SI9300574A - 6-(substituted-methylene)penems with pharmaceutical properties - Google Patents
6-(substituted-methylene)penems with pharmaceutical properties Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300574A SI9300574A SI9300574A SI9300574A SI9300574A SI 9300574 A SI9300574 A SI 9300574A SI 9300574 A SI9300574 A SI 9300574A SI 9300574 A SI9300574 A SI 9300574A SI 9300574 A SI9300574 A SI 9300574A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- dihydro
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 1-benzazol-6-yl Chemical group 0.000 claims description 91
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 26
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 5
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims 2
- DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M (5R,6Z)-6-(6,8-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)\C2=C\C1=CN2CCOCC2=N1 DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M 0.000 claims 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 24
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPZFMKBUJLVNLH-ZWNOBZJWSA-N C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](Br)[C@H]2S1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](Br)[C@H]2S1 PPZFMKBUJLVNLH-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 4
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIWYZTVZAJFYST-ZCFIWIBFSA-N (5R)-6-methylidene-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CS[C@@H]2C(=C)C(=O)N12 KIWYZTVZAJFYST-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- PPWLZLNTPVSKLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CCSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 PPWLZLNTPVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- YGYVLHRWDBODQZ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methanol Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(CO)=CN21 YGYVLHRWDBODQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PODIRZNXZPJLBU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(C=O)=CN21 PODIRZNXZPJLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSUDYMLJEPHJCU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carbaldehyde Chemical compound C1CSC2=NC(C=O)=CN21 JSUDYMLJEPHJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVFVJJCPCQOSEM-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1SC=CC=N1 KVFVJJCPCQOSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIKHJARBFAVIHT-UHFFFAOYSA-N 8,8-dioxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carbaldehyde Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=NC(C=O)=CN21 RIKHJARBFAVIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical class OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- HEHYXMYURHAXTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8,8-dioxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]thiazine-2-carboxylate Chemical compound C1CCS(=O)(=O)C2=NC(C(=O)OCC)=CN21 HEHYXMYURHAXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- XFCNLRZGKLLWAZ-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)methyl acetate Chemical compound C1CS(=O)(=O)C2=NC(COC(=O)C)=CN21 XFCNLRZGKLLWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WBPHKSFEDHBOJQ-DGCLKSJQSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (5r,6r)-6-bromo-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)[C@H]2Br WBPHKSFEDHBOJQ-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- GCZOCVAKBHTGOL-ROMZVAKDSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrate Chemical compound O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 GCZOCVAKBHTGOL-ROMZVAKDSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTPKYQMUDUCFW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CN=C1 AXTPKYQMUDUCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NC=CN1 LWTIGYSPAXKMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethanol Chemical compound C1CSC2=NC(CO)=CN21 FWBIYAGTSVERQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-ylmethyl acetate Chemical compound C1CSC2=NC(COC(=O)C)=CN21 LMBVCENUCOPGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009924 canning Methods 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6-carboxylate Chemical compound C1CSC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 DCNDODRWJORREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical class C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N lithium;diphenylazanide Chemical compound [Li+].C=1C=CC=CC=1[N-]C1=CC=CC=C1 XWWCTWQBCBOOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 description 1
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical class C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Smithkline Beecham p.l.c.
6-(subst.metilen)penemi s farmacevtskimi lastnostmi
Predloženi izum se nanaša na nove kemične spojine, zlasti na 6-(subst.metilen)peneme, in na njihove derivate z /3-laktamaznimi inhibitorskimi in antibakterijskimi lastnostmi. Izum se tudi nanaša na postopke za pripravo takih spojin, na farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo, in na njihove uporabe.
Spojine tega splošnega tipa so opisane v W087/00525 in imajo strukturo (A)
(A) kjer so Ra, Rb, Rc in Rd različne skupine substituentov.
V smislu predloženega izuma gre za nove peneme s formulo (I)
kjer je
R1 vodik ali organska substituentna skupina;
(I) 'L
R2 je kondenziran bicikličen heterocikličen obročni sistem s splošno formulo
kjer sta R4 in R5 neodvisno vodik ali eden ali več substituentov, ki nadomeščajo atome vodika v prikazanem obročnem sistemu; m je 2 ali 3; p je 0, 1 ali 2; in je R3 vodik, solotvoren kation ali skupina, ki tvori ester; ter simbol =/= nakazuje, daje lahko dvojna vez bodisi v E bodisi v Z konfiguraciji.
Spojina s formulo (I), njene soli in estri lahko obstajajo v številnih izomernih oblikah, od katerih so vse, vključno racemne in diastereoizomerne oblike, v obsegu predloženega izuma.
Nadalje lahko spojine s formulo (I) obstajajo v dveh izomernih oblikah pri metilenski skupini v legi 8, t.j. E-izomerni obliki in Z-izomerni obliki. Splošno je kot na splošno bolj aktivna oblika prednosten Z-izomer.
Torej imajo prednostne oblike spojin v smislu predloženega izuma strukturo (IA)
(IA)
V splošni formuli (I) označuje R1 vodik ali organsko skupino, ki je lahko primerno povezana preko atoma žvepla ali ogljika. R1 lahko npr. predstavlja vodik ali skupino s formulo -R5 ali -SR5, kjer R5 označuje nesubstituirano ali substituirano (Cj 10)ogljikovodično ali heterociklilno skupino.
Prednostno predstavlja R1 vodik, (Cj 10)alkil ali (Cj 10)alkiltio ali substituiran Cj 10)alkil ali substituiran (Cj 10)alkiltio, kjer je lahko substituent hidroksi, (C 6)alkoksi, (C^jalkanoiloksi, halogen, merkapto,(C16)alkiltio, heterocikliltio, amino, (mono ali di)-(Cj^)alkilamino, (Cj 6)alkanoilamino, karboksi ali (Cj 6)alkoksikarbonil.
Primeri ustreznih organskih skupin R1 so metilna, etilna, propilna, metiltio, etiltio, metilsulfinilna, etilsulfinilna, hidroksimetilna, metoksimetilna, etoksimetilna, acetoksimetilna, (1 ali 2)-acetoksietilna, aminometilna, 2-aminoetilna, acetamidometilna, 2-acetamidoetilna, karboksimetilna, 2-hidroksietiltio, metoksimetiltio, 2-metoksietiltio, acetoksimetiltio, 2-aminoetiltio, acetamidometiltio, 2-acetamidoetiltio, karboksimetiltio, 2-karboksietiltio, arilna (zlasti fenilna), ariltio (zlasti feniltio), piridilna, pirimidilna,izoksazolilna,pirimidiltio, tetrazoliltio in piridiltio skupina.
Zlasti je lahko R1 vodik.
Primerne skupine R2 so 2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il, 2,3-dihidro-l-(R,S)oksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il, 2,3-dihidro-l,l-dioksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il, 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b]-tiazin-2-il in 6,7-dihidro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,lb][l,3]tiazin-2-il.
Primeri ustreznih substituentov R4 in R5 so (C16)alkanoilna, (Cj^)alkanoiloksi, heterociklilna, amino, (C16)alkanoilamino, (mono ali di)-(C16)alkilamino, hidroksi, (Cj^)alkoksi, sulfo, merkapto, (Cj^)alkiltio, (Cj^)alkilsulfinilna, (Cj^)alkil-sulfonilna, heterocikliltio, ariltio, sulfamoilna, karbamoilna, amidino, gvanidino, nitro, halogenska, karboksi skupina, karboksi soli, karboksi estri, arilkarbonilna in heterociklilkarbonilna skupina pa tudi nesubstituirana ali substituirana (C16)alkilna, (C2 6)alkenilna, (C2^)alkinilna, arilna in aril(Cj^)alkilna skupina.
Primeri ustreznih fakultativnih substituentov za zgoraj omenjene (C16)alkilne, (C2 6)alkenilne, (C2^)alkinilne, arilne in aril(Cj^.)alkilne substituente so (Cj 6)alkanoilna, (Cj Jalkanoiloksi, heterociklilna, amino, (Cj Jalkanoilamino, (mono ali di)-(C16)alkilamino, hidroksi, (Cj^)alkilsulfinilna, (C16)alkilsulfonilna, heterocikliltio, ariltio, sulfamoilna, karbamoilna, amidino, gvanidino, nitro, halogenska, karboksi skupina, karboksi soli, karboksi estri, arilkarbonilna in heterociklilkarbonilna skupina.
Ustrezno sta lahko R4 in R5 oba vodik.
Ustrezne farmacevtsko sprejemljive soli skupine 3-karboksilne kisline spojine s formulo (I) ali drugih skupin karboksilne kisline, ki so lahko prisotne kot fakultativni substituenti, so tiste, kjer je R3 kovinski ion, npr. aluminijeve soli, alkalijske soli (npr. natrijeve, litijeve ali kalijeve soli), zemeljskoalkalijske soli (npr. kalcijeve ali magnezijeve soli), amonijeve soli in substituirane amonijeve soli, npr. tiste z nižjimi alkilamini (npr. trietilaminom), hidroksi-nižjimi alkilamini (npr. 2-hidroksietilaminom), di(2-hidroksietil)aminom, tri(2-hidroksietil)aminom), bis-(2hidroksietil)aminom, tris-(2-hidroksietil)aminom, nižjimi alkilamini (npr. dicikloheksil-aminom), ali s prokainom, dibenzilaminom, N,N-dibenziletilendiaminom, 1-efenaminom, N-metilmorfolinom, N-etilpiperidinom, N-benzil-/3fenetilaminom, dehidroabietilaminom, etilendiaminom, N,N’bishidroabietiletilendiaminom, bazami piridinskega tipa (npr. piridinom, kolidinom in kinolinom) in drugimi amini, ki so jih ali ki jih lahko uporabimo za tvorbo kvarternih amonijevih soli s penicilini.
Farmacevtsko sprejemljive soli so lahko tudi kislinske adicijske soli katerekoli amino ali substituirane amino skupine (skupin), ki so lahko prisotne kot fakultativni substituenti na spojini s formulo (I), ali katerih koli obročnih atomov dušika heterociklične skupine. Primerne soli so npr. hidrokloridi, sulfati, hidrogensulfati, acetati, fosfati itd., druge farmacevtsko sprejemljive soli pa bodo očitne strokovnjakom. Primerne adicijske soli so hidrokloridi in hidrogensulfati.
Prednostne soli so natrijeve soli.
Kadar je R3 skupina, ki tvori estre, je lahko karboksilatna zaščitna skupina ali farmacevtsko sprejemljiv, in vivo hidrolizabilen ester.
Primerne zaščitne skupine za karboksil, ki tvorijo estre, so tiste, ki jih lahko odstranimo ob običajnih pogojih. Take skupine za R3 so benzilna, p-metoksibenzilna, benzoilmetilna, p-nitrobenzilna, 4-piridilmetilna, 2,2,2-trikloroetilna, 2,2,2tribromoetilna, t-butilna, t-amilna, alilna, difenilmetilna, trifenilmetilna, adamantilna, 2-benziloksifenilna, 4-metiltiofenilna, tetrahidrofur-2-ilna, tetrahidropiran-2-ilna, pentaklorofenilna, acetonilna, p-toluensulfoniletilna, metoksimetilna, sililna, stanilna ali fosfor vsebujoča skupina, oksimski ostanek s formulo -N=CHR6, kjer je R6 aril ali heterociklil, ali in vivo hidrolizabilen esterski ostanek, kot je definiran spodaj.
Karboksilno skupino lahko regeneriramo iz kateregakoli od zgornjih estrov z običajnimi postopki, primernimi za posamezno skupino R3, npr. s hidrolizo, katalizirano s kislino in bazo, ali z encimatsko katalizirano hidrolizo ali s hidrogenolizo ob pogojih, kjer je ostanek molekule v bistvu neprizadet.
Primeri ustreznih farmacevtsko sprejemljivih, in vivo hidrolizabilnih estrskih skupin, ki jih lahko R3 prikladno zajema, so tisti, ki se zlahka razgradijo v človeškem telesu, da ostane osnovna kislina ali njena sol. Primerne estrske skupine tega tipa so tiste z delnimi formulami (i), (ii), (iii), (iv) in (v):
—co2ch-o.co.r (i) d
(ii) a
R
—CO(iv) kjer je Ra vodik, (C3 Jalkil, (C3 ?)cikloalkil, metil ali fenil, Rb je (C^jalkil, (CM)aIkoksi, fenil, benzil, (C3 7)cikloalkil, (C3 7)cikloalkiloksi, (C^jalkil (C3 7)cikloalkil, l-amino(C16)alkil ali l-(C16alkil)amino (Cj^)alkil; ali Ra in Rb skupaj tvorita 1,2-fenilensko skupino, v danem primeru substituirano z eno ali dvema metoksi skupinama; Rc predstavlja (Cj^)alkilen, v danem primeru substituiran z metilno ali etilno skupino, ter Rd in Re neodvisno predstavljata (C^jalkil; Rf predstavlja (C^jalkil, Rg predstavlja vodik ali fenil, v danem primeru substituiran z do 3 skupinami, izbranimi izmed halogena (C) Jalkila ali (Cj^)alkoksi; Q je kisik ali NH; Rh je vodik ali (C^jalkil; R1 je vodik, (C^jalkil, v danem primeru substituiran s halogenom, (C2 6)alkenil, (C16)alkoksikarbonil, aril ali heteroaril; ali Rh in R1 skupaj tvorita (Cj Jalkilen; Rj predstavlja vodik,(C^jalkil ali (C^jalkoksikarbonil; in Rk predstavlja (Cj g)alkil, (Ct g)alkoksi, (Cj 6)alkoksi(C1^)alkoksi ali aril.
Primeri ustreznih, in vivo hidrolizabilnih estrskih skupin so npr. aciloksi alkilne skupine, kot acetoksimetil, pivaloiloksimetil, α-acetoksietil, a-pivaloiloksietil,
1- (cikloheksilkarboniloksi)prop-l-il in (l-aminoetil)karboniloksimetil; alkoksikarboniloksialkilne skupine, kot etoksikarboniloksimetil, α-etoksikarboniloksietil in propoksikarboniloksietil; dialkilaminoalkil, zlasti di-nižjialkilaminoalkilne skupine, kot dimetilaminometil, dimetilaminoetil, dietilaminometil ali dietilaminoetil;
2- (alkoksikarbonil)-2-alkenilne skupine, kot 2-(izobutoksikarbonil)pent-2-enil in 2-(etoksikarbonil)but-2-enil; laktonske skupine, kot ftalidil in dimetoksiftalidil; in estri, vezani na drugi /3-laktamski antibiotik ali na /3-laktamazni inhibitor.
Nadaljnja primerna farmacevtsko sprejemljiva, in vivo hidrolizabilna estrska skupina je skupina s formulo
O kjer je Rk vodik, C^alkil ali fenil.
Kadar se tukaj uporablja, vključuje izraz aril fenil in naftil, ki je vsak v danem primeru substituiran z do 5, prednostno do 3, skupinami, izbranimi izmed halogenske, merkapto(C1^)alkilne, fenilne, (C1Y>)alkoksi, hidroksi (Cl4i)alkilne, merkapto(C1^)alkilne, halo(C16)alkilne, hidroksi, amino, nitro, karboksi, (C16)alkilkarboniloksi, alkoksikarbonilne, formilne ali (C^jalkilkarbonilne skupine.
Izraza heterociklil in heterocikličen, kot se tukaj uporabljata, vključujeta aromatske in nearomatske, enojne in kondenzirane obroče, ki ugodno vsebujejo do 4 heteroatome v vsakem obroču, izbrane izmed kisika, dušika in žvepla, ti obroči pa so lahko nesubstiturani ali substituirani z npr. do 3 skupinami, izbranimi izmed naslednjih, kot so halogenska, (Cl3.)alkilna, (C16)alkoksi, halo(C16)alkilna, hidroksi, karboksi skupina, karboksi soli, karboksi estri, kot je (C16)alkoksikarbonilna skupina, (C^jalkoksikarbonil^ Jalkilna skupina, arilna skupina in okso skupina. Vsak heterocikličen obroč ima ugodno od 4 do 7, prednostno 5 ali 6 obročnih atomov. Izraz heteroaril se nanaša na heteroaromatski heterocikličen obroč ali obročni sistem, ki ima ugodno 5 ali 6 obročnih atomov v vsakem obroču. Kondenziran heterocikličen obročni sistem lahko zajema karbokciklične obroče in mora vsebovati le en heterocikličen obroč. Spojine v smislu izuma, ki vsebujejo heterociklilno skupino, lahko nastopajo v dveh ali več tavtomernih oblikah, glede na naravo heterociklilne skupine; vse take tavtomerne oblike so v obsegu izuma.
Kadar se tukaj uporablja, zajemajo izrazi alkil, alkenil, alkinil in alkoksi ravne in razvejene skupine, ki vsebujejo od 1 do 6 atomov ogljika, kot metil, etil, propil in butil. Posebna alkilna skupina je metil.
Kadar se tukaj uporablja, se izraz halogen nanaša na fluor, klor, brom in jod.
Treba je upoštevati, da so v obsegu izuma tudi soli in karboksi-zaščiteni derivati, vključno in vivo hidrolizabilni estri, katerihkoli karboksi skupin, ki so lahko prisotne kot fakultativni substituenti v spojinah s formulo I.
Določene spojine s formulo (I) lahko vsebujejo amino skupino, ki je lahko zaščitena. Primerne amino zaščitne skupine so tiste, znane v stroki, ki jih po potrebi lahko odstranimo ob običajnih pogojih brez razgradnje ostanka molekule.
Primeri amino zaščitnih skupin so (Cj Jalkanoil; benzoil; benzil, v danem primeru substituiran v fenilnem obroču z enim ali dvema substituentoma, izbranima izmed (C14)alkila, (Cj 4)alkoksi, trifluorometila, halogena ali nitro; (Cj 4)alkoksikarbonil; benziloksikarbonil ali tritil, substituiran kot za benzil zgoraj; aliloksikarbonil, trik8 loroetoksikarbonil ali kloroacetil.
Nekatere spojine s formulo (I) in (IA) lahko kristaliziramo ali prekristaliziramo iz topil, kot organskih topil. V takih primerih se lahko tvorijo solvati. Predloženi izum obsega v svojem obsegu stehiometrične solvate, vključno hidrate, kot tudi spojine, ki vsebujejo spremenljive količine topil, kot je voda, ki se lahko proizvedejo s postopki, kot je liofiliziranje. Spojine s formulo (I) in (IA) lahko pripravimo v kristalni obliki z npr. raztapljanjem spojine v vodi, prednostno v minimalni količini, nato pa s pomešanjem te vodne raztopine z organskim topilom, ki se meša z vodo, kot nižjim alifatskim ketonom, kot di-(C1 Jalkilketonom, ali (C^jalkoholom, kot acetonom ali etanolom.
Spojine s formulo (I) in (IA) so jS-laktamazni inhibitorji in/ali antibiotiki ter so namenjeni za uporabo v farmacevtskih sestavkih. Zato se lahko razume, da vsakega prednostno zagotovimo v bistveno čisti obliki, npr. vsaj 60 % čisti, bolj ugodno vsaj 75 % čisti in prednostno vsaj 85 % čisti, zlasti pri 95 % čisti, posebej pri vsaj 98 % čisti (% so masni glede na masno osnovo). Nečiste pripravke spojin lahko uporabimo za pripravo bolj čistih oblik, uporabljenih v farmacevtskih sestavkih; ti manj čisti pripravki spojin bi morali vsebovati vsaj 1 %, bolj ugodno vsaj 5 %, prednostno od 10 do 59 % spojine s formulo (1) ali (IA) ali njenega estra ali soli.
Smatramo, da so spojine s formulo (I), zlasti s formulo (IA), aktivni /3-laktamazni inhibitorji in da imajo nadaljnjo prednost izboljšane farmakokinetike.
Torej so specifične spojine s formulo (I) naslednje farmacevtsko sprejemljive soli:
natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilenjpenem-3-karboksilat;
natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l(R,S)-oksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilenjpenem-3-karboksilat;
natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l,l-dioksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilenjpenem-3-karboksilat;
natrijev (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metilenjpenem-3-karboksilat;
natrijev (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metilen]penem-3-karboksilat.
Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za pripravo spojine s formulo (I), kot je definirano zgoraj, ki je označen s tem, da spojino s formulo (II)
(Π) kjer sta R1 in R2, kot je definirano v formuli (I) zgoraj, R* je karboksi zaščitna skupina, X je atom halogena in Z označuje atom halogena, hidroksi skupino, substituirano hidroksi skupino, skupino -S(O)qR7 ali skupino -Se(O)rR7, kjer q označuje 0, 1 ali 2, r označuje 0 ali 1, in R7 označuje atom vodika, ogljikovodično skupino ali heterociklilno skupino, podvržemo reduktivni izločitveni reakciji, da izločimo elemente skupine X in Z, in nato po potrebi ali po želji (i) pretvorimo skupino Rx v drugo skupino Rx, kot substituent R3, (ii) pretvorimo skupino R2 v drugo skupino R2, (iii) pretvorimo skupino OR5 v drugo skupino OR5, (iv) pretvorimo spojino v farmacevtsko sprejemljivo sol.
Reduktivno izločitveno reakcijo lahko izvedemo na način, znan za take izločitvene reakcije, npr. kot je opisano v EP 0232966A. Izločitev lahko npr. izvedemo z reakcijo s kovino, npr. cinkom, magnezijem, aluminijem ali železom, v prisotnosti kisline (npr. ocetne kisline ali mineralne kisline), ali z reakcijo s triorganofosfoijevo spojino, npr. trifenilfosfinom, ugodno pri temperaturi v območju od -20 °C do +40 °C, prednostno 0 °C do 20 °C. Reakcijo lahko izvedemo v prisotnosti polarnega ali nepolarnega, protičnega ali aprotičnega organskega topila, npr. dioksana, dimetoksietana ali tetrahidrofurana.
Produkt te reakcije je na splošno zmes izomerov E in Z izomerov s formulo (I). Želeni izomer s splošno formulo (I) lahko izoliramo in čistimo na običajen način, npr. z znanimi kristalizacijskimi ali kromatografskimi tehnikami. Poleg tega lahko iz karboksi skupine -COORX odstranimo zaščito t.j. pretvorimo v prosto karboksi skupino, skupino karboksi soli ali karboksi estra -COOR3 na običajen način, npr., kot je opisano v EP0232966A.
Kadar želimo dobiti prosto kislino ali sol prednostnega penemskega izomera s formulo (I) iz take izomerne zmesi, lahko to izvedemo s kromatografskim ločenjem produkta, čemur sledi odstranitev zaščite iz želenega izomera, da dobimo ustrezno prosto kislino ali sol. V nekaterih primerih pa smo ugotovili, da je posebej ugodno, da najprej iz izomerne zmesi odstranimo zaščito, da dobimo izomerno zmes proste kisline ali soli s formulo (I), čemur sledi frakcionirna prekristalizacija, da dobimo želeni kislinski ali solni izomer.
Spojine s formulo (II), kjer je Z hidroksi skupina, lahko pripravimo z reakcijo znanih (glej EP0232966) spojin s formulo (III)
X
(III) kjer so X, R1 in Rx, kot je definirano v formuli (II), z aldehidom s formulo (IV)
R2-CHO (IV) kjer je R2, kot je definirano v formuli (II), pri čemer nastane ustrezen halohidrin s formulo (II).
Reakcijo med spojino (III) in aldehidom (IV) lahko ugodno izvedemo v prisotnosti baze, prednostno nenukleofilne baze, prednostno močne baze. Primerne baze so npr. litijeve amidne baze, npr. litijev bistrimetilsililamid, litijev dicikloheksilamid, litijev diizopropilamid, litijev 2,2,6,6-tetrametilpiperidid, litijev difenilamid in butillitij.
Primerna topila za reakcijo so aprotična organska topila (ki so lahko polarna ali nepolarna), npr. tetrahidrofuran, toluen, dimetoksietan, dimetilformamid, ter zmesi dveh ali več takih topil.
Reakcijo lahko ugodno izvedemo pri temperaturi v območju od -100 °C do sobne temperature, prednostno od -85 °C do 0 °C, zlasti od -85 °C do 40 °C.
Aldehid s splošno formulo (IV) in bazo lahko dodamo k halo-penemu (III) v kakršnemkoli zaporedju. Če želimo izolirati halohidrin-penem s splošno formulo (II), kjer Z označuje hidroksi skupino, lahko reakcijsko zmes ugodno pogasimo z dodatkom protičnega reagenta, npr. kisline, kot ocetne ali citronske kisline, ali vode.
Aldehide s formulo (IV) lahko pripravimo iz znanih (npr. Reuben G Jones, CA: (45) 7153e, US patent 2,541,924) spojin s formulo (V)
SH
HN
CO2R (V) kjer je R alkil, npr. (C^jalkil, in je R5, kot je definirano zgoraj, z reakcijo z znanimi spojinami s formulo (VI)
X-(CH2)m-Y (VI) kjer je m, kot je definirano zgoraj, ter sta X in Y halogen, prednostno klor ali brom. Prednostno je eden od X ali Y klor in drugi brom. Nastane spojina s formulo (VII).
(VII)
Reakcijo med spojinama (V) in (VI) lahko izvedemo v organskem topilu, npr. DMF, v prisotnosti baze, kot trietilamina.
Spojino (Vil) lahko cikliziramo, npr. z obdelavo z alkalijskim hidridom, kot natrijevim hidridom, v topilu, kot THF, da dobimo spojino (VIII)
(VIII)
Spojine s formulo (VIII) lahko nato pretvorimo v spojine s formulo (IV) po različnih postopkih.
Npr. skupino CO?R spojine (VIII) lahko reduciramo ob uporabi npr. diizobutilaluminijevega hidrida, da nastane ustrezen aldehid (IV), kjer je p 0. Ustrezen aldehid (IV), kjer je p 1 ali 2, lahko nato pripravimo z oksidacijo atoma S ob uporabi peroksi kisline, kot kloroperbenzojske kisline.
Po drugi strani lahko npr. spojino (VIII) obdelamo s peroksi kislino, npr. kot zgoraj, da oksidiramo atom S in nastane sulfoksidni ali sulfonski analog spojine (VIII), čemur sledi redukcija spojine CO2R v aldehidno skupino, npr. kot zgoraj, da nastane aldehid (IV), kjer je p 1 ali 2.
Po drugi strani lahko npr. skupino COoR spojine (VIII) delno reduciramo, da nastane ustrezna hidroksimetilna spojina (IX)
(IX) npr. ob uporabi litijevega aluminijevega hidrida. Hidroksimetilno spojino (IX) lahko nato npr. nadalje oksidiramo, npr. ob uporabi Mn(IV), npr. MnO2, da nastane ustrezen aldehid (IV), kjer je p ničla, ki ga lahko nato nadalje oksidiramo ob uporabi peroksi kisline, da nastane aldehid (IV), kjer je p 1 ali 2.
Po drugi strani lahko hidroksimetilno spojino (IX) oksidiramo ob uporabi peroksi kisline, npr. kot zgoraj, da nastane ustrezen sulfoksid ali sulfon (IX), in ta sulfoksid ali sulfon lahko nato nadalje oksidiramo, npr. ob uporabi Mn (IV) kot zgoraj, da pretvorimo hidroksimetilno skupino od (IX) v aldehidno skupino, da nastane aldehid (IV), kjer je p 1 ali 2.
Po drugi strani lahko npr. hidroksimetilno spojino (IX) aciliramo, da nastane spojina (X) (CH
5'
R
CH2-O-A (X) kjer je A acilna skupina, npr. (C16)acilna skupina, kot acetil. Aciliramo lahko z uporabo acilirnega derivata A, npr. acil halida ali kislinskega anhidrida. Spojino (X) lahko nato oksidiramo ob uporabi peroksi kisline, da nastane ustrezen sulfoksid ali sulfon. Hidroksimetilno skupino lahko nato regeneriramo, npr. z obdelavo z metanolnim amoniakom, čemur sledi oksidacija hidroksimetilne skupine, npr. ob uporabi Mn (IV) kot zgoraj, da nastane ustrezna aldehidna skupina v aldenidu (IV).
Spojine s formulo (II), kjer je Z substituirana hidroksi skupina ali skupina s formulo -S(O) R7 ali -Se(O) R7, lahko pripravimo iz spojin s formulo (II), kjer je Z hidroksi, po znanih postopkih, npr., kot je opisano v EP02329666A.
Kadar je Rx karboksilatna zaščitna skupina, kot 4-metoksibenzil, lahko te zaščitne skupine odstranimo, da dobimo osnovno kislino po znanih postopkih, npr. v primeru 4-metoksibenzilne obdelave z Levvisovo kislino, kot etilaluminijevim dikloridom ali aluminijevim kloridom. Farmacevtsko sprejemljive soli lahko pripravimo iz takih kislin z obdelavo z bazo, po potrebi po običajni dodelavi. Primerne baze so natrijev hidrogenkarbonat, da dobimo natrijeve soli.
Kristalne oblike spojin s formulo (I) lahko npr. pripravimo z raztapljanjem spojine (I) v minimalni količini vode, ugodno pri sobni temperaturi, nato z dodatkom topila, ki se meša z vodo, kot (C^jalkohola ali ketona, kot etanola ali acetona, nakar pride do kristalizacije, to pa lahko pospešimo npr. s hlajenjem ali trituriranjem.
Smatramo, da so spojine s formulo (ΙΪ), (IV), (VII), (VIII), (IX) in (X) ter njihovi ustrezni sulfoksidi in sulfoni zgoraj novi in tvorijo nadaljnje vidike predloženega izuma.
Pri predloženem izumu gre tudi za farmacevtski sestavek, ki obsega spojino s formulo (I), zlasti (IA) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. Spojine s formulo (I) imajo /3-laktamazne inhibitorne in antibakterijske lastnosti ter so koristne za zdravljenje infekcij pri živalih, zlasti sesalcih, vključno ljudeh, zlasti pri ljudeh in udomačenih (vključno farmskih) živali. Spojine lahko uporabimo npr. za zdravljenje infekcij, med drugim respiratornega trakta, urinarnega trakta in mehkih tkiv, zlasti pri ljudeh.
Spojine lahko uporabimo za zdravljenje infekcij, ki jih povzroče soji npr. Staphylococcus aureus, Klebsiella aeerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. in Bacteroides fragilis. Na splošno je koristno, da uporabimo spojino v smislu izuma v mešanici ali povezavi s penicilinom, cefalosporinom ali drugim /3-laktamskimi antibiotikom, rezultat pa je lahko pogosto sinergističen učinek zaradi /3-laktamaznih inhibitornih lastnosti spojin v smislu izuma. V takih primerih lahko spojino s formulo (I) ali (IA) in drug /3-laktamski antibiotik dajemo ločeno ali v obliki enega samega sestavka, ki vsebuje obe aktivni sestavini, kot se podrobneje obravnava spodaj.
Sestavki v smislu izuma so tisti v obliki, prilagojeni za oralno, lokalno ali parenteralno uporabo ter jih lahko uporabimo za zdravljenje bakterijskih infekcij pri sesalcih, vključno ljudeh. Spojine s formulo (I), zlasti (IA), so zlasti primerne za parenteralno dajanje.
Spojine s formulo (I) ali (IA) lahko formuliramo za dajanje na katerikoli ustrezen način za uporabo v humani medicini ali veterini analogno kot druge antibiotike.
Sestavke lahko formuliramo za dajanje na katerikoli način, kot oralno, lokalno ali parenteralno. Sestavki so lahko v obliki tablet, kapsul, praškov, granul, pastil, krem ali tekočih pripravkov, kot oralne ali sterilne parenteralne raztopine ali suspenzije.
Lokalni pripravki v smislu predloženega izuma so lahko npr. v obliki mazil, krem ali losionov, očesnih mazil in kapljic za oči ali ušesa, impregniranih povojev in aerosolov ter lahko vsebujejo ustrezne običajne dodatke, kot so konzervirna sredstva, topila za pospeševanje penetracije droge in blažila v mazivih in kremah.
Pripravki lahko tudi vsebujejo kompatibilne običajne nosilce, kot so osnove za kreme ali mazila in etanol ali oleil alkohol za losione. Taki nosilci so lahko prisotni od okoli 1 % do okoli 98 % pripravka. Bolj običajno tvorijo do okoli 80 % pripravka.
Tablete in kapsule za oralno dajanje so lahko v obliki enotske doze in lahko vsebujejo običajne ekscipiente, kot so veziva, npr. sirup, akacija, želatina, sorbitol, tragant ali polivinil pirolidon; polnila, npr. laktoza, sladkor, koruzni škrob, kalcijev fosfat, sorbitol ali glicin; tabletirna maziva, npr. magnezijev stearat, smukec, polietilenglikol ali silicijev dioksid; razpadna sredstva, npr. krompirjev škrob; ali sprejemljiva omočilna sredstva, kot natrijev lavril sulfat. Tablete lahko preslojiroo po postopkih, znanih v normalni farmacevtski praksi. Oralni tekoči pripravki so lahko v obliki npr. vodnih ali oljnatih suspenzij, raztopin, emulzij, sirupov ali eliksirjev, ali so lahko suh produkt za rekonstitucijo z vodo ali drugim primernim vehiklom pred uporabo. Taki tekoči pripravki lahko vsebujejo običajne dodatke, kot suspendirna sredstva, npr. sorbitol, metilcelulozo, glukozni sirup, želatino, hidroksietilcelulozo, karboksimetilcelulozo, aluminijev stearatni gel ali hidrogenirane užitne maščobe, emulgirna sredstva, npr. lecitin, sorbitan monooleat ali akacijo; nevodne vehikle (ki lahko vključujejo užitna olja), npr. mandljevo olje, oljnate estre, kot glicerin, propilenglikol ali etilalkohol; konzervirna sredstva, npr. metil- ali propil-p-hidroksibenzoat ali sorbinsko kislino, in po želji običajne arome ali barvila.
Supozitoriji bodo vsebovali običajne supozitorijske osnove, npr. kakavovo maslo ali kak drug glicerid.
Za parenteralno dajanje pripravimo tekoče enotske dozirne oblike ob uporabi spojine in sterilnega vehikla, pri čemer je prednostna voda. Spojino glede na uporabljen ivehikel in koncentracijo lahko bodisi suspendiramo bodisi raztopimo v vehiklu. Pri pripravi raztopin lahko spojino raztopimo v vodi za injekcijo in steriliziramo na filtru pred polnjenjem v primerne fiole ali ampule in zatalitvijo.
S pridom lahko v vehiklu raztopimo sredstva, kot lokalne anestetike, konzervirna sredstva in pufre. Za povečanje stabilnosti lahko sestavo zamrznemo po polnjenju v fiolo in vodo odstranimo v vakuumu. Suh liofiliziran prašek nato zatalimo v fioli in lahko dodamo spremljajočo fiolo vode za injekcijo za rekonstitucijo tekočine pred uporabo. Parenteralne suspenzije pripravimo na bistveno enak način, razen da spojino suspendiramo v vehiklu, namesto da bi jo raztopili, in sterilizacije ne moremo izvesti s filtriranjem. Spojino lahko steriliziramo s tem, da jo izpostavimo etilen oksidu pred suspendiranjem v sterilnem Vehiklu. S pridom je v sestavek vključeno površinsko aktivno ali omočilno sredstvo za olajšanje enakomerne porazdelitve spojine.
Sestavki lahko vsebujejo od 0,1 mas.%, prednostno od 10 do 60 mas.%, aktivnega materiala glede na postopek dajanja. Kjer sestavki obsegajo dozirne enote, bo vsaka enota prednostno vsebovala od 50 do 500 mg aktivne sestavine. Doziranje, kot se uporablja za zdravljenje odraslega človeka, bo prednostno v območju od 100 do 3000 mg na dan, npr. 1500 mg na dan glede na način in pogostnost dajanja. Tako doziranje ustreza 1,5 do 50 mg/kg na dan. Ugodno je doziranje od 5 do 20 mg/kg na dan.
Kadar spojine s formulo (Ia) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali in vivo hidrolizabilen ester dajemo v zgoraj omenjenem dozirnem območju, ni toksikoloških učinkov.
Sestavek v smislu izuma lahke obsega spojino s formulo (I) ali (IA) kot edino aktivno sestavino ali terapevtsko sredstvo ali lahko tudi obsega enega ali več dodatnih aktivnih sestavin ali terapevtskih sredstev, npr. penicilin, cefalosporin ali drug /3-laktamski antibiotik ali predzdravilo zanj. Sestavek, ki obsega spojino v smislu izuma in drugo aktivno sestavino ali terapevtsko sredstvo, zlasti penicilin, cefalosporin ali drug /3-laktamski antibiotik ali predzdravilo zanj, lahko kaže povečano učinkovitost, zlasti pa lahko kaže sinergističen učinek.
Penicilini, cefalosporini in drugi β-laktamski antibiotiki, primerni za so-dajanje s spojino s formulo (I) ali (IA) - bodisi z ločenim dajanjem ali z vključitvijo v sestavke v smislu izuma - zajemajo tako tiste, za katere je znano, da kažejo nestabilnost ali da so kako drugače občutljivi za /3-laktamaze, in tudi tiste, za katere je znano, da imajo neko stopnjo odpornosti za /3-laktamaze.
Primeri penicilinov, primernih za so-dajanje s spojinami v smislu izuma, so benzilpenicilin, fenoksimetilpenicilin, karbenicilin, azidocilin, propicilin, ampicilin, amoksicilin, epicilin, tikarcilin, ciklacilin, pirbenicilin, azlocilin, meziocilin, sulbenicilin, piperacilin in drugi znani penicilini. Peniciline lahko uporabimo v obliki njihovih predzdravil, npr. kot in vivo hidrolizabilne estre, npr. acetoksimetilni, pivaloiloksimetilni, α-etoksikarboniloksietilni in ftalidilni ester ampicilina, benzilpenicilina in amoksicilina; kot aldehidne ali ketonske adukte penicilinov, ki vsebujejo 6-aaminoacetamido stransko verigo (npr. hetacilin, metampicilin in analogne derivate amoksicilina); in kot α-estre karbenicilina in tikarcilina, npr. fenilni in indanilni a-ester.
Primeri cefalosporinov, ki jih lahko so-dajemo s spojinami v smislu izuma, so cefatrizin, cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefaleksin, cefacetril, cefapirin, cefamandol, nafat, cefradin, 4-hidroksicefaleksin, cefaloglicin, cefoperazon, cefsulodin, ceftazidim, cefuroksim, cefmetazol, cefotaksim, ceftriakson in drugi znani cefalosporini, od katerih lahko vse uporabimo v obliki njihovih predzdravil.
Primeri /3-laktamskih antibiotikov, ki niso penicilini in cefalosporini, ki jih lahko sodajemo s spojinami v smislu izuma, so aztreonam, latamoksef (Moxalactam blagovna znamka) in drugi znani /3-laktamski antibiotiki, od katerih lahko vse uporabimo v obliki njihovih predzdravil.
Posebno primerni penicilini za so-dajanje s spojinami v smislu izuma so ampicilin, amoksicilin, karbenicilin, piperacilin, azlocilin, mezlocilin in tikarcilin. Take peniciline lahko uporabimo v obliki njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, npr. njihovih natrijevih soli. Po drugi strani lahko ampicilin ali amoksicilin uporabimo v obliki finih delcev oblike amfoternega iona (na splošno kot ampicilin trihidrat ali amoksicilin trihidrat) za uporabo v injekcijski ali infuzijski suspenziji, npr. na zgoraj opisan način v zvezi s spojinami v smislu izuma. Za uporabo v sinergističnih setavkih v smislu izuma je posebno prednosten amoksicilin, npr. v obliki svoje natrijeve soli ali trihidrata.
Zlasti primerni cefalosporini za so-dajanje s spojinami v smislu izuma so cefotaksim in ceftazidin, ki jih lahko uporabimo v obliki njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, npr.njihovih natrijevih soli.
Spojino s formulo (I) ali (IA) lahko dajemo pacientu v antibakterijsko učinkoviti količini ali jo lahko, kadar spojino v smislu izuma uporabimo skupaj s penicilinom, cefalosporinom ali drugim /3-laktamskim antibiotikom, uporabimo v sinergistično učinkoviti količini.
Spojine s formulo (I) ali (IA) lahko ugodno dajemo pacientu pri dnevnem doziranju od 0,7 do 50 mg/kg telesne teže. Odraslemu človeku (s telesno težo približno 70 kg) lahko dnevno dajemo od 50 do 3000 mg, prednostno od 100 do 1000 mg spojine v smislu izuma, ugodno v 1 do 6, prednostno 2 do 4, ločenih dozah. V skladu s klinično prakso pa lahko uporabimo višja ali nižja doziranja.
Kadar so sestavki v smislu izuma v enotski dozirni obliki, lahko vsaka enotska doza ugodno obsega od 25 do 1000 mg, prednostno od 50 do 500 mg spojine v smislu izuma. Vsaka enotska doza je lahko npr. 62,5, 100, 125,150, 200 ali 250 mg spojine v smislu izuma.
Kadar spojine s formulo (I) ali (IA) so-dajemo s penicilinom, cefalosporinom ali drugim /3-laktamskim antibiotikom, lahko razmerje količine spojine v smislu izuma proti količini drugega /3-laktamskega antibiotika variira v širokem območju. To razmerje je lahko npr. od 100:1 do 1:100, natančneje je lahko npr. od 2:1 do 1:30.
Količina penicilina ali cefalosporina ali drugega /3-laktamskega antibiotika v sinergističnem sestavku v smislu izuma bo običajno približno podobna količini, v kateri ga običajno uporabljamo, kadar ga uporabljamo samega, npr. od okoli 50 mg, prednostno od okoli 62,5 mg do okoli 3000 mg na enotsko dozo, običajno okoli 125, 250, 500 ali 1000 mg na enotsko dozo.
Pri predloženem izumu gre za spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol za uporabo kot terapevtsko sredstvo, bodisi samo ali v kombinaciji z /3-laktamskim antibiotikom.
Pri predloženem izumu gre nadalje za spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol za uporabo pri zdravljenju bakterijskih infekcij, bodisi samo ali v kombinaciji z /3-laktamskim antibiotikom.
Predloženi izum zajema postopek zdravljenja bakterijskih infekcij pri človeku in živalih, ki obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, bodisi same ali v kombinaciji z /3-laktamskim antibiotikom.
Predloženi izum tudi zajema uporabo spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli pri izdelavi zdravila za zdravljenje bakterijskih infekcij, bodisi same ali v kombinaciji z β-laktamskim antibiotikom.
Predloženi izum tudi zajema uporabo spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli kot β-laktamaznega inhibitorja.
Spojine v smislu predloženega izuma so aktivne proti β-laktamaznim encimom, kijih v širokem območju proizvajajo organizmi, vključno tako gram negativni organizmi kot tudi gram pozitivni organizmi.
Naslednji primeri ilustrirajo spojine v smislu predloženega izuma in intermediate pri njihovi pripravi.
PRIPRAVA 1
2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid
POSTOPEK 1
a) Etil-2,3-dihiroimidazo[2, l-b]tiazol-6-karboksilat
Etil-2-merkaptoimidazol-4(ali 5)-karboksilat (1,27 g, 10 mmolov) raztopimo v minimalnem volumnu Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) in obdelamo s trietilaminom (1,11 g, 11 mmolov). To raztopino po kapljicah dodajamo k hitro mešani raztopini 1,2dibromoetana (9,4 g, 50 mmolov) v DMF (5 ml). Po 0,5 ure zlijemo reakcijsko zmes v zmes etil acetata (100 ml) in vode (50 ml). Organsko fazo izperemo z vodo (5 x 50 ml), posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo do suhega ob zmanjšanem tlaku, da dobimo oranžno olje. S kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesmi etil acetata v heksanu dobimo etil-2-(2-bromoetiletiltio)imidazol4(ali 5)-karboksilat kot belo trdno snov (1,2 g, 4,3 mmoli; 61 %).
Gornjo belo trdno snov dodamo po deležih k mešani suspenziji natrijevega hidrida (206 mg 50 %-ne disperzije v olju, 4,3 mmoli) v suhem predestiliranem tetrahidrofuranu (THF) pod argonom pri sobni temperaturi. Po 0,5 ure obdelamo reakcijsko zmes skrbno z vodo (5 ml) in zmes filtriramo skozi celit. Filtrat uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom, preuparimo (2x) z etanolom in čistimo s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z etil acetatom, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (0,72 g, 81 %), tal. 107-109 °C (diklorometan-heksan) (ugot.: C 48,25; H 4,87; N 14,17; S 16,34 %; M+ 198,0465. CgH10N2O2S izrač.: C 48,48; H 5,05; N 14,14; S 16,16 %; 198,0463); pmaks (CH2C12) 1722, 1703, 1270 in 1260 cm'1; SH (250 MHz; CD3OD) 1,33 (3H, t, J 7Hz), 3,92 (2H, t, J 7Hz), 4,24-4,38 (4H, m), 7,81 (IH, s).
b) 2,3-dihidro-6-hidroksimetilimidazo[2,1 -b] ti azol
Litijev aluminijev hidrid (280 mg, 7,3 mmoli) suspendiramo v suhem predestiliranem THF (20 ml) pod argonom in obdelamo po kapljicah z raztopino (THF, 20 ml) etil-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksilata (1,32 g, 6,7 mmolov). Po 2 urah dodajamo skrbno vodo, dokler ne preneha kipenje, ko zmes filtriramo skozi celit, filtrsko blazinico izperemo s THF in vodo. filtrat in izpiralne tekočine združimo in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek 2-krat uparimo iz etanola, da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (1,03 g, 100 %); δΗ (250 MHz; CD3OD) 3,73-3,95 (2H, m), 4,06-4,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 7,04 (IH, s).
c) 2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid
2.3- dihidro-6-hidroksimetilimidazo[2,l-b]tiazol (1,47 g, 9,4 mmolov) raztopimo v acetonitrilu (30 ml) z dodatkom vode (minimalni volumen). Dodamo manganov dioksid (4,41 g, 3 masni ekvivalenti) in zmes mešamo 1,5 ure pri sobni temperaturi. Zmes filtriramo skozi kizelgur, filtrsko blazinico izperemo z vodo ter združene filtrat in izpiralne tekočine uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek trituriramo pod dietiletrom, trdno snov zberemo s filtriranjem in posušimo na zraku (1,33 g, 92 %); vmaks (CH2C12) 1685, 1528, 1272, 1260 in 1152 cm'1; δΗ (90 MHz; CD3OD) 3,84-4,10 (2H, m), 4,20-4,50 (2H,m), 7,97 (IH, s), 9,52 (IH, s).
POSTOPEK2
2.3- dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid
Etil-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksilat (4,2 g; 21,21 mmolov) raztopimo v suhem diklorometanu (150 ml) in ohladimo na -70 °C pod tokom suhega argona. To raztopino obdelujemo z raztopino diizobutilaluminijevega hidrida v toluenu (1,5 M, 26,9 ml, 2 ekvivalenta) 40 minut pri -70 °C. Reakcijsko zmes mešamo pri -70 °C še 0,5 ure. Dodamo vodo (10 ml) in zmes mešamo 0,5 ure pri sobni temperaturi. Zmes nakisamo s 5 M HC1, filtriramo skozi blazinico celita in blazinico nadalje izperemo z diklorometanom. Združene organske ekstrakte posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo do suhega. S kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z etil acetatom dobimo naslovno spojino (1,4 g, 43 %).
PRIPRAVA 2
2.3- dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid-l(R,S)-oksid
POSTOPEK 1
2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid-l(R.S)-oksid
2.3- dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid (154 mg, 1 mmol) raztopimo v diklorometanu (minimalni volumen) in raztopino ohladimo na 0 do 5 °C. Dodamo m-kloroperbenzojsko kislino (60 % čista, 287,6 mg, 1 mmol) in zmes mešamo 0,5 ure pri 0 do 5 °C. Dodamo dietileter, ki raztopi obstoječo oborino in končno proizvede novo oborino. To novo oborino zberemo s filtriranjem, izperemo z dietiletrom in posušimo na zraku (128 mg, 75 %) (ugot.: M+ 170,0149. C6H6N2O2S izrač.: M 170,0150); vmaks (CH2C12) 1697, 1268 in 1259 cm1; SH (250 MHz; CD3OD) 3,69-3,88 (IH, m), 3,94-4,11 (IH, m), 4,50-4,90 (2H, m), 8,20 (IH, s), 9,81 (IH, s).
POSTOPEK 2
a) 2,3-dihidro-6-hidroksimetilimidazo[2,l-b]tiazol-l(R,S)-oksid
2.3- dihidro-6-hidroksimetilimidazo[2,l-b]tiazol (1,5 g, 10 mmolov) v diklorometanu (500 ml) ohladimo na 0 do 5 °C in obdelamo z m-kloroperbenzojsko kislino (60 % čista, 2,88 g, 10 mmolov). Po 15 minutah hlapne snovi odstranimo pod zmanjšanim tlakom in ostanek trituriramo z dietiletrom. Topilo dekantiramo in postopek 2-krat ponovimo. Preostalo trdno snov raztopimo v metanolu (minimalni volumen), filtriramo in filtrat uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom, da dobimo umazano belo peno (1,64 g, 99 %) (ugot.: M+ 172,0308. C6HgN2O2S izrač.: M 172,0306); δΗ [250 MHz; (CD3)2SOj 3,58-3,67 (IH, m), 3,89-4,01 (IH, m), 4,39-4,63 (4H, m), 5,14 (IH, t, J 6Hz), 7,41 (IH, s).
b) 2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid-l(R,S)-oksid
2.3- dihidro-6-hidroksimetilimidazo[2,l-b]tiazol-l(R,S)-oksid (376 mg, 2,19 mmolov) suspendiramo v acetonitrilu (10 ml) in dodamo vodo, da dobimo bistro raztopino. Dodamo manganov dioksid (1,13 g, 3 masni ekvivalenti) in močno mešamo 24 ur pri sobni temperaturi. Dodamo še manganov dioksid (1 g) in zmes mešamo še 24 ur. Reakcijsko zmes filtriramo skozi celit, filtrsko blazinico izperemo z vodo in filtrat uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom, da dobimo belo trdno snov (340 mg, 91 %).
PRIPRAVA 3
2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazoI-6-karboksaldehid-l ,1-dioksid
a) 6-acetoksimetil-2,3-dihidroimidazo[2, l-b]tiazol
2,3-dihidro-6-hidroksimetilimidazo[2,l~b]tiazol (312 mg, 2 mmola) suspendiramo v diklorometanu (10 ml) ter obdelamo s piridinom (174 mg, 2,2 mmola) in acetanhidridom (224 mg, 2,2 mmola). Dodamo 4-dimetilaminopiridin (10 mg) in zmes mešamo 4 ure pri sobni temperaturi. Hlapne snovi odstranimo z uparjenjem do suhega pod zmanjšanim tlakom, ostanek trituriramo pod heksanom, heksan dekantiramo (2x) in ostanek kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju z zmesmi etil acetata in heksana, da dobimo produkt (374 mg, 94 %) kot belo trdno snov; (ugot.: M+ 198,0465. CgH10N2O2S izrač.: M 198,0463); %aks (CH2C12) 1734 in 1258 cm4 δΗ (250 MHz; CDC13) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H,t, J 7Hz), 4,15 (2H, t, J 7Hz), 4,97 (2H, s), 7,11 (IH, s).
b) 6-acetoksimetil-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-l,l-dioksid
6-acetoksimetil-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol (358 mg, 1,81 mmolov) raztopimo v diklorometanu (10 ml) in obdelamo pri sobni temperaturi z m-kloroperbenzojsko kislino (60 % čista, 936 mg, 3,78 mmolov). Po končani začetni sulfoksidaciji segrevamo reakcijsko zmes pod refluksom 4 ure, nato pustimo stati 72 ur pri sobni temperaturi. Hlapne snovi odstranimo pod zmanjšanim tlakom, ostanek trituriramo pod dietiletrom in topilo dekantiramo. Ta postopek ponovimo (2x), preostalo belo trdno snov raztopimo v metanolu in adsorbiramo na silikagel. S kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesmi etilacetata in heksana dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (305 mg, 73 %) (ugot.: M+ 230,0361. CgH10N2O4S izrač.: M 230,0361); vmaks (CH2C12) 1739, 1336, 1272, 1264 in 1258 cm4; δΗ (250 MHz; CDC13) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J 6Hz), 4,55 (2H, t, J 6Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (IH, s).
c) 2,3-dihidro-6-hidroksimetilimidazo[2, l-b]tiazol-1,1-dioksid
6-acetoksimetil-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-l,l-dioksid (305 mg, 1,33 mmolov) obdelamo z metanolnim amoniakom (pripravljenim z nasičenjem metanola (20 ml) s plinskim amoniakom, nato razredčenjem z več metanola (20 ml)) pri sobni temperaturi. Po 2,5 ure hlapne snovi odstranimo pod zmanjšanim tlakom, ostanek trituriramo z dietiletrom in dobljeno trdno snov zberemo z filtriranjem, izperemo z dietiletrom in posušimo na zraku (207 mg, 83 %) (ugot.: M+ 188,0256.C6HgN2O3S izrač.: M 188,0256); (nujol) 3354, 1377, 1325 in 1133 cm4; δΗ [250 MHz; (CD3)2SOj 4,14 (2H, t, J 6Hz), 4,40 (2H, d. J 6Hz), 4.54 (2H, t. J 6Hz). 5,20 (TH, t, J
6Hz, izmenljiv), 7,36 (IH, s).
d) 2,3-dihidroimidazo[2, l-b]tiazol-6-karboksaldehid-1,1-dioksid
2,3-dihidro-6-hidroksimetilimidazo[2,l-b]tiazol-l, 1-dioksid (207 mg, 1,1 mmol) raztopimo v acetonitrilu (minimalni volumen), obdelamo z manganovim dioksidom (621 mg, 3 masni ekvivalenti) in zmes močno mešamo pri sobni temperaturi. Po 1 uri dodamo še manganov dioksid (621 mg) in zmes mešamo še 18 ur. Zmes filtriramo skozi celit, filtrsko blazino izperemo z acetonitrilom, filtrat in izpiralne tekočine združimo in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek trituriramo pod diklorometanom in dobljeno trdno snov zberemo s filtriranjem, izperemo z diklorometanom in posušimo na zraku (108 mg, 53 %) (ugot.: M+ 186,0103. C6H6N2O3S izrač.: M 186,0099); vmaks (nujol) 1691, 1320 in 1132 eni1; δΗ [250 MHz; (CD3)2SOj 4,25 (2H, t, J 7Hz), 4,68 (2H, t, J 7Hz), 8,32 (IH, s), 9,81 (IH, s).
PRIPRAVA 4
6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l-3]-tiazin-2-karboksaldehid
a) Etil-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-karboksilat
Etil-2-merkaptoimidazol-4(ali 5)-karboksilat (860 mg, 5 mmolov) raztopimo v DMF (minimalni volumen), ki vsebuje trietilamin (555 mg, 5,5 mmolov). To raztopino dodamo po kapljicah k hitro mešanemu 1,3-dibromopropanu (5 ml). Po 0,5 ure porazdelimo reakcijsko zmes med etil acetat in vodo. Faze ločimo in organsko fazo izperemo z vodo (3x), nasičeno slanico, posušimo nad brezvodnim magnezijevim sulfatom in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. S kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s 25 %-nim etil acetatom-heksanom dobimo vmesni etil-(2-(3-bromo-Tpropiltio)imidazol-4(ali 5)-karboksilat, ki ga raztopimo v suhem, predestiliranem THF (minimalni volumen) in dodamo po kapljicah k mešani suspenziji natrijevega hidrida (60 %-na disperzija v olju, 240 mg,6 mmolov) v suhem predestiliranem THF (20 ml) pod argonom. Po 10 minutah skrbno dodamo vodo k reakcijski zmesi, ki jo filtriramo skozi celit. Filtrsko blazino izperemo s THF ter filtrat in izpiralne tekočine združimo in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. S kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s 50 %-nim etil acetatom v heksanu dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (635 mg, 60 %). tal. 99-100 °C (diklorometan-heksan) (ugot.: C 50.86: H 5,74: N 13,14; S 15,07 %; M+
212,0619).C9H12N2O2S izrač.: C 50,94; H 5,66; N 13,21; S 15,09% 212,0619); vmaks (CH2C12) 1720, 1212 in 1198 cm1; δΗ (250 MHz; CDC13) 1,34 (3H, t, J 7Hz), 2,29-2,38 (2H, m), 3,13-3,17 (2H, m), 4,09 (2H, t, J 6Hz), 4,33 (2H, q, J 7Hz), 7,53 (IH, s).
b) 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-bj[l,3]tiazin-2-karboksaldehid
Etil-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-karboksilat (2,12 g, 10 mmolov) raztopimo v suhem diklorometanu (40 ml) pod argonom in ohladimo na -70 °C. Dodamo diizobutilaluminijev hidrid (1,5M v toluenu, 12 ml, 18 mmolov) pod -68 °C in reakcijsko zmes mešamo pri -70 °C 1 uro. Skrbno dodamo vodo in odstranimo hlajenje. Reakcijsko zmes močno mešamo 15 minut pri sobni temperaturi in dodamo celit (2 g). Zmes filtriramo skozi celit, filtrsko blazino izperemo z diklorometanom in vodo, filtrat in izpiralne tekočine združimo ter uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek uparimo iz etanola (2x), da dobimo naslovno spojino kot belo trdno snov (1,31 g, 78 %); vmaks (CH2C12) 1685, 1543 in 1453 cm1; δΗ (250 MHz; CDC12), 2,34-2,43 (2H, m), 3,20 (2H,t, J 6Hz), 4,17 (2H, t, J 6Hz), 7,58 (IH, s), 9,75 (IH, s).
PRIPRAVA 5
6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-bj[l,3]tiazin-2-karboksaldehid-8,8-dioksid
a) Etil-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-karboksilat-8,8dioksid
Etil-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-karboksilat (212 mg, 1 mmol) v diklorometanu (20 ml) obdelamo z m-kloroperbenzojsko kislino (50 % čiste, 690 mg, 2 mmola). Začetna sulfoksidacija je hitra in eksotermna ter po končani sulfoksidacijski reakciji zmes segrevamo 2 uri pod refluksom. Hlapne snovi odstranimo pod zmanjšanim tlakom in ostanek trituriramo pod dietil etrom. Dobljeno belo trdno snov zberemo s filtriranjem, izperemo z dietil etrom in posušimo na zraku (226 mg, 93 %) (ugot.: M+ 244,0521. C9H12N2O4S izrač.: M 244,0518); Pmaks (CH2C12) 1735,1717,1331, 1270, 1257,1218,1198,1167 in 1120 cm1; δΗ (250 MHz; CDC13) 1,36 (3H, t, J 7Hz), 2,71-2,80 (2H, m),3,54-3,59 (2H, m), 4,28-4,42 (4H, m), 7,65 (IH, s).
b) 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-karboksaldehid-8,8-dioksid
Etil-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-karboksilat-8,8-dioksid (200 mg, 0,82 mmolov) raztopimo v suhem diklorometanu (minimalni volumen) pod argonom in ohladimo na -70 °C. Dodamo diizobutilaluminijev hidrid (1,5M v toluenu, 1 ml, 1,5 mmolov) pri temperaturi pod -70 °C in zmes mešamo pri -70 °C, dokler tenkoslojna kromatografija in IR spektroskopija ne kažeta malo ali pa nič preostale izhodne snovi. Skrbno dodamo vodo (5 ml), odstranimo hlajenje in zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Zmesi dodamo celit in dobljeno zmes filtriramo skozi celitno blazinico. Celitno blazinico izperemo z diklorometanom in vodo, filtrat in izpiralne tekočine združimo in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek preuparimo z etanolom (2x), trituriramo pod dietiletrom in produkt zberemo s filtriranjem, izperemo z dietiletrom in posušimo na zraku (274 mg, 30 %) (ugot.: M+ 200,0256.C7H8N203S izrač.: M 200,0253); vma(.s (nujol) 1678, 1316, 1161 in 1191 cm1; SH [250 MHz; (CD3)2SOj 2,50-2,57 (2H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, J 6Hz), 8,27 (IH, s), 9,80 (IH, s).
PRIMER 1
Natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-iI)-metilen]penem-3karboksilat
a) 4-metoksibenzil [5R,6RS,8RS]-6-[acetoksi(2,3-dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il)metil]-6-bromopenem-3-karboksilat
Difenilamin (604 mg, 3,57 mmolov) raztopimo v suhem predestiliranem THF (35 ml) pod argonom in ohladimo na -20 °C. Dodamo n-butillitij (1,48M v heksanu; 208 mg, 3,25 mmolov) in zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Zmes ohladimo na -70 ° C in obdelamo po kapljicah z raztopino
4-metoksibenzil-(5R,6R)-6-bromopenem-3-karboksilata (1,2 g, 3,25 mmolov) v suhem predestiliranem THF (10 ml). Dobljeno zmes mešamo 10 minut pri -70 °C, nato obdelamo z raztopino 2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehida (500 mg, 3,25 mmolov) v suhem DMF (5 ml). Dobljeno zmes mešamo 20 minut pri -70 °C, nato obdelamo z acetanhidridom (331 mg, 3,25 mmolov) in 4-dimetilaminopiridinom (100 mg). Ko se ves bromohidrinski intermediat pretvori v naslovno spojino, koncentriramo reakcijsko zmes do majhnega volumna pod zmanjšanim tlakom ter porazdelimo med diklorometan in vodo. Organsko fazo ločimo in ponovno izperemo z vodo (5x), z razredčenim natrijevim hidrogen karbonatom, vodo, nasičeno slanico, posušimo (MgSOJ in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom, da dobimo rjavo olje. S kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s 50 %-nim etilacetatom v heksanu dobimo naslovno spojino kot rjavo peno (1,0 g, 55 %); vmaks (CH2C12) 1801,1753 in 1715 cm-1.
b) 4-metoksibenzil (5R)-6-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilenjpenem-3-karboksilat
4-metoksibenzil-[5R,6RS,8RS]-6-[acetoksi(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-iI)metil]-6-bromopenem-3-karboksilat (930 mg, 1,65 mmolov) raztopimo v THF (20 ml) in obdelamo z Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilendiaminom (TMEDA, 478 mg, 4,1 mmol), čemur sledi cinkov prah (269 mg, 4,1 g-atomi). Zmes močno mešamo in obdelamo z ledoctom (247 mg, 4,1 mmol). Po 10 minutah dodamo še ledocet (247 mg, 4,1 mmol) in po še 10 minutah porazdelimo reakcijsko zmes med etil acetat in vodo ter dobljeno zmes filtriramo skozi celit. Faze ločimo in organsko fazo izperemo z IM vodnim kalijevim hidrogen sulfatom (3x), nasičeno slanico, nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom (2x), nasičeno slanico, sušimo (MgSO4) in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju s 50 %-nim etil acetatom v heksanu, da dobimo produkt kot rumeno peno (459 mg, 65 %); [ev]D25 + 522° (c - 0,1 % v acetonitrilu); vmaks (CH2C12) 1773,1709, 1252 in 1232 cm'1; δΗ [250 MHz; (CD3)2COj 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J 7Hz), 4,34 (2H, t, J 7Hz), 5,16 (2H, ABq, J 12,5Hz), 6,55 (IH, d,J 1Hz), 6,91-6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J 7Hz), 7,45 (IH, s), 7,61 (IH, s).
c) Natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem3-karboksilat
Anizol (1,52 ml, 14 mmolov) raztopimo v suhem diklorometanu (2 ml) pod argonom in raztopino ohladimo na -20 °C. Dodamo etil aluminijev diklorid (1,8 M v toluenu, 147 mg, 1,16 mmolov) in zmes mešamo 10 minut pri -20 °C pred ohlajenjem na -70 °C. To zmes obdelamo po kapljicah z raztopino
4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem3-karboksilata (166 mg, 0,39 mmolov) v suhem diklorometanu (5 ml). Po 15 minutah pri -70 °C obdelamo zmes s prebitkom 0,5 M vodnega trinatrijevega citrata in odstranimo hlajenje. Ko doseže reakcijska zmes sobno temperaturo, jo obdelujemo z dietil etrom, acetonom in vodo, dokler ne dobimo dveh jasnih' faz z zelo malo materiala na vmesni površini. Faze ločimo in organsko fazo ekstrahiramo z razredčenim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom. Združene vodne ekstrakte nakisamo na pH 2 s 5 M klorovodikovo kislino v prisotnosti etil acetata in faze ločimo. Vodno fazo nadalje ekstrahiramo z etil acetatom in združene ekstrakte izperemo ponovno z vodo (5x). Izprano organsko fazo mešamo v prisotnosti vode, pH vodne faze naravnamo na 6,6 z dodatkom razredčenega vodnega natrijevega hidrogenkarbonata in faze ločimo. Organsko fazo nadalje ekstrahiramo z vodo, vodne ekstrakte združimo in liofiliziramo. Dobljen oranžen prašek čistimo s kromatografijo na smoli Diaion HP20SS ob eluiranju z zmesmi THF v vodi, da dobimo po liofiliziranju naslovno spojino kot rumeno trdno snov (56,2 mg, 44 %); vmaks (KBr) 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 in 1268 cm-1; \maks (H2O) 325 (ε dm3 moHcm1 13514) in 237 (9768) nm; SH (250 MHz; D2O) 3,86 (2H, d, J 7Hz), 4,22 (2H, t, J 7Hz), 6,46 (IH, s), 6,86 (IH,s), 7,01 (IH, s), 7,47 (IH, s).
PRIMER 2
Natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l-(R,S)-oksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-ii)metilen]penem-3-karboksilat
a) 4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l-(RS)-oksoimidazo[2,l-b]tiazol6-il)metilen]penem-3-karboksilat
Difenilamin (372 mg, 2,2 mmola) raztopimo v suhem predestiliranem THF (10 ml) pod argonom in ohladimo na -20 °C. Dodamo n-butillitij (2,5 M v heksanu, 128 mg, 2 mmola) in zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi. Dobljeno reakcijsko zmes ohladimo na -70 °C in obdelamo po kapljicah z raztopino 4-metoksibenzil-(5R,6R)-6-bromopenem-3-karboksilata (740 mg, 2 mmola) v suhem predestiliranem THF (10 ml). Po 20 minutah pri -70 °C obdelamo reakcijsko zmes z raztopino 2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid-l(RS)-oksida (340 mg, mmola) v suhem DMF (5 ml), mešamo pri -70 °C 0,5 ure, nato obdelamo z acetanhidridom. Hlajenje odstranimo in zmes mešamo pri sobni temperaturi 1 uro, preden jo porazdelimo med etil acetat in vodo. Organsko fazo dobro izperemo z vodo (5x), nasičeno slanico, posušimo (MgSOJ in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z etil acetatom, da dobimo vmesni 4-metoksibenzil-[5R,6RS,8RS]-6-[acetoksi(2,3dihidro-l(RS)-oksoimidazo-[2,l-b]-tiazol-6-il)metil]-6-bromopenem-3-karboksilat (527 mg, 45 %, 0,9 mmolov).
Zgornjo zmes bromoacetatov (0,9 mmolov) raztopimo v THF (10 ml) in obdelamo s TMEDA (263 mg, 2,3 mmoli), čemur sledi cinkov prah (148 mg, 2,3 g-atomi). Dodamo ledocet (136 mg, 2,3 mmoli), zmes močno mešamo 10 minut in nato dodamo še ledocet (136 mg, 2,3 mmoli). Po še 10 minutah zmes razredčimo z etil acetatom in vodo ter filtriramo skozi celit. Faze v filtratu ločimo, vodno fazo nadalje ekstrahiramo z etil acetatom, ekstrakte združimo, izperemo z IM vodnim kalijevim hidrogen sulfatom (3x), nasičeno slanico, nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom (2x), nasičeno slanico, posušimo (MgSOJ in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek kromatografiramo na silikagelu ob eluiranju z etil acetatom, nato z zmesmi etanola in etil acetata, da dobimo zmes (E)- in (Z)-izomerov in čist Z-izomer. Zmes izomerov pre-kromatografiramo na silikagelu in obe frakciji čistega (Z)-izomera združimo (236 mg, 27 %); [a]D25 + 409° (c = 0,1 % v acetonitrilu); vmaks (KBr) 1772, 1703, 1233 in 1057 cm'1; δΗ [250 MHz; (CD3)2COj 3,67-3,76 (IH, m), 3,81 (3H,s), 4,00-4,14 (IH, m), 4,62-4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (IH, d, J 1Hz), 6,65 (IH, d, J 1Hz), 6,91-6,97 (2H, m), 7,14 (IH,s), 7,38-7,43 (2H, m), 7,51 in 7,52 (IH, 2s), 7,89 in 7,90 (IH, 2s); m/z (F.A.B., pozitivni ionski ksenon, ΝΟΒΑ natrij) 482 (MNa+).
b) Natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l(RS)-oksoimidazo[2,l-b]tiazol-6il)metilen]penem-3-karboksilat
Anizol (499 mg, 4,6 mmolov) raztopimo v suhem diklorometanu (0,5 ml) pod argonom in obdelamo z aluminijevim trikloridom (61,5 mg, 0,45 mmolov). Ko dobimo popolno raztopino, zmes ohladimo na -40 °C in obdelamo z raztopino 4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l(RS)-oksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem-3-karboksilata (68 mg, 0,15 mmolov) v suhem diklorometanu (2 ml). Po 15 minutah pri -40 °C dodamo 0,5 M trinatrijev citrat (10 ml) in hlajenje odstranimo. Zmes mešamo 15 minut pri sobni temperaturi in faze ločimo. Vodno fazo izperemo z diklorometanom, nato nakisamo na pH 2 s 5M klorovodikovo kislino v prisotnosti etil acetata. Faze ločimo, vodno fazo nadalje ekstrahiramo z etil acetatom, ekstrakte združimo, izperemo z vodo (5x), nato močno mešamo v prisotnosti vode, pH vodne faze pa naravnamo na 6,8 z razredčenim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom. Faze ločimo, organsko fazo ekstrahiramo z vodo, ekstrakte združimo in liofiliziramo, da dobimo produkt (23 mg,43 %); Xmaks (H2O) 370,5 (ε dm3 mol4cm 1 1761) in 301,5 (18005) nm; vmaks (KBr) 1751,1598, 1383, 1268, 1139, 1090 in 1047 cm1; δ„(250 MHz; D,O) 3,83-3,91 in 4,01-4,18 (vsak IH, 2m), 4,57-4,66 (IH, m), 6,55 in 6,60 (vsak IH, 2d, J IH), 7,00 (IH, s), 7.09 ( IH, s), 7,77 in
7,80 (vsak IH, 2s).
PRIMER 3
Natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l,l-dioksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem-3-karboksilat
a) 4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l,l-dioksoimidazo[2,l-b]tiazol6-il-)metilen]penem-3-karboksilat
Difenilamin (372 mg, 2,2 mmola) raztopimo v suhem predestiliranem THF (10 ml) pod argonom, ohladimo na -20 °C in obdelamo z n-butillitijem (2,5M v heksanu, 128 mg, 2 mmola). Zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi, nato ohladimo na -70 °C. Reakcijski zmesi po kapljicah dodamo raztopino 4-metoksibenzil-(5R,6R)-6-bromopenem-3-karboksilata (740 mg, 2 mmola) v suhem predestiliranem THF (5 ml) in po še 10 minutah pri -70 °C raztopino 2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehid-l,l-dioksida (372 mg, 2 mmola) v suhem DMF (5 ml). To zmes mešamo 0,5 ure pri -70 °C, nato obdelamo z acetanhidridom (204 mg,2 mmola). Odstranimo hlajenje in zmes mešamo pri sobni temperaturi 1,25 ure, nato pa jo porazdelimo med etil acetat in vodo. Organsko fazo izperemo z vodo (4x), nasičeno slanico, posušimo (MgSO4) in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom, da dobimo rjavo peno. S kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesmi etilacetata v heksanu dobimo bromoacetatni intermediat kot zmes diastereoizomerov (504 mg, 0,84 mmolov).
Diastereoizomerno zmes bromoacetatov (504 mg, 0,84 mmolov) raztopimo v THF (5 ml) in obdelamo s TMEDA (216 mg, 1,9 mmolov). Dodamo cinkov prah (121 mg, 1,9 g atomov), zmes močno mešamo in obdelamo z iedoctom (112 mg, 1,9 mmolov). Po 10 minutah dodamo še ledocet (112 mg, 1,9 mmolov) in po še 0,5 ure zmes porazdelimo med etil acetat in vodo, filtriramo skozi celit in faze ločimo. Organsko fazo izperemo z IM vodnim kalijevim hidrogen sulfatom (3x), nasičeno slanico, nasičenim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom, nasičeno slanico, posušimo (MgSO4) in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. S kromatografijo ostanka na silikagelu ob eluiranju z zmesmi etil acetata v heksanu dobimo naslovno spojino (250 mg, 27 %); [a]1J25 + 464° (c = 0,1 % v acetonitrilu); pmaks (CH2C12) 1770,1714, 1274 in 1256 cm1; SH [250 MHz; (CD3)2COj 3,81 (3H, s), 4.18 (2H, t, J 7Hz), 4,87 (2H, t, J 7Hz), 5.19 (2H, brs), 6.57 (IH. s), 6.95 (2H, d. J 8Hz), 7,41 (2H,d, J 8Hz),
7,65 (IH, s), 8,39 (IH, s); m/z (F.A.B., pozitivni ionski ksenon, ΝΟΒΑ natrij) 482 (MNa+).
a) Natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l,l-dioksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem-3-karboksilat
Anizol (1,8 g, 16,3 mmolov) raztopimo v suhem diklorometanu (2 ml) pod argonom in obdelamo z aluminijevim trikloridom (218 mg, 1,63 mmolov). Ko dobimo popolno raztopimo,zmes ohladimo na -40 °C in obdelamo z raztopino 4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l,l-dioksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem-3-karboksilata (250 mg, 0,54 mmolov) v suhem diklorometanu (2 ml). Dobljeno zmes mešamo 10 minut pri -40 °C, nato obdelamo z 0,5M vodnim trinatrijevim citratom (15 ml) in hlajenje odstranimo. Po še 15 minutah zmes razredčimo z dietiletrom, acetonom iri vodo, dokler ne dobimo dve jasni fazi. Faze ločimo, vodno fazo izperemo z dietil etrom, nato nakisamo na pH 2 s 5M klorovodikovo kislino v prisotnosti etil acetata. Faze ločimo, vodno fazo nadalje ekstrahiramo z etil acetatom in ekstrakte združimo. Združene ekstrakte dobro izperemo z vodo (4x), nato močno mešamo v prisotnosti vode, pH vodne faze pa naravnamo na 6,8 z razredčenim natrijevim hidrogen karbonatom. Faze ločimo, organsko fazo nadalje ekstrahiramo z vodo, združene vodne ekstrakte liofiliziramo, nato čistimo s kromatografijo na smoli Diaion HP20SS ob eluiranju z zmesmi THF v vodi, da dobimo naslovno spojino (114 mg, 58 %); XmaRs (H2O) 370 (ε dnPmoPcm'1 2127) in 296,5 (25942) nm; vmaks (KBr) 1755,1599, 1389, 1322,1269 in 1136 cm1; δΗ (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 in 1136 cm1; δΗ (250 MHz; D2O) 4,20 (2H, t, J 7Hz), 4,66 (2H, t, J 7Hz), 6,47 (IH,d, J 1Hz), 6,98 (IH, s), 7,04 (IH, s), 7,64 (IH, s).
PRIMER 4
Natrijev (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metilenjpenem-3-karboksilat
a) 4-metoksibenzil-(5R,6RS,8RS)-6-[acetoksi(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metil]-6-bromopenem-3-karboksilat
Difenilamin (589 mg, 3,5 mmolov) raztopimo v suhem predestiliranem THF (20 ml) pod argonom in raztopino ohladimo na -20 °C. Dodamo n-butillitij (2,5M v heksanu,
203 mg, 3,2 mmola) ter zmes mešamo 10 minut pri sobni temperaturi, nato pa jo ohladimo na -70 °C. Po kapljicah pri -70 °C dodamo raztopino 4-metoksibenziI(5R,6R)-6-bromopenem-3-karboksilata (1,17 g, 3,2 mmola) v suhem destiliranem THF (10 ml) in dobljeno zmes mešamo 10 minut pri -70 °C. Po kapljicah dodamo pri -70 °C raztopino 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-karboksaldehida (532 mg, 3,2 mmola) v suhem predestiliranem THF (20 ml) in dobljeno zmes mešamo pri -70 °C 20 minut. Dodamo acetanhidrid (323 mg, 3,2 mmola), nato 4-dimetilaminopiridin (20 mg) in hlajenje odstranimo. Po 1 uri pri sobni temperaturi hlapne snovi odstranimo pod zmanjšanim tlakom in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Organsko fazo izperemo z nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom, vodo, nasičeno slanico, posušimo (MgSOJ in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesmi etil acetata v heksanu, pri čemer dobimo naslovno spojino kot svetlo rjavo peno (1,04 g, 56 %); %aks (CH2C12) 1801,1749,1716 cm4.
b) 4-metoksibenzil (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2il)metilen] penem-3-karboksilat
4-metoksibenzil-(5R,6RS,8RS)-6-[acetoksi(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,Tb][l,3j tiazin-2-il)metil]-6-bromopenem-3-karboksilat (1,04 g, 1,79 mmolov) raztopimo v THF (20 ml) in zaporedoma obdelujemo s TMEDA (521 mg, 4,48 mmolov), cinkovim prahom (293 mg, 4,48 g atomov) in ledoctom (296 mg, 4,48 mmolov) ob močnem mešanju. Po 10 minutah dodamo še ledocet (269 mg, 4,48 mmolov) in zmes močno mešamo še 10 minut. Reakcijsko zmes porazdelimo med etil acetat in vodo ter filtriramo skozi celit. Faze ločimo in organsko fazo izperemo z 1 M vodnim kalijevim hidrogen sulfatom (3x), nasičeno slanico, nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom, nasičeno slanico, posušimo (MgSOJ in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Produkt dobimo s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesmi etil acetata v heksanu kot rumeno peno (532 mg, 67 %); vmaks (CH2C12) 1773, 1710, 1270 in 1232 cm4; SH [250 MHz; (CD3)2COj 2,30-2,42 (2H, m), 3,22-3,33 (2H,m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 6Hz), 5,16 (2H, brs), 6,55 (IH, d, J 11Hz), 6,88-6,97 (3H, m), 7,38-7,53 (4H, m).
c) Natrijev (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metilen]penem-3-karboksilat
Anizol (2,02 g, 18 mmolov) raztopimo v suhem diklorometanu (2 ml) pod argonom in obdelamo z aluminijevim trikloridom (248 mg, 1,8 mmolov). Ko dobimo popolno raztopino, zmes ohladimo na -40 °C in po kapljicah obdelujemo z raztopino 4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metilen] penem-3-karboksilata v suhem diklorometanu (10 ml). Po 10 minutah pri -40 °C obdelamo reakcijsko zmes z 0,5M vodnim trinatrijevim citratom (15 ml) in hlajenje odstranimo. Po 15 minutah pri sobni temperaturi zmes razredčimo z dietil etrom, vodo in acetonom, dokler ne dobimo dve jasni fazi. Faze ločimo, vodno fazo izperemo z dietil etrom in nakisamo na pH 2 s 5M klorovodikovo kislino v prisotnosti etil acetata. Faze ločimo, vodno fazo nadalje ekstrahiramo z etil acetatom, ekstrakte združimo in dobro izperemo z vodo (4x). Etil acetatni ekstrakt močno mešamo v prisotnosti vode in pH vodne faze naravnamo na pH 6,8 z razredčenim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom. Faze ločimo in vodno fazo liofiliziramo. Liofiliziran ostanek kromatografiramo na smoli Diaion HP20SS ob eluiranju z zmesmi THF v vodi, da dobimo naslovno spojino kot svetlo rumeno liofilizirano trdno snov (79,5 mg, 37 \naks (H2°) 328 (ε dm3mor1cm1 14122) in 247,5 (12142) nm; vmaks (KBr) 1742, 1672, 1597 cm1; SH (250 MHz; D2O) 2,18-2,23 (2H, m),3,17 (2H,t, J 6Hz), 4,04 (2H, t, J 6Hz), 6,44 (IH, s), 6,86 (IH,s), 6,98 (IH, s), 7,35 (IH, s); m/z (F.A.B., pozitivni ionski ksenon, glicerol) 366 (MNa+) in 344 (MH+).
PRIMER 5
Natrijev (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-8,8-diokso 5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il) metilen]penem-3-karboksilat
a) 4-metoksibenzil-(5R,6RS,8RS)-6-[acetoksi-(6,7-dihidro-8,8-diokso-5Himidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metil]-6-bromopenem-3-karboksilat
Difenilamin (186 mg, 1,1 mmol) raztopimo v suhem predestiliranem THF (10 ml) pod argonom in ohladimo na -20 °C. Dodamo raztopino n-butillitija v heksanu (2,45M, 410 μΐ, 1 mmol) in hlajenje odstranimo. Po 10 minutah zmes ohladimo -70 °C in obdelamo s 4-metoksi-benzil-(5R,6R)-6-bromopenem-3-karboksilatom (370 mg,l mmol) v suhem predestiliranem THF (5 ml). Dobljeno zmes mešamo pri -70 °C 10 minut, nato obdelamo pri -70 ° C z raztopino
6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-karboksaldehid-8,8-dioksida (200 mg, 1 mmol) v suhem THF (2 ml). To zmes mešamo 20 minut pri -70 °C, nato pa jo obdelamo z acetanhidridom (102 mg, 1 mmol) in 4-dimetilamino-piridinom (10 mg). Hlajenje odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Po 1 uri hlapne snovi odstranimo pod zmanjšanim tlakom in ostanek porazdelimo med etil acetat in vodo. Organsko fazo izperemo z vodo (4x), nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom, vodo, nasičeno slanico, sušimo (MgSOJ in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesi etil acetata v heksanu, da dobimo naslovno spojino (229,6 mg, 37,5 %); vmaks (CH2C12) 1802,1758,1716,1330,1275,1216 in Ιόδαη1.
b) 4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,l-b][l,3]-tiazin-2-il)metilen]penem-3-karboksilat
4-metoksi-(5R,6RS,8RS)-6-[acetoksi-(6,7-dihidro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metil]-6-bromopenem-3-karboksilat (410 mg, 0,7 mmolov) raztopimo v THF (10 ml) in zaporedoma obdelujemo s TMEDA (195 mg, 1,67 mmolov), cinkovim prahom (109 mg, 1,67 g-atomov) in ledoctom (101 mg, 1,67 mmolov). Po 10 minutah dodamo še ledocet (101 mg, 1,67 mmolov) in dobljeno zmes mešamo še 10 minut. Reakcijsko zmes porazdelimo med etil acetat in vodo ter organsko fazo izperemo z IM vodnim natrijevim hidrogen sulfatom (3x), nasičeno slanico, nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom, nasičeno slanico, sušimo (MgSOJ in uparimo do suhega pod zmanjšanim tlakom. S kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z etil acetatom dobimo naslovno spojino kot svetlo rumeno peno (201 mg, 63 %); [<*]D25 + 446° (c = 0,1 % v acetonitrilu); Xmaks (EtOH) 302,5 (e dm3 mcHcm1 30087),227 (19073) in 202 (24890) nm; vmaks (CH2C12) 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 in 1235 cm1; SH [250 MHz; (CD3)2CO)j 2,68-2,77 (2H,m), 3,67-3,72 (2H, m), 3,81 (3H,s), 4,46 (2H, t, j 6Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (IH,d, J 1Hz), 6,94 (2H, d, J 9 Hz), 7,11 (IH, d, J 1Hz), 7,41 (2H, d, J 9Hz), 7,50 (IH, s), 7,74 (IH, s); m/z (NH3DC1) 474 (MH+) in 491 (MNH/).
c) Natrijev (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin2-il)metilen]penem-3-karboksilat
Anizol (1,2 g, 11,4 mmole) raztopimo v suhem diklorometanu (1 ml) pod argonom in dobljeno raztopino obdelamo z aluminijevim trikloridom (152 mg, 1,14 mmolov). Ko dobimo popolno raztopino, raztopino ohladimo na -40 °C in obdelamo pri temperaturi pod -30 °C z raztopino 4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-8,8diokso-5H-imidazo[2, Ι-b][l,3]tiazin-2-il)metilen]penem-3-karboksilata (180 mg,
0,38 mmolov) v suhem diklorometanu (5 ml). Po 10 minutah dodamo 0,5M vodni trinatrijev citrat (10 ml), hlajenje odstranimo in pustimo, da pride zmes do sobne temperature. Reakcijsko zmes razredčimo z dietiletrom. vodo in acetonom, dokler ne dobimo dve jasni fazi. Faze ločimo in vodno fazo izperemo z dietil etrom, nato nakisamo na pH 2 s 5M klorovodikovo kislino v prisotnosti etil acetata. Faze ločimo, vodno fazo nadalje ekstrahiramo z etil acetatom ter ekstrakte združimo, izperemo z vodo (5x), nato mešamo z vodo. pH vodne faze naravnamo na 6,8 z dodatkom razredčenega vodnega natrijevega hidrogen karbonata in faze ločimo. Vodno fazo liofiliziramo in dobljeni oranžni prašek čistimo s kromatografijo na smoli HP20SS ob eluiranju z vodo, da dobimo naslovno spojino kot svetlo oranžen prašek, (54,2 mg, 38 %); Xmaks (H2O) 298 (e dm3mol'1cm'1 22425) nm; vmaks (KBr) 1750, 1597, 1385, 1317 in 1165 cm1; SH (250 MHz; D2O) 2,60-2,77 (2H, m), 3,76-3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J 7Hz), 6,84 (IH, s), 6,96 (IH, s), 7,01 (IH, s), 7,56 (IH, s); m/z (F.A.B, pozitivni ionski ksenon, glicerol) 376 (MH+) in 398 (MNa+).
PRIMER 6
Natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilenjpenem-3karboksilat (448 mg; 1,36 mmolov) raztopimo v minimalnem volumnu vode pri sobni temperaturi in dodajamo aceton, dokler raztopina ne postane motna. Zmes pustimo stati 24 ur pri 4 °C, dobljeno rumeno mikrokristalno trdno snov zberemo s filtriranjem, speremo z acetonom in sušimo pod zmanjšanim tlakom (327 mg; rekuperiranje 67 %).
PRIMER 7
Natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilenpenem-3karboksilat (100 mg; 0,3 mmole) raztopimo v minimalnem volumnu vode pri sobni temperaturi in razredčujemo z etanolom, dokler raztopina ne postane motna. S trituriranjem dobimo svetlo oranžne kristale, ki jih izberemo s filtriranjem, izperemo z malo etanola in sušimo pod zmanjšanim tlakom (42 mg; rekuperiranje 42 %).
PRIMER 8
4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem3-karboksilat
Raztopino difenilamina (2,52 g; 14,85 mmolov), raztopljenega v suhem destiliranem tetrahidrofuranu (THF) (50 ml), ohladimo na -20 °C ob mešanju in obdelamo z raztopino n-butillitija (5,7 ml, 2,6M raztopine v heksanih). Raztopino mešamo 10 minut pri -20 °C, nato ohladimo na temperaturo pod -70 °C, nakar po kapljicah dodajamo raztopino 4-metoksibenzil-6a!-bromopenem-3-karboksilata (5 g; 13,5 mmolov), raztopljenega v suhem destiliranem THF (60 ml) ob vzdrževanju reakcijske temperature pri temperaturi pod -65 °C. Pri tej temperaturi mešamo 15 minut, nakar 2 do 3 minute dodajamo raztopino 2,3-dihidroimidazol[2,l-b]tiazol-6-karboksaldehida (2,29 g; 14,85 mmolov), raztopljenega v suhem dimetilformamidu (približno 25 ml). Pri temperaturi pod -65 °C mešamo 30 minut, nato pa dodamo acetanhidrid (1,34 ml, 14,2 mmola). Hladilno kopel odstranimo in reakcijsko posodo prenesemo v kopel ledu. Mešanje vzdržujemo 30 minut, nakar dodamo cinkov prah (1,34 g; 20,6 mmolov), ledocet (2,32 ml; 40,5 mmolov) in Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilendiamin (3 ml; 20,2 mmola) in pustimo, da reakcijska zmes pride do sobne temperature v okoli 1 ure. Reakcijsko zmes nato razredčimo z etil acetatom (okoli 500 ml) in izperemo z vodo (4 x 500 ml), nato pa s slanico (1 x 250 ml), potem pa sušimo nad magnezijevim sulfatom. S filtriranjem in uparjenjem dobimo ostanek, ki ga kromatografiramo na silikagelu. Z eluiranjem z gradientom 50 % 75 % etil acetata/heksana dobimo naslovno spojino, ki je v analitskih vidikih identična tisti, opisani v primeru lb, kot rumeno peno (4,01 g, 69,5 %).
Natrijev (5R)-6-[(Z)-[(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem-3karboksilat
Raztopino anizola (59,7 g; 60 ml; 0,55 molov), raztopljenega v suhem diklorometanu DCM (60 ml), ohladimo na -20 °C z mešanjem in obdelamo z raztopino etilaluminijevega diklorida (39 ml, 1,8M raztopine v toluenu; 70,2 mmola). Po mešanju 5 minut reakcijo ohladimo na temperaturo pod -50 °C in obdelamo z raztopino 4-metoksibenzil-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]-tiazol6-il)metilen]-penem-3-karboksilata (10 g; 23,4 mmole), raztopljenega v suhem DCM (100 ml), dajano po kapljicah, pri čemer vzdržujemo reakcijsko temperaturo pod 50 °C. Po mešanju še 15 minut dodamo raztopino vodnega trinatrijevega citrata (500 ml 0,5M raztopine) in hladilno kopel odstranimo. Dodamo vodo (500 ml) in pH reakcijske zmesi naravnamo na 7,2 z vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom. Dodamo dietil eter (500 ml) in faze ločimo. Organsko fazo nadalje ekstrahiramo z vodo (2 x 100 ml), združeno vodno raztopino izperemo z dietil etrom (2 x 250 ml), nato pa hitro uparimo, da odstranimo preostalo organsko topilo. pH vodne raztopine nadalje naravnamo na 7,5, nato pa kromatografiramo na Dianionu HP20SS ob eluiranju z vodo. Frakcije združimo in zmanjšamo volumen z reverzno ozmozo, da
dobimo po liofiliziranju naslovno spojino kot rumeno trdno snov, ki ima identične analitske lastnosti kot spojina, opisana v primeru lc (4,98 g, 65 %). Spojino kristaliziramo ob pogojih, ki so podobni kot v primeru 6.
PRIMER 9
Tabela 1 kaže /3-laktamazno inhibitorno aktivnost spojine primera 1, izražena kot koncentracija spojine primera 1, ki je potrebna, da dosežemo 50 %-no inhibiranje /3-laktamske hidrolize z območjem /3-laktamaznih encimov (Ι5θμΜ)
Claims (14)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Spojina s formulo (I) ωkjer jeR1 vodik ali organska substituentna skupina;R2 je kondenziran bicikličen heterocikličen obročni sistem s splošno formulo kjer sta R4 in R5 neodvisno vodik ali eden ali več substituentov,ki nadomeščajo atome vodika v prikazanem obročnem sistemu; m je 2 ali 3; p je 0, 1 ali 2; in je R3 vodik, solotvoren kation ali skupina, ki tvori ester; ter simbol =/= nakazuje, daje lahko dvojna vez bodisi v E bodisi v Z konfiguraciji.
- 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima strukturo (ΙΑ):(IA)
- 3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da R1 predstavlja vodik.
- 4. Spojina po zahtevku 1,2 ali 3, označena s tem, da R2 izberemo izmed 2,3-dihidroimidazo[2,l-bjtiazol-6-ila,2,3-dihidro-l-(R,S)-oksoimidazo[2,l-b]tiazol396-ila,2,3-dihidro-l,l-dioksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-ila,6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b]-tiazin-2-ila in 6,7-dihidro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-ila.
- 5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, da sta R4 in R5 vodik.
- 6. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R3 natrijev ion.
- 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem-3-karboksilat;natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l(R,S)-oksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem-3-karboksiiat;natrijev (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihidro-l,l-dioksoimidazo[2,l-b]tiazol-6-il)metilen]penem-3-karboksilat;natrijev (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metilenjpenem-3-karboksilat; ali natrijev (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihidro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,l-b][l,3]tiazin-2-il)metilen]penem-3-karboksilat.
- 8. Spojina po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je v kristalni obliki.
- 9. Postopek za pripravo spojine s formulo (I) po zahtevku 1, označen s tem, da spojino s formulo (II) (Π) kjer R1 in R2, kot je definirano v formuli (I) zgoraj, Rx je karboksi zaščitna skupina,X je atom halogena in Z označuje atom halogena, hidroksi skupino, substituirano hidroksi skupino, skupino -S(O)qR7 ali skupino -Se(O)rR7, kjer q označuje 0,1 ali 2, r označuje 0 ali 1, in R7 označuje atom vodika, ogljikovodično skupino ali heterociklilno skupino, podvržemo reduktivni izločitveni reakciji, da izločimo elemente skupine X in Z.
- 10. Spojina s formulo (II) (W kjer so R1, R2, Rx, X, Z in R7,kot je definirano v zahtevku 9, s formulo (IV)R2-CHO (IV) kjer je R2, kot je definirano v zahtevku 1, s formulo (VII) (VII) kjer je R alkil, ter sta m in R5, kot je definirano v zahtevku 1; ali njen sulfon ali sulfoksid s formulo (VIII) kjer je R alkil ter sta m in R5, kot je definirano v zahtevku 1; ali njen sulfon ali sulfoksid s formulo (IX) kjer sta m in R5,kot je definirano v zahtevku 1; ali njen sulfon ali sulfoksid s formulo skjer sta m in R5, kot je definirano v zahtevku 1, in je A acilna skupina; ali njen sulfon ali sulfoksid.
- 11. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
- 12. Spojina s formulo (I) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol za uporabo kot terapevtsko sredstvo, bodisi sam ali v kombinaciji z /3-laktamskim antibiotikom.
- 13. Spojina s formulo (I) ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol za uporabo pri zdravljenju bakterijskih infekcij, bodisi sama ali v kombinaciji z /3-laktamskih antibiotikov.
- 14. Uporaba spojine s formulo (I) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli pri izdelavi zdravila za zdravljenje bakterijskih infekcij, bodisi sama ali v kombinaciji z j8-laktamskim antibiotikom.ZaSmithKline Beecham p.l.c.:patentna pisarnaLJANA23311-X-93/LžPOVZETEK6-(subst.metilen)penemi s farmacevtskimi lastnostmiSpojine s formulo (I) (I) kjer je R1 vodik ali organska substituentna skupina;R2 je kondenziran bicikličen heterocikličen obročni sistem s splošno formulo kjer sta R4 in R5 neodvisno vodik ali eden ali več substituentov nadomešča atome vodika v prikazanem obročnem sistemu; m je 2 ali 3; p je 0, 1 ali 2; in R3 vodik, solotvoren kation ali skupina, ki tvori ester; ter simbol =/= nakazuje, da je lahko dvojna vez bodisi v E bodisi Z konfiguraciji.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929222700A GB9222700D0 (en) | 1992-10-29 | 1992-10-29 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9300574A true SI9300574A (en) | 1994-06-30 |
Family
ID=10724235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9300574A SI9300574A (en) | 1992-10-29 | 1993-10-29 | 6-(substituted-methylene)penems with pharmaceutical properties |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5602250A (sl) |
EP (1) | EP0666862B1 (sl) |
JP (1) | JP3488457B2 (sl) |
KR (1) | KR100295710B1 (sl) |
CN (3) | CN1044247C (sl) |
AP (1) | AP438A (sl) |
AT (1) | ATE191914T1 (sl) |
AU (1) | AU687365B2 (sl) |
BR (1) | BR1100542A (sl) |
CA (1) | CA2147755C (sl) |
CZ (1) | CZ293106B6 (sl) |
DE (1) | DE69328436T2 (sl) |
DK (1) | DK0666862T3 (sl) |
ES (1) | ES2145064T3 (sl) |
FI (1) | FI114638B (sl) |
GB (1) | GB9222700D0 (sl) |
GR (1) | GR3033448T3 (sl) |
HK (1) | HK1012375A1 (sl) |
HU (1) | HUT71467A (sl) |
IL (1) | IL107431A (sl) |
MA (1) | MA23017A1 (sl) |
MX (1) | MX9306679A (sl) |
MY (1) | MY117265A (sl) |
NO (1) | NO306903B1 (sl) |
NZ (1) | NZ257109A (sl) |
PH (1) | PH30919A (sl) |
PL (1) | PL177840B1 (sl) |
PT (1) | PT666862E (sl) |
RU (1) | RU2133750C1 (sl) |
SA (1) | SA93140373B1 (sl) |
SI (1) | SI9300574A (sl) |
SK (1) | SK281870B6 (sl) |
TW (1) | TW400332B (sl) |
WO (1) | WO1994010178A1 (sl) |
ZA (1) | ZA937993B (sl) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
GB9326248D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
US6472383B1 (en) | 1994-04-25 | 2002-10-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations |
WO1995028935A1 (en) * | 1994-04-25 | 1995-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections |
US6969303B1 (en) * | 1994-10-12 | 2005-11-29 | Nextec, Inc. | Method and composition for removing coatings which contain hazardous elements |
WO2002028868A1 (fr) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Elena Alexandrovna Izakson | Derives de thiazine |
ES2316599T3 (es) | 2001-09-14 | 2009-04-16 | Glaxo Group Limited | Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
AR039476A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | Proceso para preparar derivados de 6-alquiliden penem |
AR039774A1 (es) * | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
AR039475A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-02-23 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa |
FR2844807B1 (fr) * | 2002-09-23 | 2005-11-11 | Rambach Alain | Procede de detection de microorganismes resistants a la meticilline |
AU2004240924A1 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Wyeth Holdings Corporation | Process for synthesizing beta-lactamase inhibitor intermediates |
TW200716102A (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
US8722884B2 (en) * | 2005-12-01 | 2014-05-13 | Verastem, Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
EP2316821A1 (en) * | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Novartis AG | Process for the manufacture of organic compounds |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2541924A (en) * | 1948-09-17 | 1951-02-13 | Lilly Co Eli | Synthesis of substituted imidazoles |
GB1403841A (en) * | 1973-03-22 | 1975-08-28 | Ici Ltd | Imidazo heterocyclic derivatives |
US4137320A (en) * | 1974-02-07 | 1979-01-30 | Plantex, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing imidazo(2,1-b)thiazoles and process for reducing blood sugar levels therewith |
DE2949167A1 (de) * | 1978-12-08 | 1980-06-26 | Ciba Geigy Ag | Photographisches material fuer das silberfarbbleichverfahren |
FI82471C (fi) * | 1984-01-26 | 1991-03-11 | Beecham Group Plc | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater. |
US5015473A (en) * | 1984-01-30 | 1991-05-14 | Pfizer Inc. | 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
GB8518421D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB8518416D0 (en) * | 1985-07-22 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | Compounds |
GB9222700D0 (en) * | 1992-10-29 | 1992-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
JP2000500443A (ja) | 1995-11-08 | 2000-01-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 3−フェニル−1−メチレンジオキシフェニル−インダン−2−カルボン酸誘導体の製造プロセス |
-
1992
- 1992-10-29 GB GB929222700A patent/GB9222700D0/en active Pending
-
1993
- 1993-10-15 PH PH47096A patent/PH30919A/en unknown
- 1993-10-20 SK SK540-95A patent/SK281870B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 EP EP93923504A patent/EP0666862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 WO PCT/EP1993/002894 patent/WO1994010178A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-20 NZ NZ257109A patent/NZ257109A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 PT PT93923504T patent/PT666862E/pt unknown
- 1993-10-20 ES ES93923504T patent/ES2145064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 AU AU53355/94A patent/AU687365B2/en not_active Ceased
- 1993-10-20 RU RU95110049A patent/RU2133750C1/ru active
- 1993-10-20 CA CA002147755A patent/CA2147755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 CZ CZ19951053A patent/CZ293106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 JP JP51063794A patent/JP3488457B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 DK DK93923504T patent/DK0666862T3/da active
- 1993-10-20 KR KR1019950701652A patent/KR100295710B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 US US08/428,101 patent/US5602250A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 AT AT93923504T patent/ATE191914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 DE DE69328436T patent/DE69328436T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 PL PL93308643A patent/PL177840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 HU HU9501226A patent/HUT71467A/hu unknown
- 1993-10-27 MX MX9306679A patent/MX9306679A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 MY MYPI93002250A patent/MY117265A/en unknown
- 1993-10-27 MA MA23323A patent/MA23017A1/fr unknown
- 1993-10-27 ZA ZA937993A patent/ZA937993B/xx unknown
- 1993-10-28 CN CN93119574A patent/CN1044247C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 AP APAP/P/1993/000585A patent/AP438A/en active
- 1993-10-28 IL IL10743193A patent/IL107431A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-29 SI SI9300574A patent/SI9300574A/sl unknown
- 1993-10-30 TW TW082109081A patent/TW400332B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-27 SA SA93140373A patent/SA93140373B1/ar unknown
-
1995
- 1995-04-28 NO NO951634A patent/NO306903B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 FI FI952063A patent/FI114638B/fi active IP Right Grant
- 1995-05-24 US US08/448,941 patent/US6600035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-24 US US08/448,730 patent/US6037469A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100542-4A patent/BR1100542A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-11 CN CN98118447A patent/CN1102595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-11 CN CNB001068075A patent/CN1143851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 HK HK98113576A patent/HK1012375A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401136T patent/GR3033448T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4539149A (en) | β-Lactam antibacterial agents | |
SI9300574A (en) | 6-(substituted-methylene)penems with pharmaceutical properties | |
JP2005298525A (ja) | ベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせてベータ−ラクタマーゼ阻害性ペネムを含有する医薬製剤および細菌感染の治療におけるそれらの使用 | |
US6472383B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
AU715163B2 (en) | 6-(substituted methylene) penems and intermediates | |
CA2188695C (en) | Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections | |
EP0114751B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
EP0068715A1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents, their preparation and use |