を分離し
た。水性相を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた抽出
物を水（５×）で繰り返し洗浄した。洗浄した有機相を
水の存在下で攪拌し、希炭酸水素ナトリウム水溶液の添
加によって水性相のpHを6.6に調節し、相を分離した。
有機相をさらに水で抽出し、水性抽出物を合わせ、凍結
乾燥させた。得られた橙色の粉末をダイヤイオン（Diai
on）HP20SS樹脂上でクロマトグラフィーに付してTHFの
水中混合物で溶離することによって精製し、凍結乾燥さ
せた後、黄色固体として標記化合物（56.2mg、44％）を
得た；νmax（KBr）1741、1670、1597、1394、1304およ
び1268cm-1;λmax（H2O）325（εdm3mol-1cm-113,514）
および237（9768）nm;δＨ（250MHz;D2O）3.86（2H,d,J
7Hz）、4.22（2H,t,J 7Hz）、6.46（1H,s）、6.86（1
H,s）、7.01（1H,s）、7.47（1H,s）。
実施例２ （5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−１（R,S）−
オキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メ
チレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム ａ）（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−１（R
S）−オキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イ
ル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベ
ンジル アルゴン下、乾燥再蒸留THF（10ml）にジフェニルア
ミン（372mg、2.2mmol）を溶解させ、−20℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、128mg、2mm
ol）を添加し、該混合物を室温で10分間攪拌した。得ら
れた反応混合物を−70℃に冷却し、（5R,6R）−６−ブ
ロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（74
0mg、2mmol）の乾燥再蒸留THF（10ml）中溶液で滴下処
理した。−70℃で20分後、反応混合物を2,3−ジヒドロ
イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアル
デヒド−１（RS）−オキシド（340mg、2mmol）の乾燥DM
F（5ml）中溶液で処理し、−70℃で0.5時間攪拌し、次
いで、無水酢酸で処理した。冷却を外し、該混合物を室
温で１時間攪拌した後、酢酸エチルおよび水に分配し
た。有機相を水（５×）、飽和食塩水でよく洗浄し、乾
燥させ（MgSO4）、減圧下、蒸発乾固させた。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチル
で溶離することによって精製して、［5R,6RS,8RS］−６
−［アセトキシ（2,3−ジヒドロ−１（RS）−オキソイ
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチル］−
６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジ
ル中間体（527mg、45％、0.9mmol）を得た。
前記ブロモ酢酸エステル（0.9mmol）の混合物をTHF
（10ml）に溶解させ、TMEDA（263mg、2.3mmol）、次い
で、亜鉛粉末（148mg、2.3グラム原子）で処理した。氷
酢酸（136mg、2.3mmol）を添加し、該混合物を10分間強
く攪拌した後、さらに氷酢酸（136mg、2.3mmol）を添加
した。さらに10分後、該混合物を酢酸エチルおよび水で
希釈し、セライトを介して濾過した。濾液中の相を分離
し、水性相を酢酸エチルでさらに抽出し、抽出物を合わ
せ、1M硫酸水素カリウム水溶液（３×）、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、飽和食塩水で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下、蒸発乾固させ
た。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
て酢酸エチル、次いで、エタノールの酢酸エチル中混合
物で溶離して、（Ｅ）および（Ｚ）−異性体の混合物＋
純粋なＺ−異性体を得た。異性体の混合物をシリカゲル
上で再クロマトグラフィーに付し、純粋な（Ｚ）−異性
体の２つのフラクションを合わせた（236mg、27％）；
［α］D 25＋409゜（アセトニトリル中ｃ＝0.1％）；ν
max（KBr）1772、1703、1233および1057cm-1;δＨ［250
MHz;（CD3）2CO］3.67−3.76（1H,m）、3.81（3H,s）、
4.00−4.14（1H,m）、4.62−4.87（2H,2m）、5.18（2H,
s）、6.60（1H,d,J 1Hz）、6.65（1H,d,J 1Hz）、6.91
−6.97（2H,m）、7.14（1H,s）、7.38−7.43（2H,m）、
7.51および7.52（1H,2s）、7.89および7.90（1H,2s）;m
/z（F.A.B.、陽イオンキセノン、NOBAナトリウム）482
（MNa+）。
ｂ）（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−１（R
S）−オキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イ
ル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（0.5ml）にアニソ
ール（499mg、4.6mmol）を溶解させ、三塩化アルミニウ
ム（61.5mg、0.45mmol）で処理した。完全な溶液を得た
後、該混合物を−40゜に冷却し、（5R）−６−［（Ｚ）
−（2,3−ジヒドロ−１（RS）−オキソイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カ
ルボン酸４−メトキシベンジル（68mg、0.15mmol）の乾
燥ジクロロメタン（2ml）中溶液で処理した。−40℃で1
5分後、0.5Mクエン酸三ナトリウム（10ml）を添加し、
冷却を外した。混合物を室温で15分間攪拌し、相を分離
した。水性相をジクロロメタンで洗浄し、酢酸エチルの
存在下、5M塩酸でpH2に酸性化した。相を分離し、水性
相をさらに酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合わせ、水
（５×）で洗浄し、次いで、水の存在下、強く攪拌し、
水性相のpHを希炭酸水素ナトリウム水溶液で6.8に調節
した。相を分離し、有機相を水で抽出し、抽出物を合わ
せ、凍結乾燥させて、生成物（23mg、43％）を得た；λ
max（H2O）370.5（εdm3mol-1cm-11761）および301.5
（18,005）nm;νmax（KBr）1751、1598、1383、1268、1
139、1090および1047cm-1;δＨ（250MHz;D2O）3.83−3.
91および4.01−4.18（各々1H,2m）、4.57−4.66（1H,
m）、6.55および6.60（各々1H,2d,J 1H）、7.00（1H,
s）、7.09（1H,s）、7.77および7.80（各々1H,2s）。
実施例３ （5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキ
ソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレ
ン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム ａ）（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−1,1−ジ
オキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メ
チレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン下、乾燥再蒸留THF（10ml）にジフェニルア
ミン（372mg、2.2mmol）を溶解させ、−20℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、128mg、2mmol）
で処理した。該混合物を室温で10分間攪拌し、次いで、
−70℃に冷却した。（5R,6R）−６−ブロモペネム−３
−カルボン酸４−メトキシベンジル（740mg、2mmol）の
乾燥再蒸留THF（5ml）中溶液を滴下し、さらに−70℃で
10分後、該反応混合物に2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド−1,1−ジ
オキシド（372mg、2mmol）の乾燥DMF（5ml）中溶液を添
加した。この混合物を−70℃で0.5時間攪拌し、次い
で、無水酢酸（204mg、2mmol）で処理した。冷却を外
し、該混合物を室温で1.25時間攪拌した後、酢酸エチル
および水に分配した。有機相を水（４×）、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下、蒸発乾固させ
て、茶色の泡状物を得た。シリカゲル上でクロマトグラ
フィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離し
て、ジアステレオ異性体の混合物としてブロモ酢酸エス
テル中間体（504mg、0.84mmol）を得た。
ブロモ酢酸エステルのジアステレオ異性体（504mg、
0.84mmol）をTHF（5ml）に溶解させ、TMEDA（216mg、1.
9mmol）で処理した。亜鉛粉末（121mg、1.9グラム原
子）を添加し、該混合物を強く攪拌し、氷酢酸（112m
g、1.9mmol）で処理した。10分後、さらに氷酢酸（112m
g、1.9mmol）を添加し、さらに0.5時間後、該混合物を
酢酸エチルおよび水に分配し、セライトを介して濾過
し、相を分離した。有機相を1M硫酸水素カリウム水溶液
（３×）、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧
下、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でクロマト
グラフィーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶
離して、標記化合物（250mg、27％）を得た；［α］D 25
＋464゜（アセトニトリル中ｃ＝0.1％）；νmax（CH2Cl
2）1770、1714、1274および1256cm-1;δＨ［250MHz;（C
D3）2CO］3.81（3H,s）、4.18（2H,t,J 7Hz）、4.87（2
H,t,J 7Hz）、5.19（2H,brs）、6.57（1H,s）、6.95（2
H,d,J 8Hz）、7.41（2H,d,J 8Hz）、7.65（1H,s）、8.3
9（1H,s）;m/z（F.A.B.、＋veイオンキセノン、NOBAナ
トリウム）482（MNa+）。
ｂ）（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−1,1−ジ
オキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メ
チレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（2ml）にアニソー
ル（1.8g、16.3mmol）を溶解させ、三塩化アルミニウム
（218mg、1.63mmol）で処理した。完全な溶液を得た
後、該混合物を−40℃に冷却し、（5R）−６−［（Ｚ）
−（2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキソイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カ
ルボン酸４−メトキシベンジル（250mg、0.54mmol）の
乾燥ジクロロメタン（2ml）中溶液で処理した。得られ
た混合物を−40℃で10分間攪拌し、次いで、0.5Mクエン
酸三ナトリウム水溶液（15ml）で処理し、冷却を外し
た。さらに15分後、２つの透明な相が得られるまで、該
混合物をジエチルエーテル、アセトンおよび水で希釈し
た。相を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄し、
次いで、酢酸エチルの存在下、5M塩酸でpH2に酸性化し
た。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、
抽出物を合わせた。合わせた抽出物を水（４×）でよく
洗浄し、水の存在下、強く攪拌し、水性相のpHを希炭酸
水素ナトリウムで6.8に調節した。相を分離し、有機相
をさらに水で抽出し、合わせた水性抽出物を凍結乾燥さ
せ、次いで、ダイヤイオンHP20SS樹脂上でクロマトグラ
フィーに付してTHFの水中混合物で溶離することによっ
て精製して、標記化合物（114mg、58％）を得た；λmax
（H2O）370（εdm3mol-1cm-12127）および296.5（25,94
2）nm;νmax（KBr）1755、1599、1389、1322、1269およ
び1136cm-1;δＨ（KBr）1755、1599、1389、1322、1269
および1136cm-1;δＨ（250MHz;D2O）4.20（2H,t,J 7H
z）、4.66（2H,t,J 7Hz）、6.47（1H,d,J 1Hz）、6.98
（1H,s）、7.04（1H,s）、7.64（1H,s）。
実施例４ （5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−5H−イミダ
ゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−イル）メチレン］
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム ａ）（5R,6RS,8RS）−６−［アセトキシ（6,7−ジヒド
ロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−イ
ル）メチル］−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−
メトキシベンジル アルゴン下、乾燥再蒸留THF（20ml）にジフェニルア
ミン（589mg、3.5mmol）を溶解させ、該溶液を−20℃に
冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、203m
g、3.2mmol）を添加し、該混合物を室温で10分間攪拌し
た後、−70℃に冷却した。（5R,6R）−６−ブロモペネ
ム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル（1.17g、3.2
mmol）の乾燥蒸留THF（10ml）中溶液を−70℃で滴下
し、得られた混合物を−70℃で10分間攪拌した。6,7−
ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−
２−カルボキシアルデヒド（532mg、3.2mmol）の乾燥再
蒸留THF（20ml）中溶液を−70℃で滴下し、得られた混
合物を−70℃で20分間攪拌した。無水酢酸（323mg、3.2
mmol）、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（20mg）
を添加し、冷却を外した。室温で１時間後、揮発物を減
圧除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下、蒸発乾固させ
た。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
て酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離して、淡い茶色
の泡状物として標記化合物（1.04g、56％）を得た；ν
max（CH2Cl2）1801、1749、1716cm-1。
ｂ）（5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−イル）メチレ
ン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキシベンジル THF（20ml）に（5R,6RS,8RS）−６−［アセトキシ
（6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チ
アジン−２−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−
カルボン酸４−メトキシベンジル（1.04g、1.79mmol）
を溶解させ、強く攪拌しつつ、TMEDA（521mg、4.48mmo
l）、亜鉛粉末（293mg、4.48グラム原子）および氷酢酸
（296mg、4.48mmol）で連続的に処理した。10分後、さ
らに氷酢酸（269mg、4.48mmol）を添加し、該混合物を
さらに10分間強く攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル
および水に分配し、次いで、セライトを介して濾過し
た。相を分離し、有機相を1M硫酸水素カリウム水溶液
（３×）、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧
下、蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィ
ーに付して酢酸エチルのヘキサン中混合物で溶離するこ
とによって、該生成物を黄色泡状物として得た（532m
g、67％）；νmax（CH2Cl2）1773、1710、1270および12
32cm-1;δＨ［250MHz;（CD3）2CO］2.30−2.42（2H,
m）、3.22−3.33（2H,m）、3.80（3H,s）、4.20（2H,t,
J 6Hz）、5.16（2H,brs）、6.55（1H,d,J 11Hz）、6.88
−6.97（3H,m）、7.38−7.53（4H,m）。
ｃ）（5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−5H−イ
ミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−イル）メチレ
ン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（2ml）にアニソー
ル（2.02g、18mmol）を溶解させ、三塩化アルミニウム
（248mg、1.8mmol）で処理した。完全な溶液を得た後、
該混合物を−40℃に冷却し、（5R）−６−［（Ｚ）−
（6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チ
アジン−２−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸
４−メトキシベンジルの乾燥ジクロロメタン（10ml）中
溶液で滴下処理した。−40℃で10分後、該反応混合物を
0.5Mクエン酸三ナトリウム（15ml）で処理し、冷却を外
した。室温で15分後、２つの透明な相が得られるまで、
該混合物をジエチルエーテル、水およびアセトンで希釈
した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチルの存在下、5M塩酸でpH2に嗄声した。相を分離
し、水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わ
せ、水（４×）でよく洗浄した。水の存在下、該酢酸エ
チル抽出物を強く攪拌し、水性相のpHを希炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH6.8に調節した。相を分離し、水性相
を凍結乾燥させた。凍結乾燥残留物をダイヤイオンHP20
SS樹脂上でクロマトグラフィーに付してTHFの水中混合
物で溶離して、鮮やかな黄色の凍結乾燥固体として標記
化合物（79.5mg、37％）を得た；λmax（H2O）328（εd
m3mol-1cm-114122）および247.5（12142）nm;νmax（KB
r）1742、1672、1597cm-1;δＨ（250MHz;D2O）2.18−2.
23（2H,m）、3.17（2H,t,J 6Hz）、4.04（2H,t,J 6H
z）、6.44（1H,s）、6.86（1H,s）、6.98（1H,s）、7.3
5（1H,s）;m/z（F.A.B.、＋veイオンキセノン、グリセ
ロール）366（MNa+）および344（MH+）。
実施例５ （5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−8,8−ジオキ
ソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−イ
ル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム ａ）（5R,6RS,8RS）−６−［アセトキシ（6,7−ジヒド
ロ−8,8−ジオキソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］
チアジン−２−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３
−カルボン酸４−メトキシベンジル アルゴン下、乾燥再蒸留THF（10ml）にジフェニルア
ミン（186mg、1.1mmol）を溶解させ、−20℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（2.45M、410
μｌ、1mmol）を添加し、冷却を外した。10分後、該混
合物を−70℃に冷却し、乾燥再蒸留THF（5ml）中の（5
R,6R）−６−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキ
シベンジル（370mg、1mmol）処理した。得られた混合物
を−70℃で10分間攪拌し、次いで、−70℃で、6,7−ジ
ヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２
−カルボキシアルデヒド−8,8−ジオキシド（200mg、1m
mol）の乾燥THF（2ml）中溶液で処理した。この混合物
を−70℃で20分間攪拌した後、無水酢酸（102mg、1mmo
l）および４−ジメチルアミノピリジン（10mg）で処理
した。冷却を外し、該反応混合物を室温で１時間攪拌し
た。１時間後、揮発物を減圧除去し、残留物を酢酸エチ
ルおよび水に分配した。有機相を水（４×）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、減圧下、蒸発乾固させた。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸エチルの
ヘキサン中混合物で溶離することによって精製して、標
記化合物（229.6mg、37.5％）を得た；νmax（CH2Cl2）
1802、1758、1716、1330、1275、1216cm-1。
ｂ）（5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−8,8−ジ
オキソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２
−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキ
シベンジル （5R,6RS,8RS）−６−［アセトキシ（6,7−ジヒドロ
−8,8−ジオキソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チ
アジン−２−イル）メチル］−６−ブロモペネム−３−
カルボン酸４−メトキシ（410mg、0.7mmol）をTHF（10m
l）に溶解させ、TMEDA（195mg、1.67mmol）、亜鉛粉末
（109mg、1.67グラム原子）および氷酢酸（101mg、1.67
mmol）で連続的に処理した。10分後、さらに氷酢酸（10
1mg、1.67mmol）を添加し、得られた混合物をさらに10
分間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水に分
配し、有機相を1M硫酸水素ナトリウム水溶液（３×）、
飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下、蒸発乾固さ
せた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して酢酸
エチルで溶離して、鮮やかな黄色の泡状物として標記化
合物（201mg、63％）を得た；［α］D 25＋446゜（アセ
トニトリル中ｃ＝0.1％）；λmax（EtOH）302.5（εdm3
mol-1cm-130,087）、227（19,073）および202（24,89
0）nm;νmax（CH2Cl2）3134、1777、1732、1711、1330
および1235cm-1;δＨ［250MHz;（CD3）2CO］2.68−2.77
（2H,m）、3.67−3.72（2H,m）、3.81（3H,s）、4.46
（2H,t,J 6Hz）、5.18（2H,s）、6.59（1H,d,J 1Hz）、
6.94（2H,d,J 9Hz）、7.11（1H,d,J 1Hz）、7.41（2H,
d,J 9Hz）、7.50（1H,s）、7.74（1H,s）;m/z（NH3DC
l）474（MH+）および491（MNH4 +）。
ｃ）（5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−8,8−ジ
オキソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２
−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（1ml）にアニソー
ル（1.2g、11.4mmol）を溶解させ、得られた溶液を三塩
化アルミニウム（152mg、1.14mmol）で処理した。完全
な溶液を得た後、該溶液を−40℃に冷却し、＜−30℃
で、（5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−8,8−ジ
オキソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２
−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４−メトキ
シベンジル（180mg、0.38mmol）の乾燥ジクロロメタン
（5ml）中溶液で処理した。10分後、0.5Mクエン酸三ナ
トリウム（10ml）水溶液を添加し、冷却を外し、該混合
物を室温に戻した。２つの透明な相が得られるまで、該
反応混合物をジエチルエーテル、水およびアセトニトリ
ルで希釈した。相を分離し、水性相をジエチルエーテル
で洗浄し、次いで、酢酸エチルの存在下、5M塩酸でpH2
に酸性化した。相を分離し、水性相をさらに酢酸エチル
で抽出し、抽出物を合わせ、水（５×）で洗浄し、次い
で、水と一緒に攪拌した。希炭酸水素ナトリウム水溶液
の添加によって、水性相のpHを6.8に調節し、相を分離
した。水性相を凍結乾燥させ、得られた橙色粉末を、HP
20SS樹脂上でクロマトグラフィーに付して水で溶離する
ことによって精製して、鮮やかな橙色の粉末として標記
化合物（54.2mg、38％）を得た；λmax（H2O）298（εd
m3mol-1cm-122,425）nm;νmax（KBr）1750、1597、138
5、1317および1165cm-1;δＨ（250MHz;D2O）2.60−2.77
（2H,m）、3.76−3.80（2H,m）、4.27（2H,t,J 7Hz）、
6.84（1H,s）、6.96（1H,s）、7.01（1H,s）、7.56（1
H,s）;m/z（F.A.B.、＋veイオンキセノン、グリセロー
ル）376（MH+）および398（MNa+）。
実施例６ 室温で、（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロイ
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム（448mg;1.36mmol）
を最少量の水に溶解させ、溶液が不透明になるまで、ア
セトンを添加した。該混合物を４℃で24時間放置し、得
られた黄色微結晶性固体を濾過によって回収し、アセト
ンで洗浄し、減圧乾燥させた（327mg;回収率67％）。
実施例７ 室温で、（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロイ
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム（100mg;0.3mmol）
を最少量の水に溶解させ、該溶液が不透明になるまでエ
タノールで希釈した。粉砕して、鮮やかな橙色の結晶を
得、これを濾過によって回収し、少量のエタノールで洗
浄し、次いで、減圧乾燥させた（42mg;回収率42％）。
実施例８ （5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム−３−
カルボン酸４−メトキシベンジル 乾燥蒸留テトラヒドロフラン［THF］（50ml）にジフ
ェニルアミン（2.52g;14.85mmol）を溶解させた溶液を
攪拌しつつ−20℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液
（ヘキサン中2.6M溶液5.7ml）で処理した。該溶液を−2
0℃で10分間攪拌し、次いで、＜−70℃に冷却した後、
反応温度を＜−65℃に維持しつつ、乾燥蒸留THF（60m
l）に６α−ブロモペネム−３−カルボン酸４−メトキ
シベンジル（5g;13.5mmol）の溶解させた溶液を滴下し
た。この温度で15分間攪拌を維持した後、乾燥ジメチル
ホルムアミド（約25ml）に2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール−６−カルボキシアルデヒド（2.29g;
14.85mmol）を溶解させた溶液を２〜３分間かけて添加
した。＜−65℃で30分間攪拌を維持した後、無水酢酸
（1.34ml、14.2mmol）を添加した。冷却浴を外し、反応
容器を氷浴に移した。攪拌を30分間維持した後、亜鉛粉
末（1.34g;20.6mmol）、氷酢酸（2.32ml;40.5mmol）お
よびN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン（3ml;2
0.2mmol）を添加し、約１時間かけて反応を室温に戻し
た。次いで、該反応混合物を酢酸エチル（約500ml）で
希釈し、水（４×500ml）、次いで、食塩水（１×250m
l）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾
過および蒸発により残留物を得、これをシリカゲル上で
クロマトグラフィーに付した。勾配液50％→75％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離して、黄色泡状物として、実施例
1bに記載した化合物と分析的特徴において同一の標記化
合物を得た（4.01g、69.5％）。
（5R）−６−［（Ｚ）−［（2,3−ジヒドロイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレン］ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム 乾燥ジクロロメタン［DCM］（60ml）にアニソール（5
9.7g;60ml;0.55mol）を溶解させた溶液を攪拌しつつ−2
0℃に冷却し、二塩化エチルアルミニウムの溶液（トル
エン中1.8M溶液39ml;70.2mmol）で処理した。５分間攪
拌した後、該反応を＜−50℃に冷却し、反応温度を−50
℃に維持しつつ、乾燥DCM（100ml）に（5R）−６−
［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾ
ール−６−イル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸４
−メトキシベンジル（10g;23.4mmol）を溶解させた溶液
で滴下した。さらに15分間攪拌した後、クエン酸三ナト
リウム水溶液（0.5M溶液500ml）を添加し、冷却浴を外
した。水（500ml）を添加し、該反応混合物のpHを炭酸
水素ナトリウム水溶液で7.2に調節した。ジエチルエー
テル（500ml）を添加し、相を分離した。有機相を水
（２×100ml）でさらに抽出し、合わせた水溶液をジエ
チルエーテル（２×250ml）で洗浄した後、蒸発させ
て、残存する有機溶媒を簡単に除去した。水溶液のpHを
さらに7.5に調節した後、ダイヤイオンHP20SS上でクロ
マトグラフィーに付して水で溶離した。フラクションを
合わせ、逆浸透によって容量を減少させて、凍結乾燥さ
せた後、黄色固体として、実施例1cに記載した化合物の
分析特性と同一の分析特性を有する標記化合物を得た
（4.98g、65％）。該化合物を、実施例６と同様の条件
下で結晶化した。
実施例９ 第１表には、β−ラクタマーゼ酵素の範囲によってβ
−ラクタム加水分解の50％阻害を達成するために必要な
実施例１の化合物の濃度として表した、実施例１の化合
物のβ−ラクタマーゼ阻害活性を示す（I50μＭ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 499/88 Ｃ０７Ｄ 499/00 Ｂ 499/897 Ｃ (72)発明者 ブルーム，ナイジェル・ジョン・ペリー マン イギリス国サリー・アールエイチ３・７ エイジェイ、ベッチワース、ブロッカ ム・パーク（番地の表示なし） スミス クライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (72)発明者 ハリントン，フランク・ピーター イギリス国サリー・アールエイチ３・７ エイジェイ、ベッチワース、ブロッカ ム・パーク（番地の表示なし） スミス クライン・ビーチャム・ファーマシュー ティカルズ (56)参考文献 特開 昭60−185786（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−22786（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−169792（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−181284（ＪＰ，Ａ) 国際公開87／000525（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 519/06 A61K 31/431 A61K 31/542 C07D 499/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1は、水素、（C1-10）アルキルもしくは（C1-10）アル
    キルチオ、または置換（C1-10）アルキルもしくは置換
    （C1-10）アルキルチオであり（ここで、置換基は、ヒ
    ドロキシ、（C1-6）アルコキシ、（C1-6）アルカノイル
    オキシ、ハロゲン、メルカプト、（C1-6）アルキルチ
    オ、ヘテロサイクリルチオ、アミノ、（モノもしくは
    ジ）−（C1-6）アルキルアミノ、（C1-6）アルカノイル
    アミノ、カルボキシまたは（C1-6）アルコキシカルボニ
    ルである）； R2は、一般式： （式中、R4およびR5は、独立して、水素、（C1-6）アル
    カノイル、（C1-6）アルカノイルオキシ、ヘテロサイク
    リル、アミノ、（C1-6）アルカノイルアミノ、（モノま
    たはジ）−（C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C
    1-6）アルコキシ、スルホ、メルカプト、（C1-6）アル
    キルチオ、（C1-6）アルキルスルフィニル、（C1-6）ア
    ルキルスルホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチ
    オ、スルファモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニ
    ジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ塩、
    カルボキシエステル、アリールカルボニル、およびヘテ
    ロサイクリルカルボニル基、ならびに置換されていない
    かまたは置換されている（C1-6）アルキル、（C2-6）ア
    ルケニル、（C2-6）アルキニル、アリールおよびアリー
    ル（C1-6）アルキル基からなる群から選択され、ここ
    で、置換されている（C1-6）アルキル、（C2-6）アルケ
    ニル、（C2-6）アルキニル、アリールおよびアリール
    （C1-6）アルキルについての置換は、（C1-6）アルカノ
    イル、（C1-6）アルカノイルオキシ、ヘテロサイクリ
    ル、アミノ、（C1-6）アルカノイルアミノ、（モノまた
    はジ）−（C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、
    （C1-6）アルキルスルフィニル、（C1-6）アルキルスル
    ホニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルフ
    ァモイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
    ロ、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシ
    エステル、アリールカルボニルおよびヘテロサイクリル
    カルボニル基から選択され、ここで、ヘテロサイクリル
    は、各環が環原子４〜７個ならびに酸素、窒素および硫
    黄から選択されるヘテロ原子４個までを有し、かつ、各
    環が置換されていないか、または、ハロゲン、（C1-6）
    アルキル、（C1-6）アルコキシ、ハロ（C1-6）アルキ
    ル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキ
    シエステル、アリールおよびオキソから選択される３個
    までの基により置換されていてもよい、芳香族あるいは
    非芳香族の単環または縮合環を表し、ここで、アリール
    は、ハロゲン、メルカプト、（C1-6）アルキル、フェニ
    ル、（C1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（C1-6）アルキ
    ル、メルカプト（C1-6）アルキル、ハロ（C1-6）アルキ
    ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、
    （C1-6）アルキルカルボニルオキシ、（C1-6）アルコキ
    シカルボニル、ホルミルおよび（C1-6）アルキルカルボ
    ニルから選択される５個までの基により置換されていて
    もよいフェニルまたはナフチルを表し； ｍは、２または３であり;pは、０、１または２である） で示される縮合二環式複素環系であり； R3は、水素、塩形成カチオン、カルボキシレート保護基
    または医薬的に許容されるインビボ加水分解可能なエス
    テルであり； 記号＝／＝は、二重結合がＥまたはＺのいずれかの配置
    であることを示す］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】構造式（I A）： で示される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が水素を表す請求項１または２記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】R2が2,3−ジヒドロイミダゾ［2,1−ｂ］チ
    アゾール−６−イル、2,3−ジヒドロ−１−（R,S）−オ
    キソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル、2,3−
    ジヒドロ−1,1−ジオキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾー
    ル−６−イル、6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2,1−
    ｂ］チアジン−２−イルおよび6,7−ジヒドロ−8,8−ジ
    オキソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２
    −イルから選択される請求項１、２または３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】R4およびR5が水素である請求項１〜４いず
    れか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3がナトリウムイオンである請求項１〜５
    いずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】（5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ
    イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレ
    ン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム； （5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−１（R,S）−
    オキソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メ
    チレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム； （5R）−６−［（Ｚ）−（2,3−ジヒドロ−1,1−ジオキ
    ソイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−６−イル）メチレ
    ン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム； （5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−5H−イミダ
    ゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−イル）メチレン］
    ペネム−３−カルボン酸ナトリウム；または （5R）−６−［（Ｚ）−（6,7−ジヒドロ−8,8−ジオキ
    ソ−5H−イミダゾ［2,1−ｂ］［1,3］チアジン−２−イ
    ル）メチレン］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】結晶形である請求項１〜７のいずれか１項
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】式（II）： ［式中、R1およびR2は、請求項１記載における式（Ｉ）
    における定義と同じであり、Rxは、カルボキシ保護基で
    あり、Ｘ、はハロゲン原子であり、Ｚは、ハロゲン原
    子、ヒドロキシ基、置換ヒドロキシ基、−Ｓ（Ｏ）qR7
    基または−Se（Ｏ）rR7基を表し、ここで、ｑは、０、
    １または２を表し、ｒは、０または１を表し、R7は、水
    素原子またはヘテロサイクリル基を表し、ここで、ヘテ
    ロサイクリルは、各環が環原子４〜７個ならびに酸素、
    窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子４個までを有
    し、かつ、各環が置換されていないか、または、ハロゲ
    ン、（C1-6）アルキル、（C1-6）アルコキシ、ハロ（C
    1-6）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ
    塩、カルボキシエステル、アリールおよびオキソから選
    択される３個までの基により置換されていてもよい、芳
    香族あるいは非芳香族の単環または縮合環を表し、ここ
    で、アリールは、ハロゲン、メルカプト、（C1-6）アル
    キル、フェニル、（C1-6）アルコキシ、ヒドロキシ（C
    1-6）アルキル、メルカプト（C1-6）アルキル、ハロ（C
    1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボ
    キシ、（C1-6）アルキルカルボニルオキシ、（C1-6）ア
    ルコキシカルボニル、ホルミルおよび（C1-6）アルキル
    カルボニルから選択される５個までの基により置換され
    ていてもよいフェニルまたはナフチルを表す］ で示される化合物を還元脱離反応に付して、基Ｘおよび
    Ｚを脱離させることからなる、請求項１記載の式（Ｉ）
    で示される化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】式（II）： ［式中、R1、R2、Rx、Ｘ、ＺおよびR7は、請求項９にお
    ける定義と同じである］ で示される化合物、 式（IV）： R2−CHO （IV） ［式中、R2は、請求項１における定義と同じである］ で示される化合物； 式（VII）： ［式中、Ｒは、（C1-6）アルキルであり、Ｙは、ハロゲ
    ンであり、ｍおよびR5は、請求項１における定義と同じ
    である］ で示される化合物、またはそのスルホンもしくはスルホ
    キシド； 式（VIII）： ［式中、Ｒは、（C1-6）アルキルであり、ｍおよびR
    5は、請求項１における定義と同じである］ で示される化合物、またはそのスルホンもしくはスルホ
    キシド； 式（IX）： ［式中、ｍおよびR5は、請求項１における定義と同じで
    ある］ で示される化合物、またはそのスルホンもしくはスルホ
    キシド；または 式（Ｘ）： ［式中、ｍおよびR5は、請求項１における定義と同じで
    あり、Ａは、アシル基である］ で示される化合物、またはそのスルホンもしくはスルホ
    キシド。
  11. 【請求項１１】請求項１〜８いずれか１項記載の式
    （Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される
    塩および医薬的に許容される担体からなるβ−ラクタマ
    ーゼ阻害剤として使用するための医薬組成物。
  12. 【請求項１２】単独またはβ−ラクタム抗生物質と組み
    合わせてβ−ラクタマーゼ阻害剤として使用するための
    請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化
    合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】単独またはβ−ラクタム抗生物質と組み
    合わせて細菌感染の治療に使用するための請求項１〜８
    いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそ
    の医薬的に許容される塩。
  14. 【請求項１４】単独またはβ−ラクタム抗生物質と組み
    合わせる、細菌感染治療薬の製造における請求項１〜８
    いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはそ
    の医薬的に許容される塩の使用方法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9326248D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
US6472383B1 (en) 1994-04-25 2002-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations
CZ286898B6 (en) * 1994-04-25 2000-07-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical preparation
US6969303B1 (en) * 1994-10-12 2005-11-29 Nextec, Inc. Method and composition for removing coatings which contain hazardous elements
AU2001225605A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-15 Elena Alexandrovna Izakson Thiazine derivatives
CN103288793B (zh) 2001-09-14 2015-09-23 葛兰素集团有限公司 治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物
AR039476A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039475A1 (es) 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
FR2844807B1 (fr) * 2002-09-23 2005-11-11 Rambach Alain Procede de detection de microorganismes resistants a la meticilline
TW200505925A (en) * 2003-05-16 2005-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing β-lactamase inhibitor intermediates
TW200716102A (en) * 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
US8722884B2 (en) * 2005-12-01 2014-05-13 Verastem, Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP2316821A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-04 Novartis AG Process for the manufacture of organic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2541924A (en) * 1948-09-17 1951-02-13 Lilly Co Eli Synthesis of substituted imidazoles
GB1403841A (en) * 1973-03-22 1975-08-28 Ici Ltd Imidazo heterocyclic derivatives
US4137320A (en) * 1974-02-07 1979-01-30 Plantex, Ltd. Pharmaceutical compositions containing imidazo(2,1-b)thiazoles and process for reducing blood sugar levels therewith
DE2949167A1 (de) * 1978-12-08 1980-06-26 Ciba Geigy Ag Photographisches material fuer das silberfarbbleichverfahren
FI82471C (fi) * 1984-01-26 1991-03-11 Beecham Group Plc Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
US5015473A (en) * 1984-01-30 1991-05-14 Pfizer Inc. 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
GB8518416D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8518421D0 (en) * 1985-07-22 1985-08-29 Beecham Group Plc Compounds
GB9222700D0 (en) * 1992-10-29 1992-12-09 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
EP1019397A4 (en) 1995-11-08 2001-01-17 Smithkline Beecham Corp PROCESS FOR PRODUCING 3-PHENYL-1-METHYLENEDIOXYPHENYL-INDANE-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES

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