TW400332B - 6-(substituted-Methylene) penems and their preparation - Google Patents

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經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 年 3. 4修正 iili iF 五 '發明説明（H-) 胺酶 酵素之活 性0 下列實施 例說 明 本發明之化合 物及 其 製 備 上 之 中 間 產 物。 製備 例1 2,3- 二氫-眯唑并[ 2， 1]噻唑-6-羰基醛 方法 — a) 2 ,3 -二氫 -眯 唑 并[2, 1]嚐唑- -6 — 羧 基 乙 酯 — 2 _氫硫 基咪 .唑 一 4 (费 5 )— 羧基 乙 酷 ( 1 . 27克 • 10 «莫 耳）溶解於 Ν, H—二甲基甲醣胺（DMF)中 且 Μ 三 乙 胺 (1.1 1 克； 11蠹其耳）處理。 將此 溶 液 逐 滴 加 至 a 速 攢拌 中之 1， 2 - -二溴乙烷（9.4 克 t 50 奄 萁 耳 ) 於 DMF (5 奄升） 之溶 液 。0 . 5小時後 ，反 應 混 合 物 注於 醸 酸 乙酯 (loo m 升）及水（50奄升）之 混合 物 中 0 有 櫬 相 水 (5x50奄升） 清洗 t 置於無水疏酸 鎂上 乾 嫌 後 蒸 發 至 乾 而得 橙色油狀 物0 色 層分析於矽膠 上， Μ 醋 酸 乙 m 於 己 烷 之混 合液溶析 ，得 2- (2-溴乙基磙基）眯 唾 -4 (或 5)- 羧 酸 乙酯 之白色固 體（1 .2 克；4.3奄 莫耳 ·’ 61 % 〇 於氰氧下 室溫 中 ，將上述白色 固臞 逐 部 份 加 至 氫 化 納 (206 «克之 50% 分 散於油中；4 . 3奄 冥 耳 ) 於 乾 嫌 再 蒸餾 過之四氨 呋喃 (THF) (40 奄 升） 之 攪 拌 懸 浮 菠 中 * 0 . 5 小時後， 反應 混 合物K水（5 奄升 ) 小 心 處 理 t 且 硅藻 土過濾混 合物 * 減壓下將濾液 蒸發 至 乾 » 以 乙 酵 再蒸 發（2 X)，Μ 色 層分 析 純化於矽膠上 ，Μ 醋 酸 乙 m 溶 析 9 而 -29- 請 先 閲 * 之 注 1 訂 k*· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

I A6 B6 五、發明説明（/ ) 本發明係開於新潁化學化合物，特別是6 —（經取代 一甲撐）配念類（Penems)及其衍生物•其具冷一内醛胺酶 抑制的及抗菌的性質。本發明亦傑躕於製備此等化合物之 方法，包括該等化合物之翳藥組成物，及其用途。 具结構 （A) 類型之一般態化合物己掲示於 W0 87/00525 ：

R

R

(f C02R A ) 其中 Ra,Rb，RC 及為各種取代基基圃 根據本發明，提供一式（I)之新穎配念類：

R

(I ) 裝..................：-訂.....................線 <請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中： R1為氫或有機取代基基國； R2為一般式如下之稠合雙環雜環条： 本纸張尺度適用中國國家標平（〗甲4規格（210 i： 2_97公ϋ 五、發明説明（， > 耳）且移去冷卻裝置。攪拌1Q分鐘*混合物冷卻至_7〇1c 及以（5 R，6 R ) - 6 -溴配念-3 -羧酸4 -甲氧基-苄基酯（3 7 0毫 克，i毫冥耳）於乾燥，再蒸餾過之THF(5毫升）中之溶 液處理。所得混合物於-7 〇 C下攒拌1 〇分鐘，然後W 6，7 -二氫-511-咪唑并[2，1-1)][1，3]噻唑-2-羰醛-8,8-二氧（200 毫克，1毫莫耳）於乾燥THF(2毫升）中之溶液處理。此 混合物於-7 0 C下攪拌2 Q分鐘後，Μ醋酸酑（1 Q 2毫克’ 1 毫莫耳）及4-二甲胺吡啶（10毫克）處理。移去冷卻裝置且 混合物於室溫下攪伴1小時。1小時之後，減壓下移去蒸 發物質且將殘留物分佈於醋酸乙酯及水之間。有機相W水 (4Χ)，飽和碳酸氪納水溶液，水，飽合鹽水清洗，乾燥（

MgS〇4)及於減壓下蒸發至乾。殘留物Μ層析於g膠 上純化，K醋酸乙酯於己烷之混合物溶析，而得標題化合 物（229.6 毫克，37.5%);

VmaxCCHz Cl2 ) 18 Ο 2 , 1 7 5 8 , 1 7 1 6 , 1 3 3 Ο , 1 2 7 5 , 1 2 1 6 a n d 11 6 8 c in ~ 1 b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫-8,8-二氧- 5H-咪唑并[2，l-b] [1，3]噻唑-2-基）甲基]配念-3-羧酸4-甲氧苄基酯 將（5R，6R，8RS)-6-[乙醢氧（6,7-二-8,8-二氧-511-眯 唑并[2，卜bl[ 1，3 ]«唑-2-基）甲基]-6-溴配念-3-羧酸4-甲氧酯（410毫克，0.7毫莫耳）溶解於THF(10毫升）且 M TMEDA(195毫克，1.67毫莫耳），鋅粉（1〇9毫克，1.67 克原子）及冰醋酸（101毫克，1.67毫莫耳）分次處理。10 -49- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - - - - 1 - ^^1 I - ^^1 - - -1 1^1 HI 牙-0 , » (請先閲讀背面之注意事項再功巧本頁) 五、發明説明（y)

R A6 B6 其中R4及R5獨立為氫或一或更多之於所示瓌条中取代 氫原子之取代基；代氫原子之取代基；b為2或3 ； P 為 0.1或2;及R3為氫，塩型式陽離子，或酯型式 基圍；及符號=/=表示雙鍵可為E或Z其中之一的梅 型。 式（I )化合物，其塩或酯型式，以很多種異構物 的型式存在，其全部包括消旋及非鏡像異構物的型式，亦 包含在本發明之範圍内。 此外，式（I)化合物可於8位置上之甲撐基囫存在 二種異構物的型式，亦即，E —及Z —異構物的型式。一 般Z—異構物為較具活性之型式。 根據式本發明之化合物之必然較佳型式，為具結構式 (I A )： ............................................................................-裝：：：.-..............•玎.....................绣， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(ΙΑ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4規格（210x297公釐> 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A6 ____B6 五、發明説明（子） 一般式（I) , R1表氫或有機基團，其可被合適地 經由硫或磺原子鍵結，例如式一 R5或一SR5之基團， 其中R5表未取代或經取代（Ci _ i 〇 )烴或雜琛基。 較佳R1表氫，（Ci-io)烷基或（Ci」。） 烷硫基或經取代（Ci _ ^ )烷基或經取代（C» _ i 烷硫基，其中取代基可為羥基，（Ci^e)烷氣基，（ Ci-e)烷醛氣基，鹵素，¾基，（Ci.e)烷硫基 ，雜環碕基，胺基，（單或二）一 （Ci _ β )烷胺基， (Ci _ e )烷醛胺基，羧基或（Ci _ 6 )烷氣羰基。 適合之有機基團R1之實施例包活甲基，乙基，丙基 ，甲硫基，乙硫基，甲亞磺醛基，乙亞磺酵基，羥甲基， 甲氣甲基，乙氣甲基，乙醛氣甲基，（1或2) —乙醯胺 甲基，胺甲基，2—胺基乙基，乙醛胺甲基，2—乙醛氧 乙基，羧甲基，2 —羥基乙硫基，甲氧甲硫基，2 —甲氣 乙硫基，乙醯氧甲硫基，2—胺基乙硫基，乙醏胺甲硫基 ,2 —乙醛胺乙硫基，羧基甲硫基，2 —羧基乙硫基，芳 基（特別是苯基），芳硫基（特別是苯硫基吡啶基， 晡啶基，異聘唑基，嘧啶硫基，四唑硫基及吡啶硫基基團 〇 特別是R 1可為氫。 適合之R2包括：2,3-二氫眯唑并[2, Ι-b]噬唑-6-基 ,2 , 3-二氫-1-(R, S)-氧眯唑并[2 ,卜 b]睡唑-6-基，2 , 3-

本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S)甲4規格（210X297公釐J .....................................................................................裝......................訂.....................線 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 _B6 五、發明説明（If ) 二氫-1，卜二氧眯唑并[2, 1-b]噻唑-6-基，6,7-二氫-511-眯唑并[2,1-1)]噻唑-2-基及6,7-二氫-8,8-二氧-511-眯唑 并[2 , 1-b] [1 , 3]噻唑-2-基。 適合之取代基R4及R5之實施例包括（C, _ 6 ) 烷醛基，C: _ 6 )烷醛氣基，雜環基，胺基，（Ci _ 6)烷酵胺基，（單或二）一 （Ci.S)烷胺基，羥基 ,(Ci_6)烷氣基，磺醛基，氫硫基，（Ci」） 烷硫基，（0^.6)烷亞磺醛基，烷磺醛 基，雜環硫基，芳硫基，胺磺醸基，胺甲醛基，脒基，瓜 基，硝基，鹵素，羧基，羧基塩，羧基酯，芳基羰基，及 雜環羰基基圃，及可為未取代或經取代之（Ci _ 6 )烷 基，（C 2士_ 6 )烷基基圃。 適合之上述任意經取代（C» _ 6 )烷基，（Cz _6 )烯基，（C2_6)炔基，芳基•及芳基（Ciie) 烷基的取代基之實施例包括（Ci _ 6 )烷醯基， (Ci.e)烷醯氣基，雜環基，胺基，（Ciie)烷 醛胺基，（單或二）一(0^.6)烷胺基，羥基， (C i _ 6 )烷亞磺醛基，（Ci.e)烷磺醛基，雜環 硫基，芳硫基，胺磺醯基，胺甲醛基，脒基，瓜基，硝基 ，鹵素，羧基，羧基塩，羧基酯，芳基羰基，及雜璟羰基 基團。 適合之R4及R5二者皆可為氫。 .............................................................V .....................裝......................訂.....................緯 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4规格（210父297公釐> 經濟部中央標準局員工消f合作社印¾ A6 _B6_ 五、發明説明（$ ) 式（I)化合物之3-羧酸基围之合適之藥學上可接 受塩或包括其於R3為金靥離子之其他羧酸基圃，例如鋁 塩，齡金屬（例如納，鋰或鉀塩），齡土金羼（例如鈣或 鎂塩），銨塩，及經取代銨塩，之作為任意取代基之其他 羧酸基，該等之實施例低级烷胺基（例如三乙胺），羥基 一低级烷胺基（例如2 —羥基乙胺），二（2_羥基乙基 )胺基，三（2 —羥基乙基）胺基，雙一 （2 —羥基乙基 )胺基，三一 （2 —羥基乙基）胺基，低级烷胺基（例如 二環己烷一胺基），或為普魯卡因，二苄胺，N, N—二 苄基一乙撐二胺，1 _ ephenamine , N -甲基嗎啉，N -乙基哌啶基，N—苄基_々一苯乙胺，脱氳樅酸基胺， 乙撐二胺，N, N ’一燹氳乙撐二胺，吡啶類型之基（例 如吡啶，可力丁，喹啉），及己用以或可用以與育徽素形 成四级銨塩之其他胺類。 藥學上可接受塩亦可為任何胺基或經取代胺基基國之 酸加成塩，其可能以作為式（I)化合物之取代基存在或 任何雜環基圄之環氮原子之酸加成塩。合適之塩包括例如 氫氛酸塩，硫酸塩，硫酸氫塩，醋酸塩，磷酸塩等及其他 此技S所可預見之藥學上可接受塩。適合之酸加成塩為氫 氱酸塩硫酸氫塩。 較佳之塩為納塩類。 當R3為酯型式一基圃時，其可能為羧基酯保護基圑 或藥學上可接受之活睡内可水解酯。 ..............................................................................-裝....................訂.....................線 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐J 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 ____B6 五、發明説明（厶） 適合之酯形成-基羧基酯保護基固其傜為於傳统條件 下可移去。此R3基圃包括苄基，對一甲氣苄基，苯甲醛 基甲基，對一硝基苄基，4 一吡啶基甲基，2,2,2—三氣 乙基，2,2 ,2—三溴乙基，特一丁基，特一戊基，烯丙基 ，二苯甲基，三苯甲基，金刚烷基，2—苄氣苯基，4一 甲硫苄基，四氫呋喃一 2 —基，四氫吡喃一 2 —基，五氯 苄基，丙酮基，對一甲苯磺醛乙基•甲氣甲基，矽烷基， 甲錫烷基或含磷基團，式一 N = HR6之肟，其中R6為 芳基或雜環基，或如下定義之活體内可水解酯基圃。 羧基基囫可由適合之R3之任何上述酯以一般方法重 生，例如，酸一或驗一催化水解，或酵素一偁化水解，或 加氫分解於條件下其中分子殘留物實值上為無效。 .................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格丨210x297公没 A6 B6 五、發明説明（7 ) 適合之藥學上可接受之活體内可水解酯基園實施例中 ，其R3可由包括於人體内迅速裂解而離開原酸或其鹽之 基圑而組成。此類合適之酯基團包括部份 式 （i ), (ii ) » ( iii) . C iv ) . ( v ): -co2ch-o.co.r (i) 一請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 /R _C〇2 —R -N、e 、R (ii)

-C〇aCH2—OR (Hi)

—C02 —CH cxx>-(2

,Q—CO-CH—R NH, (iv) 經濟部中央標準局員‘工消費合作社印製 R —C02

R

,R

、R (v) 本纸張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4規格（210X297公釐） A6

fi濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（) 其中Ra為氫· （Ci _6)烷基，（C3_7)環 烷基，甲基，或苄基，Rb為（Cl_6)烷基， (Ci-6)烷氣基，苄基，苯基，（C3-7)環烷基 ，(C3-7)琛烷氣基，（Ci_6)烷基（c3_7 )環烷基，1 一胺基（Ci _6 )烷基，或1 一 （c, 烷基）胺基（Ci _ e )烷基；或Ra及只1"-*起形成 1, 2_苯撐基画任意取代以一或二摘甲氣基基圃；Re 表（C! _ β )烷撐基任意取代以甲基或乙基基围及/ 及#各表示（Ci_6)烷基；Rf 表（C1-e)院 基，R9 表氫或苄基任意取代以最多三値遵自鹵素， (C 1 . 6 )烷基，或（C^.e)烷氣基之基醣：Q為 氣或NH;Rh為氫或（Ci-e)烷基；R1表氫； (C1-e)烷基任意取代以鹵素，（C2_6)烯基， (C» _ 6 )烷氣羰基，芳基或雜芳基；或Rh及R1 一 3 起形成（¢^#6)烷撐基；R 表氫，(c i _ e )院 k 基，或（（：^_6)烷氣羰基；及R 表（Ct-a)烷 基，（（^>8)烷氧基，（C^ie)烷氣基 (Ci _ 6 )烷氣基或芳基。 適合於活體内可水解酯^圍之實施例包括，例如，醛 氣基烷基如乙醯氣甲基，三甲基乙醛氣甲基，α -乙酪氣 乙基，ct 一三甲基乙醯氣乙基，1 一（琿己羰基氧）一丙 _1~基及（1_胺乙基）羰基氣甲基；烷氣羰基氣烷基 基画，如乙氧羰氣甲基· α-乙氧羰基氧乙基及丙氣羰氣 -11- 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS)〒4規格（210X297公釐）

.................·.....................................................................裝..................：訂..................-:線 ί請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁J S濟部中央標準局員工消«·合作社印製 A6 ___B6_ 五、發明説明（f ) 乙基；二烷胺烷基待別是二一低级烷胺基烷基基園如二甲 胺甲基，二甲胺乙基，二乙胺甲基或二乙胺乙基；2 — ( 烷氧羰基）一 2_烯基基圍如2 —（異丁氣羰基）戊一 2 一烯基及 2 —（乙氣羰基）丁一 2_ 烯基；内脂基圍如 钛基及二甲氧酞基之酯類；及酯類鏈結於第二痼/3 —内醏 抗饈或/8 —内醛胺酶抑制劑。 更適合之藥學上可接受之活體内可水解酯基画為下式

其中Rk為氫，（Ci.e)烷基，或苯基。 本文所使用”芳基”一詞包括苯基及荼基，每一镯基任 意經最多5餹，較佳最多3館，選自鹵素，氬硫基· (Ci_6)烷基，苯基，（Ct-e)烷氣基，羥基 (C! _6 )烷基，氫硫基（Ci - 6 )烷基，鹵 (C 1 _ 6)烷基，羥基，胺基，硝基，羧基，(C » _6 ) 烷羰氣基，烷氧羰基，甲醛基，或（Ci _ e )烷基羰基 基醣之取代。 本文所使用”雜琛基”及”雜環的”一訶包括芳香族及非 —芳香族，單一或稠合，於每一環中適當的包含最多4痼 -12- ..............................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五S嘗日4P；明及k之雜原子， 如，最多3掴選自鹵素，（ 烷氣基，鹵（Ci_6)烷 酸酯如（Ci_e)烷氣曄 C! _6 )烷基，芳基，氣 4至7,較佳為5或6艏環 芳香族雜瓖或琛糸，每一環 琛糸可包括碩琿及僅包括一 雜環基基圃，視雜環基基園 多互變異構物型式。所有互 明範圍内。 本文所使用”烷基”， 基”一詞包括直鐽及支鏟 基，乙基，丙基，及丁基。 本文所使用”鹵素”一 化合物之塩及羧基保護 存在於式（I)化合物之任 包括於本發明之範圍内是可 該式（I )化合物可包 合之胺基保護基為此技藝所 殘留基之分解於習知條件下 胺基保護基之實施例包 醯基；苄基經一或二艏選自 此環可未經取代或經取代，例 Ci_6)烷基· （Ci_e 基，羥基，羧基，羧酸塩，羧 基，（Ci-e)烷氣醛基（ 基基圃。毎一値雜琛適當的含 原子。”雜芳基”一詞偽指雜 可具5或6個琛原子。稠合雜 傾雜環。本發明之化合物包括 之性質而定，可發生二痼或更 變異構物的型式皆包括於本發 ”烯基”，”炔基”及”烷氣 含1至6碩原子之基囿，如甲 待佳之烷基基圃為甲基。 詞偽指氟，氛，溴及碘。 基，包括活體内可水解酯，可 意取代基之任何羧基基画，亦 接受的。 括胺基，此胺基可被保護。適 習知者，若需要則可不須分子 可被移去。 括（Ci.e)烷酵基；苯甲 (Ci_4)烷基，（Ci_ 13- ¥......................，玎.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格丨210乂297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ________B6 五4、月k k氰甲基，窗素，或猶基任意取代於苯琢上 ;(Ci - 4)烷氣羰基，苄氧羰基或取代於上述苄基； 稀丙氧羰基，三苯甲基，三氛乙氣羧基或氰乙酵基。 一些式（I)化合物可由溶劑如有機溶爾结晶或再结 晶，於此狀況下可成形溶爾合物。本發明包括範圍之化學 計量之溶劑合物包括各種不同量之溶劑如水之化合物，其 可以如冷凍乾燥之方法袈備。式（I)及（IA)化合物 可以例如將化合物溶解水，較佳以其最小量，接著將此水 溶液如與水互溶之有機溶劑如低级脂肪族酮如二一 （Ci_ 烷酮，或（Ci _ β )醇，如丙銅或乙酵，來製備結晶型 式〇 式（I)及（ΙΑ)化合物為/8 —内醯胺酶抑制劑及 /或抗生素及被設計為藥學組成物之用途。因此，其較佳 提供每一個實值上為純的型式。例如至少 60 %純度， 更適合為至少為75 %純度，及較佳為至少85 %純度， 特佳為至少95 %純度，極佳為至少98 %純度以 重董為基礎）。化合物不純的製備方法可使用於製備醮用 於蕖學组成物之較純的型式。此化合物之最小純的製劑可 包括至少1%,較合適為至少5%,及較佳型式由10 % 至95 %之式（I)或（ΙΑ)化合物或其塩。 咸倍式（I)化合物及待定式（ΙΑ)化合物為具活 性之/3 —内链胺酶抑制劑，及更進一步具增強藥物之優點 Ο -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 6 ^......................ΐτ--............線 <請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) } A6 B6 五、發明説明（β) 據上所述·待定式（ΙΑ)化合物包括下列藥學上可 接受塩： (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫眯唑并[2，l-b]唾唑-6-基）甲 撐]-配念-3-羧酸鈉塩； (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-1(R,S)-氣眯唑并[2,1-b】唾 唑-6-基）甲撐]—配念-3-羧酸紡塩； (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-1,1-二氣眯唑并[2,1-b]睡 唑-6-基）甲撐]-配念-3-羧酸納塩； (5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫-5H-眯唑并[2,l-b】[l,3]噻 唑-2-基）甲撐】-配念-3-羧酸納塩； (5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫-8,8-二氣，511-眯唑并[2,14 Π1,3]噻唑-2-基）甲撐]-配念-3-羧酸納塩； 本發明亦提供如上定義之式（I)化合物之製備方法 ，其包括將式（Π)化合物進行還原脱去反應以脱去X及 Z基之成分。 2

........................…：，...............................................裝......................訂.....................续. <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1及R2如上述式（I)化合物所定義，R 為羧基保護基，X為鹵原子，及Z表示氲原子，羥基基圃 ，經取代之羥基基團，一 S (〇) qR7基團或 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格〖210x297公釐丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _____B6 五、發明說明（丨> ) —Se (〇) rR7基团，其中q表0, 1.或2, Γ表 〇或1,及R7表氫原子，烴基或雜環基团， 及若霈要或必需的話可進一步： (鏗）將RX基轉變成不同之RX基，如取代基R3 , (鏨）将R2基轉變成不同之RZ基， (開）將0RS基轉變成不同之0R5基， (艟）将化合物轉變成蕖學上可接受塩。 運原脱去反應可以己知之方法實施•此脱去反應，例 如，掲示於歐洲專利0232966A。脱去反應可實施於金颶 ，例如鋅，錳，鋁或鐵於酸（例如，醋酸或無機酸）存在 下反應，或與三有機磷化合物，例如三苯基磷，於-20TC 至+ 40¾間，較佳由0TC至20ΊΟ間，之合適粗度下反應。 此反應亦可實施於極性或非-極性，質子的，非質子的有 機溶液，例如，二暍烷，二甲氣基乙烷，四氫呋喃。 此反應之産物通常為式（I)之E及Z異構物之異構 物混合物。若箱要一般式（I)之異構物可以習用之方法 單離及純化，例如以習知之結晶分異作用或層析技術。此 外， -COORX 之羧基基圃可去保護，也就是說，於習 用方法中轉變成自由羧基，羧酸塩或羧酸酯基圃-C00R3 ,例如掲示於歐洲專利0232966 A。 當需要由該混合異構物中得式（I)之較佳配念異構 物之自由酸或塩，可由産物之層析分離，接箸將所要異構 物去保護後而有效的得到相當自由酸或塩。然而，於一些 -16* ....................................................................................裝.......................π.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用t 3國家搮準（CXS;子4规格（210X297公釐） A6 B6 五、發明説明（4 ) 狀況下，發現待別方便地方法，首先，將異構混合物去保 護後而得式（I)自由酸或m,接著以結晶法而得所要的 酸或塩異構物。 式（π)化合物，其中z為羥基基園，可由己知（見 歐洲專利 0232966 A )之式（1B)化合物

經濟.部中央標準局員工消f合作社印製 (I ) 其中X, R1及RX如式（I)化合物所定義，與式（IV )醛反應製備而得。 R 2 - C Η Ο ( IV ) 其中R2如式（I)所定義，藉以形成相當之式（Π)之 鹵酵。 式（1Π)舆式（IV) β之間的反應，適合實施於鹾， 較佳為非一親核性鹼，且較佳為強鹼之存在下。適合的鹼 包括，例如，胺化鋰鹼類，例如雙三甲矽烷基胺化鋰，二 環己胺化鋰，二異丙胺化鋰，2,2,6,6-四甲基吡啶化鋰 ，二苯胺化鋰，及丁基鋰。 反應適合之溶劑為非一霣子溶劑（可為棰性或非-極 性），例如四氫呋喃，甲苯，二甲氣乙烷，二甲基甲醛胺 ，及2種或3種此等溶劑之混合物。 -17- 裝......................訂...................，線 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁} 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X 297公釐） A6 B6

施於由-loot：至室溫之溫度範圍内，較佳 由-85¾至 0TJ,待佳由-851C至40C。 一般式（IV)醛及齡可加至鹵一ffi念（B),若需要 單離一般式（Π)之齒醇一配念，其中Z表羥基，則反應 混合物可方便以加入質子試劑，例如酸如醋酸或檸樣酸， 或水终止反應。 式（IV)醛可以己知式（V)化合物（例如Reuben G. Jones, CA:(45) 1753β,美國專利 2,541,924 ) ·♦ SH an HN ^

R

C02R (V ) 其中R 為烷基，例如（Ci _6 )烷基，及Rs如上定 義•與己知式（VI)化合物反應而製得， X - ( C Η 2 ) πι- Υ (VI) 其中m如上定義，X及Υ為鹵素，較佳為氯或溴。較佳之 X或Y其中之一為氛，且另一為溴，形成一式（VI)化合

S-(CH2)m-Y 裝......................訂；：：：：：線 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 超漼韵中夫標毕局員工消费合作社印製

R 人 co2r 18- (VII) 本紙張尺度通用中囷圉家標毕（(：沾；甲4規格（210X297&if：j A6 B6 五、發明説明（'& ) 化合物（V)與（VI)之間的反應實施於鹼存在下， 如三乙胺之有機溶劑例如 DMF中。 (VB)化合物可環化，例如以氫化鐮金羼如氫化納於 溶劑如 THF處理而形成化合物（VI):

绖濟部令央標準局員工消費合作社印製 式（VI )化合物可以各種程序轉變成式（IV )化合物。 例如化合物（υι)之co2 r基團可被脱去，使用， 例如氫化二丁基鏟而形成相當P為0之醛（W)。然後可 使用過氣酸如氛過氣苯甲酸將S原子之氧化製備而得相當 P為1或2之醛（IV )。 或者，例如，化合物（VI)可以如上述遇氣酸處理， 以氧化S原子及形成化合物（VI)之亞碾或碾類似物，接 著將C02 R基圃蓮原成g基，例如上述所形成之具P為 1或2之醛（IV )。 或者，例如化合物（VI)之C〇2 R基團可部份還原 而形成相當之羥甲基化合物（K)： -19- 裝......................訂.....................線 <請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) A6 B6 五、發明説明（'1 ) (c

R

-_2 CH 物 合 化 基 甲 羥 後 然 ο 鋁 tmM 鋰 化 氫 用 使 如 例

進 可 K 當P為0之醛（W)。其然後可以過氣酸進一步氣化成p 為1或2之醛（IV )。 或者，羥甲基化合物（K)可使如上述用過氣酸，氧 化形成相當之亞®或碾（IX)，且此亞碾或碾然後可進一 步氣化，例如使用上述Μη (IV),將化合物（K)之羥 基基圃轉變成醛基基圃，形成具Ρ為1或2之醛（W)。 或者，如羥甲基化合物（Κ)可醛化形成化合物（X)

R (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 訂 沒濟部办夬標準局員工消5,合作社印製 (X ) 其中Α為醅基基圃，如乙®其酸化用於Α之酵化 -20- F紐尺度適用中_家標準（函"？®·(21〇Χ297公没' A6 B6 ,¾濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（/ ) 衍生物，例如酵鹵化物或酸酐。然後化合物（X)可使用 過氧酸氧化形成相當之亞碾或《。羥甲基基圑可以再生， 例如甲酸鋁處理，接著以氣化羥甲基基围，例如使用上述 Μη (IV)而形成相當之醛基於醛（IV)中。 式（I)化合物，其中Ζ為經取代之羥基基園，或式 -S (Ο) qR7基園或一 Se (0) r R7基圑，可由 式（I)化合物，其中Z為羥基以己知方法例如掲示歃洲 專利0232966A製備而得。 當RX羧基保護基，如4 一甲氣苄基，此等保護基可 由此技g習知之方法脱去而得原來之酸，例如於4一甲氣 苄基之狀況下，以路易士酸如乙基二氣化鋁或氛化鋁處理 。藥學上可接受塩可以此酸用鹼處理製備而得。若需要則 以習用方法結束賁驗。適合之驗包括碩酸氫鈉以形成塩。 式（I )化合物之結晶型式，例如，可以將化合物（ I)溶解於最小量之水於適合之室溫下製備而得.然後加 入水可溶之溶剤如（Ci _6)醇或酮，如乙醇或丙酬 ，至結晶産生，及例如，可以冷却或研磨促進结晶。 咸信上述式（I), (IV), ( VB ) , (VI), (K)及（X)及其相當之亞碾或碾為新穎的.且為本發 明進一步範睹。 本發明亦提供一藥學组成物，其係包括式（I)化合 物，待別是式（IA),或其藥學上可接受塩及藥學上可 接受載劑。式（I)化合物具卢一内醛胺酶抑制的及抗生 -21- 裝......................訂.....................線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐> 沒濟邨中央標準局员工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（斤） 素的性質，且使用於動物，特別哺乳動物，包括人類，特 別是人類及家畜（包括農場）戚染之治療。該等化合物可 被使用於，例如呼吸道，尿道，及軟组織之inter alia 感染之治療，待別是人類。 此等化合物可使用於因細菌，例如，Staphylococcus aureus . Klebsiella_aerogenes, Eschichia coil· Proteus sp.，及 Ba c ~t e r o i d e s f r ga i 1 i s所引起之感染的 治療。一般方便根據本發明化合物與育徽素，頭孢菌素或 其他—内醯按抗生素混合或結合使用且因根據本發明化 合物之/3 —内醯胺酶抑制性質，通常可産生協同效果。於 此狀況下，式（I)及（IA)化合物及其他/3 —内截胺 抗生素可分別給藥或以包含此二者活性成分之單一組成物 之型式給藥，詳細討論於下。本發明組成物包括適合於口 服，局部或非一經腸道的使用方式的組成物，及可使用於 包括人類之哺乳動物的細薗威染之治療。式（I)化合物 ，特別是式（I A )，特別適合於非一經腸道給藥。 於使用在人類或家畜用藥時，式（I)或（IA)化 合物可配方成與其他抗生素類似之任何方便给藥之方式。 組成物可配方成任何給藥途徑，如口服，局部或非一 經腸道。组成物可為錠劑，匾囊劑，粉剤，粒劑，糖衣錠 ，乳劑或液體製劑之型式，如口服或無菌非一經腸道的溶 液或懸浮液。 本發明之局部的配方可存在例如軟膏，乳剤或洗剤， -22- ...................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) 4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 眼苷及眼或耳滴劑，浸劑，及氣貉劑，且包括合適之習用 添加劑如防腐劑，溶剤以幫肋軟膏及乳剤中之蕖物穿透及 潤滑。 配方亦包括可柑容之習用載劑，例如軟蕾或乳劑基質 及洗劑之乙酵或油烯基醇。此載劑可以配方之1%至 98 %量存在，通常其最多至配方之約80%。 口服給藥之錠劑或睡囊劑可為單位劑量製剤之剤型， 及其可包括習用之賦型劑如黏合劑，例如耱漿，阿拉伯醪 ，明膠，山梨糖醇，西黄耆匾或聚乙烯吡咯啶嗣；充填剤 ，例如乳糖，蔗糖，玉米一澱粉，磷酸鈣，山梨糖酵，或 甘氨酸；製錠潤滑剤，例如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇 或矽；崩散劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受灞潤劑，例如 十二烷基硫酸納。錠剤可根據習知於一般製藥實務上之方 法包膜。口服液體製劑可為，例如水溶性的或油性懸浮劑 ,溶液劑，乳剤，糖漿削或酏劑之剤式。或可為在使用前 先用水或其他溶媒合用之乾燥産物。此液體製劑可包括含 習用之添加劑，如懸浮剤，例如山梨糖醇，甲基纗維素， 葡萄糖漿，明膠，羥乙基缕雒素•羧基甲基纖維素，硬脂 酸鋁睡，或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂，單油 酸山梨糖基酯，或阿拉伯膠；非一水性溶媒（包括可食用 油類），例如•杏仁油，油酯如甘油，丙二醇，或乙酵； 防腐劑，例如，對羥苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸，及若 需要的話，包括習用之矯味劑或箸色劑。 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CXSj甲4規格（210X297公釐) 裝...................訂..................…絲 一請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（νί ) 栓劑可包括習用之栓劑基質，例如可可脂，或其他甘 油酯。 穿透給藥劑型，其流體單位劑量劑型係利用化合物及 無菌溶媒，較佳為水製備。化合物視所使用溶媒及嬝度而 定，可為懸浮於或溶解於溶媒中。於製備注射溶液時，化 合物可溶解於水，且於充入適合之管瓶或安餌之前先無菌 過濾，然後密封。 方便地，試劑如局部麻醉，防腐及鍰衝試薄可溶解溶 媒中。為增加穗定性，組成物可於充入管瓶之後冷凍及於 真空下除去水份。然後將乾的冷凍乾燥粉末密封入管瓶中 ，且随附一管瓶的水，以為注射用，此可提供在使用前（ 合用之）液體。非一經腸道的懸浮剤，除化合物為懸浮於 溶媒以代替溶解及不須無菌過濾外，實值上以相同之方法 製備。化合物於懸浮於無菌管瓶前可以曝露於琿氣己烷中 消毒。方便地，界面活性劑或濕潤剤可包含於組成物中以 利化合物均勻分佈。 組合物可含由0.1¾以上以重量計，較佳由10 — 60% 以重置計，之活性物質，視給藥方法而定。此组成分包括 劑蛋單位，每一單位較佳包括50-500毫克之活性成分。 成人之治療使用量，較佳範圍為每天由 100至3000毫克 ，例如每天1500毫克，視给藥途徑及頻率而定。此劑量相 當於每天 1.5至5 0毫克/公斤。合適的劑量毎天由5至 20毫克/公斤。 -24- 裝......................-玎.....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（义） 當式（ία)化合物或其藥學上可接受m或活體内可 水解酯，以上述劑量範圍給藥時無毒物學上的效應。 根據本發明之组成物可包含式（I)及（IA)化合 物作為活性成分或治療劑，或其亦可包含一或更多之添加 活性成分或治療剤，例如青徽素，頭孢菌素或其他/9 一内 醛胺抗生素，或其前趨藥。含根據本發明化合物及其他活 性成分或治療劑，恃別是青徽素，頭孢菌素或其他/3 —内 醛胺抗生素，或其前趨藥之組成物，可增強效果，特別是 可呈現協同效果。 青徽素，頭孢菌素或其他/8 —内醛胺抗生素適合於與 式（I)及（IA)化合物共—給藥一不論是以分別給_ 或以包含根據本發明之組成物給藥一二者己知呈現不穩定 性或者不然的話對/3 -内酵胺酶敏感•且己知對一内醛胺 酶具某一程度之抵抗性。 適合於與根據本發明化合物共一給藥之青徽素之實施 例包括苄基青徽素，苯氣甲基青徽素，carbenicillin, azidocillin, 苯氧丙基青徽素，氨苄青徽素，羥氨苄基 青徽素•依比青徽素，ticarcillin,環青徽素， pirbenicillin, azlocillin, mezlocillin, sulbenicillin, p i p e r a c i 11 i η ,及其他己知之青級素。 此育徽素可以其前趨藥之型式使用，如活體内可水解酯· 例如青徽素之乙酵氣甲基，三甲基乙醛氧甲基· α_乙氣 羰基氣乙基，及酞基酯，苄基青徽素及羥氨苄基青徽素； -2 5 _ 本纸張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) ...........................................................................^......................-玎....................._ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（力） 如青微素之醛或酮加成物，如含6 — 〇(_胺乙醛胺倒鏈（ 例如缩酮氨苄青徽素，甲烯氨苄青徽素及氨苄青徽素之類 似衍生物）；及如 carbenicillin 及 ticarcillin 及 α 一酯，例如苄基及氫茚基α—酯。 適合於舆根據本發明化合物共一給藥之頭孢菌素之實 施例包括 c e f a t r ί z i η β , c e pha 1 o r id i η β ,成吩頭抱菌素 cefazolin, cephacetrile, cephanandole naf at e, cefoperazοne， cefsulodin, ceftazidiae, cefuroxioe, cefnetazole, cef toax i>e, ceftoaxone 及其他己知頭孢菌素。其所有皆可以其前趨藥之型式使用 〇 其他可與根據本發明化合物共一給藥之非青徽素及頭 孢菌素之>3 —内醯胺抗生素之實施例包括aztreonaa, latamoxef (Moxalactam -商稼），及其他己知>3-内酵 胺抗生素，其皆可以其前趨築型式使用。 特別適合於與根據本發明化合物共一給藥之青嫌素包 括氛苄青徽素，羥氛苄基青徽素，carbenicillin, piperacillin, azlocillin, nezlocillin,及 ticarcillin此青徽素可此以其蕖學上可接受塩之型式使 用，例如其納塩。或者，氨苄青徽素或羥氛苄基育徽素可 以雨性離子之型式的良好顆粒型式使用（一般如氛苄宵徽 素三水合物或羥氨苄基青徽素三水合物）在用於可注射或 可灌输之懸浮液，例如，前文掲示之根據本發明化合物相 -2 6 - 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) : 裝......................-玎......................^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _______B6_ 五、發明説明（力） 關之方法。羥氨苄基青徽素，例如於其納ffi或三水合物之 型式特別適合使用於本發明之協同劑。 特別適合於與根據本發明化合物共一給藥之頭孢菌素 括 ceftoaxine及 ceftazidime,此頭孢菌素可此以其藥 學上可接受塩之型式使用，例如其納塩。 式（I)或（IA)化合物，可以抗细菌有效量給_ 於患者，或當根據本發明之化合物與青級素，頭孢菌素或 其他0—内醛胺抗生素。同時使用時其可使用於協同有效 量。 式（I)或（IA)化合物適合以由0.7至50毫克 /公斤體重之每日劑量給藥於患者。對於成人（約70公 斤重）可每日給藥），由50至3000毫克•較佳為由1〇〇 至1000毫克之根據本發明化合物。合適由1至6,較佳 為2至4之分別劑置然而可依臨床之實務使用較高或較 低之剤置。 當跟據本發明之組成物以單位劑置劑型存在時，毎一 箪位劑量可合適地包括由25至1〇〇〇毫克，較佳由50 至500毫克之根據本發明之化合物。每一箪位劑量，例 如：可為 62 . 5 , 1 00 , 1 25 , 150 , 200或 250毫克之根 據本發明之化合物。 當式（I)或（IA)化合物與青徽素，頭孢菌素或 其他卢一内醛胺共一給_時，根據本發明之化合物之量與 其他/3 —内酵抗生素之量的比率可在很寬的範圔内改變該 -27- {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（C>TS)T 4規格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印¾ 五、發明説明（名） 比率，例如：可由100:1至1:100更佳其可為，例如 2 : 1 至 1: 30。 青激素，頭孢菌素或其他/8 —内醯胺抗生素於根據本 發明之協闻组成物中之量正常約與習用之置相同(per se) 例如由約50毫克，方便地由約62.5毫克至約3000毫克 每單位劑量，更常為125，250 , 5 00或 1 000¾克毎單位 劑量。 本發明提供一式（I)化合物或其製藥上可接受鹽其 偽用於細菌戚染之治療，單獨或與/8 —内酵胺抗生素合併 使用。 本發明進一步提供一式（I)化合物或其製藥上可接 受盏用於細菌威染之治療，單獨或與/9 一内醯胺抗生素组 合使用。 本發明亦包括治療人類及動物成染之方法，包括給藥 ——治療有效量之式（I)化合物或其製藥上可接受鹽其單 獨或與/3 —内醛胺抗生素組合。 本發明亦包活式（I)化合物或其裂藥上可接受鹽之 用途，治療细菌威染藥劑之製法，其單»或舆；9 一内醛胺 抗生素组合。 本發明亦包括式（I)化合物或其製榮上可接受a作 為/3 -内醛胺酶抑制剤之用途。 本發明之化合物為具抗由廣範圍之撖生物包括甚蘭氏 一陰性徹生物及葛蘭氏一陽性撖生物所産生之抗/3 一内醯 -2 8 _ 本紙張尺;^適用t國國家標準（CNS) ^4規格（210父297^公^) 裝......................訂.....................線 <請先《讀背面之注意事項再填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 年 3. 4修正 iili iF 五 '發明説明（H-) 胺酶 酵素之活 性0 下列實施 例說 明 本發明之化合 物及 其 製 備 上 之 中 間 產 物。 製備 例1 2,3- 二氫-眯唑并[ 2， 1]噻唑-6-羰基醛 方法 — a) 2 ,3 -二氫 -眯 唑 并[2, 1]嚐唑- -6 — 羧 基 乙 酯 — 2 _氫硫 基咪 .唑 一 4 (费 5 )— 羧基 乙 酷 ( 1 . 27克 • 10 «莫 耳）溶解於 Ν, H—二甲基甲醣胺（DMF)中 且 Μ 三 乙 胺 (1.1 1 克； 11蠹其耳）處理。 將此 溶 液 逐 滴 加 至 a 速 攢拌 中之 1， 2 - -二溴乙烷（9.4 克 t 50 奄 萁 耳 ) 於 DMF (5 奄升） 之溶 液 。0 . 5小時後 ，反 應 混 合 物 注於 醸 酸 乙酯 (loo m 升）及水（50奄升）之 混合 物 中 0 有 櫬 相 水 (5x50奄升） 清洗 t 置於無水疏酸 鎂上 乾 嫌 後 蒸 發 至 乾 而得 橙色油狀 物0 色 層分析於矽膠 上， Μ 醋 酸 乙 m 於 己 烷 之混 合液溶析 ，得 2- (2-溴乙基磙基）眯 唾 -4 (或 5)- 羧 酸 乙酯 之白色固 體（1 .2 克；4.3奄 莫耳 ·’ 61 % 〇 於氰氧下 室溫 中 ，將上述白色 固臞 逐 部 份 加 至 氫 化 納 (206 «克之 50% 分 散於油中；4 . 3奄 冥 耳 ) 於 乾 嫌 再 蒸餾 過之四氨 呋喃 (THF) (40 奄 升） 之 攪 拌 懸 浮 菠 中 * 0 . 5 小時後， 反應 混 合物K水（5 奄升 ) 小 心 處 理 t 且 硅藻 土過濾混 合物 * 減壓下將濾液 蒸發 至 乾 » 以 乙 酵 再蒸 發（2 X)，Μ 色 層分 析 純化於矽膠上 ，Μ 醋 酸 乙 m 溶 析 9 而 -29- 請 先 閲 * 之 注 1 訂 k*· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

I A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五才iisgA月晷S匕白色固賭 （0.72克，81 % )。 bp. 1 07- 109 ΐ：(二氛甲烷一己烷）f實測值： C, 48.25; H, 4.87; N, 14.17; S, 16.34%; M+ 198.0465. CgHi〇N2〇2S requires C, 48.48; Η, 5.05; N, 14.14; S, 16.16%; 198.0463); vmax (CH2Cl2) 1722,1703,1270 and 1260cm-1; δΗ (250MHz; CD3OD) 1.33 (3H, t, J 7Hz), 3.92 (2H, t, /7Hz), 4.24-4.38 (4H, m), 7.81 (1H, s). b) 2,3-二氫-S-羥甲基眯唑并[2,1-b】睡唑_ 於氬氧下氫化鋁娌（280克，7.3毫其耳）懸浮於乾 燥、再蒸臃過之 了1^(20毫升）中，且以2,3-二氳-眯唑 并[2, 1]噻唑-6-羧酸乙酯 （1.32克，6.7毫其耳）之 溶液逐滴處理，2小時後，小心地加入水至冒泡終止。然 後以硅葎土過濾混合物，過濾盤以 THF及水清洗，且濾 液及清洗液合併後，於減壓蒸發至乾，殘留物由乙酵中蒸 發2次，而得標題化合物之白色固體 （1.03克，100 % )；% (250MHz; CD3〇D) 3.73-3.95 (2H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 4.42 (2H, s), 7.04 (1H, s)., c) 2, 3-二氩味唑并[2, 1-b】噻唑-6-羰基醛一 2, 3-二氫-6-羥甲基眯唑并 [2,卜b】成唑 （14.7克 ,9.4 毫莫耳）溶解於乙腈（30毫升）含額外之水（最小 髏積），加入二氣化錳（4.41克，3重量當董）及此混 合物於室溫攪拌 1.5小時，經由Keiselguhr過濾混合 物，以水清洗濾盤，濾液及清洗液合併後，於減壓蒸發至 乾。殘留物經磨碎於乙继，過濾以收集固體，然後於空氣 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公釐) '""" 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消if合作社印製 五、發明説明（>/ ) 中乾烽（1.33克，92% ); vmax (CH2a2) 1685,1528,1272, 1260 and 1152cm-1; δΗ (90MHz; CD3OD) 3.84-4.10 (2H, m), 4.20-4.50 (2H, m), 7.97 (1H, s), 9.52 (1H, s). 方法二 2.3- 二氫咪唑并[2,1-1)]噻唑-6-羰基醛一 2,3-二氲眯唑并【2,1-b】揉唑-6-羧基乙酸酯（4.2克 ;21.21毫莫耳）溶解於乾燥二氮甲烷（150毫升）冷卻 於乾燥氬蒸氣下至-70 。此溶掖以氫化二異丁基鋁於甲 苯（1.5M , 26.9毫升，2當量）之溶液處理於40分鐘 期間 -70 〇下此反應混合物於-70 υ攪拌0.5小時。 加入水（10毫升）後混合物於室溫下攙拌0.5小時，以 5MHC1酸化此混合物，以矽藻土盤（Celite pad)過濾且 以二(J)甲烷進一步清洗濾盤。合併之有機蒸取液以硫酸鎂 乾燥後蒸發至乾。層析於矽謬之上，以醋酸之酯溶析而得 標題化合物（1.4克；43% )。 製備例2 2.3- 二氫眯唑[2,卜b]噻唑-6-羰基醛-1(R,S)-氣化物 方法一 2.3- 二氫眯唑[2,1-1>]噻唑-6-羰基醛-1(1?，3)-氣化物一 將2,3-二氫眯唑[2,Ι-b]踵唑-6-羰基醛（154毫克，1 毫莫耳）溶解於二氣甲烷（最小體積）且此溶液冷卻至 。加入間-氣過氣苄酸（60%纯度，287.6毫克，1毫莫 耳），混合物於〇-5t：攪拌0.5小時。加入乙醚，以溶解沉 澱物且结果産生新的沉澱物；經過濾收集新沉澱物，以乙 -31- 裝......................訂.....................線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4规格（210x297公 A6 B6 五、發明説明（β) 醚冲洗且於空氣中乾燥（128毫克· 75%) (實測值： M+ 170.0149. C6H6N2O2S requires Μ 170.0150); Vmax (CH2CI2) 1697， 1268 and 1259cm-1; 5fj (250MHz; CD3OD) 3.69-3.88 (1H, m), 3.94-4.11 (1H, m), 4.50-4.90 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.81 (1H, s). 方法二 3)2,3-二氲-6-羥甲基眯唑并[2,1-1)]睡唑-1(1?.日）-氣化物 2,3-二氫-6-羥甲基眯唑并[2,1-b]睡唑（1.5克，10 毫莫耳）於二氮甲烷（5 0 0毫升）冷卻至〇-5t：及以間-氰過 氧苄酸（6 0%純度，2.88克，10毫冥耳），15分鐘後，於 減壓移去揮發性物質且殘留物與乙醚磨碎，傾析出溶劑且 重複此步驟2次。殘留固體溶解於甲醇（最小膿積），過濂 及於減壓下將濾液蒸發至乾而得灰白色泡末（1.64克，99 % ) (實測值：M+172.0308. C6H8N2〇2S requires Μ 172.0306); δΗ [250MHz; (CD3)2SO] 3.58-3.67 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.39-4.63 (4H, m), 5.14 (1H, t, / 6Hz), 7.41 (1H, s). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1〇2,3-二氫咪唑[2,1-1)]睡唑-羰基醛-1(1?,3)-氣化物 將2,3-二氳-6-羥甲基咪唑【2,1-1>]噻唑-1(11.3)-氣化 物（376毫克，2.19毫其耳）懸浮於乙睛（i〇毫升）中•加 入水而得一澄清溶液。加入二氣化錳（1.13克，3重量當 量），且於室溫下將混合物撖烈攪拌24小時，加入更多二 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（) 氣化鏟（1克），再攪拌24小時。經由硅藻土過濾反應混合 物·濾盤以水清洗，於減壓下將濾液蒸發至乾而得白色固 體（34 0毫克，91% ) 製備例3 2 ,3-二氫咪唑[2,Ι-b]噻唑·羰基醛-1,1-二氣化物 a) 6-乙醛氣甲基-2,3-二氫咪唑【2, 1-b]噻唑 将2,3-二氫-6-羥甲基眯唑[2, Ι-b]噻唑（312毫克，2 毫莫耳）懸浮於二氛甲烷（10毫升）及以吡啶（174毫克， 2.2毫莫耳）與醋酸酐（224毫克，2.2毫莫耳）處理。加 入4-二甲胺基吡啶（10毫克），於室溫下將混合物掻拌4 小時，於減壓下以蒸發至乾移去揮發性物質且於己烷中磨 碎殘留物，傾析出己烷（2X),且殘留物層析矽謬上，以醋 酸乙醋與水之混合物溶析，而得白色産物（374毫克，94% )(實測值：M+198.0465. CgHi〇N2〇2S requires Μ 198.0463); vmax (〇Η2〇2) ^34 and 1258cm'1; 6h (250MHz; CDCI3) 2.08 (3H, s), 2.80 (2H, t, /7Hz), 4.15 (2H, t, /7Hz), 4.97 (2H, s), 7.11 (1H, s). b) 6-乙酵氣甲基-2,3-二氫-咪唑[2,卜1»]1*唑-1.卜二 氣化物 將6-乙醛氧甲基-2,3-二氫-眯唑[2,1-b]噻唑（358毫 克，1.81毫莫耳）溶解於二氣甲烷（1〇毫升）於室溫下以間 -氯遇氣苄酸（60%純度，936毫克，3.78毫莫耳）處埋 ，於起始亞®化完全後，加熱反蘸混合物於迺流下4小時 -33- 裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4規格（210X 297公釐J 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（V ) ,然後移去靜置於室溫7 2小時。於滅壓下移去揮發性物霣 且殘留物於乙醚中磨碎，傾析出溶劑。重後此步驟（2x)。 殘留之白色固匾溶解於甲醇，吸附於矽膠上，於矽膠上進 行層析以醋酸乙醋與己烷混合物溶析，而得標題化合物之 白色固雔（305毫克，73%)(實測值： M+ 230.0361. CgH!〇N2〇4S requires Μ 230.0361); (CH2Cl2) 1739,1336,1272,1264 and 1258cm-l; δΗ (250MHz; CDC13) 2.08 (3H, s), 3.94 (2H, t, J 6Hz), 4.55 (2H, t, /6Hz), 5.07 (2H, s), 7.16 (1H, s). c) 2,3-二氫-6-羥甲基味唑[2,卜b]l«唑-1.卜二氧化合物 於室溫下6-乙醯氣甲基-2,3-二氫-眯唑[2,1-1»]唾唑- 1.1-二氧化合物（ 3 05毫克，1.33毫莫耳）以甲酵銨（以® 氣飽和於甲醇（20毫升）中再以更多甲醇（20毫升）稀釋製 備而得）處理。2.5小時後，於減醚下移去揮發性物質。殘 留物與乙醚一起磨碎，且經由過濾收集殘留固體，以乙醚 清洗且乾燥於空氣中（2 0 7毫克，83% )(實測值：M+188.0256. C6H8N2〇3S requires Μ 188.0256); vmax (nujol) 3354, 1377, 1325 and 1133cm-l; 5h [250MHz; (CD3)2SO] 4.14 (2H, t, J 6Hz), 4.40 (2H, d, J 6Hz), 4.54 (2H, t, J 6H2), 5.20 (1H, t, J 6Hz, exchangeable), 7.36 (1H, s). d) 2,3-二氫眯唑[2, 1-b]居唑-6-羰基醛-1.1-二氣化合物 2 ,3-二氫-6-羥甲基咪唑[2,1-b]踵唑-1.1-二氣化合物 ( 2 0 7毫克，1.1毫莫耳）溶解於乙睛（最小匾積）及以二氣 化錳（621毫克，3重量當量）處理，於室溫下激烈攪拌混 合物。1小時後，加入更多之二氧化鍤（621毫克）且混合 -34- ....................................................................................裝......................訂.....................線 請先W讀背面之注意事項再填寫本頁} 本纸張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4规格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 五、發明説明（) 物再搜拌18小時。經硅藻土過濾混合物，以乙睛清洗濾床 ，濾液之清洗液合併後於減壓下蒸發至乾。殘留物於二氣 甲烷中磨碎，經過濾收集所得固體，以二氛甲烷清洗後於 空氣中乾燥（108毫克，53%)(實測值： M+ 186.0103. C6H6N203S requires Μ 186.0099); vmax (Nuj。1) 1691，132〇 and 1132cm·1; δΗ [250MHz; (CD3)2S〇] 4.25 (2Η，U / 7Hz), 4.68 (2H, t, /7Hz), 8.32 (1H, s), 9.81 (1H, s). 製備例4 6,7-二氫-511-咪唑并[2,：1-1)][1,3]睡唑-2-羰基醛 a) 6,7-二氳-511-眯唑并[2,1-1»][1,3]噻唑-2-羧酸乙酯 2 -氫硫基眯唑_4(或5 )—羧基乙酯（860毫克 ,5 毫莫耳）溶解於包括三乙胺（ 5 5 5毫克，5.5毫莫耳） 之DMF (最小髏積）。將此溶液逐滴加至迅速攢拌之1,3-二 溴丙烷 （5毫升），0.5小時後，將反應混合物分佈於醏 酸乙酯及水之間，相分離後，有機相以飽和食鹽水清洗 (3x),經無水硫酸镁乾燥，減壓下蒸發至乾。層析於矽膠 之上，以百分之25%醋酸乙酯 -己烷溶析而得中間産物 2-(3 -溴-1-丙硫基）咪唑-4(或5)-羧酸乙酯，其溶解於乾 燥再蒸餾過之THF(最小體積）後於氬氣下逐滴加至氫化鈉 (6 0%分散於油中，240毫克，6毫莫耳）於乾燥再蒸皤過 THF (20毫升）之搜拌懸浮液中。10分鐘後，小心地將水 加至反應混合物中，以硅藻土遇濾，濾床以THF清洗，雒 液與清洗液合併後於減壓下蒸發至乾。層析於矽膠上，以 50%醋酸乙酯一己烷溶析而得標題化合物之白色固體（635 -35* …--....................................................................—..............................裝......................訂 I請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（0 ) 毫克，60%) bp 9 9-l〇〇t：(二氛甲烷-己烷）（實测值： C, 50.86; H, 5.74; N, 13.14; S, 15.07%; M+ 212.0619. C9H12N2O2S requires C, 50.94; Η, 5.66; Ν, 13.21; S, 15.09% 212.0619); vmax (CH2Cl2) 1720,1212 and 1198cm-l; δΗ (250MHz; CDCI3) 1.34 (3H, t, J 7Hz), 2.29-2.38 (2H, m), 3.13-3.17 (2H, m), 4.09 (2H, t, J 6Hz), 4.33 (2H, q, 77Hz), 7.53 (1H, s). b)6,7-二氫- 5H-咪唑[2,l-b][l，3]噻唑-2-羰基醛 6.7- 二氫-511-咪唑【2,1-11][1,3]_唑-2-羧酸乙酯 (2.12 克，10毫莫耳）溶解於乾燥二氛甲烷（40毫升）於 氬氣下，冷卻至- 於低於- 681C下加入氫化二異丁基 鋁（1.5M於甲苯中，12毫升，18毫莫耳）且反應物於-70 C攪拌 1小時，小心的加入水移去冷卻裝置。於室溫下 反應混合物激烈攪拌15分鐘，加入硅藻土（Celite)(2克） 混合物經硅藻土過濾，濾床以二氛甲烷及水清洗，濾液及 清洗液合併後於減壓下蒸發至乾。殘留物由乙醇（2x)蒸發 而得標題化合物之白色固體 U.31 克，78%) vmax (CH2CI2) 1685,1543 and 1453cm-1; δΗ (250MHz; CDCI3) 2.34-2.43 (2Η, m), 3.20 (2H, t, J 6Hz), 4.17 (2H, t, /6Hz), 7.58 (1H, s), 9.75 (1H, s). 製備例5 6,7-二氫-511-咪唑[2,1-1)][1,3]噻唑-2-羰基醛-8,8-二氣 化物 在）6,7-二氫-511-眯唑[2，1-1)][1，3]睡唑-2-羰基薛-8,8-二 氧化物 6.7- 二氫-511-眯唑[2,1-1)】[1,3】噻唑-2-羧酸乙酯（ 212毫克，1毫莫耳）於二氣甲烷（20毫升）以間-氛過氣苄 **3 6- ...............................................................................^......................<玎.................—V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公笼） A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（) 酸（50%純度，6 9 0毫克，2毫莫耳），起始之亞《化反 匾迅速且放熱，當亞楓化反應完全後，混合物加熱於迴流 下2小時。於減壓下移去揮發性物質。殘留物於乙雄中磨 碎，所得白色固體以過濾收集，以乙醚清洗，乾燥於空氣 中（2 2 6 毫克，93% )(實測值：M+244.0521. C^H12N2〇4S requires Μ 244.0518); vmax (CH2Cl2) 1735,1717,1331，1270,1257,1218,1198， 1167 and 1120cm-1; δΗ (250MHz; CDCI3) 1.36 (3H, t, /7Hz), 2.71-2.80 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.28-4.42 (4H, m), 7,65 (1H, s). b)6,7-二氫- 5H-眯唑并[2,1-b] [1,3]成唑-2-羰基醛- 8,8- 二氧化物 6,7-二氫-5}1-眯唑[2,1-1)][1,3]|«唑-2-羧酸乙酯 -8,8-二氧化物（200毫克，0.82毫莫耳）溶解於二氛甲 烷（最小髅積），且冷卻至-70X：。小於加入氫化二 異丁基鋁（1.5M於甲苯，1毫升，1.5毫莫耳）·且混合 物攪拌於-70 t至薄層層析及红外線光譜指示少量或沒有 起始物質殘留。小心的加入水（5毫升），移去冷卻裝置且 混合物於室溫下攪拌1小時，將珪藻土加入混合物中，所 得混合物經硅藻土過濾以二氣甲烷及水清洗硅藻土盤據液 及淸洗液合併後於減醚下蒸發至乾。殘留物以乙醇（2x)再 蒸發於乙醮中磨碎，遇逋收集産物*以乙酸清洗乾燥於空 氣中（274 毫克，30%)(實測值：M+200.0256. C7H8N2O3S requires Μ 200.0253); v,^ (Nujol) 1678,1316,1161 and 1191cm-1; 5¾ [250MHz; (CD3)2SO] 2.50-2.57 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 4.31 (2H, t,/6Hz), 8.27 (1H, s), 9.80 (1H, s). -37- 裝......................訂...............…：.r (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（55* ) 實施例1 (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-6-眯唑并[2,l-b]l* 唑-6-基 )甲撐]-配念-3-羧酸納塩 a) [51?,61^，8!^]-6-[乙醛氣基（2,3-二氫眯唑并[2,1-1)] 噻唑-6-基）甲基]-6-溴配念-3-羧酸-4-甲氣苄基酯 於氬氣下將二苯胺（640毫克，3.57毫莫耳）溶解於 乾燥，再蒸餾遇之T H F ( 3 5毫升）且冷卻至-2 0 TC。加入正 一 丁基鋰（1. 48Μ於己烷；208毫克，3. 25毫莫耳）且此混 合物於室溫下抿拌10分鐘，混合物冷卻至-70·〇及以（5R, 6R)-6-溴配念-3-4-甲氣苄基酯（1.2克，3.25毫莫耳）於 乾燥，再蒸皤過之THF(10毫升）中之溶液逐滴處理。所得 混合物於-70C下攪拌10分鐘，然後以2,3-二氫眯唑并[ 2,1-M噻唑-6-羰基醛（ 5 0 0毫克，3.25毫莫耳）於乾燥 DM F (5毫升）中之溶液處理。所得混合物於-70¾下攪拌 20分鐘後，以醋酸酑（331毫克，3.25毫莫耳）及4-二甲 胺吡啶（100毫克）處理。當所有的溴醇中間物皆己轉變成 標題化合物，反應混合物於減壓下濃縮至低髏積且將其分 佈於二氯甲烷及水之間。分離有機相且以水（5x) ·稀碩酸 氫納水溶液，水，飽和食鹽水，重複淸洗乾燥（Mg S04 )及於減壓下蒸發至乾而得棕色油狀物·B析於矽膠上， 以5 0%醋酸乙酯於己烷中溶析，而得檫題化合物之棕色泡 沫（10 克，55% ) ; vmax(CH2Cl2)1801，1753andl715cm-l. -3 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS)甲4規格（210X297公釐） 裝......................訂.....................線 ~請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央標準局Λ工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) b) (51〇-6-(2,3-二氫味唑并[2,卜1|]唾唑-6-基）甲知）-配念-3-羧酸： 4-甲氣苄基酯將[51?，61?3,81?3]-6-[乙醯氣（2,3-二氫 眯唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基）甲基]-6-溴配念-3-羧酸-4-甲 氣苄基酯（930毫克，1.65毫冥耳溶解於THF(20毫升）且 以 Ν,Ν,Ν’，Ν’——四甲基乙撐二胺 （TMEDA, 4 7 8毫克· 4 . 1 毫莫耳）處理，接箸以鋅粉（269毫克，4.1克原子）處理 。此混合物激烈攛拌，且以冰醋酸（247 毫克，4.1毫莫 耳）處理。10分鐘後，加入更多的冰醋酸（247毫克，4.1 毫冥耳），再10分鐘後，反應混合物分佈於醋酸乙_及水 之間，所得混合物，經矽藻土過濾。相分離後有機相以1Μ 硫酸氫鉀水溶液（3Χ),飽合食鹽水，飽合磺酸氫鈉水溶液 (2χ)飽合食鹽水清洗，乾燥（MgS04 )及於減壓下蒸 發至乾。殘留物層析於矽膠之上，以50 %醋酸乙酯於己 烷中溶析，而得黃色泡沫産物（4 9 5毫克，65% ); [a ] D 2 5 + 5 2 2 ° (C = 0 . 1% 於乙腈中）； vmax (CH2C12) 1773,1709,1252 and 1232cm*1; δΗ [250MHz; (CD3)2CO] 3.79 (3H, s), 3.93 (2H, t, /7Hz), 4.34 (2H, t, /7Hz), 5.16 (2H, ABq, J 12.5Hz), 6.55 (1H, d, J 1Hz), 6.91-6.96 (3H, m), 7.40 (2H, d, /7Hz), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, s). c) (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫咪唑并[2,l-b]« 唑-6-基） 甲撐]配念-3-羧酸鈉鹽 -39- 本纸張尺適用中㈣雜別咖）甲4规格（21GX297公没)"""" ...................................................................................¥......................•町.....................# (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _ B6_ &下^苯基甲基醚 （1.52毫升，14毫莫耳）溶 解於乾燥二氛甲烷（2 毫升）中，且將溶液冷卻至-20C 。加入乙基氣化鋁（1.8Μ於甲苯，147毫克，1.16毫莫 耳），及於冷卻至-70 t：之前將混合物於-20t：下攪拌 10 分鐘。混合物以 （5R)-6-[(Z)-(2,3- 二氫眯唑并 [2,1-b] 睡唑-6-基）甲撐]配念-3-羧基-4-甲氣苄 基酯（166 毫克，0 . 39毫莫耳）於乾燥二氛甲烷（5毫升 -------- )中之溶液逐滴處理。於-70 15分鐘後，混合物以過 量之0.5M之檸樣酸三納水溶液處理及移去冷卻裝置。當 反應混合物回復至室溫，以乙醚丙酬，及水處理至獲得2 傾澄清相，有很少量的物質存在於二相之介面。相分離後 ，有機相以稀磺酸氫鈉水溶液萃取。合併水相萃取液後以 5M氫氣酸存在於醋酸乙酯中酸化至PH 2及相分離。水相進 一部以醋酸乙酯萃取，合併二萃取液以水（5x)重複清洗。 清洗後之有機相Μ拌於水的存在下及加入稀釋之磺酸氫銷 水溶液將水相之ΡΗ值調整到 6.6及相分離。有機相進一 步以水萃取及合併水相萃取液，冷凍乾燥，所得橙色粉末 以層析於 Diaion HP20SS樹脂純化•以THF於水中之混 合物溶析，於冷凍乾燥後得標題化合物之黃色固體（56.2 毫克，4 4 % ) ; vmax 〇^®Γ) 1741，1670,1597， 1394,1304 and 1268cm_l; (Η20) 325 (ε dm3 mol· 13,514) and 237 (9768) nm; δΗ (250MHz; D20) 3.86 (2H, d, J 7Hz), 4.22 (2H, t, J 7Hz), 6.46 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.47 (1H, s). -4 0 - 本纸張尺度適用中國^家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ..................................................................................裝......................·可.....................# <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 五、發明説明（V ) 實施例2 (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-1(R,S)-氣咪唑并[2,1-b]睡唑 -6-基）甲撐】-配念-3-羧酸納塩 a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-1(R,S)-氣眯唑并[2，l-b]噻 脞-6-基）甲基]配念-3-羧酸-4-甲氣苄基酯 於氬氣下將二苯肢（372毫克，2. 2毫莫耳）溶解於乾 燥，再蒸餾過之 THF(2毫升）且冷卻至-20 *0。加入正 一 丁基鋰 （2.5於己烷；128毫克，2毫莫耳）且此混合 物於室溫下攪拌 10分鐘，所得混合物冷卻至-7Q1C及以 (5R, 6R) -6-l(RS)溴配念-3 4-甲氣¥基酯（740毫克， 2毫莫耳）於乾燥，再蒸餾過之THF(10毫升）中之溶液 逐滴處理。所得混合物於-70¾下攪拌12分鐘後，反應 混合物以 2,3 -二氫眯唑并[2,1-b]噻唑-6-羰基醛（340 毫克，2 毫莫耳）於乾燥DMF( 5毫升）中之溶液處理。所 得混合物於 -70P下攢拌0.5小時，然後以醋酸酑 （331 毫克，3.25毫莫耳）。移去冷卻裝置及混合物於室溫中搜 拌1小時後，將混合物分佈於醋酸乙酯及水之間。有機相 以水（5x),飽和食發水清洗，乾燥（MgS〇4 )及於 減壓下蒸發至乾。殘留物層析於矽謬之上純化，以醋酸乙 酯純化，而得中間物[5R, 6RS, 8RS]-6-[乙酵氣基 （2,3 -二氫 -1 [R,S]-氧味唑并[2,卜b】成唑-6-基）甲基】-6-溴 配念-3-羧基4-甲氣苄基酯（527毫克，45%, 0.9毫莫 耳）。 -4 1 - <請先5?讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝 本纸張尺度適用中國國家標準'CXS)甲4規格1210X297公釐） A6 B6 經濟部中夬標準局員工消1?合作社印製 五、發明説明（) 上述溴-酯酸酯（0.9毫某耳）溶解於THF(10毫升）中 ，且以TMEDA (263毫克· 2 . 3毫莫耳）處理，接箸以鋅 粉 （148 毫克· 2.3克原子）。加入冰醋酸（136毫克· 2.3 毫莫耳）及混合物，於加入更多冰醋酸（136 毫克， 2.3 毫莫耳）之前先激烈棟拌10分鐘。於再10分鐘後，混 合物以醋酸乙酯及水稀釋，且以矽藻土過濾，濾液中相分 離，水相進一步以醋酸乙酯萃取，合併萃取液，以1M碇酸 氫酸鉀水溶液（3X),飽合食鹽水，飽合硪酸蠢:銷水溶液 (2X),飽和食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4 )及於減壓下 蒸發至乾。殘留物層析於矽膠之上，以醋酸乙酯溶析，然 後以乙醇於醋酸乙酯中之混合物溶析，而得一（E)及（Z)異 構物之混合物，加上純的Z-異構物。異構物之混合物再 層析於矽膠之上，合併（Z)-異構物的純分離液。（2 3 6毫 克，27 % ) ; U ] D 2 s +464° (C=0. U 於乙腈中）； Vmax(KBr)1772,1703, 1233 and 1057cm·1; δΗ [250MHz; (CD3)2CO] 3.67-3.70 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.00-4.14 (1H, m), 4.62-4.87 (2H, 2m), 5.18 (2H, s), 6.60 (1H, d, / 1Hz), 6.65 (1H, d, J 1Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 and 7.52 (1H, 2s), 7.89 and 7.90 (1H, 2s); m/z (F.A.B., positive ion xenon, ΝΟΒΑ sodium) 482 (MNa+). b) (5!〇-6-丨（2)-(2,3-二氫-1〇?，3)-氣眯唑并[2，1-1)]踵 唑-6-基）甲撐]配念-3-羧酸鈉盥 於氬氣下將苯基甲基醚（499毫克，4.6毫契耳）溶解 於乾燥二氯甲烷（0.5毫升）中，且以三氣化鋁（61.5毫克 ,0.45毫莫耳）處理。當完全溶液己獲得·混合物冷卻至 -42- f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ，訂 ^纸張尺度用中國國家標準甲4規格（210X297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 五-、4 紋月爱日!/ ( 5 R!) - S - [ ( 2 ) - ( 2 , 3 -二氣-1 ( R S )-氣昧唑[2 , 1 - b ] 噻唑-6-基）甲撐]配念-3-羧酸4 -甲氣苄基酯（68毫克， 0.15毫莫耳）於乾燥二氛甲烷（2毫升）之溶液處理。於 -40C下15分鐘後，加入0.5H檸檬酸三鈉（10毫升）後，移 去冷卻裝置及混合物於室溫中攆拌15分鐘及相分離。水相 以二氛甲烷清洗後以5M氫氯酸存在於醋酸乙酯中酸化至 PH 2。分離相，水相以醋酸乙酯萃取，合併二萃取液以水 (5x)清洗，然後撖烈攪拌於水存在下，其水相PH值以稀釋 之碩酸氫鈉水溶液調整到6.8。分離水相，有機相以水萃 取，合併萃取液，冷凍乾燥而得産物（23毫克，4 3%) (Η20) 370.5 (ε dm3 m〇l-lCm-l 1761) and 301.5 (18,005) nm; vmax (KBr) 1751,1598,1383,1268,1139,1090 and 1047cm-1; 8H (250MHz; D20) 3.83-3.91 and 4.01-4.18 (each 1H, 2m), 4.57-4.66 (1H, m), 6.55 and 6.60 (each 1H, 2d, J 1H), 7.00 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.77 and 7.80 (each 1H, 2s). 實施例3 (51〇-6-[(2)-(2,3-二氫-1,卜二氣眯唑并[2，1-1)]睡唑-6-基）甲撐]配念-3_羧酸鈉塩 a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-1,1-氣咪唑并[2,1-b]噻唑- 6-甲謂n錢 4-甲氧苄基酯於氬氣下將二苯胺（372毫克，2.2毫莫 耳）溶解於乾燥，再蒸餾過之 THF(10毫升）且冷卻至-20 t且以正一 丁基鋰（2.5M於己烷；128 毫克，2毫莫耳）處 理。此混合物於室溫下攪拌10分鐘，然後混合物冷卻至 -7010。及以 （5R,6R)-溴配念-3-羧酸4-甲氣苄基酯（740 毫克，2 毫莫耳）於乾燥，再蒸蹓過之THF(5毫升）中之 -4 3 - ................-...........................................................裝.......................可..........-..........结 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 本纸張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4規格（210乂297公釐） A6 B6 經濟耜中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（屮/ ) 溶液逐滴處理且於-7〇υ再10分鐘後，所得混合物於-701C 下攪拌 10 分鐘，然後，將2,3-二氳眯唑并[2, Ι-b]噻唑 -6-羰基醛 -1,1-二氣化物（3 7 2毫克，2毫莫耳）於乾燥 DMF( 5毫升）中之溶液加至反應混合物中。所得混合物於 -701下攛拌 0.5小時20分鐘後，以醋酸酐（2 04毫克，2 毫莫耳）處理。移去冷卻裝置及混合物於室溫中携拌1.25小 時後，將混合物分佈於醋酸乙酯及水之間。有機相以水 (5x),飽和食鹽水清洗，乾燥（MgS04 )及於減壓下 蒸發至乾。而得一棕色泡末。β析於矽謬之上，以醋酸乙 酯於己烷中之混合物溶析，而得溴乙酸酯中間産物之非對 映異構物之混合物（5 04毫克，0.84毫莫耳）。 溴醋酸酯之非對映異構物之混合物（504毫克，0.84 毫莫耳）溶解於THF (5毫升）中•且以TMEDA( 216毫克· 1.9毫莫耳）處理。加入鋅粉（121毫克· 1.9克原子），撖 烈攪拌混合物，且以冰醋酸（112毫克· 1.9毫莫耳）。10 分鐘後加入更多之冰醋酸（112毫克，1.9毫冥耳），及再 10分鐘之後，將混合物分佈於醋酸乙酯及水之間·經硅藻 土過濾歸及分離相。有機相以之碇酸氳鉀水溶液（3x), 飽合磺酸氫納水溶液•飽合食Η水清洗，乾燥（Mg S04 ) 及於減壓下蒸發至乾。殘留物層析於矽膠之上•以醋酸乙 酯於己烷中之混合物溶析，而得標題化合物（250毫克· 2 7 % h [a]D?5 + 4640 (c = 〇.1% 於乙腈中）;Vmax (CH2CI2) 1770,1714,1274 and 1256cm-l; δΗ [250MHz; (CD3)2CO] 3.81 (3H, s), 4.18 (2H, t, J 7Hz), 4.87 (2H, t, J 7Hz), 5.19 (2H, brs), 6.57 (1H, s), 6.95 (2H, d, J 8Hz), 7.41 (2H, d，8Hz)，7·65 (1H, s), 8·39 (1H, s); m/z (F.A.B·，+ve ion xenon, ΝΟΒΑ sodium) 482 (MNa+). 裝......................訂.....................線 (諳先¾讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國3家標準（CXS)f4規格（210X297公釐J A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（4>) b) (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-1,卜二氣眯唑并[2,1-b] «唑 -6-基）甲撐]配念-3-羧酸納鹽 於氬氣下將苯基甲基醚0.8克· 16.3毫莫耳）溶解 於乾燥二氣甲烷（2毫升）中且以三氣化鋁（21β毫克· 1.63 毫莫耳）處理。當得到完全溶液後•將混合物冷卻至-40 C 且以（5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-1,1-二氣味唑并[2,1-b] 噻唑-6-基）甲撐]配念-3-羧基4-甲氧苄基酯（ 2 5 0毫克， 0.54毫莫耳）於乾燥二氣甲烷中（2毫升）之溶液處理。所 得混合物於-40Ϊ：抿拌1〇分鐘後•以〇.5 Μ之擰様酸三納水 溶液（15毫升）處理及移去冷卻置。15分鐘後•反醮混合 物乙醚，丙酮，及水稀釋至獲得2傾澄清相。柑分離後， 水相以乙醚清洗然後以5Μ氫氯酸存在於醋酸乙酯中酸化至 ΡΗ 2。相分離，水相進一部以醋酸乙酯萃取，合併萃取液 。合併之萃取液以水（4Χ)清洗然後激烈攪拌於水的存在下 及加入稀釋之磺酸氫鈉水溶液將水相之ΡΗ值諏整到6.8。 相分離，有機相進一步以水萃取，合併水相萃取液•冷凍 乾燥，然後雇析於Diaion HP20SS樹脂上纯化，以THF於 水之混合物溶析•而得標題化合物（H4毫克，58% ); λ,Μχ (H20) 370 (ε dmSmol^cm·12127) and 296.5 (25,942) nm; Vmax (KBr) 1755,1599,1389,1322,1269 and 1136cm*1; δπ (KBr) 1755,1599,1389,1322,1269 and 1136cm-1; δυ (250MHz; D2〇) 4.20 (2H, t, J 7Hz), 4.66 (2H, t, J 7Hz), 6.47 (1H, d, J 1Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.64 (1H, s). 實施例4 _ 4 5 _ 本G度速用中國国家標準《CXS)甲4规格（210x 297公釐» ' ' 裝.........h..........:玎：：.............................嫁 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夫標準局員工消費合作社印製

A6 _______B6_ 五、發明説明（M ) (5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫- 5H-眯唑并[2,卜 b]【1,3]睡唑- 2-基）甲撐]配念-3-羧酸鈉塩 a) (5R，6RS，8RS)-6- [(Z)-【乙酵氣基（6,7-二氫-5H-咪唑并 [2，l-b][l,3】噻唑-2-基）甲基]-6-溴配念-3-羧酸4-甲氣苄 基酯 玲氬氣下將二苯胺（589毫克，3.5毫莫耳）溶解於乾 燥，再蒸皤過之THF(35毫升）且冷卻至-20¾。加入正一 丁基鋰（2.5 Μ於己烷；203毫克，3.2毫荚耳）且此混合 物於室溫下抿拌10分鐘，混合物冷卻至-70TC。逐滴加入 (5R ,6R -溴配念-3-羧酸4-甲氣苄基酯（1.17克，3.2毫 莫耳）於乾燥，蒸餾過之THF(10毫升）中之溶液及所得混 合物於-70*0下攪拌10分鐘。於-70¾加入6,7-二氳-5H _眯唑并【2，1-1)][1，3]唾唑-6-羰醛（5 3 2毫克，3.2毫莫 耳）於乾燥，蒸餾過之THF(20毫升）中之溶液及所得混合 物於-70TC下攪拌20分鐘。以醋酸酐（3 23毫克，3.2毫 莫耳），然後加入4-二甲基胺毗啶（20毫克）及移去冷卻装 置。混合物於室溫中撗拌1小時後，減壓下移去蒸發物質 且將混合物分佈於醋酸乙酯及水之間。有機相以飽合硝酸 氫鈉水溶液，水（5 X),飽合食鹽水清洗，乾燥（Mg S04 )及於減壓下蒸發至乾。殘留物層析於矽膠之上純化，以 醋酸乙酯於己烷混合物溶析，而得樣題化合物之淡黃色泡 沬（1.04 克，5 6 % ; vmax (CH2Cl2) 1801，1749,1716cnr 1. b) (5R)-6-(6,7-二氫-5H-味唑并[2,卜 b]【l,3]唾唑-2-基 _ 4 6 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐J <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 ，訂 -•r A6 B6 五、發明説明（υ·Φ) )甲撐）-配念-3-羧酸4-甲氣苄基酯 將[5R，6R,8RS]-6-[乙醛氣（6,7-二氫- 5Η-眯唑并[2,1 -b][l,3]睡唑-2-基）甲基]-6-溴配念-3-羧酸4-甲氣苄基 酯（1.04牽克，1.79毫莫耳）溶解於THF(20毫升）且以 了11£0&(521毫升，4.48毫莫耳），鋅粉（293毫克，4.48 克原子）及冰醋酸（296毫克，4.48毫莫耳）建鑲處理並 撖烈攪拌。10分鐘後，加入更多的冰醋酸（2 6 9毫克，4.48 毫莫耳），再激烈攪拌1〇分鐘後。反應混合物分佈於醋酸 乙酯及水之間且經矽藻土過濾。相分離後有機相以1M碕酸 氫鉀水溶液（3X),飽合食鹽水，飽合硪酸氫納水溶液，飽 合食鹽水清洗，乾燥（Ms S〇4 )及於減整下蒸發至乾 。層析於矽膠之上，以醋酸乙酯於己烷中之混合物溶析， 而所得産物為黃色泡沫産物（532毫克，67%); Vmax(CH2a2)1773, 1710,1270 and 1232cm'1; % [250MHz; (CD3)2CO] 2.30-2.42 (2H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.20 (2H, t, /6Hz), 5.16 (2H, hrs), 6.55 (1H, d, J11Hz), 6.88-6.97 (3H, m), 7.38-: .53 (4H, m). 裝....................-玎.....................续 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 (〇(51〇-6-[(2)-(6,7-二氬-511-咪唑并【2，1-1)][1，3]嗛唑 -2-基）甲撐]配念-3-羧酸納鹽 於氬氣下將苯基甲基醚（2.〇2毫克，18毫莫耳）溶解 於乾燥二氛甲烷（2毫升）中，且以三氛化鋁（248毫克， 1.8毫莫耳）處理。當得到完金溶液後•及液於冷卻至-40 ΐ：及於 < 下以（5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫- 5H-咪唑并[2 ,1-b] [1,3]睡唑-2-基）甲撐]配念-3-羧基4_甲氧苄基酯 -47" 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格1210X297公愛） Α6 Β6 經濟部中央標準局员工消t?合作社印3-ί (10毫升）中之溶液逐滴處理。於< 10分鐘後，反應混合物以0.5M之擰檬酸三鈉塩水溶液（15 毫升）處理及移去冷卻裝置。於室溫物15分鐘後，反應混 合物以乙醚，水，及丙嗣稀釋至獲得2痼澄清相。相分離 後，以乙醚清洗水相然後以5M氫氣酸存在於醋酸乙酯中酸 化至PH 2。相分離，水相進一部以醋酸乙酯萃取，合併之 萃取液，以水（4x)清洗。醋酸乙酯萃取液於水存在下激烈 攛拌。加入稀釋之磺酸氫納水溶液將水相之PH值調整到6.8 。相分離及水相冷凍乾燥，冷凍乾燦殘留物層析於Diaion HP20SS樹脂，以THF於水中之混合物溶析，而得標題化合 物之淡黃色冷凍乾燥固體（79.5毫克，37%); (Η2〇) 328 (ε dm3m〇l-lcm-l 14122) and 247.5 (12142) nm; Vmax (KBr) 1742,1672,1597cm-1; δΗ (250MHz; D20) 2.18-2.23 (2H, m), 3.17 (2H, t, J 6Hz), 4.04 (2H, t, J 6Hz), 6.44 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (1H, s); m/z (F.A.B., +ve ion xenon, glycerol) 366 (MNa+) and 344 (MH+). 實施例5 (51?)-6-[(2)-(6,7-二氫-8,8-二氧-511-咪唑并[2，卜1)][1，3] 噻唑-2-基）甲撐]-配念-3-羧酸鈉塩 a) [5R,6R，8RS]-6-[乙醛氣基（6,7-二氫-8,8-二氣-511-眯 唑并【2, 3]噻唑-2-基）甲基]-6-溴配念-3-羧酸4- 甲氣苄基酯 於氬氣下將二苯胺086毫克，1.1毫冥耳）溶解於乾 燥，再蒸蹯過之THF(10毫升）且冷卻至-2〇υ。加入正一 丁基鋰於己烷中之溶液（2.45Μ, 410 « 1毫克，1毫莫 -48- ~請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁~ .裝 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 五、發明説明（， > 耳）且移去冷卻裝置。攪拌1Q分鐘*混合物冷卻至_7〇1c 及以（5 R，6 R ) - 6 -溴配念-3 -羧酸4 -甲氧基-苄基酯（3 7 0毫 克，i毫冥耳）於乾燥，再蒸餾過之THF(5毫升）中之溶 液處理。所得混合物於-7 〇 C下攒拌1 〇分鐘，然後W 6，7 -二氫-511-咪唑并[2，1-1)][1，3]噻唑-2-羰醛-8,8-二氧（200 毫克，1毫莫耳）於乾燥THF(2毫升）中之溶液處理。此 混合物於-7 0 C下攪拌2 Q分鐘後，Μ醋酸酑（1 Q 2毫克’ 1 毫莫耳）及4-二甲胺吡啶（10毫克）處理。移去冷卻裝置且 混合物於室溫下攪伴1小時。1小時之後，減壓下移去蒸 發物質且將殘留物分佈於醋酸乙酯及水之間。有機相W水 (4Χ)，飽和碳酸氪納水溶液，水，飽合鹽水清洗，乾燥（

MgS〇4)及於減壓下蒸發至乾。殘留物Μ層析於g膠 上純化，K醋酸乙酯於己烷之混合物溶析，而得標題化合 物（229.6 毫克，37.5%);

VmaxCCHz Cl2 ) 18 Ο 2 , 1 7 5 8 , 1 7 1 6 , 1 3 3 Ο , 1 2 7 5 , 1 2 1 6 a n d 11 6 8 c in ~ 1 b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫-8,8-二氧- 5H-咪唑并[2，l-b] [1，3]噻唑-2-基）甲基]配念-3-羧酸4-甲氧苄基酯 將（5R，6R，8RS)-6-[乙醢氧（6,7-二-8,8-二氧-511-眯 唑并[2，卜bl[ 1，3 ]«唑-2-基）甲基]-6-溴配念-3-羧酸4-甲氧酯（410毫克，0.7毫莫耳）溶解於THF(10毫升）且 M TMEDA(195毫克，1.67毫莫耳），鋅粉（1〇9毫克，1.67 克原子）及冰醋酸（101毫克，1.67毫莫耳）分次處理。10 -49- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - - - - 1 - ^^1 I - ^^1 - - -1 1^1 HI 牙-0 , » (請先閲讀背面之注意事項再功巧本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（Μ ) 得混合物再撗拌10分鐘。反應混合物分佈於醋酸乙酯及水 之間，有機相以1Μ硫酸氫鈉水溶液（3 X),飽合食鹽水， 飽合碩酸氫納水溶液，飽合食鹽水清洗，乾燥（MsS〇4 )及於減壓下蒸發至乾。層析於矽謬之上，以醋酸乙酯溶 析，而得標題化合物淡黄色泡沫（201毫克· 63% ); [ct]Dz 5 +446° (C=0.U 於乙腈中）； λπωχ (EtOH) 302.5 (ε dm3 moHcm] 30,087)，227 (19,073) and 202 (24,890) nm; vmax (Οί2α2) 3134,1777,1732,1711，1330 and 1235cm-1; δΗ [250MHz; (CD3)2CO)] 2.68-2.77 (2H,m), 3.67-3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.46 (2H, t, J 6Hz), 5.18 (2H, s), 6.59 (1H, d, J 1Hz), 6.94 (2H, d,J 9Hz), 7.11 (1H, d, J 1Hz), 7.41 (2H, d, J 9Hz), 7.50 (1H, s), 7.74 (1H, s); m/z (NH3DCI) 474 (MH+) and 491 (MNH44·). c) (5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫- 8,8-二氣- 5H-眯唑并[2,卜 b] [1,3]睡唑-2-基）甲撐】配念-3-羧酸納鹽 於氬氣下将苯基甲基醚（1.2毫克，11.4毫莫耳）溶 解於乾燥二氯甲烷（1毫升）中，所得溶液冷以三氣化鋁 (1.52毫克，1.14毫莫耳）處理。當得到完全溶液後，溶 液於冷卻至-40¾及於< -30C下以（5R)-6-[(Z)-(6,7-二 氬- 8,8-二氣- 5H-咪唑并[2,卜b】【1,3]成唑-2-基）甲撐]配 念-3-羧基-4-甲氣苄基酯（180毫克，0.38毫莫耳）於乾 燥二氛甲烷（5毫升）中之溶液處理。於10分鐘後，加入過 量之0.5M之擰樺酸三鈉塩水溶液，移去冷卻且反應物回愎 至室溫物。反應混合物以乙醚，水，及丙_處理至獲得2 値澄清相。相分離後且以乙醚清洗水相然後以511氫氣酸存 在於醋酸乙酯中酸化至PH 2。相分離且水相進一部以醋酸 _ 5 0 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 ' ·#· 本纸張尺度適用中3國家標準（CNS)甲4規格（210x297公変； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6_ 合士之萃取液，以水（5X)清洗然後與水摄拌。 加入稀釋之碩酸氫鈉水溶液將水柑之PH值調整到6.8及相 分離。水相冷凍乾燥，所得橙色粉末以層析於Diaion HP20SS樹脂純化，以水溶析，而得榡題化合物之橙色粉未 (5 4 · 2 毫克，38%);Xmax(H20)298(edm3mol-^m-1 22,425)nm; vmax (KBr) 1750,1597,1385,1317 and 1165 cm'1; δΗ (250MHz; D20) 2.60-2.77 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 4.27 (2H, t, J 7Hz), 6.84 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.56 (1H, s); m/z (F.A.B., +ve ion xenon, glycerol) 376 (MH+) and 398 (MNa+). 實施例6 於室溫下將（51〇-6-[(2)-(2,3-二氳眯唑并[2,卜1)]« 唑-6-基）甲撐】配念-3-羧酸納鹽（448毫克；1.36毫莫耳 )溶解於最小體積之水中且入丙酮至溶液變混濁。移去混 合物於41靜置24小時，過濾收集所得黃色巨结晶固體， 以丙酮清洗及減壓下乾燥（3 2 7毫克；回收率67% )。 實施例7 於室溫下將（5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫咪唑并[2,1-b】睡 唑-6-基）甲撐]配念-3-羧酸納鹽（100毫克；0.3毫莫耳） 溶解於最小體積之水中且以乙醇稀釋至溶液變混濁。研磨 而得淡橙色結晶，以過濾收集，以一升乙醇淸洗及減壓下 乾燥（42毫克；回收率42% )。 實施例8 (5R)-6-【（Z：l-(2,3-二氫味唑并[2,1-b]蟢唑-6-基）甲撐】配 念-3-羧酸4-甲氣苄基酯 -51- <請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂. 本纸張尺度適用中國國家標準（CXSj甲4規格（210x297公¢) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 二苯胺（2.52克，14.85毫莫耳）溶解於乾燥，蒸瞄 正一 丁基鋰（5.7毫升之2.6M於己烷的溶液）處理。此 過之[THF](5D毫升）之溶液冷卻至-20 1且攪拌之，以 溶液於-2〇υ下搜拌10分鐘，然後冷卻至< 及以6 α -溴配念-3-羧酸4-甲氣苄基酯（5克；13.5毫其耳 )於乾燥，蒸脯過之THF(60毫升）中之溶液逐滴處理， 保持反應物於< -6510。於此溫度下抿拌15分鐘，於是 2-3分鐘内加入以2,3-二氫味唑并[2,Ι-b]«唑-6-羰醛（ 2.29克；14.85毫莫耳）溶液於乾燥二甲基甲醯胺（約 5毫升）中之溶液。攪拌於< -65t：保持30分鐘後，加 入醋酸酐（1.34毫升，14.2毫莫耳移去冷卻裝置且 將反應瓶移至冰浴中。攪拌保持3 0分鐘，於是加入鋅粉（ 莫耳），及Η,Η,Η’，Η’-四甲基乙撐二胺（3毫升；20.2 1.34克；20.6毫冥耳），冰醋酸（2.32毫升；40.5毫 亮莫耳）且反應置於室溫中超過約1小時。反窿混合物然 後以醋酸乙酯稀釋（約500毫升）及以水（4 x 5 0 0毫升） 清洗，接著以鹽水（1x250毫升），經碕酸鎂乾燥。過濾 及蒸發而得一殘留物，其層析於矽膠上。以階梯式之50% — 75%醋酸乙酯於己烷中溶析，而得標題化合物，其外觀 分析如實施例lb之黄色泡沫（4.01克，69.5 % )。 (51〇-6-[(2)-(2,3-二氫眯唑并[2，1-1>]唾唑-6-基）甲撐] 配念-3-羧酸鈉鹽 將苯基甲基醚（59.7克；60毫升；0.55莫耳） -52- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐J A6 B6 五、發明説明（θ ) 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 填 、寫 本 頁 -T- 溶解於乾燥二氛甲烷[DCM](60毫升）中之溶液攪拌冷卻 至-20TC。 加入乙基氛化鋁（39毫升之1.8M於甲苯的 溶液；70.2毫莫耳）。搜拌5分鐘後，反物應冷卻至< -50C 且以（5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫眯唑并[2,1-b]噻唑-6 -基）甲撐】配念-3-羧基-4-甲氧苄基酯（10克，23.4毫莫 耳）溶解於乾燥DCM (100毫升）中之溶液逐滴處理，反應 溫度保持於-5010之下。再攪拌15分鐘後，加入擰樺酸 三納塩水溶液（500毫升0.5M溶液）及移去冷卻。加入 水（ 500毫升）及以碩酸氫鈉將反應混合物之PH值調整 至7.2。加入乙醚（500毫升）及相分離。有機相進一步 以水（2x100毫升）萃取，合併水相以乙醚（2x250毫升 )萃取。蒸發以移去大量殘留有機溶劑。水溶液之PH 值進一步調整7 .5 ,層析於Dianion HP20ss 以水溶析 。分層物合併且以逆滲透減少體積，冷凍乾燥後，所得橙 色固體，具定之分析性質如實施例lc ( 4.98克，65 % )。 化合物結晶於實施例S相似條件下。 實施例9 表1証明實例1化合物對一/3 —内醛胺之抑制活性， 其係以實例1化合物在某一範圍内之—内醛胺酶可抑制 5 0% /3 —内醯胺水解之濃度（IS0 wM)〇 經濟部中央標準局員工消ff合作社印製 表1 Μ 召一内醛胺酶酵素 53 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五 、曾明祝列〆,J < 0.005 PC1 0.01 TEM-1 0.01 OXA-1 0.01 P.nirabilis 0.01 BC II 48.6 ................................................................................裝.............:……訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 -54- 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)罗4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 明.〔>，3修正 * A0補充 口- TB8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 六、申請專利範圍 一種式（I)之化合物 R2

   (I) 其中R2為具有如下通式之稠合雙環雜環系統： Άν Η 其中Β為2或3 ; Ρ為Ο I 1或2 ;且 R3為氫，一種選自鋁、納、鋰、鉀、鈣、鎂、銨、三乙 胺、2-羥基乙胺、二（2-羥基乙基）胺、三（2-羥基乙基）胺 、雙- (2-羥基乙基）胺、三（tris)-(2-羥基乙基）胺、二環 己基胺、普魯卡因（procaine)、二苄胺、Ν,Ν -二苄基乙撐 二胺、卜艾弗胺（l-epheramine)、Ν-甲基嗎啉、乙基# 啶、苄基- /3-苯乙胺、脫氫縱酸基胺、乙撐二胺、 Ν,Ν’-雙氫樅酸基乙撐二胺、吡啶、可力丁及喹琳所組成 之族群中之鹽型式陽離子； 或選自由苄基、對-甲氧基τ棊、苯甲醯基甲基、對-硝基 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -S-----------I - --------訂·-------· · \| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . - 明.〔>，3修正 * A0補充 口- TB8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 六、申請專利範圍 一種式（I)之化合物 R2

   (I) 其中R2為具有如下通式之稠合雙環雜環系統： Άν Η 其中Β為2或3 ; Ρ為Ο I 1或2 ;且 R3為氫，一種選自鋁、納、鋰、鉀、鈣、鎂、銨、三乙 胺、2-羥基乙胺、二（2-羥基乙基）胺、三（2-羥基乙基）胺 、雙- (2-羥基乙基）胺、三（tris)-(2-羥基乙基）胺、二環 己基胺、普魯卡因（procaine)、二苄胺、Ν,Ν -二苄基乙撐 二胺、卜艾弗胺（l-epheramine)、Ν-甲基嗎啉、乙基# 啶、苄基- /3-苯乙胺、脫氫縱酸基胺、乙撐二胺、 Ν,Ν’-雙氫樅酸基乙撐二胺、吡啶、可力丁及喹琳所組成 之族群中之鹽型式陽離子； 或選自由苄基、對-甲氧基τ棊、苯甲醯基甲基、對-硝基 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -S-----------I - --------訂·-------· · \| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . - 400332 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苄基、4 -吡啶基甲基、2,2,2 -三氛乙基，2,2,2 -三溴乙基 、第三丁基、第三戊基、烯丙基、二苯基甲基、三苯基甲 基、丙酮基及甲氧基甲基所組成之族群中之酯型式基團； Μ及 符號=/ =表示雙鍵可為Ε或者Ζ其中之一的構型。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具有式 (ΙΑ)之结構： R2 >tsl Ο CO,R (ΙΑ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R2及R3係如申請專利範圍第1項所定義者。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中RZ係選 自含下列基者： 2.3- 二氫眯唑并[2,卜b】瞎唑-6-基， 2.3- 二氫-1-(卩，3)-氧眯唑并[2，：1-1}}噻唑-6-基， 2.3- 二氫-1,1-二氧眯唑并[2，l-bj噻唑-6-基， 6.7- 二氫-511-眯唑并[2，1-1)]噻畊-2-基，以及 6.7- 二氫-8,8-二氧-511-眯唑并[2，1-13][1，3]噻畊-2-基 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為鈉 離子。 、衣--------訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 400332 六、申請專利範圍 5. 根據申讅專利範圍第1項之化合物，其係為： (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氪眯唑并[2,卜b]睡唑-6-基）甲撐] 配念-3-羧酸納， (5R)-6-[(Z)-(2,3-二氫-1-(R，S)-氧咪唑并[2,卜b]成唑 _6-荃）甲撐]配念-3-羧酸納， (511)-6-[(2)-(2,3-二氫-1，1-二氧眯唑并[2，卜1)}睡唑-6-基）甲撐]配念-3-羧酸納， (5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫- 5H-咪唑并[2,l-b][l，3]噻啡- 2-基）甲撐】配念-3-羧酸納，或 (5R)-6-[(Z)-(6,7-二氫- 8,8-二氧- 5H-眯唑并[2,1-b】 [1，3】睡畊-2-基）甲撐]配念-3-羧酸纳。 6. 根據申請專利範園第1項之化合物，其係為结晶型 式0 7. —種製備根據申請專利範匾第1項之式（I)化合物之 方法，其係包括將式（Π)化合物 Ζ

   (II) 其中R2偽如申請專利範圍第1項^定義者、RK為選自苄 基、對-甲氧基苄基、苯甲醢基甲基、對-硝基苄基、4-吡 啶基甲基、2,2,2-三氛乙基、2,2,2-三溴乙基、第三丁基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V-·!丨訂·11! -線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 400332 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、第三戊基、烯丙基、二苯基甲基、三苯基甲基、丙鼷基 及甲氧基甲基所組成之族群中之羧基保護基； X為鹵原子，且Z為（C! _ 6 )烷醢基氧基，進行遢原 脫去反應Μ脫去 X及Ζ基團之成分。 8 . —種化合物，其偽選自式（11)之化合物： Ζ

   (Π) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N., % 其中R2 ，R” ，ΧΜ及Ζ係如申請專利範画第7項所定義者 式（I V)之化合物： R2-CHO (IV) "------ -- 訂·--------線- 其中R2係如申請專利範圍第1項所定義者 式（V 11)之化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HN \n Μ CO,R (νπ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 400332 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 其中R為（C t _6 )烷基，Y為鹵素，且b係如申請專利範圍 第1項所定義者；或其碾或亞甅； 式（V 111)之化合物： (CH2)

   COjR (vm) 其中R為（C, _6 )烷基，且a係如申請專利範圍第1項所定 義者；或其通或亞碾； 式（I X )之化合物： ’ (CH.

   CH,-〇H (IX) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中in係如申請專利範圍第1項所定義者；或其通或亞碾； 式（X)之化合物： ('人 •S

   CH,-0-A (X) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 400332 申請專利範圍 其中IB係如申請專利範圍第1項所定義者，且A為（C, _s ) 醢基；或其®或亞礪。 9. 一種用作治療於人類或動物中之细菌感染之藥學組 成物，其係包括如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其 藥學上可接受鹽作為活性成分。 ill· — — — — —--I I. ^ · I I I I---^---I----- 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）