JPS59181280A - ペネム化合物および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式で示されるラセミ体または光学的に
活性な形の新規な６−（ヒドロキシアルキル）−２−（
脂環式アルキルチオ）ベネム類およびその医薬的に受容
できる塩類ならびにエステル類に関する。

〔式中、Ｇはヒドロキシ低級アルキルである：Ｑは次式
の基 （Ａ）　　　　　　　　　　　　　ＣＢ）である； Ｒ１はカルボキシ、カルバミル、シアノ、ヒドロキシ、
アミノ、低級アルキルチオ、フッ素、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシまたは置換低級アルキル【ここ
で、該置換基はイミダゾリル（このイミダゾリルは下記
に定義される基Ｒで置換されていてもよい）、アミノ、
モノ−またはジー低級アルキルアミノ、ウレイド、セミ
カルバジド、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、低級アル
コキシ、カルバミルオキシ、カルボキシ、カルバミル、
低級アルキルカルボニル、スルホ、スルファミル、低級
アルキルスルホニル、低級アルコキシスルホニル、低級
アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキルカルボ
ニルまたはヒドロキシ低級アルキルスルホニルである。

ｌである；ただし、Ｒ１がチッ素原子または、ペネム環
の第２位に結合した硫黄原子のいずれかに隣接する炭素
原子に結合しており、それによって、基Ｑが側鎖１ （ＣＨ）ｎ−に結合する場合、このＲ１はヒドロキシ、
アミノまたはフッ素であることはできない；Ｒは水素、
低級アルキル、アミン低級アルキル、モノ−およびジー
低級−アルキルアミノ低級アルキル、カルボキシ低級ア
ルキル、スルホアルキル、ヒドロキシアルキル、シアン
、ヒドロキシ、アミン、モノ−およびジー低級アルキル
アミノ、アルキルスルホネート、スルファミル、ハロゲ
ノ、ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキシイ
ミノ−低級アルキノペカルボキシ、カルバミル、モノ−
またはジー低級アルキルカルバミル、ニトロ、カルバミ
ルオキシ、ウレイド、ウレイド低級アルキル、またはカ
ルバミルヒドラゾ低級アルキルである； Ｒ２およびＲ３はそれぞれ別個に、水素、低級アルキル
、アミン低級アルキル、モノ−およびジー低級アルキル
アミノ低級アルキル、カルボキシ低級アルキノペカルボ
キシ、ヒドロキシ低級アルキル、シアン、オキソ、カル
バミル、モノー低級アルキルカルバミルおよびジー低級
アルキルカルバミルからなる群から選択される： Ｒ４はＲ２およびＲ３について列挙した基類、スルホ低
級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジー低
級アルキルアミノ、低級アルキルスルホネート、スルフ
ァミル、ハロゲノ、ヒドロキシイミノ低級アルキルヒド
ロキシルイミノ、低級アルキルイミノおよび低級アルコ
キシイミノ低級アルキルからなる群から選択される；Ｘ
は０．．５’、　ＳＯ２、ＮＲ２（例えば、ＮＨ）また
はＮＣ０Ｒ２（ここで、Ｒ２は前記に定義したと３りの
ものである）である： ｍおよびルは１〜４である： ｐは１または２である； ｑは１．２または３である。〕 好ましいＲ１置換基は置換低級アルキル、例えば、ヒド
ロキシメチルまたはアミノメチルである。

好ましいＲ２およびＲ８は水素およびオキソから選択さ
れる。

好ましいＲ４は水素、アミノ、ヒドロキシ、オキソおよ
びカルボキシから選択される。

好ましい式Ｉの化合物はルが２〜４のものであり、最も
好丑しい化合物はルが２のものである。

また、式中のＱが基（Ｂ）であり、ｐ　７ｂ”−１であ
り、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｘ−ｂ″−Ｎ
ＣＯＲ２であり、とのＲ２はアミノまたは低級アルキル
アミノである化合物が好ましい。

Ｇは好ましくは、１−ヒドロキシエチルである。

本明細書で使用される”低級アルキル”という用語は、
炭素原子を１〜６個有するアルキル基を意味する。例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチノヘインチル、ヘ
キシルおよびこれらの対応する分枝鎖異性体類などであ
る。同様に、゛低級アルコキシ”という用語は炭素原子
を１〜６個有する直鎖または分枝側アルコキシ基を意味
する。

例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およヒフト
ギシなどである。”低級アルカノイルオキシ”という用
語は炭素原子を１〜６個有する直鎖捷たは分枝鎖アルカ
ノイルオキシ基を意味する。

例えば、アセトキシ、プロピオノキシ、ブチロキク、イ
ンブチルオキシおよびインブチルオキシなどである。”
オキソ”という用語は結合している炭素原子と共にカル
ボニル基を形成する二重結合性酸素原子をさす。

本発明の化合物類は多数の不斉炭素原子を有する。例え
ば、次の部分構造式Ｈに示される、第５位、第６位およ
び多分、２′位〜５′位の炭素原子が不斉炭素原子とな
る。また、Ｇがヒドロキシメチル以外のヒドロキシ低級
アルキルである場合、ヒドロキシ基が結合している炭素
原子も不斉炭素原子でおる。

Ｇが１−ヒドロキシエチルである場合、本発明の化合物
類は前記の不斉炭素原子のところで、５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ
または５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ立体配置を有することが好まし
い。本発明のこのようカ化合物の前記配置のうち好まし
い絶対配置は５Ｒ。

６Ｓ、８Ｒである。

弐Ｉの化合物は式■で示されるような２′〜５′位に不
斉炭素原子を有する。

本発明は立体特異形およびこのような立体異性体の混合
物の双方の形の式■の化合物を包含する。

本明細書で使用される“医薬的に受容できる塩類“とい
う用語は好ましくは、アルカリ金属塩類（例えば、ナト
リウムおよびカリウム塩類）；アルカリ土類金属塩類（
カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩類）；
脂肪族、環式脂肪族、（環式脂肪族）脂肪族または芳香
脂肪族１級、２級または３級モノ、ジまたはポリアミン
類若しくは複素環式塩基類のような様々な好適な有機ア
ミン類から生成されたアミン塩類（例えば、トリエチル
アミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジー（２−ヒド
ロキシエチル）アミン、トリー（２−ヒドロキシエチル
）アミン、４−アミノ安息香酸−２−ジエチルアミノエ
チルエステル、１−エチルピペリジン、ビシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ピ
リジン、コリジン、キノリン、プロ力イン、ジベンジル
アミン、１−エフエナミンおよびＮ−アルキルビ被リジ
ンから誘導された塩類）：または、塩酸、臭化水素酸、
沃化水素酸、リン酸または硫酸のような無機酸から生成
された酸付加塩づ頁；あるいは、トリフルオロ酢酸、ハ
ラ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸
、シュウ酸、コ・・り酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸
、マンデル酸、アスコルビン酸およびリンゴ酸のような
有機カルボン酸またはスルホン酸から生成された酸付加
塩類を意味する。

８−カルボキシル基および塩基性基（例えば、Ｒ１基が
アミンである）または基Ｑ（特に、チッ素原子を２個含
有する基Ｑを有する本発明の化合物類は分子内塩、即ち
、双性イオンを生成できる。

“医薬的に受容できる工夫チル類”とは、生理学的に分
解可能なエステル類、即ち、ペニシリン、セファロスポ
リンおよびベネム分野で公知の、体内で容易に分解され
て元の遊離酸になる代謝可能ナエステル類を意味する。

このようなエステル類を生成する塩類は例えば、インダ
ニル、フタリジル、メトキシメチル、グリシルオキシメ
チル、フェニルグリシルオキシメチル、チェニルグリシ
０ルオキシメチル、アセトキシメチルおよびピバロイル
オキシメチルなどである。

標準的な微生物学的効力検定法で試験した場合、本発明
の化合物類は表皮ブドウ球菌、および枯草菌のようなダ
ラム陽性菌ならびに大腸菌およびサルモネラ属菌のよう
なダラム陰性菌に対して活性である。更に、本発明の化
合物類はペニシリナーゼおよびセファロスポリナーゼの
ようなβ−ラクタマーゼを産生ずる微生物類に対して活
性を示す。

例えば、０．０８１μに寥の試験濃度で、黄色ブドウ球
菌７６０１０５０１の産生するこれらの１臀素に対して
活性を示した。大腸菌７１１２０１０１ＴＥＭ−１（β
−ラクタマーゼ産生微生物）に対して試験した場合、本
発明の化合物類は０．５００μυ箇で活性を示した。

本発明の化合物類およびその代謝産物は不快臭をほとん
どあるいは全く有しない。

本発明の化合物類は抗菌剤として、経口、非経口、局所
および経皮投与用に容易に製剤化できる。

従って、本発明は、本発明の化合物と製剤用担体からな
る医薬組成物を提供する。このような医薬組成物におい
て、本発明の化合物類は単独の活性抗菌剤として、また
は、他の抗菌剤および／または酵素阻害剤と共に併用で
きる。

経口投与の場合、本発明の化合物類は典型的には、錠剤
、カプセル剤、エリキシル剤などの剤形に製剤化される
。非経口投与の場合、溶液または懸濁液に製剤化できる
。

投与される本発明の化合物の投与量は、患者の年令、体
重、投与方法、予防捷たは治療すべき細菌感染の程度な
らびに投与される特定化合物の効力などのような様々な
因子を考慮して担当医が判断して決められる。典型的な
１日あたりの投与量は約１〜２５０ｍｇ／に９、好まし
くは約５〜２０ｍｇ／ｑの範囲内であり、これを多数回
にわけて投与する。

例えば、好適な生理学的に受容できる担体またけ希釈剤
と共に活性成分を例えば、１２５．２５０または５００
■のような適当量含有する投与単位で投与する。

本発明の別の目的は前記の式Ｉの化合物そのエステルま
たは塩の製造方法を提供することである。

この方法は、 Ａ）次式（［（（Ｌ）、Ｗ　（６）　）■（α） 、Ｕ Ｉｔ（Ｃｂ） （成虫Ｇは前記に定義したとおりのものである）の化合
物に基 −（ＣＨ）ｒＬ−Ｑ （式中、Ｑ％　ルおよびＲ１は前記に定義したとおりの
ものである）を常法により一！ｉ人することによって式
Ｉの化合物を製造する；または、Ｂ）一般式■ （式中、Ｇは前記に定義したとおりのものであり、Ｒは
有磯基である）の化合物を一般式Ｘ■１ Ｈ＆−（ＣＨ）　ｎ−Ｑ　　　　　　　　Ｘ１ｌ（式中
、Ｑ、　ｒＬ！６よびＲ１は前記に定義したとおりのも
のである）の化合物またはその反応性誘導体と反応させ
る（ここで、基Ｒは交換される基Ｒ′ ＣＣＨ）ｎ　Ｑ　　とは異なる基である）；またはＣ）
一般式ＸＩ Ｃ＝Ｏ Ｈ （式中、Ｇ、ｎ、ＲトおよびＱは前記に定義したとおり
のものであり、Ｚは酸素または硫黄である）の化合物を
三価の有機リン化合物の存在下で分子内に環化させる：
または Ｄ）少なくとも１つのＲ１がシアノまたはフッ素である
式■の化合物を製造する場合、式■の化合物中でＲ１を
示す少なくとも１個のヒドロキシ基をシアノまたはフッ
素基に転化する； ことからなることを特徴とする。

方法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤにおいて、必要ならば、官能基
は全て保護して窓く。

方法Ａ、　Ｂ、　ＣまたはＤにつづけて、所望の立体異
性体を分離する前または分離した後に、保護基を除去し
、そして、生成された式Ｉのにネム化合物を遊離酸とし
て、医薬的に受容できる塩またはエステルとして単離す
る。

方法Ａ 互変異性体〔■（ａ）、■（ｂ）〕の式■の化合物への
転化は好丑しくけ、欧州特許出、願第８８１１１６１５
゜７号明細書に開示された転化方法と同様な方法を使用
して行なう。即ち、 （１）式Ｘの化合物と反応はぜる。

Ｉ （式中、Ｑ、Ｒ’およびｎけ前記に定義したとおりのも
のである；Ｚｌは反応条件下で除去される基、例えば、
活性化ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＨ３５Ｏ２−０−１Ｏ
−Ｐ”　（Ｃ６Ｈａ　）３またはｃｐ３ＳＯｓ−基であ
る。好適なハロゲンは塩素、臭素および沃素である。） この反応はテトラヒドロフランのような有機溶剤中で不
活性雰囲気中で、例えば−５℃〜３０℃の範囲内の温度
で行なうことが好ましい。この反応は一般的に、塩基ま
たは酸受容体、例えば、無機炭酸塩の存在下で行なわれ
る。また、この反応は一般的に１〜３時間以内に終了す
る。

（ＩＩ）次式Ｘ′の１，２−エポキシ化合物と反応させ
る。

（式中、ＱおよびＲ１は前記に定義したと君りものであ
る；　ｎ／は０〜２である。） この反応は、４ネム環の第２位に結合した硫黄原子から
２番目の炭素原子に結合したＲ１基がヒドロキシル基で
ある式Ｉの化合物、即ち、次の部分構造式 を有する化合物を製造するのに使用できる。

このような反応は互変異性体と式Ｘ′の化合物を室温ま
たは室温付近の温度で、通常は、ジメチルホルムアミド
のような適当な不活性溶剤中で混合することによって実
施できる。

方法Ｂ スルホキシド置換を含むこの方法は、例えば、ジクロル
メタンまたはＴ　ＩＩ　Ｆのような不活性溶剤中で実施
できる。反応温度は通常、０℃〜−７０℃の範囲内であ
る。

チオール化合物Ｘ■自体を使用する場合、この反応は一
般的に、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチル
アミンのような有機塩基または水酸化カリウム若しくは
ナトリウムメトキシドのような無機塩基などの塩基の存
在下で行なわれる。

別法として、反応性誘導体、例えば、アルカリ金属塩、
好ましくは、ナトリウムまたはカリウム塩を使用できる
。

弐■のスルホキシドは式Ｍ′の化合物 （式中、ＧおよびＲは前記に定義したとおりのものであ
る）を緩和な酸化剤（例えば、ぜルオキシ安息香酸）で
、不活性溶剤（例えば、ジクロルメタン）中で、−３０
℃〜２０℃の範囲内の温度（例えば、０℃〜５℃）で処
理することによって製造できる。

式Ｘ′の化合物は欧州特許出願明細書公報第１８６６２
号に開示された方法または本明細書に開示された方法に
よって製造できる。

方法Ｃ 式Ｘ■の化合物を環化することからなるこの方法は欧州
特許出願公報第５８８１７号に開示された方法と同様な
方法により実施できる。

この方法は通常、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテルのよ
うな脂肪族ニーデル類；ジオキサンのような環状エーテ
ル類；テトラヒドロフラン；および、塩化メチレンおよ
びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類のような
不活性溶剤中で実施例 一般的に、この環化反応は２０℃〜８０℃、通常は４０
℃〜６０℃の範囲内の温度で、６〜２４時間にわたって
行なわれる。

好適な三価の有機リン化合物は環式および／または脂環
式トリアルキルホスファイト類、トリアリールホスファ
イト類および混合アリールアルキルホスファイト類また
はホスホルアミド類などである。好ましい三価の有機リ
ン化合物はトリアルキルホスファイトであり、最も好ま
しい化合物はトリエチルホスファイトである。

方法り この方法は、ヒドロキシアルキル基のヒドロキシをフッ
素またはシアノで置換する当分野で公知の方法によって
実施できる。

好適な一般的方法は、ヒドロキシ側鎖をジアルキルアジ
ドカルボキシレートＣＤＡＣ）およびトリフェニルホス
フィン（ＴＰＰ）と反応させ、ヒドロキシを除去可能な
基に転化し、次いで、フッ素またはシアノアニオンで置
換できる。例えば、塩化メチレンのような適当な不活性
溶剤中の好適な保護波ネム溶液を一３０℃〜−１０℃、
好ましくは、−２０℃に冷却しながらＤＡＣおよびＴＰ
Ｐ反応化合物に添加できる。次いで、フッ素またはシア
ンイオン源を添加できる。例えば、シアン化ナトリウム
またはカリウム若しくは、ジフェノキシシアノホスフィ
ンあるいは、フッ化水素のピリジン溶液を添加できる。

別法として、例えば、通常、無機塩基（例えば、炭酸カ
ルシウム）の存在下で、適当な保護ペネムを三フッ化ジ
アルキルアミノ硫黄、好ましくは、三フッ化ジエチルア
ミノ硫黄と反応させ、ヒドロキシをフッ素に変換できる
。

一般的に、本発明の方法では、式〔■（σ）、［（ｂ）
ｌ）、ＸｌよびＸ［１１の化合物および方法りの出発ペ
ネムのカルボキシル基はそれぞれの方法で保護されてい
る。例えば、方法Ａのアルキル化方法では式Ｉの対応化
合物のカルボキシ保護誘導体を得、その後、脱保護され
る。前記化合物のアゼチジン環の第３位に結合したヒド
ロキシアルキルのヒドロキシ基もまた都合よく保護され
る。

本発明の方法で使用される好適なヒドロキシ保護基はβ
−ラクタムで前記のような目的に都合よ〈使用され、そ
して、犠鉛元素を使用する方法またはその他の常法によ
って容易に除去できるような塩類である。好ましいヒド
ロキシ保護基はトリクロロエトキシカルボニル、ジメチ
ルトリブチルシリル、トリメチルシリルオキシカルボニ
ルおよびトリメチルシリルである。トリメチルシリルは
特に好ましい保護基であり、これは、緩和な酸水溶液、
例えば、酢酸水溶液で処理することによって除去できる
。

好適なカルボキシ保護基はペネム化合物について常用さ
れており、また、Ｋネム分子中に存在する他の官能基と
反応することなく常用の条件下で除去することのアきる
ような基である。例えば、脂Ｕｊ族、ｐ−ニトロベンジ
ルぢよびトリクロロエチルなどである。好ましいカルボ
キシ１呆獲基はアリルである。

保護カルボキシ基から保護基を除去することは保護基の
本体に応じて選定される常法により実施できる。好まし
い保護基であるアリル基を除去する場合、これは一般的
に塩基の存在下で接触条件下で行なうことができる。好
まし〜くは、欧州特許出願公報第００１８６６８号に開
示された方法を使用して行なう。従って、アリル基は好
ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまた
は塩化メチレンのような適当な中性溶剤を使用し、アル
カリ金属アルキルカルボキシレート、好ｔＬ＜は２−エ
チルヘキサン酸カリウムまたはナトリウム（これはアル
カリ金属ペネム塩、好ましくは、ナトリウムはカリウム
４ネム塩を直接生成する）またはカルボン酸、好ましく
は、２−エチルヘキサン酸（これはペネムの遊離酸を生
成する）をパラジウム化合物とトリフェニルホスフィン
の混合物を触媒として用いて除去する。

生成物が双性イオンの場合、アリル基の除去には触媒と
緩和親核試薬（例えは、ｌｌ２Ｑまたはアルコール）だ
けが用いられる。

前記の塩類およびエステル類の製造は、ペニシリン類、
セファロスポリン類および被ネム類のようなβ−ラクタ
ム類の塩を製造するための常法により行なうことができ
る。塩は前記のようにアリル基の脱保護の際、または、
例えば、Ｆ１？’Ｊ酸を適当なカルボン酸のアルカリ金
（−チ塩ｊ貝のような金属化合物類で、若しくは、アン
モニアあるいは］７４当な有機アミンで処理することに
よって製造“できる。

好ましくは、化学ａ論的量の、またに１、イヴくわずか
に過剰喰の塩形成剤を使用する。化合物の酸付加塩は通
常の方法で得られる。例えば、式Ｉの化合物を酸または
適当なアニオン交換試薬で処理するととＫよって得られ
る。双性イオンは酸付加塩のような塩を等電点まで中和
すること釦よって生成させることができる。エステル類
はぜニジリン類およびセファロスポリン類の対応するエ
ステル類の製造に用いられる方法と同様な方法により製
造できる。

塩類は通常の方法で遊離のカルボキシ化合物に転化させ
ることができる。

本発明の化合物類はラセミ体混合物として調製すること
ができる。例えば、出発化合物がラセミ体混合物である
場合、５Ｒ，６８，８Ｒ化合物はそのエナンチオマー（
＠像異性体）、１（ＩＪち、５ｓ。

６Ｅ、ＢＳ化合物との等景況合物として生成される。所
望により、この二種類の′ｒナンチオマーは常法により
分離させることができる。例えば、（−）−ブルシンま
たは（十）−および（−）−エフェドリンのような光学
的に活性なアミン化合物から誘導された塩類のような光
学的に活性な塩類の分別結晶はより分離させることがで
きる。

別法として、反応工程中で光学的に活性な出発物質を使
用することによって光学的に活性な形の化合物類を製造
することもできる。

前記の方法で使用される出発物質は当業者に公仰であり
、また、標準的な方法により製造することもできる。

Ｒ″がシアンまたはハロゲンのような基で置換された低
級アルキルである式Ｉの化合物類は次式Ｘ■の化合物か
ら製造できる。

Ｒ″ ― Ｌ−０−ＣＣＨ）ｎ−Ｑ　　　　　　ＸＩ（式中、Ｒ“
はヒドロキシ低級アルキルであり、ｎおよびＱは前記に
定義したとおりのものであり、また、Ｌはヒドロキシ保
穫基である。）Ｒ″基のヒドロキシは、例えば、室温の
乾燥ピリジン中で塩化メシルと反応させることによって
メシル化される。次いで、このメシル基は適当なシアノ
オたけハロゲン含有試薬、例えば、シアン化す）　ＩＩ
ウムまたはフッ化水素と反応させることによって置換で
きる。次いで、この保穫酸素を脱保訟し、そして、置換
または、適当なＺ基へ官能基化させることができる。例
えば、Ｒ“基を前記のようにして塩化メシルと反応させ
ることによってメシル化させることができ、または、−
・ロゲン化水素と反応させることによってノ・ロゲン化
物に転化させることができる。

式〔■（α）、ＩＩ　（ｂ）　）の互変異性化合物は欧
州特許出願公報第８８１１１６１５．７号に開示された
方法により製造できる。

適当な製造方法を下記に説明する。便宜上、５Ｂ、６Ｓ
、ＳＲ立体配置で６−（１−ヒドロキシエチル）置換体
化合物の製造について説明する。

しかし、言うまでもなく、同じ方法により他の立体配置
を有する化合物、第６位に他のヒドロキシアルキル置換
基を有する化合物、ならびにアＩＪ　）し以外のカルボ
キシ保護基を有する化合物も製造できる。

この方法で好ましい態様のものは次の工程からなる。

（ｃｚ）　　次式ＸＸ （式中、Ｒ３は硫黄保護基、例えば、トリノ二二ルメチ
ル基である）の７ゼチジノンを次式ＸＸＩ１ ＷＣ＆Ｃ−０ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ＸＸＩ（式中、Ｗは脱
離基、例えばヨウ素または臭素である）のα−置換アル
キルアセテートと反応させ、次式ＸＸ■ この反応は酸受容体の存在下で１５〜３０℃で行なうこ
とができる。好１しくは、この反応はアセトニトリル中
で、酸受容体として炭酸セシウムまたは水酸化テトラア
ルキルアンモニラムラ使用して行なわれる。

（ｂ）　　式ＸＸ■の化合物を化学量論的に過剰量の亜
鉛元素で、テトラヒドロフランのような適当な有機溶剤
中の塩酸中で１５〜２５℃で処理し、次式の化合物を生
成する。

（Ｃ）　　式ＸＸ■の化合物をビス−トリメチルシリル
アセトアミドと反応させることによって第５位のヒドロ
キシ基をトリメチルシリル基で保護する。この反応は好
適には、ジメチルホルムアミドのような溶剤中で０〜８
０℃で行なわれる。

（力　得られた保護化合物を次式ＸＸＩＶＳ　＝Ｃ（Ｙ
　）２　　　　　　ＸＸＩＶ（式中、Ｙはハロゲン、ナ
フチルオキシまたはイミダゾリルのような脱離基である
）のチオカルボニル化合物と、一般的に、前記の工程で
使用された溶剤と同じ溶剤を使用し、１０℃〜４５℃の
範囲内の温度で反応させ、次式ＸＸｖ （式中、Ｐｒはトリメチルシリルであり、また、Ｙは前
記に定義したとおりのものである）の化合物を生成する
。

（ｇ）　　式ＸＸＶの化合物を等モル量のリチウムジイ
ソプロピルアミドのような強塩基で処理し、式〔■（（
Ｌ）、［（６））の化合物を生成する。一般的に、この
反応は、テトラヒドロフランのような無水の不活性有機
溶剤中で、塩基を式ＸＸＶの化合物の溶剤溶液に添加し
ながら行なわれる。代表的な反応温度は一５０℃〜−１
００℃であり、また、反応は一般的に５分間〜２４時間
以内に終了する。

式ＸＩの化合物は欧州特許出願公報第５８８１７号に開
示された方法により製造でき′る。例えば、次式 （式中、Ｇ％　”％およびＱは前記に定義したとおりの
ものである）の化合物を次式 （式中、Ｐ、は前記に定義したとおりのカルホキ保護基
である）の酸の反応性誘導体（例えば、塩化物）と反応
させる。この反応は通常、普通のアシル化条件、即ち不
活性溶剤中で、有機塩基、好ましくは、８級アミンの存
在下で行なわれる。

基Ｑは例えば次のような基である。

５ ＣＯＮＨ。

本発明の化合物類のうちの代表例は次の式で示される化
合物類を含む。

〔式中、−Ｙ−Ｑは Ｈ ■ （Ｊ：Ｈｓ （？Ｈ ＣＨ。

ならびに、これらのナトリウムまたはカリウム塩若しく
は代謝可能なエステル類である；構造式中の米記号はＲ
ＸＳまたはＲ若しくはＳ配置の鏡像中心を示す。〕 １Ｌ （Ａ）　％化メチレン３０ゴ、および塩化メチレン１０
麻中のジイソプロピルエチルアミン０．８８ｍ１に０℃
で１−エトキシ−１−〔２−メチルスルホニルオキ’ｉ
−８−（４−Ｎ−メチルカルバモイル−ピペラジン− ０、７　５ｇを溶解させた。次いで、得られた混合物に
、Ｃ５Ｒ，６８．８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−２ネムー３−カルボン酸アリルおよ
びＣ５Ｒ，６Ｓ，ＳＲ）−２−チオ７−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ベネム−３−カルボン酸アリル１ｇをテ
トラヒドロフラン１０反にとかして作った溶液、水１０
ｍ１２３よび重炭酸ナトリウム０．３ｇを添加した。薄
層クロマトグラフ（メタノール／塩化メチレン、１：９
）で出発物質の不存在が確認されるまで室温で撹拌した
。

真空中で溶剤を蒸発させ、得られた残留物を水と塩化メ
チレンの二層に分離させた。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、そして、真空中で溶剤を蒸発させた。得ら
れた残留物をシリカゲルにより２５％酢酸エチル／塩化
メチレンから１００％酢酸　チルで傾斜溶離し精製した
。５Ｒ，６８。

８Ｒ，２（Ｒ，Ｓ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（１−（エトキシ−１−エトキシ）−メチル−２−
Ｃ４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル）エチルコチ
オ−被ネムー８ーカルボン酸アリルが得られた。

（Ｂ）工程（Ａ）の生成物１７４■を水／テトラヒドロ
フラン（１：１）混液１０ｍ／に溶解し、次いで、ｐ−
トルエンスルホン酸の５％水溶液でｐＨ値を８にあわせ
た。この混合物を１、５時間静置し、真空中で溶剤を蒸
発させ、得られた残留物を重炭酸ナトリウムの５％水溶
液と塩化メチレンとの二層に分離させた。有機層を蒸発
させ、５Ｒ，６Ｓ。

８Ｒ．２’＜Ｒ，Ｓ）−６−＜１−ヒドロキシエチル）
　−　２　−　（　２’−ヒドロキシメチル−２’−　
（　４　−Ｎ−メチル力ルバモイルービ被ラジンー１−
イル）エチルクチオーベネム−３−カルボン酸アリルを
得た。

＜Ｃ＞アルゴン雰囲気下で、工程Ｂのアリルエステル生
成物を塩化メチレン１０ｄに再溶解させ、トリフェニル
ホスフィン２５ｍ９、２−エチルヘキサン酸４５■およ
びＰｄＯ試薬１０ｍ９を添加した。薄層クロマトグラフ
（展開溶媒＝５％メタノール／塩化メチレン）によって
反応の終結が確認されるまで、この混合物を放置した。

得られた生成物を水（　２　Ｘ　１　０７ｎｌ）で抽出
し、次いで水層を塩化メチレン（３ｘｌＯｍｌ）で洗浄
した。水層を凍結乾燥し、粗生成物を得た。この生成物
を逆相カラムクロマトグラフ（２５ｇシリカゲル：溶離
剤は水）で精製することにより標記の化合物を得た。

（Ａ）５℃でＣ５Ｂ，６Ｓ，ＳＲ）−２−エチルチオ−
６−（１−ヒドロキシエチル）Ｋネムー３−カルボン酸
アリル２ｇを塩化メチレン８０ｍに溶解させ、炭酸カル
シウム２ｇ次いで、ｍ−過安息香酸１．１．９の塩化メ
チレン（２０ｍ／）溶液を添加した。２０分間経過後、
反応混合物を水１００プで抽出し、二層に分離し、そし
て、有機層を蒸発させ、＜５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−エ
チルスルフイニ／Ｌ／−６−（１−ヒドロキシエチル）
セネムー８−カルボン酸アリルを得た。

（Ｊ３）工程Ａの生成物５００１１ｇをテトラヒドロフ
ラン４ｄと水２ｄからなる混液に溶解させ、重炭酸ナト
リウム１００叩、次いで、１−エトキシ−１−（２−メ
ルカプト−８−（４”Ｎ−メチルカルバモイル−ピペラ
ジン−イル）プロポキシエタンの生成物７００ダを添加
し、そして、１時間放置した。得られた混合物を塩化メ
チレンと水との二層に分離させ、塩化メチレンを蒸発さ
せ、そして、得られた残留物をシリカゲルカラムで塩化
メチレン／テトラヒドロフラン（１：１）混液を溶離剤
として使用することによって精製し、５Ｒ，６Ｐ；。

８Ｒ，２，ＣＲ，５）−２−Ｃ１−（エトキシ−１−エ
トキシ）−メチル−２−Ｃ４−Ｎ−メチルカルバモイル
−ピペラジン−１−イル）−６−（ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸アリルを得た。

＜Ｃ＞得られたアリルエステルを実施例１の工程Ｂおよ
びＣで述べた方法により処理し、析記の化合物を得た。

前記の方法により、適当な出発物質を使用し、次式の化
合物を得た。

次の実施例において、活性成分は５Ｂ、６８゜８Ｒ，２
ＣＲ，５）−６−＜１−ヒドロキシエチル）　−２−［
２’−ヒドロキシメチル−２’−（４−Ｎ−メチルカル
バモイルーピ波うジンー１−イル）−エチル］チオーイ
ネムー３−カルボン酸または等量の、その医薬的に受容
できる塙またはエステル、若しくは、等量の、前記式Ｉ
の他の化合物である。

注射溶液 活性成分　　　　　　　　１００　　　　５００メチル
パラベン　　　　　　　１．８　　　　　１．８プロピ
ルパラベン　　　　　　０．２　　　　　０．２亜硫酸
ナトリウム　　　　　　８．２　　　　　　ａ２ＥＤＴ
Ａ２ナトリウム　　　　０．１　　　　　０．１硫酸ナ
トリウム　　　　　　　２．６　　　　　２．６全量１
．０ゴ　　全階１．０ゴ 調製方法 １、パラベンをしき水（全量の８５％ンに６５〜７０℃
に溶解させる。

２．２５．８５℃にまで冷却する。亜硫酸す）　ｌラム
、ＥＤＴＡ２ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを添加し
、溶解させる。

３、活性成分を添加し、そして、溶解させる。

４、注射用蒸留水を添加し、全量にする。

５、この溶液を０．２２μのメンプランを通して痙過し
、そして、適当な容器に充てんする。

６、この容器をオートクレーブで最終的に滅菌する。

活性成分　　　　０．５　　　　　１．０この粉末の溶
解用として、注射用滅菌蒸留水または注射用静菌水を特
徴する 特許出願人　　　シエリング・コーポレーション′−″
・７ｉ 代　理　人　弁理士　　湯　浅　恭　三ｉ５．：し−・
二」 （外４名） −セイス アメリカ合衆国ニューシャーシ ー州０７４５６リングウツド・エツ ジウッド・ロード１３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式で示される化合物、またはその医薬的に受容
   できる塩類またはエステル類。 ７？】 〔式中、Ｇはヒドロキシ低級アルキルである；Ｑは次式
   の基 （，４）　　　　　　　　　　　　ＣＢ）でめる： Ｒ１はカルボキシ、カルバミル、シアノ、ヒドロキシ、
   アミノ、低級アルキルチオ、フッ素、低級アルコキシ、
   低級アルカノイルオキシまだは置換低級アルキル（ここ
   で、該置換基はイミダゾリル（このイミダゾリルは下記
   に定義される基Ｒで置換されていてもよい）、アミノ、
   モノ−またはジー低級アルキルアミノ、ウレイド、セミ
   カルバジド、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、低級アル
   コキシ、カルバミルオキシ、カルボキシ、カルバミル、
   低級アルキルカルボニル、スルホ、スルファミル、低級
   アルキルスルホニル、低級つ′ルコキシスルホニノペ低
   級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキルカル
   ボニルまたはヒドロキシ低級アルキルスルホニルである
   。）である：ただし、Ｒ１がチッ素原子貰たけ、ベネム
   環の第２位に結合した硫黄原子のいずれかに隣接する炭
   素原子に結合しており、それによって、基Ｑが側鎖１ −ＣＣＨ）ｒＬ−に結合する場合、このＲ１はヒドロキ
   シ、アミノまたはフッ素であることはできない；Ｒは水
   素、低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノーおよび
   ジー低級−アルキルアミノ低級アルキル、カルボキシ低
   級アルキル、スルホアルキノベヒドロキシアルキル、シ
   アン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジー低級アル
   キルアミノ、アルキルスルホネート、スルファミル、ハ
   ロゲノ、ヒドロキシイミノ低級アルキル、低級アルコキ
   シイミノ−低級アルキル、カルボキシ、カルバミ／Ｌ／
   。 モノ−またはジー低級アルキルカルバミル、ニトロ、カ
   ルバミルオキシ、ウレイド、ウレイド低級アルキル、ま
   たはカルバミルヒドラゾ低級アルキルである； Ｒ１およびＲ８はそれぞれ別個に、水素、低級アルキル
   、アミノ低級アルキル、モノ−およびジー低級アルキル
   アミノ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、カルボ
   キシ、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、オキソ、カル
   バミル、モノー低級アルキルカルバミルおよびジー低級
   アルキルカルバミルからなる群から選択される； Ｒ４はＲ２およびＲ８について列挙した塩類、スルホ低
   級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−ｇよびジー低
   級アルキルアミノ、低級アルキルスルホネート、スルフ
   ァミル、ハロゲノ、ヒドロキシイミノ低級アルキルヒド
   ロキシルイミノ、低級アルキルイミノおよび低級アルコ
   キシイミノ低級アルキルからなる群から８択される；Ｘ
   はｏ、　５Ｘｓｏ２、Ｎ＆（例えは、Ｎｌｉ　）寸たは
   ＮＣ０Ｒ２（ここで、Ｒ２は前記に定義したとおりのも
   のである）である； ｍおよびルは１〜４である； ｐは１または２である； ｑは１．２または３である。〕 （２）Ｇが１−ヒドロキシエチルであり、立体配置が５
   Ｒ，６，Ｓ’、８Ｒであることを特徴とする特徴請求の
   範囲第１項記載の化合物。 （８）　　Ｒ’が特許請求の範囲第１項に記載された置
   換低級アルキル基である特許請求の範囲第１項才たけ２
   項記載の化合物。 （４）　　Ｒ”がヒドロキシメチルまたはアミノメチル
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （５）Ｑが基（Ｂ〕であり、ｐが１であり、Ｒ２、Ｒ３
   およびＲ４が水素であり、そして、Ｘが−ＮＣＲ２（こ
   こで、Ｒ２はアミノまたは低級アルキルアミノである）
   である特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化
   合物。 （６）医薬的に受容可能な担体または賦形剤と共に、特
   許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物を含
   有することからなる医薬組成物。