JPS5810584A - β−ラクタム抗菌性化合物、その製造法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 こＤ発明はβ−ラクタム抗抗性性化合物その製造方法と
それを含有する医薬組成・物特に抗１組成物に関する。

特にこの発明は良好な抗１性とβ−ラクタマーゼ岨止性
をもつクラパ２ノ酸の新規な一群のアミジノ誘導体類に
関する。

従って、この発明は式（１）： 〔式中Ｂは任意Ｋｆｌｔ喚されたｃｌ−１１炭化水素基
； Ｒｒｉ基−ＮＲＲ； Ｒ′は水素原子、基Ｒもしくは−ＮＩＩＩＸ；孔は任意
に置換さ：・し九炭化水素基もしくは異項環基蟇 Ｒは水素原子、基Ｒもしくはイ１」 ｎ４、Ｒ”及びｌは独立して水素原子もしくは基Ｌ；又
は ｔとに、髪とｔ、もしくはＲ１と７は結合して異項環基
を形成してもよい〕 で表される化合物、その酸付加塩又は塩になったエステ
ルを提供するものである。

基孔は任意ＫＮ換されたＣ１−１６　アルキル、０、−
ｔｏアルケニル％Ｃ！−１０アルキニルｓ　Ｃｍ−１・
シクロアルキル、フェニル又は異項１基を表わ九基８、
したがって几、Ｒ，Ｒ及び凡が置換されている１合、適
切な噌漠基には０１−６　アルキル、７エ＝”ｓ　’Ａ
項Ｒｔｓ、Ｃｓ　−ｔｏ　シクロアルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシｓ　Ｃ’ｌ　　＠アルカノイル、オキソ、ＣＩ
−−アルカノイルオキシ、塩素原子、臭素原子、フッ素
原子、メルカプ）、Ｃｔ−ｓアルキルチオ、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ１＠アルキルアミノ、ジーＣ１−８アルキルア
ミノ、ヒドロキシ、カルボキシ基、その医薬的に受容な
塩もしくはエステルの基、又はシアノ基が゛挙げられる
。

特にたとえばＲは水素原子ｓ　Ｃ１−１６アルキルｔＣ
１ｔｏアルコキ７．　（：ｒ−１ｏアルケ３ルｓ”２１
０アルキニル％ＣＭ−１・シクロアルキル、Ｃ４−１１
シクロアルギルアルヤル、フェニル、フェニル（Ｕｓ−
・）アルキル、異項１基、ヘテロサイクリル（ＣＩ−ｇ
）アルキル又はフェニル（Ｃｔ−・）アルコキシ；’、
ｉ？及びｌは独伍して水素原子、Ｃ１−１・アルキル％
Ｏ，−ｔｏアルケ２ル、０．−１０アルキニル、Ｃ，−
１，シクロアルキルｓ　Ｃ４ＩＩシクロアル中ルアルキ
ル、７エ二ル、フェニル（Ｃ１−ｓ）アルキル、ヘテロ
サイクリル基及びヘテロサイクリル（Ｃｉ−＠）アルキ
ル；また上配賦Ｗ％？＋びｇはいずれも任意に置換され
ている。

この明細書で用いる”ヘテロサイクリル（異項１）”と
いう用語μ４〜１０の環原子を有する単１系もしくは二
環系を意味し、これらの環原子のうち１つ、２つもしく
は３つは酸素原子、硫黄原子もしくは複素、原子から選
択される。

適切ｔｔ％　♂、を及びｇは、水素原子、０１−＠アル
中ル％　”！−１・アルケニル、フェニル、フェニルア
ルキル及びヘテロアラルキルからなる一群の基から独立
して選択される基である。これらの基はいずれも次Ｖよ
うな基で任意に置換される。

すなわちヒドロキシ％　Ｃ１−３アルコキシ、Ｃｌ−５
アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１３アルカノイルオキシ、
カルボキシ基、カルボキシ基の医薬的に受容な塩の基も
しくはＣＩ−ａアルキルエステルの基、又呟カルボキシ
基のベンジル、Ｃ１８アルキルベンジル、”１　　ｍア
ルコキシベンジル、ハロゲン化ベンジルもし２〈はＣ１
−８アルコキシカルボニルベンジルエステルの基で任意
に置換されている。

好ましいＢとＲは水素原子、Ｃｌ−１１アルキル、フェ
ニル、ベンジル、Ｃｌ−３アルコキシベンジル、Ｃ，−
Ｓアルキルベンジル、ニトロベンジル、クロロベンジル
、フルオロベンジル、ブロモベンジル、アルコキシＣ１
−６アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキ
ル基の′べ薬的に受容な塩の基、カルボキシアルキシ基
の０１−４アルキルエステル基、カルボヤシアルキル基
のベンジルモジくはニトロベンジルエステルの基、Ｃ１
−５アルコ中ジカルボニルベンジル又はヒドロキシＣ１
−・アルキル基から選択される。

好ましい８と８は水素原子、Ｃ，−Ｓアルキル又はベン
ジルから選択された基である。

適切なＲは（３ｔ−１ｅアルコキシ又はフェニル（Ｃ１
−＠）アルコキシ基であり、たとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ又はベンジルオキシ基である
〇 適切なＬは、ヒドロキシ、カルボキシ基その塩もしくは
エステルの基、シアノ、塩素原子を介して納金するヘテ
ロサイクリル環、又は制式（１）：〔式中１（は水素原
子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、（’１−８アル
キル、Ｃ１−３アルコ中シ、Ｃ１−３アルカノイルオキ
シ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシカヤボニル、−Ｎ
　（Ｒ”）　Ｃ０Ｒｌ１−Ｎ（ＩＬ”）８０２Ｂ又は−
〇〇Ｎ１１＠、Ｆｌ基（Ｒ″は水素原子、Ｃｌ−３アル
キル、フェニル又ハベンジル；ＲｔｉＣ１−ｓアルキシ
、フェニル又はベンジル）１１８は水素原子、フッ素原
子、塩素原子、Ｃ１−１アルキル、（’１　　ｍアルコ
キシ又はＣＩ、アルカノイルオキシ逼及びｌは水素原子
、フッ素原子、塩素原子ｓ　（’１　　ｍアルコキシ又
はＣ１−３アル中ル基〕で我される基で任ｔに置換され
たＣＩ−アルキル基である。またＲとしてｃ、−９シク
ロアルキル基も適切なものであり、たとえばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロブチル及びシクロへ中シル
が挙げられ、これらのうちシクロプロピルが好適で６　
；４　。

またＩとして適切な基は任意に置換されたヘテロアリー
ルメチル基で、ｌ、そのヘテロアリール分子は炭素原子
を介して納金している芳香族の単１又は二環性異項環基
である。適切な芳香裏単環性異項環基は５〜６−の環原
子を有する基である。

適切な芳香裏二環性異項凛基は５又は６の環原子を有す
る芳香族異項環基に縮合し九ひとつのベンゼン１を有す
る基である。

よ抄適切なぜは、ヒドロキシ、カルボキシ、七〇１［４
Ｌ＜はエステルの基又はシアノ基で任意に置換されたＣ
１−６アルキル基でちや、九とえば♂は分岐又は直鎖の
Ｃ１−アルキル基のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ンプロピル、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル、イゾプチル
、ペンチル又はヘキシル基が挙げられ、これらのうちエ
チル、ｎ−プロピル及びイソブチル基が好適でＴｏ抄、
なかでもイソブチル基が好ましい。また♂は、カルポキ
シエチル、カルボキシプロピル及びカルボキシブチルの
ようなカルボキシ基で置換されたＣトＩアｋｄｆル基；
シアノエチルのようなシアノ基で置換されたＣ１−・ア
ルキル基；又はヒドロキシエチルのようなヒドロ中シ基
によって置換されたＣ１−６アルキルであってもよい。

また、凰としては、前記定義の闘犬ｌ）の基で置換され
たＣ１−・アルキル基も適切なものであり、好ましいの
は諌基で置換されたメチル基である。

かくして好適な基風には、ベンジル基；又呟フッ素原子
、塩素原子、臭素原子、Ｃｌ−１アルキル、ａｔ−Ｓア
ルコキシ、ヒドロキシ、アセタきドのようなＣ１＠アゼ
ピニル基しヘメト中ジカルボニルの１５なＣ１−４アル
コキシ力ルボニル基カラ選択された１、２もしくは３つ
の置換基もしくは原子によって置換されたベンジル基が
含まれる。

好ましいＩはベンジル基である。

この発明の一群の化合物は、式（１）：（式中ｉｔ”、
　Ｒ’、　♂及び♂は前述の定義と同じ）で表されるア
ミジン類、その酸付加塩及び塩になったエステル類であ
る。

式（１）の化合物中好ましい１１８４及びｇは、水素原
子や、メチル、エチル、プロピル及びブチルＯごときＣ
Ｉ−ａアルキル、フェニル及びベンジルからなる一群の
基から選択されたものが好ましく♂としてはべ／ジル又
はイソグチルのよりなＣ１−・アルキルの基が好ましい
。

式（１）の化合物の他ＯＳｍでは、Ｉと−とが結合して
（これらの基が結合している１票原子とともに）異項環
、たとえばピペリジニル、モルホリノ、ピペリジノ又は
アゼピニル基を形成する。さらに別の態様で杜、♂又は
ｇが♂と結合して（これらの基の結合している窒素原子
と炭素原子とともに）異項１基、たとえばピロリジニル
、モルホリニル、ピペリジニル又はアゼピニル基を形成
するＯ この発明は、別の態様として式（厘）：（式中Ｒ”、　
Ｒ”、　Ｒ’、Ｒ’及び凡の定義は前述と同じ） で表されるグアニジン、その酸付加塩又は塩になったエ
ステルを提供するものである。

式（曹）の化合物中の１％７．８１及びＩとして好まし
いものは、水素原子、メチル、エチル、プロピル及びブ
チルのようなＣ１−・アルキル、フェニエル及びベンジ
ル基から独立して選択される。髪として好ましいものは
、ベンジル、又はイソブチルのようなＣ１−＠アルキル
基である。

さらにこの発明は、別な態様として式（Ｗ）：Ｒ＠ 蒙素原子又は硫黄原子；Ｂ　は水素原子でないこと以外
はＲ″と同じ） で表されるイソ尿素及びイソチオ尿素、それらの酸付加
塩、塩になったエステルを提供するものである。

式（ｍＶ）の化合物中♂として好ましいものは、フェニ
ルやぺ／ジル、メチル、エチル、フロビル及びブチルの
ようなＣ１−＠アルキルから選択される。

ｒは水素原子が好ましい。ｌはベンジル又はイソブチル
のようなＣ１−・アルキルが好ましい。

式（１）−（ＩＦ）の化合物は、式（マ）：＜式中Ｂハ
ｖｇｔ、−ＮＲ’Ｒ＠又ｄＸｌ”ｉ　ｔ、１１８４、♂
、８６．１２よび　Ｘは前記定義と同一）の形でも表す
ことができることは理解されるであろう。

式（１）−（Ｖ）の化合物、それらの酸付加塩類及び塩
になったエステル類の主要な用途は医薬品であり、従っ
てこの発明の化合物の塩類又はエステル類は医薬的に受
容なものが好ましい。この発明の化合物で医薬的に受容
なものと医薬的に受容でないものの両者はともに、殺艷
剤またＦｉ塗料添加剤のような非医薬的な用途に２ける
抗−剤又はβ−ラクタマーゼ阻害剤としても用いること
ができる。

基♂、８４、♂及び♂中に存在するカルボキシ基を塩に
するのに使用するＡ切な医薬的に受容な塩を形成するイ
オンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム及び
マグネシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金
属のイオンが含まれる。

この発明の化合物は所１によりそれらの酸付加塩の形態
で提供できる。この環形成に用いられる酸は医薬的に受
容であるのが最も適切であるが、医薬的に受容でない酸
付加塩であっても１例えばイオン交換によって医薬的に
受容な塩を製造する際の中間体として使用しうる。適切
な医薬的に受容な酸付加塩としては、無機２よび有機の
ｉｌＩ／）付加塩１例えば塩酸、リン酸、硫酸、メタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、リンゴ酸
、酢酸、乳酸、酒石酸、ブロビオノ酸２よびコハク酸θ
酸付加塩が挙げられる。

酸付加塩は、最も適切なものとして固体で提供され、好
ましくは結晶状固形物として提供される。

１塩になったエステル”とはクラバラン酸環系に結合し
ているカルボキシ基がエステル化されていることを意味
し、そしてプラスに荷電している１素をもつ基が反対の
イオンを要する際はアニオンが供給される。適切なアニ
オンは・・ロゲンイオンたとえば１素イオンである。

この発明の化合物の適切なエステル類には、酵素加水公
債、生体内加水分解のごとき生物学的方法及び水添分解
、加水分解、電気分解又は光分解のごとき化学的方法に
よって分解できるエステルが含まれる。

好ましいエステル基は、医嘴的に受容な基、たとえば生
体内で加水分解しうるエステル基である。

生体内で加水分解しうるエステル類とはヒト体内で加水
分解され、その親の酸又は塩を生成するエステル類であ
るつこｎｃ）−Ｄエステルは、マウス又はラットのごと
きテスト動物に静、尿投与し、次いでその試験動物の体
液を、式（１）の化合物又はその塩の存在について試験
することによって固定できる。

このタイプの適切なエステル類には開式に）ニー００，
０ｆｉＡ−ＯＣＯム　　　　　（ａＬ）（式中人は水素
原子又はメチル基；ムはＣ１−４アルキル％Ｃ１４アル
コキシ又はフェニル基；又２ はＡとＡが結合してフタリジル、ジメチルフタリジル又
は、ジメトキシフタリジル基金形成する）のエステル類
が含まれる。好ましい基にはアセトキシメチル、α−ア
セトキシエチル、ピパロイルオキ７メチル、ａ−エトキ
シカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ
メチル、ジメチルフタリジル及びフタリジル基が簀げら
れる。

さらに適切なエステル類て：まジ（ＣＩ−ｓ）アルキル
アミノ（０１−＠）アルキルエステル類、たトエばジメ
チルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルア
ミノメチル及びジエチルアミノエチルが挙げられる。

この発明は、またこの発明の化合物及び医薬的に受容な
担体からなる抗菌組成物を提供するものである。

この発明の組成物１Ｃは、経口、局所又は非経口的に使
用するのに用いられる形態のものを含み、ヒトを含む哺
乳動物のごとき動物の細１感染症の治療に用いることが
できる◇ 仁の発明の組成物の適切な形としては、錠剤、カプセル
剤、クリーム剤、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤、再組成
しうる散剤や注射や注入に適するＲ＆形態のものを含む
。このような組成物は、希釈剤、結合剤、着色剤、矯味
矯臭剤、保存剤、崩壊剤などのような通常の医薬的に受
容な物質を含んでもよく、抗生物質の製剤化の技術分野
の当業者によく知られた方法の通常の医薬のプラクティ
スにしたがって製剤化することができる。

この発明り化合物、／）注射用または注入用組成物は、
注射または注入（へ商）投与によりこの発明の化合物の
高い血中濃度を期待しうるので特に適切なものである。

従って、この発明の−っＱ好ましい組成物は、滅１状態
、特に滅Ｂ結晶状ａＪ）こ０発明り化合物からなる％−
ＩＪである。

こＯ発明Ｊ）注吋用奪液は、水、水性エタノールなどの
滅１し発熱物質のない″液体で作ることができる。

こθ発明の化合物を投与するもう一９０方法は、注射用
５ｌＩｉ液を利用する方法である。このようなｓｆＲ液
は、滅菌水、ａｍ食塩水などで作ることができ、ポリビ
ニルピロリトノ、レシチンなどのようなｌ１ＦｌＩ剤が
含まれていてもよい。それとは別に１かかる組成物を落
花生油やそＯ均等物のような受容しうる油性ｓ１剤で作
ることもできる。この発明の化合物をこのようなａｍ液
として用いるには、微粉末の形態でなければならない。

こり発明の化合物からなる経口投与用単位投与組成物は
、この発明の組成物の屯う一つＱ適切な組成物である。

この発明の化合物からなる局所投与用本位投与組成物も
この発明に含まれる。６局所投与”には、例えば乳穣内
投与による乳腺炎治療中、牛の乳腺の内表面に局所投与
する場合も含まれる。

この発明の化合物は、組成物中単独の治療剤として存在
してもよいが、ペニシリン又はセファロスポリンのよう
な他の治療剤と共に存在させてもよい。β−ラクタマー
ゼ類に対して不安定なペニシリン又はセファロスポリン
を含有させると、その組成物の効力が増強（相乗効果）
されるので、非常に有利である。こりような相乗効果組
成物に含有させるのに適切なペニシリン類、セファＣス
ポリン類又は他のβ−ラクタム抗生物質類に呟、β−２
クタマーゼ類に対する感受性の高いことが知られている
抗生物質のみならずβ−ラクタマーゼ類に対しあるてぃ
ど固有の抵抗性を有する抗生物質類も含まれる。

この発明の組成物に含有させるペニシリンとして適切を
もＱＫは、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニ
シリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン
、アンピシリン、アモキシシリン、エビシリン、タイカ
ルシリン、サイクラシリン、ピアベニシリア、アンピシ
リン、メズロシリン、セルペニシリン、ピペリシリ／、
他■公知０ベニシリｙ＠及びこれら０ペニシリンの前駆
［４（Ｎえばアンピシリン、ベンジルペニシリンもしく
はアモキシリン７ ンド側鎖を有するペニシリンのアルデヒドもしくはケト
／付加物（例えばヘタシリン、メタアンピシリン２よび
アモキシリンの類似の湧導体）、又はカルベニシリンや
タイカルシリンのフェニルエステルやインダニルα−エ
ステルのよりなａ−エステル類のアセトキシメチルエス
テル、ピパロイルオキシメチルエステル、ａ−エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル又はフタリジルエステ
ルのごとき生体内で加水分解しうるエステル〕が含まれ
る。

一！り？ニー（１）＠明の組成物に含有させるセファロ
スポリンの適切な例としては、セファトリジン、セファ
ロリジン、セファロテン、セファシリ／、セファレキシ
ン、セフアセドリル、七７アマンドールナフエート、セ
ファビリン、セフラジン、４−ヒドロキシセファレキシ
ン、セフアバロール、セファログリシン、セホベラゾン
、他の公知のセファロスポリン及びその前駆医薬が挙げ
られる。

かような化合物は、塩、水相物をどの形で用いられるこ
とが多い。

この発明の組成物に用いるペニシリン又はセファロスポ
リンが経口投与に適さない場合社、当然非経口投与用の
組成物として用いられる。

この発明の組成物に用いる望ましいペニシリンとしては
、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリンとタ
イカルシリンが含まれる。このようなペニシリンは医薬
的に受容な塩例えばナトリウム塩として用いることがで
きる。一方、アンピシリン又はアモキシシリンは、例え
ばこの発明の化合物について前に説明したしかたで注射
用懸濁液として用＾る際両性イオン形（一般にはアンピ
シリン８水和物又はアモキシシリン３水和物として）の
微粉末の形態のものを用いることができる。

相乗効果組成物に用いるペニシリンとして好ましいのは
、アモキシシリンで心に、例えばそのナトリウム塩また
は８永和物が用いられる。

この発明の組成物に使用するＯＫ特に適するセファロス
ポリンとしてはセファロリジンとセファゾリンが含まれ
、これらは例えばナトリウム塩のような医薬的に受容な
塩の形であってもよい。

セファロスポリ／又はペニシリンを共存さす場合に、こ
の発明の化合物とペニシリン又はセファロスポリンとの
割合は、１Ｇ：１からｌ：１０のごとき広範囲の比率で
変動させてもよく、例えば約３：１．２：ｔ、ｔ：ｔ、
１：２、ｌ：８．１：４．１：６又呟ｌ：６（純遊離抗
生物質当量に基づく重量／重量比）である。この発明の
化合物を含む経口投与用組成物は、一般に、対応する注
射用組成物より比較的多い量の相乗剤を含有する！ この発明の化合物り単位＠中形態ＩＣ＄Ｐける４量は、
何れの場合も通常２５〜ｔｏｏｏｓｙで、普通５０〜５
００ｑで例えば約６２．５．１００．１２６．１５０．
２００又は２５０ダでちる。

この発明の組成物は、とりわけ、ヒトの呼吸器系統、泌
尿器系統や軟組織、及びウシを含む家畜の乳徨に２ける
感染症の治療に用いることができる。

この発明の化合物線、ｌ治療日当り普通６０〜ａｏｏｏ
ｓｙ投与されるが、より通常は１００〜ｔｏｏｏり投与
され、例えばこれを１日当り１〜６回で、より普通には
２．８又は４回で投与される。しかし、さらに重量の全
身的感染−又は特に非妥協的な魚生物の感染ｉの治療に
は臨床プラクチスに従って高投与瀘を使用してもよい。

“この発明の相乗効果組成物に２けるペニシリン又はセ
ファロスポリンは、通常それらが使用される量とほぼ同
じ量を存在させるが、その量は一回投与当り約６２．５
〜ａｏｏ、ｏｑ、より普通には約１２５．２５０．５０
０又はｔ　ｏ　ｏ　ｏｓｙでよい。

この発明の特に望ましい組成物は、アモキシシリン（３
水和物又はナトリウム塩として）　１５０〜１ｏｏｏ＊
とこの発明の化合物２５〜５００ダを含むものである。

この発明の他の特に望ましい組成物は、アンピシリン又
はその前駆薬１６０〜ｔｏｏｏＩＩＩＩとこの発明の化
合物２５〜５００ダを含有するものであるＯ との形態の組成物としては、アンピシリン３水和物、ア
ンピシリン無水物、アンビシリ／ナトリタム塩、ヘタシ
リン、ピバンビシリン塩酸塩、パカンビシリン塩酸壇、
タランビシリン塩酸塩を含有するものが最も適切である
。この形態の組成物としては、この発明の化合物を結晶
形態で含有しているのが最も適切である。

この形態の組成物としては、ペニシリン’１２ＧＧ〜７
００１１Ｆ含有す諷ものが最屯適切であり、またこの発
明の化合物（好ましくは結礒形＠）の５０〜２６０りを
含有するものが最も適切である。

かような組成物は、アンピシリン又はアモキシシリンの
生体内で加水分解しうるエステルを含有していて非経口
用に用いられない場合を除けば、経口又は非経口用に用
いることができる。

この発明の他の特に望ましい組成物は、カルベニシリン
、タイカルシリン又はこれらの前駆薬の２００〜２００
０ｑとこの発明の化合物の５０〜５００ｑ１に含有する
。

この形態の組成物には、カルベニシリン・ジナトリウム
塩か、又はタイカルシリン・ジナトリウム塩を含有させ
るのが適切である。

この形態の組成物でより適切なのは、この発明の化合物
を好ましくは結晶形として７６〜２５６ダ含有するもの
である。またカルベニシリンのジ塩ｆタイカルシリンの
ジ塩を含むこれらの組成物は非経口投与用に用いられる
。

この発明は、またこの発明の組成物を投与することから
なるヒト又は家畜のごとき動物の細侑感染崖を治療する
方法を提供するものである。

治療すべき感染症としては、通常スタフィロコッカス°
アウレウス、クレブシラ・エロゲネス、エシェリヒア・
コリ、プロテウス橋、バクテｐイデス・フラギリスなど
の１によるものがある。こＯ’Ｐでｘタフィロコッヵス
・アクレクスがこの発明の化合物の抗１的有効量により
最も容易に治療されると信じられる微生物である。上記
した他の微生物による感染症は、仁の発明の化合物とペ
ニシリン又はセファロスポリンの相乗的に有効な量を用
いて一層容易に治療しうる。これら２つの成分の投与は
別々にすることができるが、一般には相乗効果剤（すな
わちこの発明の化合物）とペニシリン又はセファロスポ
リンを含有する組成物を用いるのが好まし匹。

適応主としては、ヒトの呼吸器系統や必尿器系統の感染
症、ウシを含む家畜の乳儂炎が含まれる。

別な態様として、この発明り１式（■）：（式中孔は前
述の定義と同じ；８　は水素原子又はカルボキシ保護基
） で表される化合物又はそのアルキル化されうる誘導体と
、式（信）又は（１）　： 〔式中Ｒ１ｍはＣ１−・アルキル；Ｒ１４は基Ｉ又は−
ＮＲ’Ｒ’　（式中ｌとｔは前述の定義と同じ）ｔＹは
ハロゲン原子又ｔｉｅｓ−ｓアルコキシ基８ｘは酸素原
子又は硫黄原子；Ｚ　　ｉｉ塩を形成するイオン；ｔと
ｔは前記定義と同じ〕 で表される化合物のいずれかとを反応させ、その後必要
に応じて１．。

１）保護基を除去し、 ＩＩ）酸付加塩を形成させ、 ■）塩になったエステルを形成させる ことからなる前記式（１）及び（１）の化合物、その酸
付加塩及び塩になったエステルの製造方法を提供するも
のでちる。

ｌ　がハロゲン原子である式（Ｗ）の化合物は双性イオ
ンの形態が適切である。式（■）の化合物は酸付加塩、
たとえば塩酸塩の形態で使用するのが好ましい。

アルキル化されうる誘導体の具体例にはたとえばトリメ
チルシリル基のようなシリル誘導体があるＯ 適切な凰　はメチル又はエテル基である。適切なＹは塩
素原子である。Ｙとしてはメトキシ又はエトキシのよう
なＣ１−６アルコキシも適切なものである。２として適
切なのは塩素原子のようなハロゲン原子又はテトラフル
オロボレートである。

式（ｖＩ）の化合物と式（［）又は（噌）のいずれかの
化合物との反応は、水、エーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアきド、ジクロロメタン
、又はこれら溶媒の混合物中で行うのが適切である。反
応は高められた温度、たとえば８０〜５０°Ｃで行うの
が適切である。反応は適当な溶媒、たとえばジクロロメ
タンの還流温度で行うのが適切でちる。水性媒体中で塩
基性ｐＨたとえば７．５〜Ｉ　Ｃ１好ましくは８〜９で
反応を行うのが好都合であることを晧出した。

しかし式（１）の化合物のＹがＣ１−６アルコキシでち
る場合、反応は不活性有１溶媒、たとえばジクロロメタ
ンまたはクロロホルムのような塩素化された溶媒などの
中で、約１当量の低求核性有１漬塩基、たとえばジアザ
ビシクロノネンを使用して行うのが適切でるる。

また別の浦嘩としてこの発明は、式（■）：〔式中ｔと
、１４は前述の定義と同じ；Ｂ−１″ａａ塩１子父は基
Ｘ　ｎ’　Ｍ（ＸＲＩ　ｌは前述の定義と同じ）〕で表
される１ヒ合物、その酸付加塩又ｅよ塩になったエステ
ルと、式（Ｘ）： 任ＮＲ’♂　　　　　（Ｉ） （式中ｌと８４は前述の定義と同じ） の化合棒金反応させ、その後必要に応じて１）エステル
基をよ去し、 ｉ）　酸付加塩を形成させ、 ｉ）塩になったエステルを形成させる ことからなる式（１）と（１）の化合物、その酸付加塩
及び塩になったエステルの製造方法を提供するものであ
る。

用いられる反応柔性は式Ｃ’ｆｉ）の化合物と式（可）
の化合物との反応の条件と類似したものである。

この発明の別な態様として、この発明は、式（）： （式中Ｒ’、　　ｉＬＸ　、　Ｒ”、ＴＪ：１１ｔＵＸ
ｌｉｍ述ｆ）定１ｍト同じ） で表される化合物と反応性アルキル化剤とを反応させ、
その後必要に応じて １）保護基を除去し、 わ酸付加塩を形成させ、 ■）塩になったエステルを形成させる ことからなる式（Ｗ）の化合物、その酸付加塩及び塩に
なったエステルの製造方法全提供するものである。

Ｘが硫黄原子である場合の反応に用いる適切な７　ｋ　
＄　ｋ　色剤としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
ベンジルプロミド、硫酸ジメチル、アリルプＤミド及び
メテルクｏロメチルエーテルが挙げられる。適切な溶媒
には常温〜６０℃の温度の、アルコール類、ジオキサン
及びアセトニトリルが挙げられる。Ｘが酸素原子である
場合の反応に用いる適切なアルキル化剤としては、トリ
エチルオキソニウムテトラフルオロボレート、トリメチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート及びメチルフル
オロスルフォネートが挙げられ、不活性有機溶媒中低め
られた温度たとえば一５ｏ−ｏ”ｃで反応させるのが適
切である。

またさらにこの発明の別の態様として、式ａ［）：（式
中Ｉ％Ｒ，Ｘ及びＩは前述の定義と同じ）で表される化
合物と反応性アルキル化剤とを反応させ、その後姿ｌ！
に広じて １）保護基を除去し、 わ酸付加塩を形成させ、 ―）塩になったエステルを形成させる ことからなる式（マ）の化合物、その酸付加塩及び塩に
なったエステルの製造方法が提供される。

適切なアルキル化剤としては、トリエチルオキソニウム
テトラフルオロボレート、トリメチルオキソニウムテト
ラフルオロボレー）、硫ｌｌ／メチル及びメチルフルオ
ロスルホネートが挙げられる。

反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン及びジオキサンのような不活性有機溶媒中低めら
れた温度たとえば一８０〜Ｏ℃で行われるのが適切でめ
る。

式（１１）、（］Ｉ）及び（１）中の基−（３０，１−
についての適切なカルボキシ保膜誘導体にはそのカルボ
ン酸のエステル鍔導体が含まれる。この誘導体は反応の
後の段階で容ＴｏＫ開裂しうるものが好ましい。エステ
ル形成カルボキシル保護基として適切なもの社１通常の
条件下で除去しうる基でらる。

カヨウなＬ　の基としては、ベンジルＪＬｐ−メトキシ
ベンジルＬ　２，４．６−トリメチルベンジル基、３．
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル基、ベン
ゾイルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基、４−ピリジル
メチル基、２，２，２−）ジクロロエチル＆、　２ｔＬ
１１−　）　り　フロモエチに基、ｔ　−ブチル基、ｔ
−アミル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル
基、アダマンチル基、２−ベンジルオキシフェニル基、
４−メチルチオ７エ二ル基、テトラヒドロフルー２−イ
ル基、テトラヒドロピラン−２−（ル基、ペンタフ四ロ
フェニル、ｐ−ｔ−ルエンスルホニルエチル基、メトキ
シメチル基、シリル基、スタンニル基又は燐含有基、又
は上述で定義したような生体内で加水分解しうるエステ
ルの基が含まれる。存在するカルボキシ保護基はいづれ
も、反応中に他のカルボキシ保護基に変換しうろことが
認められるであろう。

このカルボキシル基は、特定の基ｆ　Ｋ４Ｌ、た通常の
方法で上記エステル塩類から再生することができる。例
えば酸塩基触媒加水分解法、酸素触媒加水分解法又は水
素添加法が挙げられる。

式（ＩＮ）と（？１）の化合物は、英国特許出願第ｓｔ
ｔｓｔｏｇ号に記載の方法によって製造するととができ
る Ｒ１″が塩素原子である式（ＩＩ）の化合物類は、トリ
エチルアミン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンのよ
うな塩基の存在下、式（■）の化合物とＩ・ロゲン色剤
、たとえば五１ｆヒリン、塩化チオニル。

ホスゲン、三塩化リン又はオキシ塩化リンとを反応さぜ
ることによって製造できる。

ＲｌｓがｘＲ１！である式（［）の化合物は、トリエチ
ルアミン、ピリジン又はＮ−メチルモルホリンのような
塩基の存在下、ｒが塩素原子である式（［）の化合′吻
と０１−＠アルコール又はＣ，、アルキルメルカプタン
との反りによって製造できる。

式（！［）のｒヒ合物は新規であり、それ自体この発明
に含まれる。

式（１）の化合物になったエステルは、式（１）の化合
物とエステル化剤との反応によって製造することができ
る。式（１）の双性イオン性の化合物をジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロメタン
、酢酸エチル又は他の非エステル化溶媒のような溶媒中
Ｋｍ解又は懸濁させ、そこでエステル化できる。かよう
な反応の適切な温度は約０°Ｃ〜約２５°Ｃの範囲であ
る。適切なエステル化剤には反応性ハロゲン化物及びそ
の均等物並びにアルキルオキソニウム塩が含まれる。反
応性のヨク化物、塩化物、トシレート、メシレート、臭
化物又はこれらの均等物のような試薬が使用される場合
、得られた塩は一般的（この発明の組成物中に使用する
のに適している。一方その塩は別の塩に変換することが
できる。たとえばひとクリ塩の溶液を、所望の塩の形態
たとえば塩化物の形態のアニオン交換樹脂床を通過させ
ることによってたとえばテトラフルオロボレート塩を他
の塩に変換するのは好ましいことである。

これらの塩類は、一般的にかなり強い極性の有機溶媒（
九とえばエタノール又はテトラヒドロ７ラン）中に溶解
し、次いでジエチルエーテル又はシクロヘキサンのよう
な低極性溶媒を用いて沈殿させることによって固体形態
として得られる。

式（１）の化合物の塩になったエステルは通常、エーテ
ル、ア竜トン、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン
のような適切な有機溶媒中でトリデュレートするか、又
は結礒化去もしくは再結晶化法のような通常の方法によ
って結礪形態で得られる０ また式（１）の化合物の塩になったエステルは、式（［
）の化合物の酸付加塩とアルコールとを縮合促進剤の存
在下で反応させて製造することができる。

この方法に使用される適当な縮合促進剤には、ジシクロ
へキシルカルボキシイミド及びその化学的均等物のよう
なカルボジイミド類が含まれる。

酸付加塩は形成さぜたそのま＼のものでもよく、又は予
め作製して２いたものでもよい。使用され、６１１ｄＡ
Ｌメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリ
フルオロ酢酸のような強酸である。

反応は通常、不活性有機溶媒中で行われる。形ルを用い
るのが便利である。エステル化反応とは一般に０〜８６
℃のような極端でない温度、九とえば約ｌＯ〜２５℃で
行われる。反応は常温で簡便に行う、ことができる。

次に実施例にてこの発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ９−Ｎ−ベンジルアミノ−９−デオキシクラバラン酸（
１，Ｏｆ、　８．５　ミリモル）の乾熾塩化メチレン（
２５ｓ／）による懸濁液を０℃で攪拌し、ＤＢＮ　　（
ジアザビシクロノネンＩＯ，６０ｆ、４０ミ’Ｊモル）
で処理した。得られた溶液をエチルアセトイミデート塩
酸塩（０，４８Ｆ、８．５ミリモル）で処理し、その結
果重い沈殿物が形成された。得られた懸褐液を８時間還
流したがその間に沈殿が再溶解した。

溶媒を減壬下除去し、残留物をｎ−ブタノール／エタノ
ール／水（４＝１．ｌ）で溶離するシリカゲルのクロマ
トグラフィに付し、出発原料を回収した（０．６４Ｆ、
収率６４％）。溶離を続け、白色固体の所望のアずジン
を得た（１４６１９．収率１８％）。得られた固体の物
性は次のと２りでめった。

ＩＲ：　ｙ　ｗａｘ　（ＫＢｒ）　１７９０．１６８０
．１！２（ｋｉ”ＮＭＲ：　ａ　（Ｄ、０＋ＤＭ８０ｄ
、）Ｌ８７及びＬ４５（ＢＨ，８，（３Ｈｓ）、１８２
及びＬ８８（１■Ｉ　ｄｅＪ　　１７胞、β−ラクタム
Ｃ■Ｈ）、　　８．６０　（ｌｆ［。

ｄｄ、Ｊ１７）よび＠　Ｈｚ、　　β−９ｌｆｉｈ　０
ＦＩＴｊ＞。

４．０６ｅよび４．１６（２Ｈ，重複ｔ３．　Ｊ　７１
Ｈｚ。

Ｃ（９）’ＥＩ）　、約４．６（２■、　ｓ、　ＮＯＥ
［、Ｐｈ、　ＨＯＤで不明ＩＩ）、約４．６　（ｌｆＩ
、　ｔ、ビニルＨ，ＨＯＤで本明瞭）　、　　４．８０
　（ＩＨ，ｓ、　Ｃ（３）［）　、　５−６２および５
．６４（ＩＩＩ、重複ｄ、　Ｊ　１ｌＨｚ、β−ラクタ
Ａ　ＣＨ）、７．２６−７．４５　（５Ｈ，ｍ、７リー
ル毬＞　ｐｐｍ、異性体比ｌ：１゜ 実権例２ ９−Ｎ−ベンジルアミノ−９−デオキシクラバラン酸（
ＩＪｆ、８．５ミリモル）の乾燥塩化メチレン（２６１
１ｔ）懸濁液を０℃で攪拌し、ＤＢＮ（０，５ｆ、４０
ξリモル）、次いでエチルホルムイミデート塩酸塩（Ｏ
Ｊ９Ｆ、８Ｊζリモル）で処理し、得られた溶液を１８
時間還流した。

溶媒を除去し、残渣をｎ−ブタノール／エタノール／水
（４：　ｌ　：　ｌ）で溶離するシリカゲルのクロマト
グラフィに付して出発物質を回収し、続いて白色固体の
所望の生成物を得た（５０１ＩＩ、収率５％）。得られ
た所望の生成物の物性は次のと２りでちった。

ＩＲ”　’Ｉｌ＆！　（にＢｒ）ｔｙｓｏ、１６９０．
１６００ａＭＮＭＲ：δ（Ｄ＊０）　１８９　（ＩＩＩ
Ｉ、　ｄ、　Ｊ　１７Ｈｚ。

β−ラクタムＣ嬰Ｈ）、　　８．４８　（ＩＨ，ｄｄ、
　　Ｊ　１７及び３七、β−ラクタムＣＨＨ）、８．９
６及び４．０８　（ＩＨ，重複ｄ、　Ｃ（９）Ｈ）　、
約４６（ＩＩＩ。

ｓ、　ＮＣＨ，Ｆｈ、　［０１）ｔ’不明１１）　、　
約４．６　（ｌ　Ｈ。

ｔｅ　ヒニｉｂ　Ｈ，ＨＯＤテ不明瞭）ｅ　４．７７　
（１１Ｌ’＊Ｃ（３）毬）、５．５８及び６−４ＧＯ（
ＩＩＩ、重複ｄ、　Ｊ８■２．β−９りｆｉｈ　ＯＨ）
　、　　７．２５−７．４５　（５Ｈ。

”ｔ７リーｋ　り　、　　８−０８　（ＩＨ，ｓ、　Ｎ
−（ｊｌＩ）ｐｐｍ、異性体比１　：　ｌ。

実施例８ 半一ト 固体のトリエチルオ中ソニウムテトラフルオロボレート
（９０６ｑ）を乾燥ジメチルホルムアミド（ｌａｄ）Ｋ
溶解し、この溶液を室温で２４時間放置した。

９−イソブチルア２ノー９−デオキシクラバラン酸（８
００ｑ）を乾燥ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、混
合物を水浴中で冷却し、ＤＢＮ（０，５９１ｄ）で処理
した。混合物が完全な溶液となったときに上記の溶液（
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−エトキシメチレンアンモニウム
フルオロゲレートを含有する）を・迩加した。得られ九
溶液ｔ５〜２０℃で４時間攪拌し、冷蔵庫中で一夜貯蔵
した後、水（１ｄ）で処理し、蒸発させ（減圧下３０°
Ｃの水浴）はとんど乾固させた。残留物をｎ−ブタノー
ル／エタノール／水（１，５：　ｌ　：　１）で溶離す
るシリカゲルのクロマトグラフィに付した。

最も極性の強い主体のβ−ラクタム化合物の生成物を含
有するフラクションを会し、はとんど乾固するまで減圧
下で蒸発させた。次いで上記クロマトグラフィを操り返
し、適当なフラクションを前記と同様にして蒸発させだ
。残留物を水（！０ＷＩｔ）に溶解し、この溶液を減圧
下ｆ１とんど乾固するまで蒸発させた。次いで残査に分
析用アセトン（ム凰アセ）ｙ、２０ｙｄ）を加え、減圧
下で蒸発した。

このｉ＆後の操作を、泡状物が残留するまでｌＩｋに返
し九（約６回）。残留物を五酸化リン上で乾燥し、淡黄
色の吸湿性泡状物の９−〔Ｎ−イソブチｓ、−Ｎ−（ジ
メチルアミノメチＶン〕アンモニオ〕−９−デオキシー
トパラ半一ト（（Ｌ４１ｆ）を得、この物性は次のとν
りでめった。

■Ｒニジｒｎ、ｘ（ＵＳｒ）１７８５．１６８０？！び
盈６２０７：Ｍ＝ σＶ：λ１．Ｘ（■、０）２２２ｙｔｍ（ｇ　１２０７
０）ＮＭＲ：δ（烏Ｏ：■０Ｄ＝４．６１５）　０．８
４　（６■。

ｄ、　Ｊ　７１１Ｚ）−、１，７−Ｌ４　（ｉｆｆ、　
ＩＩ）、　Ｌ９−８．４　（Ｉｎ、　　Ｉｎ）、　　Ｌ
６５　（ｌｔｌ、　　ｄｄ、　　Ｊ　　１７及び２．６
Ｈｚ）、　４．２１　（３ｆＩ、　ｄ、　Ｊ　７ＪｉＩ
ｚ）。

４．７９（１■ｔ　ｔｔ　Ｊ　７．６Ｈｚ）ｊ　４．９
２　（ｌＦｉｌｌｌ）？５．７１（１■、　　ｄ、　Ｊ
　　１５Ｈｚ）　ｓ　　７．６？　＜ＬＬ　’）効力試
験結果 アモキシシリンとこの発明の化合物との相乗的な活性に
ついて、標準最小発育阻止嗅度（ＭＩＣ）の相乗性試験
を行い、下記の結果を得た。

代理人　弁理士野河信友部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ）： （式中ｉは任意に置換されたＣｌ−１１炭化水素基； 髪は基−ｘｔｙｔ・ Ｖは水素原子、゛基凰もしくは−ＮＲ’ｉＬ’。 凰は任意に置換された炭化水素基もしくは異項環基； ビは水素原子、基凰もしくは−ＯＲ蓚 ♂と♂及びｌは独立して水素原子もしくは基Ｒ答又は ｌとｇ％　♂とＩもしくはＷとｌは結合して異項環基を
   形成してもよい） で表される化合物、その酸付加塩又は塩になったエステ
   ル。 Ｌ　♂がＣ１→アルキル又はベンジル基である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ８、　式（置）：゛ （式中ｙｉ？、　Ｒ’、♂及び♂は式（１）ＫｊＰける
   定義と同一） で表される化合物、その酸付加塩又は塩になつ九エステ
   ルでら°る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化
   合物。 ｔｒが水素原子又はＣ１−・゛アル中ル基である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合−０ ５，１？とＶがそれぞれ独立して水素原子支はＣ１−・
   アルキル基である特許請求の範囲第８項又は第４項に記
   載の化合物 ６、式（Ｗ）　： （式中孔は任意に置換されたａｌ−ｔｓ炭化水素基；凰
   ８は水素原子又はカルボキシ保護基）で表される化合物
   又はそのアルキル化されうる誘導体と、式（糧）と（曙
   ）： （式中Ｒ３は水嵩原子、基８もしくは一〇Ｒｉ凰は任意
   に置換された炭化水素基もしくは異項環基； ｓ ＲはＣ１−アルキル基逼凰は基８又は −ＮＲＲ・ 髪、髪及びｔは独立して水素原子もしくは基８； １、！：Ｒ４又はＩと７は結合して異項環基を形成して
   もよい； Ｙはハロゲン原子又はＣ）−６アルコキシ基；Ｘは酸素
   原子又は硫黄原子； ２−は壇を形成するイオン） で表されるいずれかの化合物とを反応させ、その後必要
   に応じて １）保護基を除去し、 ―）酸付加塩を形成し、 ｉ）塩になり九エステルを形成する ことからなる式（１）及び（璽）： （式中！、Ｒ７ｍ’、　ｎ”Ｂ、−（Ｈｌｕ＜（ｖｔ＞
   、（■）ｐよび（１）に２ける定義と同一） で表される化合物、その酸付加塩及び塩になったエステ
   ルの製造法。 ７、式（Ｉｆ）　： 素基；Ｒ１４は基Ｒ１又は−ＮＢ”ｌｌニー、Ｉｔとｌ
   はそれぞれ独立して水素原子又は基ＩＬ；ｌＬｄ任意に
   置換され九炭化水素基又は異項環基；Ｉとｌは結合して
   異項環基を形成してもよい；凰　は塩素原子又は基ＸＲ
   （式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子ＮＲ１′はＣ１−６ア
   ルキル基）〕 で表される化合物、その酸付加塩もしくは塩になったエ
   ステルと式（■）： ＥＩＮｆｔ　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）（式中
   ２は水素原子、基孔又は−ｏｍｉｔは独立して水素原子
   又は基ａ；ａＦｉ式（ＩＩ）にｐける定義と同一、　Ｒ
   ３とＲ４は結合して異項環基を形成してもよい） の化合物と反応させ、その後必要に応じてｌ）エステル
   を除去し、 ことからなる式（１）と（■）： ０ （式中８、凰、凡、８及び８は式（［）及び＜Ｘ＞に２
   ける定義と同じ） で表される化合物、その酸付加塩及び塩になったエステ
   ルＯ製造法。 ８、式（１）： （式中８は任意に置換されたＣＩ　−１１炭化水素基； 凡は基−ＮＲＲｉ Ｉは水素原子、基几又は−ＮＩＸＩＸ’；ａは任意に置
   換された炭化水素基又は異項環基ｉ Ｒは水素原子、基凡又は−０Ｒ５ 凡、几及び凡は独立して水素原子又は基Ｒ；又は ｉと髪、ｔとＲ６、父はＲ１とｉは結合して異項讃基を
   形成してもよい） で表される化合物、その酸付加塩又は塩になったエステ
   ル、及び医薬的に受容な担体とからなる抗１１１成物。 　　・、 ９、さらにβ−ラクタム抗生物質を含有する特許請求の
   範囲第８項に記載の組成物。