FI104822B

FI104822B - Menetelmä karbapeneemi- ja peneemiyhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI104822B
Application number: FI933926A
Authority: FI
Inventors: Akira Yoshida; Kozo Oda
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1993-09-08
Publication date: 2000-04-14
Also published as: GR3033555T3; IL106959A; NO933195D0; DE69328600T2; CA2105746A1; RU2070555C1; IL106959A0; DE69328600D1; HUT65301A; AU4624393A; PT587436E; KR940007031A; HK1011975A1; NO304981B1; NO933195L; KR100300365B1; ATE192747T1; ES2147743T3; NZ248629A; CZ187493A3

Description

5 104822

Menetelmä karbapeneemi- ja peneemiyhdisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av karbapenem- och penemföreningar

Esillä oleva keksintö liittyy uuteen menetelmään joukon karbapeneemi- ja peneemiyhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia antibiootteina. Keksinnöllä saadaan myös joukko uusia välituotteita, joita käytetään tässä menetelmässä.

10 Penaami- ja kefeemiantibiootteja on tunnettu monta vuotta ja niillä on osoittautunut olevan huomattavaa arvoa tartuntasairauksien hallitsemisessa ja ennaltaehkäisyssä. Sittemmin, peneemi- ja karbapeneemiantibiootteja on kehitetty ja niistä on myös havaittu olevan suurta etua. Peneemi- ja karbapeneemiyhdisteillä on yhteistä perusrakenne, joka voidaan esittää kaavalla (A): 15 t._ ‘ (A) J-N- 20 jossa Z on rikkiatomi tai kaavan >CH2 mukainen ryhmä, joka voi valinnaisesti olla • substituoitu alkyyli- tai alkoksiryhmällä. Ne yhdisteet, joissa Z on rikkiatomi, ovat peneemiyhdisteitä, kun taas ne, joissa Z on kaavan > CH2 -ryhmä tai kaavan > CH2 25 mukainen substituoitu ryhmä, ovat karbapeneemiyhdisteitä. International Union of Pure and Applied Chemistry:n (IUPAC) suositusten mukaisesti, tässä mainitut 9 yhdisteet nimitetään puolisystemaattisesti käyttämällä peneemi- ja karbapeneemiä ♦ . kantayhdisteenä. Ymmärtämisen helpottamiseksi, edellä oleva kaava (A) esittää myös relevantit numerot käytetyssä renkaan numerointijärjestelmässä tässä kuvattujen 30 yhdisteiden kuvaamiseksi.

Monet yhdisteet, joilla on tioliryhmä liittyneenä peneemi- tai karbapeneemiyhdisteen **· 2-asemaan, ovat tunnettuja ja niiden uskotaan olevan arvokkaita antibiootteja. Monet 2 104822 sellaiset yhdisteet valmistetaan synteettisesti. Varsinkin l-B-metyylikarbapeneemijoh-dannaisia, joihin tällä hetkellä kohdistetaan huomattavaa mielenkiintoa tällä alalla, on valmistettu synteettisesti, koska mitään mikro-organismia ei ole löydetty, joka erittää niitä. Erinomainen menetelmä näiden yhdisteiden syntetisoimiseksi, joka voittaa 5 monien aikaisempien menetelmien haitat, on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai nro Hei 1-25780 ja siihen liittyy rikkiatomin hapettaminen karbapenee-min 2-asemassa S-oksidiksi (s.o. sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä) ja sitten korvaamalla tuloksena saatu sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmä halutulla merkaptoryhmällä, esimerkiksi kuten on esitetty seuraavassa reaktiossa: 10 OH CH3 O HSv IMI1 t —. N—.

CH3^|-XO)—C1 - \ 3—CONH-) 15 ,Χν-^ ? O COOPNB '

HjC'^N-PNZ

OH CH3 CONH, 20 -- ! H H f

Sv<^n^n-pnz .J—N-n. I

CT COOPNB ch3 25

Kun tämä reaktio kuitenkin suoritetaan tavanomaisella tavalla, jossa käytetään . . orgaanista emästä, monissa tapauksissa substituointireaktiossa muodostunut sul- feenihappo saa aikaan erilaisten sivutuotteiden tuottamisen, joka johtaa alhaiseen reaktiosaantiin. Esimerkiksi additioeliminointireaktion saannin, joka on esitetty edellä 30 olevassa reaktiokaaviossa, sanotaan olevaan 22 % japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai nro Hei 1-25780.

• · t 104822 3

Olemme nyt yllättäen havainneet, että jos reaktio suoritetaan alkuaineiden periodisen järjestelmän ryhmän II tai III metallin suolan läsnäolossa, orgaanisen emäksen sijasta, saantia voidaan paljon parantaa ja voidaan saavuttaa 40-80 %:n suurempia saantoja (joskus yli 90 %), niiden saantien sijasta, jotka ovat noin 20 %, jotka 5 voidaan saada tekniikan tasossa.

Tämän keksinnön kohteena on saada aikaan menetelmä 2-substituoitujen tiojohdan-naisten valmistamiseksi.

10 Keksinnön erityisempänä lisäkohteena on saada aikaan menetelmä sellaisten yhdistei den valmistamiseksi, joka sallii niiden saamisen korkeina saantoina.

Muut kohteet ja edut selvenevät selityksen edetessä.

15 Yleisesti ottaen esillä olevalla keksinnöllä saadaan menetelmä kaavan (I) mukaisen peneemi- ja karbapeneemiyhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi 20 6

Jicc » cY OOOR1 25 missä: - · on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä; 30 R6 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä; • · ( 4 104822 7 7 X on rikkiatomi tai kaavan >CHR mukainen ryhmä, jossa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja A on 5 alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai on substituoitu substituent il la, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu aminoryhmät ja suojatut aminoryhmät; 10 fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu kaavan -CONR^R^ mukaisella ryhmällä, jossa R° ja R7 on itsenäisesti valittu alkyyliryhmistä, joissa on 1-6 hiiliatomia tai R^ ja R^ yhdessä ovat kaavan -(Cl^jg- mukainen ryhmä, fenyylialkyyliryhmä, jossa alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia ja fenyyliryhmä on 15 substituoitu nitroryhmällä, tai heterosyklinen ryhmä, jossa on 4-7 rengasatomia, ainakin yhden mainituista atomeista ollessa typpiheteroatomi ja muiden ollessa hiiliatomeja, mainitun ryhmän ollessa substitoitu substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit B 20 hiiliatomeissa, ja substituentit typpiheteroatomeissa, kuten määritellään myöhemmin; mainitut substituentit B on valittu ryhmästä, johon kuuluu 25 vetyatomit, happiatomit karbonyyliryhmän muodostamiseksi rengashiiliatomin kanssa, kaavan -CONR^R^ mukaiset ryhmät, joissa R® ja R^ on määritelty kuten edellä, ja 30 kaavojen (B-I) ja (B-II) mukaiset ryhmät: • ·' 104822 5

9 / \ T _2D O

5 " -C— N N R II /""η 28 29

\_f —C-N -j-NR R

(B-D

(Β-Π) 10 joissa R20 on aminoa suojaava ryhmä; ja 15

9Q

R ja RX7 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, ja aminoa suojaavat ryhmät; mainitut substituentit B1 on valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, alkyyliryh-20 mät, joissa on 1-6 hiiliatomia, aminoa suojaavat ryhmät, kaavan -C(=NR16)R17 mukaiset ryhmät, joissa R^ on aminoa suojaava ryhmä ja R17 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja jossa menetelmässä annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen 25 30 ] T (Π) ΛΝ \0CR- *·< 104822 6 jossa Rl ja X ovat kuten määriteltiin edellä, k on 1 tai 2 ja on: alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai on substituoitu suojamlla aminoryhmällä tai 5 fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu kaavan -CONR^R^ mukaisella

O Q

ryhmällä, jossa R° ja R7 on määritelty kuten edellä; reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 10 ASH (III) jossa A on, kuten määriteltiin edellä ja haluttaessa poistetaan mahdolliset suojaryh-mät. Mainitun kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja mainitun kaavan (III) mukaisen 15 yhdisteen reaktio suoritetaan magnesiumin tai alumiinin suolan läsnäollessa.

Useat kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joita käytetään lähtöaineina edellä olevassa reaktiossa, ovat uusia yhdisteitä. Nämä uudet yhdisteet ovat ne kaavan (IV) mukaiset yhdisteet: 20 ?*' R« (0¾ I-/4' XOOR1 • · joissa: 30 R^ on määritelty kuten edellä; R^ on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä; 104822 7 R4^ on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, halogeeniatomi, aiyyliryhmä, kuten on määritelty edellä tai aryylioksiryhmä, jossa aryyliosa on kuten on määritelty edellä; 5 R43 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on Ι ό hiiliatomia, hydroksiryhmä, halogeeniatomi, syanoryhmä, nitroryhmä tai kaavan

O Q O Q

-NR°R mukainen ryhmä, jossa R° ja R^ on määritelty kuten edellä; j R4~* ja R4^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on Ι-ΙΟ 6 hiiliatomia ja aryyliryhmät kuten on määritelty edellä tai R4^ ja R4^ yhdessä ovat kaavan -(CH2)q-Or-(CH2>s- mukainen ryhmä, jossa g ja s on itsenäisesti valittu tyhmästä, johon kuuluu 0 ja kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1; 15 Y on happiatomi tai rikkiatomi; ja j on 0, 1 tai 2; 20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.

• ' 1

Kaavan (I), (II) ja (IV) mukaisissa yhdisteissä, joissa RA on karboksia suojaava ryhmä, tämä voi olla mikä vain sellainen ryhmä, jota yleensä käytetään β-laktaamian- tibioottien synteesissä ja kun kyseessä on kaavojen (II) ja (IV) mukaiset yhdisteet, 25 jotka ovat yksinkertaisia väliaineita, mitään erityistä rajoitusta ei ole; kun kyseessä on kaavan (I) mukaiset halutut yhdisteet, joita voidaan käyttää terapiassa, on , ·* huolellisesti valittava suojaryhmä, jos suojaryhmää on läsnä. Edullisesti, kun kyseessä on kaavan (I) mukaiset yhdisteet, R* on vetyatomi tai esteriryhmä, kuten on kuvattu yksityiskohtaisemmin myöhemmin. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä 30 ovat: 104822 8 alemmat alkyyliryhmät, joissa on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, neopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-5 dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibu-tyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät; näistä ovat edullisia ne alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyyli-, etyyli- ja t-butyyliryhmät; 10 aralkyyliryhmät, jotka ovat edullisesti alkyyliryhmiä, joissa on 1-4, edullisesti 1-3, edullisemmin 1 tai 2 ja edullisimmin 1, hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä (edullisemmin 1, 2 tai 3) aryyliryhmällä, kuten määriteltiin edellä, kuten bentsyyli-, difenyylimetyyli-, trifenyylimetyyli-, 4-nitrobentsyyli-, 2-nitrobentsyy-li-, 1-naftyylimetyyli-, a-metyylibentsyyli-, α,α-dimetyylibentsyyli-, 1-fenyy-15 lietyyli-, fenetyyli- (s.o. 2-fenyylietyyli), 3-fenyylipropyyli- ja 4-fenyylibutyyli-ryhmät, joista edullisia ovat bentsyyli-, difenyylimetyyli-, 4-nitrobentsyyli- ja 2-nitrobentsyyliryhmät; alkenyyliryhmät, joissa on 2-6, edullisesti 3 tai 4, hiiliatomia ja jotka on valinnaisesti 20 substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, kuten vinyyli-, allyyli-, 2-klooriallyyli- tai 2-metyyliallyyliryhmillä; haloalkyyliryhmät, joissa on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia, kuten trifluorimetyyli-, trikloorimetyyli-, difluorimetyyli-, dikloorimetyyli-, dibromimetyyli-, fluorime-25 tyyli-, kloorimetyyli-, bromimetyyli-, jodimetyyli-, 2,2,2-trikloorietyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli-, 2-bromietyyli-, 2-kloorietyyli-, 2-fluorietyyli-, 2,2-dibromietyyli-, • · ·' 3-klooripropyyli-, 3,3,3-triklooripropyyli-, perfluorietyyli-, 4-fluoributyyli-, 5- bromipentyyli-, 6-klooriheksyyli- ja 6,6,6-trifluoriheksyyliryhmät, edullisesti 2,2,2-trikloorietyyli- tai 2,2,2-tribromietyyliryhmät; ja 30 tri-substituoidut silyyletyyliryhmät, joissa kaikki kolme tai kaksi tai yksi substituen-teista ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-5, edullisesti 1-4, hiiliatomia ja ei yksikään, 104822 9 yksi tai kaksi substituenteista ovat aryyliryhmiä, kuten määriteltiin edellä, mutta edullisesti fenyyli- tai substituoituja fenyyliryhmiä, edullisesti: 1- tai 2-[tri(alempi alkyyli)silyyli]etyyliryhmät, kuten 2-(trimetyylisilyyli)etyyli-, 2-(trietyylisilyyli)e-tyyli-, 2-(isopropyylidimetyylisilyyli)etyyli-, 2-(t-butyylidimetyylisilyyli)etyyli-, 2-5 (metyylidi-isopropyylisilyyli)etyyli-, 2-(metyylidi-t-butyylisilyyli)etyyli- ja 2-(tri- isopropyylisilyyli)etyyliryhmät; ja 1- tai 2-[tri(alempi alkyyli)silyyli]etyyliryhmät, joissa yksi tai kaksi alkyyliiyhmistä on korvattu aryyliryhmillä, kuten 2-(difenyyli-metyylisilyyli)etyyli-, 2-(difenyylibutyylisilyyli)etyyli-, 2-(difenyyli-t-butyylisilyy-li)etyyli-, 2-(difenyyli-isopropyylisilyyli)etyyli- ja 2-(fenyylidi-isopropyylisilyyli)e-10 tyyliryhmät, erityisesti 2-(trimetyylisilyyli)etyyliryhmä; asyylioksialkyyliryhmät, joissa asyyliosa on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-6, edullisesti 1-5, hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1-6, edullisesti 1 tai 2, hiiliatomia, kuten formyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksime-15 tyyli-, valeryylioksimetyyli-, isovaleryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, heksanoyylioksimetyyli-, 1-formyylioksietyyli-, 1-asetoksietyyli-, 1-propionyyliok-sietyyli-, 1-butyryylioksietyyli-, 1-valeryylioksietyyli-, 1-isovaleryylioksietyyli-, 1-pivaloyylioksietyyli-, 1-heksanoyylioksietyyli-, 1-formyylioksipropyyli-, 1-asetoksipropyyli-, 1-pivaloyylioksipropyyli-, 1-asetoksibutyyli-, 1-asetoksipentyyli-20 ja 1-asetoksiheksyyliryhmät, edullisesti asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli- ja 1 -asetoksietyyliiyhmät; alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia, kuten etoksikarbonyylioksimetyyli-, l-(etoksikar-25 bonyylioksijetyyli-, l-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyli- ja t-butoksikarbonyyliok-simetyyliryhmät; sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkyyliosassa on 3-7, edullisesti 3 tai 6, rengashiiliatomia ja voivat olla substituoimattomia tai substituoituja ainakin 30 yhdellä substituentilla, joka on valittu tyhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin edellä ja joista annetaan esimerkkejä myöhemmin, mutta varsinkin alkyyliryhmä, jossa on 1-6, edullisesti 1-4 ja edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia ja 104822 10 alkyyliosassa on 1-6, edullisesti 1-4 ja edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten 1-(sykloheksyy lioksikarbonyylioksijetyyli- ja (1 -metyy lisykloheksyylijoksikarbonyy-lioksimetyyliryhmät; 5 (5-alkyyli- tai 5-aryyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-4, edullisesti 1 tai 2, hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määriteltiin edellä, mutta edullisesti fenyyliryhmä, kuten (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yylijmetyyli- ja (5-fenyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät; ja 10 3-ftalidyyliryhmä.

Edellä olevat asyylioksialkyyliryhmät, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, (5-alkyyli- tai 5-aryyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät ja 3-ftalidyyliryhmä kykenevät hydrolyysiin in vivo 15 ja niitä pidetään siksi erityisen edullisina, erityisesti niissä tapauksissa, joissa ne säilytetään lopputuotteessa terapeuttiseen käyttöön.

Kun R^, R3 tai R^ on alkyyliryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, 20 isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyy-li-, neopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1 -etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyyli-butyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät. 25 Näistä edullisia ovat ne alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli- ja t-butyyli-• ryhmät ja edullisimpia ovat metyyli- ja etyyliryhmät.

1 a

Kun R tai R ovat seuraavan kaavan mukainen ryhmä 30 11 104822 CHo I 5 - C - R5

5 I

OR6 ja R^ on hydroksia suojaava ryhmä, hydroksia suojaava ryhmä voidaan valita mistä vain suoj aryhmistä, jotka ovat tunnettuja alalla käytettäväksi β-laktaamiantibiootteina. 10 Esimerkkejä sellaisista ryhmistä on antanut T.W. Green "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &Sons; ja J.F.W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, joiden sisältöihin viitataan tässä. Erityisemmin, edullisia sellaisia suojaryhmiä ovat: 15 substituoidut silyyliryhmät, joissa silyyliryhmässä on jopa 3 ja edullisesti 3, substi-tuenttia, jotka on valittu alkyyliryhmistä, joissa on 1-6 hiiliatomia ja fenyyliryhmät, jotka ovat substituoimattomia tai joissa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu substituenteista C, jotka määriteltiin edellä ja joista annetaan esimerkkejä myöhemmin, esimerkiksi trimetyylisilyyli-, trietyylisilyyli-, t-butyylidimetyylisilyyli- tai 20 t-butyylidifenyylisilyyliryhmä; aralkyyliryhmät, jotka ovat edullisesti alkyyliryhmiä, joissa on 1-4, edullisesti 1-3, * edullisemmin 1 tai 2 ja edullisimmin 1, hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä (edullisemmin 1, 2 tai 3) aryyliryhmällä, kuten määriteltiin edellä, kuten 25 bentsyyli-, difenyylimetyyli-, trifenyylimetyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 4-nitrobent- syyli-, 2-nitrobentsyyli-, 1-naftyylimetyyli-, a-metyylibentsyyli-, α,α-dimetyyli-bentsyyli-, 1-fenyylietyyli-, fenetyyli-, 3-fenyylipropyyli- ja 4-fenyylibutyyliryh-' mät, joista bentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, 4-nitrobentsyyli- ja 2-nitrobentsyyli- ryhmät ovat edullisia; oksikarbonyyliryhmät, joihin kuuluu: 30 104822 12 aralkyylioksikarbonyyliryhmät, joissa aralkyyliosa voi olla kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä, edullisesti bentsyylioksikarbonyyli-, 4-nitrobentsyyliok-sikarbonyyli-, 2-nitrobentsyylioksikarbonyyli- ja bentshydryylioksikarbonyyliryh-mät; 5 alkenyylioksikarbonyyliryhmät, joissa alkenyyliosassa on 2-6, edullisesti 2 tai 3, hiiliatomia ja voivat olla substituoimattomia tai voivat olla substituoituja ainakin yhdellä (edullisesti 1-3, edullisemmin 1) halogeeniatomilla, kuten allyylioksikar-bonyyli-, 2-klooriallyylioksikarbonyyli- ja 2-metyyliallyylioksikarbonyyliryhmät; 10 alkoksikarbonyyliryhmät, joissa on yhteensä 2-7 hiiliatomia, toisin sanoen alkyy-liosassa on 1-6 hiiliatomia ja voi olla mikä vain alkyyliryhmistä, joista annettiin esimerkkejä edellä ja jotka voivat olla substituoimattomia tai voivat olla substituoituja ainakin yhdellä (edullisesti 1-3, edullisemmin 1 tai 3) halogeeniatomilla, kuten 2,2,2-15 trikloorietoksikarbonyyli-, 2,2,2-tribromietoksikarbonyyli- ja t-butoksikarbonyyli-ryhmät; ja substituoidut silyylialkoksikarbonyyliryhmät, joissa alkoksikarbonyyliosa on kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä ja substituoitu silyyliosa on myös kuten 20 määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä, kuten 2-(trimetyylisilyyli)etoksikarbonyy-liryhmä; • « eetteriryhmät, joihin kuuluu: 25 happea sisältävät heterosykliset ryhmät, esimerkiksi substituoidut ja substituoimatto-mat tetrahydropyranyyli- ja tetrahydrofuranyyliryhmät, kuten tetrahydropyranyyliryh-mä; alkoksialkyyliryhmät, joissa alkoksi-ja alkyyliosissa kummassakin on 1-6, edullisesti 30 1-4 ja edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten metoksimetyyli- ja 1-etoksietyyliryh- mät; 104822 13 substituoidut silyylialkoksialkyyliryhmät, joissa alkoksialkyyliosa on kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä ja substituoitu silyyliosa on myös kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä, kuten 2-(trimetyylisilyyli)etoksimetyyliryhmä; ja 5 ja alkanoyyli- ja haloalkanoyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia (2-6, haloalkyyliryh- mien tapauksessa), kuten asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, pivaloyyli- ja klooriasetyyliryhmät.

η

Kun R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tämä voi olla suora tai haarautu-10 nut ketju ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, neopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1 -etyy libutyy li-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2- metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyy libutyy li-, 2,3-dimetyyli-15 butyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät. Näistä edullisia ovat ne alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- ja sek-butyyliryhmät ja edullisin metyyliryhmä.

η

Kun R on alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tämä voi olla suora tai haarautu-20 nut ketju ja esimerkkejä ovat metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, isobutoksi-, sek-butoksi-, t-butoksi-, pentyylioksi-, isopentyylioksi-, neopentyy- » « lioksi-, 2-metyylibutoksi-, 1-etyylipropoksi-, 4-metyylipentyylioksi-, 3-metyyli-pentyylioksi-, 2-metyylipentyylioksi-, 1-metyylipentyylioksi-, 3,3-dimetyylibutok-si-, 2,2-dimetyylibutoksi-, 1,1-dimetyylibutoksi-, 1,2-dimetyylibutoksi-, 1,3-25 dimetyylibutoksi-, 2,3-dimetyylibutoksi-, 2-etyylibutoksi-, heksyylioksi- ja isoheksyylioksiryhmät. Näistä edullisia ovat ne alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliato-mia, edullisesti metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi- ja sek-butoksiryhmät ja edullisin metoksiryhmä.

30 Kun A on alkyyliryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyy- 104822 14 li-, neopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyIi-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyyli-butyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät. 5 Näistä edullisia ovat ne alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli- ja t-butyyli-ryhmät ja edullisimmat ovat metyyli- ja etyyliryhmät.

Kun A on substituoitu alkyyliryhmä, alkyyliosa voi olla mikä vain substituoimatto-10 mistä ryhmistä, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ja substituentit on valittu substituenteista A, joihin kuuluu: hydroksiryhmät, 15 suojatut hydroksiryhmät, kuten ne, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän yhteydessä, aminoryhmät, 20 suojatut aminoryhmät, joissa suojaryhmä valitaan mistä vain aminoa suojaavasta ryhmästä, kuten alalla hyvin tunnetaan β-laktaamikemian alalla ja siinä voi olla yksi « < tai kaksi sellaista ryhmää, edullisesti yksi sellainen ryhmä, esimerkiksi asyyliryhmät, joihin kuuluu alkanoyyli- ja haloalkanoyyliryhmät, kuten määriteltiin 25 edellä hydroksia suojaavien ryhmien yhteydessä, joita ryhmä voi edustaa, edullisesti formyyli-, asetyyli-, klooriasetyyli- ja propionyyliryhmät ja aryylikar-bonyyliryhmät (joissa aryyliosa voi olla kuten määriteltiin edellä ja josta annetaan esimerkkejä myöhemmin), edullisesti bentsoyyliryhmä ja 30 oksikarbonyyliryhmät, jotka voivat olla kuten määriteltiin edellä hydroksia suojaavien ryhmien yhteydessä, joita ryhmä voi edustaa, edullisesti bentsyylioksikarbonyyli-, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-, 2-nitrobentsyylioksikarbonyyli-, allyy lioksikar- 104822 15 bonyyli-, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-, 2,2,2-tribromietoksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli- ja 2-(trimetyylisilyyli)etoksikarbonyyliryhmät; kaavojen -C(=NR^)NR^R^ ja -NR^C(=NR^)R^ mukaiset ryhmät, joissa 5 R^, R^, R^, R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyato mit, aminoa suojaavat ryhmät (esimerkiksi kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä) ja alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia (esimekiksi kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä alkyyliryhmien yhteydessä, joita A voi edustaa, edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä) tai ja yhdessä ovat kaavan -(CH2)n- mukainen 10 ryhmä, jossa n on kokonaisluku 2-6 tai R^ ja R^ yhdessä ovat kaavan -(Cl^jp-mukainen ryhmä, jossa e on 2 tai 3 ja R^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (esimerkiksi kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä alkyyliryhmien yhteydessä, joita A voi edustaa, edullisesti metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä), aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä (esimerkiksi kuten määriteltiin ja annettiin 15 esimerkkejä edellä) tai mitkä vain kaksi ryhmistä R^, R^ ja R^ yhdessä ovat kaavan -(Cl^jp- mukainen ryhmä, jossa p on 2 tai 3.

Kun A on aryyliryhmä, tämä on karbosyklinen aromaattinen ryhmä, jossa on 6-14, edullisesti 6-10, edullisemmin 6 tai 10 ja edullisimmin 6, rengashiiliatomia yhdessä 20 tai useammassa aromaattisessa renkaassa. Ryhmä voi myös olla substituoimaton tai substituoitu ja, jos se on substituoitu, substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu » · substituentit C, jotka määriteltiin edellä ja joista annetaan esimerkkejä myöhemmin. Substituoitujen ryhmien tapauksessa aryyliryhmissä käytettyjen substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi mahdollisesti substituoitavien asemien 25 lukumäärällä tai eteerisillä esteillä, mutta yleensä 1-5 substituenttia on edullista, 1-4 edullisempia ja 1, 2 tai 3 edullisinta käyttää. Myös kun ryhmä on substituoitu, on edullista, että sitä ei substituoitaisi lisää tyhmällä, joka myös on substituoitu toisella aryyliryhmällä. Erityisiä esimerkkejä aromaattisista ryhmistä ovat fenyyli-, a- tai β-naftyyli-, indenyyli-, fenantmyyli- ja antasenyyliryhmät, joista edullisia ovat ne 30 aromaattiset hiilivetyryhmät, joissa on 6-10 rengashiiliatomia, varsinkin fenyyli-, a-naftyyli- ja B-naftyyliryhmät, fenyyliryhmän ollessa edullisin.

104822 16

Kun aryyliryhmä on substituoitu, substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, joihin kuuluu: alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, jotka voivat olla suora tai haarautunut ketju 5 ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyy-li-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, neopentyyli-, 2-metyylibu-tyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyy-li-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyy-libutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-10 etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät; näistä edullisia ovat ne alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisempia metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- ja isobutyyliryhmät, edullisemmin metyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmät ja edullisin metyyliryhmä; 15 alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, jotka voivat olla suora tai haarautunut ketju ja esimerkkejä ovat metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, isobu-toksi-, sek-butoksi-, t-butoksi-, pentyylioksi, isopentyylioksi-, neopentyylioksi-, 2-metyylibutoksi-, 1-etyylipropoksi-, 4-metyylipentyylioksi-, 3-metyylipentyyliok-si-, 2-metyylipentyylioksi-, 1-metyylipentyylioksi-, 3,3-dimetyylibutoksi-, 2,2-20 dimetyylibutoksi-, 1,1-dimetyylibutoksi-, 1,2-dimetyylibutoksi-, 1,3-dimetyylibuu-toksi-, 2-etyylibutoksi-, heksyylioksi- ja isoheksyylioksiryhmät; näistä edullisia • t ovat ne alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi- ja isobutoksiryhmät, edullisempia metoksi-, etoksi-ja propoksiryhmät ja edullisin metoksiryhmä; 25 halogeeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit, varsinkin fluori-, kloori- ja bromiatomit; alkoksikarbonyyliryhmät, joissa on 2-7 hiiliatomia, toisin sanoen alkoksiosassa on 1-30 6 hiiliatomia ja se voi olla mikä vain alkoksiryhmistä, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä; esimerkkejä sellaisista alkoksikarbonyyliryhmistä ovat metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyy- 104822 17 li-, butoksikarbonyyli-, isobutoksikarbonyyli-, sek-butoksikarbonyyli-, t-butoksi-karbonyyli-, pentyylioksikarbonyyli-, isopentyylioksikarbonyyli-, neopentyy-lioksikarbonyyli-, 2-metyylibutoksikarbonyyli-, 1-etyylipropoksikarbonyyli-, 4-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 3-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 2-metyylipentyy-5 lioksikarbonyyli-, 1-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 3,3-dimetyylibutoksikarbonyy-li-, 2,2-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 1,1-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 1,2-dime-tyylibutoksikarbonyyli-, 1,3-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 2,3-dimetyylibutoksikar-bonyyli-, 2-etyylibutoksikarbonyyli-, heksyylioksikarbonyyli- ja isoheksyylioksi-karbonyyliryhmät; näistä edullisia ovat ne alkoksikarbonyyliryhmät, joissa on 1-4 10 hiiliatomia, edullisesti metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, butoksikarbonyyli- ja isobutoksikarbonyyliryhmät, edullisempia metoksikarbonyyli- ja etoksikarbonyyliryhmät; kaavan -CONR^R9 mukaiset ryhmät, jossa R® ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja 15 kumpikin on: vetyatomi, aminoa suojaava ryhmä (esimerkiksi kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä niiden ryhmien yhteydessä, jotka voidaan sisällyttää substituenttei-hin A), alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne, joista annettiin esimerkkejä 20 edellä substituenttien C yhteydessä) tai fenyyliiyhmä tai R^ ja R9 yhdessä ovat kaavan -(CH2>2q-(CH2)s- mukainen ryhmä, jossa g ja s on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 0 ja kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1, sillä edellytyksellä että (g+s) on kokonaisluku, joka on ainakin 2; ja 25 syanoryhmät, hydroksiryhmät ja nitroryhmät.

Kun A on aralkyyliryhmä, tämä on määritelty edellä ja esimerkkejä ovat ne alkyyli-ryhmät, joissa on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia, joista annettiin esimerkkejä edellä ja substituoitu ainakin yhdellä aryyliryhmällä, kuten ne, joista annettiin esimerkkejä 30 edellä. Alkyyliryhmässä olevien aryylisubstituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi mahdollisesti substitoitavien asemien lukumäärällä tai mahdollisesti eteerisillä esteillä, mutta yleensä 1-3 aryyliryhmä ovat edullisia, 2 tai 1 ollessa 18 104822 edullista ja yhden ollessa edullisin. Aryyliryhmä, joka muodostaa osan aralkyyliryh-mästä voi itse olla substituoimaton tai se voi olla substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin edellä ja joista annetaan esimerkkejä myöhemmin. Aryyliryhmän substituenttien 5 lukumäärää ei taaskaan erityisemmin rajoiteta, paitsi mahdollisesti substituoitavien asemien lukumäärällä tai mahdollisesti eteerisillä esteillä, mutta yleensä 1-5 substi-tuenttia on edullista, 1-3 ollessa edullisempaa ja 1 ollessa edullisin. Erityisiä esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat bentsyyli-, α-naftyylimetyyli-, B-naftyylimetyyli-, 2-metyylibentsyyli-, 3-metyylibentsyyli-, 4-metyylibentsyyli-, 2,4,6-trimetyylibent-10 syyli-, 3,4,5-trimetyylibentsyyli-, 2-metoksibentsyyli-, 3-metoksibentsyyli-, 4- metoksibentsyyli-, 3,4-dimetoksibentsyyli-, 2-nitrobentsyyli-, 4-nitrobentsyyli-, 2-klooribenstyyli-, 3-klooribentsyyli-, 4-klooribentsyyli-, 4-bromibentsyyli-, 4-syanobentsyyli-, a- tai β-naftyylimetyyli-, bentshydryyli- (s.o. difenyylimetyyli), trityyli- (s.o. trifenyylimetyyli), fenetyyli, 1 -fenyylietyyli-, l-(a- tai B-naftyyli)e-15 tyyli-, 2-(a- tai B-naftyyli)etyyli-, 1-fenyylipropyyli-, 2-fenyylipropyyli-, 3- fenyylipropyyli-, l-(a-tai B-naftyyli)propyyli-, 2-(a-tai B-naftyyli)propyyli-, 3-(a-tai B-naftyyli)propyyli-, 1-fenyylibutyyli-, 2-fenyylibutyyli-, 3-fenyylibutyyli-, 4-fenyylibutyyli-, l-(a- tai B-naftyyli)butyyli-, 2-(a- tai B-naftyyli)butyyli-, 3-(a- tai B-naftyyli)butyyli-, 4-(a- tai B-naftyyli)butyyli-, 1-fenyylipentyyli-, 2-fenyylipen-20 tyyli-, 3-fenyylipentyyli-, 4-fenyy lipentyy li-, 5-fenyylipentyyli-, l-(a- tai B-naftyyli)pentyyli-, 2-(a- tai B-naftyyli)pentyyli-, 3-(a- tai B-naftyyli)pentyyli-, 4-(a- • 4 tai B-naftyyli)pentyyli-, 5-(a- tai B-naftyyli)pentyyli-, 1-fenyyliheksyyli-, 2-fenyyli-heksyyli-, 3-fenyyliheksyyli-, 4-fenyyliheksyyli-, 5-fenyy liheksyy li-, 6-fenyylihek-syyli-, l-(a- tai B-naftyyli)heksyyli-, 2-(a- tai B-naftyyli)heksyyli-, 3-(a- tai B-25 naftyyli)heksyyli-, 4-(a-tai B-naftyyli)heksyyli-, 5-(a- tai B-naftyyli)heksyyli- ja 6-(a- tai B-naftyyliheksyyliryhmät. Näistä edullisia ovat bentsyyli-, fenetyyli-, 3- « fenyylipropyyli- ja 4-fenyylipentyyliryhmät, substituoimattomat aralkyyliryhmät ovat edullisempia ja substituoimattomat bentsyyli- ja fenetyyliryhmät ovat edullisimmat.

Kun A on heterosyklinen ryhmä, tässä on 3-10, edullisemmin 5-7 rengasatomia yhdessä tai useammassa heterosyklisessä renkaassa, ainakin yksi mainituista atomeis- 30 104822 19 ta, edullisesti 1-4 ja edullisemmin 1-3 mainituista atomeista, on heteroatomi, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu typpi-, happi- ja rikkiheteroatomit, mainitun ryhmän ollessa substituoimaton tai se on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit B hiiliatomeilla, substituentit typpihe-5 teroatomeilla ja happiatomeilla sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän muodostamiseksi rikkiheteroatomeihin, kaikki kuten on määritelty ja annettu esimerkkejä seuraavassa tai se voi olla yhdistynyt heterosyklinen ryhmä, jossa heterosyklinen ryhmä, kuten on määritelty kuten edellä, on yhdistynyt aryyliryhmään kuten on määritelty edellä, joka edullisesti on fenyyliryhmä. Heterosyklinen ryhmä voi olla aromaattinen tai ei-10 aromaattinen, mutta se on edullisesti ei-aromaattinen. Ryhmä voi olla monosyklinen ryhmä tai se voi muodostua kahdesta tai useammasta renkaasta, jotka on liittynyt toisiinsa yhdstymällä tai kiinnittymällä spiraalimaisesti toisiinsa. Niissä tapauksissa joissa ryhmissä on 4 heteroatomia renkaassa, on edullista, että 3 tai 4 niistä olisi typ-piatomeja ja 1 tai 0 pitäisi olla happi- tai rikkiatomi. Niissä tapauksissa joissa 15 ryhmissä on 3 heteroatomia renkaassa, on edullista, että 1, 2 tai 3 olisi typpiatomeja ja vastaavasti 2,1 tai 0 olisi happi- ja/tai rikkiatomeja. Niiden ryhmien tapauksessa, joissa on 1 tai 2 heteroatomia renkaassa, heteroatomit voidaan valita vapaasti typpi-, happi- ja rikkiatomeista. Edullisesti ryhmä kuitenkin sisältää ainakin yhden typ-piatomin. Ryhmä voi olla substituoitu tai substituoimaton ja jos se on substituoitu, 20 substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit B, ja happiatomit kuten määriteltiin edellä ja joista annetaan esimerkkejä myöhemmin.

Ryhmät voivat myös olla tyydytettyjä, tyydyttämättömiä tai osittain tyydytettyjä ja jos ne on täysin tyydyttämömiä, voivat olla aromaattisia. Esimerkkejä sellaisista ei-25 aromaattisista ryhmistä ovat atsetidinyyli-, pyrrolidinyyli-, oksopyrrolidinyyli-, piperidyyli-, oksipiperidyyli-, morfolinyyli- (erityisesti morfolino), tiomorfolinyy- • · .

·* li-, tetrahydropyrimidinyyli-, tiatsolidinyyli-, oksatsolidinyyli-, heksahydropyrimi- dinyyli-, imidatsolidinyyli-, oktahydroatsokinyyli- ja pyratsolidinyyliryhmät. Näistä edullisia ovat tyydytetyt heterosykliset ryhmät, joissa on 5 tai 6 rengasatomia 30 ja jotka sisältävät ainakin yhden typpiatomin ja valinnaisesti happi- tai rikkiatomin tai -atomeita.

104822 20 Nämä heterosyklyyliryhmät voidaan valinnaisesti kondensoida yhdellä tai useammalla muulla syklisellä ryhmällä, joita ovat esimerkiksi aryyliryhmillä ja sykloalkyyliryh-millä, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä tässä. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat: 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyyli-, pyratsolotriatsolyylidekahyd-5 roisokinolyyli-, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyyIi-, dekahydrokinolyyli-, isoindolinyyli-ja indolinyyliryhmät.

Kun A on substituoitu alkyyliryhmä, tässä on 1-6 hiiliatomia ja se on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu heterosykliset 10 ryhmät ja yhdistyneet heterosykliset ryhmät, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä.

Sellaiset heterosykliset ryhmät ja heterosykliset ryhmät, jotka ovat substituentteja ryhmän A mukaisissa alkyyliryhmissä, voivat olla substituoimattomia tai ne voidaan 15 substituoida yhdellä tai useammalla seuraavalla ryhmällä tai atomilla. Mahdollisesti läsnäolevien substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi ehkä substituoitavien atomien lukumäärällä ja mahdollisesti eteerisillä esteillä. Yleensä 1-5 substituenttia on edullista, 1-3 substituenttia ollessa edullisempia.

20 Kun kyseessä on hiiliatomit tai rikkiatomit, nämä voivat olla substituoituja yhdellä (hiiliatomit) tai yhdellä tai kahdella (rikkiatomit) happiatomilla karbonyyliryhmän tai sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän muodostamiseksi.

Kun kyseessä on hiiliatomit, nämä voivat olla substituoidut yhdellä tai useammalla 25 substituentilla B: · · alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, isopentyy-li-, neopentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-30 metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyyli-butyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- ja isoheksyyliryhmät, 21 104822 edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli- ja isopentyyliryhmät; alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi-, propoksi-, 5 isopropoksi-, butoksi-, isobutoksi-, sek-butoksi-, t-butoksi-, pentyylioksi-, isopentyylioksi-, neopentyylioksi-, 2-metyylibutoksi-, 1-etyylipropoksi-, 4-metyy-lipentyylioksi-, 3-metyylipentyylioksi-, 2-metyylipentyylioksi-, 1-metyylipentyy-lioksi-, 3,3-dimetyylibutoksi-, 2,2-dimetyylibutoksi-, 1,1-dimetyylibutoksi-, 1,2-dimetyylibutoksi-, 1,3-dimetyylibutoksi-, 2,3-dimetyylibutoksi-, 2-etyylibutoksi-, 10 heksyylioksi- ja isoheksyylioksiryhmät, edullisesti metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, isobutoksi-, sek-butoksi- ja t-butoksiryhmät; hydroksiryhmät, syanoryhmät, nitroryhmät, 15 halogeeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit; alkoksikarbonyyliryhmät, joissa on 2-7 hiiliatomia, kuten metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, butoksikarbonyy-li-, isobutoksikarbonyyli-, sek-butoksikarbonyyli-, t-butoksikarbonyyli-, pentyy-20 lioksikarbonyyli-, isopentyylioksikarbonyyli-, neopentyylioksikarbonyyli-, 2- metyylibutoksikarbonyyli-, 1-etyylipropoksikarbonyyli-, 4-metyylipentyylioksikar-bonyyli-, 3-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 2-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 1-metyylipentyylioksikarbonyyli-, 3,3-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 2,2-dimetyylibu-toksikarbonyyli-, 1,1-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 1,2-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 25 1,3-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 2,3-dimetyylibutoksikarbonyyli-, 2-etyylibutoksi- karbonyyli-, heksyylioksikarbonyyli- ja isoheksyylioksikarbonyyliryhmät, edulli-sesti metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, butoksikarbonyyli-, isobutoksikarbonyyli-, sek-butoksikarbonyyli- ja t-butoksikarbonyyliryhmät; karboksiryhmät, 30 104822 22 sykloalkyyliryhmät, joissa on 3-7 rengashiiliatomia, edullisesti 5 tai 6 rengashiiliato-mia, kuten syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmät; alkoksialkyyliryhmät, joissa alkoksi- ja alkyyIlosissa kummassakin on 1-6 hiiliatomia 5 ja kumpikin on kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä niiden ryhmien yhteydessä, jotka kuuluivat substituentteihin B,esimerkiksi metoksimetyyli-, etoksi-metyyli-, propoksimetyyli-, isopropoksimetyyli-, butoksimetyyli-, 2-metoksietyy-li-, 3-metoksipropyyli-, 2-metoksipropyyli- tai 4-etoksibutyyli; 10 alkoksikarbonyylialkyyliryhmät, joissa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-6 hiiliatomia ja kumpikin voi olla kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä niiden ryhmien yhteydessä, jotka kuuluivat substituentteihin B, esimerkiksi metoksi-karbonyylimetyyli-, etoksikarbonyylimetyyli-, propoksikarbonyylimetyyli-, isopropoksikarbonyylimetyy li-, butoksikarbonyylimetyyli-, 2-metoksikarbonyy- 15 lietyyli-, 3-metoksikarbonyylipropyyli-, 2-metoksikarbonyylipropyyli- ja 4-etoksikarbonyylibutyyliryhmät; syanoalkyyliryhmät, joissa alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, kuten syanometyyli-, 2-syanoetyyli-, 3-syanopropyyli-, 2-syanopropyyli- ja 4-syanobutyyliryhmät; 20 haloalkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, joissa alkyyliosa voi olla mikä vain niistä alkyyliryhmistä, joista annettiin esimerkkejä edellä ja jossa on ainakin yksi halogeenisubstituentti; halogeenisubstituenttien lukumäärää ei rajoiteta ja ryhmä voi olla mikä vain monohaloalkyyliryhmästä perhaloalkyyliryhmään; edullisesti niissä on 25 1-3 halogeeniatomia; esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat trifluorimetyyli-, trikloo- rimetyyli-, fluorimetyyli-, kloorimetyyli-, bromimetyyli-, jodimetyyli-, 2-fluorietyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli-, 2-kloorietyyli-, 2-bromietyyli-, 3-fluoripropyy-li-, 2-fluoripropyyli-, 4-klooributyyli- ja 3-fluoributyyliryhmät; 30 alkanoyylioksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-, isobutyryylioksi-, valeryylioksi-, isovaleryylioksi-, pivaloyylioksi- 104822 23 ja heksanoyylioksiryhmät, edullisesti asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi tai isobutyryylioksi; atsidoryhmät, 5 alkyylitioryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyylitio-, etyylitio-, propyyli-tio-, isopropyylitio-, butyylitio-, isobutyylitio-, sek-butyylitio-, t-butyylitio-, pentyylitio-, isopentyylitio-, neopentyylitio-, 2-metyylibutyylitio-, 1-etyylipropyy-litio-, 4-metyylipentyylitio-, 3-metyylipentyylitio-, 2-metyylipentyylitio-, 1-10 metyylipentyylitio-, 3,3-dimetyylibutyylitio-, 2,2-dimetyylibutyylitio-, 1,1-dime- tyylibutyylitio-, 1,2-dimetyylibutyylitio-, 1,3-dimetyylibutyylitio-, 2,3-dimetyylibu-tyylitio-, 2-etyylibutyylitio-, heksyyli- ja isoheksyylitioryhmät, edullisesti metyylitio-, etyylitio-, propyylitio-, isopropyylitio-, butyylitio- ja isobutyylitioryhmät; 15 alkyylisulfmyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyylisulfmyyli-, etyylisul- finyyli-, propyylisulfinyyli-, isopropyylisulfinyyli-, butyylisulfinyyli-, isobutyy-lisulfinyyli-, sek-butyy lisulfinyyli-, t-butyylisulfinyyli-, pentyylisulfinyyli-, isopentyylisulfinyyli-, neopentyy lisulfinyyli-, 2-metyylibutyylisulfinyyli-, 1-etyylipropyylisulfmyyli-, 4-metyylipentyylisulfinyyli-, 3-metyylipentyylisulfmyyli-, 20 2-metyylipentyylisulfinyyli-, 1-metyylipentyylisulfinyyli-, 3,3-dimetyylibutyylisul- finyyli-, 2,2-dimetyylibutyy lisulfinyyli-, 1,1-dimetyylibutyylisulfinyyli-, 1,2-dimetyylibutyylisulfinyyli-, 1,3-dimetyylibutyylisulfinyyli-, 2,3-dimetyylibutyylisul-finyyli-, 2-etyylibutyylisulfinyyli-, heksyylisulfinyyli- ja isoheksyylisulfinyyliryh-mät, edullisesti metyylisulfmyyli-, etyylisulfmyyli-, propyylisulfinyyli-, isopropyy-25 lisulfinyyli-, butyylisulfinyyli- ja isobutyylisulfinyyliryhmät; • · alkyylisulfonyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyylisulfonyyli-, etyylisulfonyyli-, propyylisulfonyyli-, isopropyylisulfonyyli-, butyylisulfonyyli-, isobutyylisulfonyyli-, sek-butyylisulfonyyli-, t-butyylisulfonyyli-, pentyylisul-30 fonyyli-, isopentyylisulfonyyli-, neopentyylisulfonyyli-, 2-metyylibutyylisulfonyy- li-, 1-etyylipropyylisulfonyyli-, 4-metyylipentyylisulfonyyli-, 3-metyylipentyylisul-fonyyli-, 2-metyylipentyylisulfonyyli-, 1-metyylipentyylisulfonyyli-, 3,3-dimetyyli- 104822 24 butyylisulfonyyli-, 2,2-dimetyylibutyylisulfonyyli-, 1, l-dimetyylibutyylisulfonyyli-, 1,2-dimetyylibutyylisulfonyyli-, 1,3-dimetyylibutyylisulfonyyli-, 2,3-dimetyylibu-tyylisulfonyyli-, 2-etyylibutyylisulfonyyli-, heksyylisulfonyyli- ja isoheksyylisul-fonyyliryhmät, edullisesti metyylisulfonyyli-, etyylisulfonyyli-, propyylisulfonyyli-, 5 isopropyylisulfonyyli-, butyylisulfonyyli- ja isobutyylisulfonyyliryhmät; kaavan -NR**R9 mukaiset ryhmät ja kaavan -CONR**R9 mukaiset ryhmät, joissa R^ n ja R7 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, aminoa suojaavat ryhmät, alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja fenyyliryhmät tai R^ ja R9 10 yhdessä ovat kaavan -(CH2)q-Or-(CH2)s- mukainen ryhmä, jossa g ja s on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 0 ja kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1, sillä edellytyksellä että (g+s) on kokonaisluku, joka on ainakin 2, kaikki kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä; ja 15 kaavojen (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V), (B-VI), (B-VII), (B-VIII) ja (B-IX) mukaiset ryhmät kuten edellä esitettiin.

Kaavoissa (B-I) - (B-IX): 20 20 R on vetyatomi, aminoa suojaava ryhmä (kuten sellainen, josta annettiin esimerkkejä edellä ryhmän A yhteydessä), kaavan -COR^ mukainen ryhmä, jossa R ° on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne, joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R* yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä) tai substituoitu alkyyliryh-25 mä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A; • « kaavan -C(=NR^)R^ mukainen ryhmä, jossa 30 Rl6 ja r!7 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R1 yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä), aminoryhmät, suojatut aminoryhmät (kuten ne 104822 25 joista annettiin esimerkkejä edellä A:n yhteydessä) ja aminoa suojaavat ryhmät (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän A yhteydessä); substituoimaton alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin 5 esimerkkejä edellä ryhmän R* yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä) tai substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka on substitoitu ainakin yhdellä substi-tuentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit D, jotka määritellään ja joista annetaan esimerkkejä myöhemmin.

10 R21 ja R22 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin esimerkkejä ryhmän R^ yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä), hydroksiryhmät ja suojatut hydroksiryhmät (kuten ne jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R^ yhteydessä); 15 R2® ja R2^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R1 yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä), aminoa suojaavat ryhmät (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä A:n yhteydessä), aminoryhmät, suojatut aminoryhmät (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä A:n yhteydessä) ja kaavan 20 -C(=NR1^R1^ mukaiset ryhmät, joissa R1^ ja R^ on määritelty kuten edellä.

R30 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R1 yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä) tai substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä subs-25 tituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu hydroksiryhmät (esimerkiksi 1-hydroksietyyliryhmä) ja suojatut hydroksiryhmät (kuten ne jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R^ yhteydessä).

7 1 R on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin 30 esimerkkejä edellä ryhmän R1 yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä) tai aminoa suojaava ryhmä (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän A yhteydessä).

104822 26 Ύ) R on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R* yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä) tai kaavan -NR^R^9 mukainen ryhmä, jossa ja R^ on määritelty kuten edellä.

5 E on imidatsolyyliryhmä tai triatsolyyliryhmä.

W on aromaattinen heterosyklinen ryhmä, jossa on 5-8, edullisesti 5 tai 6, rengasato-mia, joista 1-4 ovat typpiatomeita, mainittu heterosyklinen ryhmä on substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä alkyyliryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia (kuten 10 joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R^ yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä); erityisiä esimerkkejä sellaisista aromaattisista heterosyklisistä ryhmistä ovat pyridyy-li-, pyridatsinyyli-, pyratsinyyli-, pyrrolyyli-, imidatsolyyli-, triatsolyyli- ja tetratsolyy liryhmät.

15 Kun heterosyklisessä ryhmässä on, kuten pidetään edullisena, typpiatomi, tämä voi myös olla substituoitu ja substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit B^, joihin kuuluu: alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä 20 ryhmän R* yhteydessä, edullisesti metyyliryhmä; kaavan -C(=NR16)R17 mukaiset ryhmät, joissa R1^ ja R17 on kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä; 25 aminoa suojaavat ryhmät, kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä A:n yhteydessä; ja • · « kaavan -CONR^R^ mukaiset ryhmät, joissa 30 r!8 ja r!9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on Ι ό hiiliatomia (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R^ yhteydessä, edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä) ja karboksyyliasyy- 104822 27 liryhmät (edullisesti oksikarbonyyliryhmät, kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä oksikarbonyyliryhmien yhteydessä, joita iyhmä voi edustaa.

Substituentit D on valittu ryhmästä, johon kuuluu hydroksiryhmät, suojatutu hydrok-5 siryhmät (kuten ne jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän yhteydessä), karboksiryhmät, suojatut karboksiryhmät (kuten ne jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän yhteydessä), syanoryhmät, alkoksiryh-mät, joissa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerk- n kejä edellä ryhmän R yhteydessä, edullisesti metoksiryhmä), alkyylisulfönyy-10 liryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä substituenttien B yhteydessä) ja kaavojen -NHCOR^, -NR^, R^, -CONR^R^ tai -OCONr24r25 mukaiset ryhmät, joissa R^, R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit ja alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R* yhteydessä, edullisesti metyyli-, 15 etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä).

Kun R^ on alkyyliryhmä, tämä voi olla kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä. Ryhmä voi olla substituoimaton tai se voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit E, 20 joihin kuuluu: hydroksiryhmät, suojatut hydroksiryhmät (kuten ne jotka määriteltiin . ja joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R^ yhteydessä), aminoryhmät ja suojatut aminoryhmät (kuten ne joista annettiin esimerkkejä edellä A:n yhteydessä).

Kun R^ on alkenyyliryhmä, tässä voi olla 2-6, edullisesti 3 tai 4, hiiliatomia ja on 25 substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit E, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerk- .. ♦« ' kejä edellä. Esimerkkejä ovat vinyyli-, allyyli-, metallyyli-, 1-propenyyli-, isopropenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, 1-pentenyyli-, 2-pen-tenyyli-, 3-pentenyyli- ja 4-pentenyyliryhmät, joista vinyyli-, allyyli-, 1-pro-30 penyyli- ja 1-butenyyliryhmät ovat edullisia, vinyyli-, allyyli- ja 1-butenyyliryh-mät ovat edullisimpia.

104822 28

Kun R4 on aryyli- tai aralkyyliryhmä, tämä voi olla mikä vain aryyli- tai aralkyyli-ryhmistä, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä A:n yhteydessä ja kuten ryhmän A tapauksessa, se voi olla substituoitu tai substituoimaton.

5 Kun R4 on sykloalkyyliryhmä, tässä on 3-7 hiiliatomia ja on substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä. Edullisissa sykloalkyyliryhmissä on 4-6 hiiliatomia ja esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli- ja sykloheptyyliryh-10 mät, joista syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmät ovat edullisia.

Kun R4 on aromaattinen heterosyklinen ryhmä, tässä on 5-7, edullisesti 5 tai 6, rengasatomia aromaattisessa heterosyklisessä renkaassa, kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä, edullisesti fenyyliryhmä. Siinä on ainakin yksi hetero-15 atomi, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu typpi-, happi- ja rikkiheteroatomit ja edullisesti siinä on 1-4, edullisemmin 1-3 ja edullisimmin 1 tai 2, sellaista heteroatomia. Kun kyseessä on ne ryhmät, joissa on 4 heteroatomia renkaassa, pidämme edullisena, että 3 tai 4 niistä olisi typpiatomeja ja 1 tai 0 olisi happi- tai rikkiatomi. Kun kyseessä on ne ryhmät, joissa on 3 heteroatomia renkaassa, pidäm-20 me edullisena, että 1, 2 tai 3 olisi typpiatomeja ja vastaavasti 2, 1 tai 0 olisi happi-ja/tai rikkiatomeja. Kun kyseessä on ne ryhmät, joissa on 1 tai 2 heteroatomia renkaassa, heteroatomit voidaan valita vapaasti typpi-, happi- ja rikkiatomeista. Edullisesti ryhmässä on kuitenkin ainakin yksi typpiatomi. Esimerkkejä sellaisista aromaattisista heterosyklisistä ryhmistä ovat 2-pyridyyli-, 3-pyridyyli-, 2-pyrimi-25 dinyyli-, 2-imidatsolyyli-, 3-tiatsolyyli-, 2-tienyyli- ja 2-furyyliryhmät. Nämä ryhmät voivat olla substituoimattomia tai ne voivat olla substituoituja yhdellä tai <»« • useammalla substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä.

30 Kun R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu aromaattiset hetero-sykliset ryhmät ja on yhdistynyt heterosyklisiin ryhmiin, heterosykliset ryhmät voivat 104822 29 olla kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä; ja alkyyliryhmät voivat olla mikä vain alkyyliryhmistä, joissa on 1-6, edullisesti 1-4 ja edullisemmin 1,2 tai 3, hiiliatomia, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmien jne. yhteydessä, metyyli- ja etyyliryhmät ovat edullisimmat.

5

Kaavan (IV) mukaisissa yhdisteissä R* voi olla samanlainen kuin kaavojen (I) ja (II) mukaisissa yhdisteissä. Näissä yhdisteissä erityisen edullisia ryhmiä ovat: alkyyliryhmät, erityisesti metyyli-, etyyli- ja t-butyyliryhmät, 10 aralkyyliryhmät, erityisesti bentsyyli-, bentshydryyli-, 4-nitrobentsyyli- ja 2-nitrobentsyyliryhmät, alkenyyliryhmät, erityisesti allyyli-, 2-klooriallyyli- ja 2-metyyliallyyliryhmät, 15 haloalkyyliryhmät, erityisesti 2,2,2-trikloorietyyli- ja 2,2,2-tribromietyyliryhmät ja 2-trimetyylisilyylietyyliryhmä.

20 R4* voi myös olla vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä, joka jälkimmäinen voi olla mikä vain ryhmistä, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä

• I

ryhmän R6 yhteydessä. Erityisen edullisia sellaisia ryhmiä, kun kyseessä on ryhmä R41, ovat: 25 tri-substituoidut silyyliryhmät, kuten ne, joista aikaisemmin annettiin esimerkkejä, varsinkin t-butyylidimetyylisilyyli-, t-butyylidifenyylisilyyli-, trimetyylisilyyli- ja trietyylisilyylryhmät; aralkyylioksikarbonyyliryhmät, kuten ne, jotka määriteltiin ja joista annettiin 30 esimerkkejä edellä, edullisesti bentsyylioksikarbonyyli- ja 4-nitrobentsyylioksikar-bonyyliryhmät; ja 104822 30 substituoimattomat ja substituoidut asetyyliryhmät, varsinkin ne, joissa substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ja erityisesti asetyyli-, klooriasetyyli- ja metoksiasetyyliryhmät.

5 R42, R43, R45 ja R46 voivat olla alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, joka voi olla kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä ryhmien R2 ja R3 yhteydessä. Erityisen edullisia sellaisia ryhmiä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isobutyyli-, pentyyli- ja heksyyliryhmät, joista metyyli-, etyyli- ja propyyliryhmät ovat edullisimmat.

10 R42 ja R43 voivat olla alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, joka voi olla kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R^ yhteydessä. Erityisen edullisia sellaisia ryhmiä ovat metoksi-, etoksi-, propoksi-, isobutoksi-, pentyylioksi- ja heksyylioksiryhmät, joista metoksi-, etoksi- ja propoksiryhmät ovat edullisimmat. 15 R42 ja R43 voivat olla halogeeniatomi, esimerkiksi fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, joista fluori-, kloori- ja bromiatomit ovat edullisia ja fluori- ja kloo-riatomit edullisimmat.

20 R42, R45 ja R46 voivat olla aryyliryhmä, joka voi olla kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R4 yhteydessä. Erityisen edullinen sellainen ryhmä on fenyyliryhmä. Kun R42 on aryylioksiryhmä, tämä voi olla minkä vain aryyliryhmien aryylioksiekvivalentti, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R4 yhteydessä. Erityisen edullinen sellainen ryhmä on fenoksiryhmä.

25

Kaavan (I) mukaisia edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa: • · « (1) R1 on: 30 vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 104822 31 aralkyyliryhmä, joka on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä aryyliryhmällä, kuten määriteltiin edellä, alkenyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai on substituoi-5 tu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, haloalkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, tri-substituoitu silyylietyyliryhmä, jossa kaikki kolme tai kaksi tai yksi substituentti 10 ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-5 hiiliatomia ja ei yksikään, yksi tai kaksi substi-tuenttia on aryyliryhmiä, kuten määriteltiin edellä, asyylioksialkyyliryhmä, jossa asyyliosa on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, 15 alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-6 hiiliatomia, sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkyyliosassa on 3-7 rengashii-20 liatomia ja voivat olla substituoimattomia tai substituoituja ainakin yhdellä substituen-tilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin edellä ja alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, (5-alkyyli- tai 5-aryyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä, jossa alkyyliosassa 25 on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määriteltiin edellä; tai *: 3-ftalidyyliryhmä; (2) R ja RJ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, alkyyliryh-30 mät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja seuraavan kaavan mukainen ryhmä 104822 32 CHo I 5 - C - R5 5 OR6 jossa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja R^ on: vetyatomi, 10 substimoitu silyyliryhmä, jossa silyyliiyhmässä on kolme substituenttia, jotka on valittu alkyyliryhmistä, joissa on 1-6 hiiliatomia ja fenyyliryhmät, aralkyyliryhmä, jossa alkyyliiyhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, on substimoitu ainakin 15 yhdellä aryyliryhmällä, kuten määriteltiin edellä, aralkyylioksikarbonyyliryhmä, jossa aralkyyliosa on kuten määriteltiin edellä, alkenyylioksikarbonyyliryhmä, jossa alkenyyliosassa on 2-6 hiiliatomia ja on 20 substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä halogeeniatomilla, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 2-7 hiiliatomia, substituoitu silyylialkoksikarbonyyliryhmä, jossa alkoksikarbonyyliosa ja substituoitu 25 silyyliosa ovat kuten määriteltiin edellä, happea sisältävä heterosyklinen ryhmä, alkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksi-ja alkyyliosissa kummassakin on 1-6 hiiliatomia, 30 substituoitu silyylialkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksialkyyliosa ja substituoitu silyyliosa on kuten määriteltiin edellä tai 104822 33 alkanoyyli- tai haloalkanoyyliryhmä, jossa ei ole enempää kuin 6 hiiliatomia; tai 5 ja yhdessä ovat kaavan -CXCI^jCI^OR6 mukainen ryhmä, jossa R^ on kuten ' määriteltiin edellä; 7 7 (3) X on rikkiatomi tai kaavan >CHR/ mukainen ryhmä, jossa R on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; ja 10 (4) A on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substi-15 tuentit Aa, jotka määritellään mylhemmin, aryyliryhmä kuten määritellään myöhemmin, aralkyyliryhmä, jossa alkyyliosa, jossa on 1-3 hiiliatomia, on substituoitu ainakin 20 yhdellä aryyliryhmällä kuten määritellään myöhemmin, heterosyklinen ryhmä, jossa on 4-7 rengasatomia, ainakin yksi mainituista atomeista on heteroatomi, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu tyypi-, happi- ja rikkihetero-atomit, mainittu ryhmä on substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä substi-25 tuentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit Ba hiiliatomeissa, substituentit Bal typpiheteroatomeissa ja happiatomit sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmän . -· muodostamiseksi rikkiheteroatomeissa, kaikki kuten määritellään myöhemmin; alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä 30 substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu heterosykliset ryhmät, jotka määriteltiin edellä; 104822 34 mainitut aryyliryhmät ovat aromaattisia karbosyklisiä ryhmiä, joissa on 6-10 ren-gashiiliatomia ja ovat substituoimattomia tai ovat substituoituja ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit Ca, jotka määritellään myöhemmin; 5 mainitut substituenti Aa on valittu ryhmästä, johon kuuluu hydroksiryhmät, suojatut hydroksiryhmät, aminoryhmät, suojatut aminoryhmät, kaavan -C(=NR^)NR^R^ mukaiset ryhmät, joissa 10 RIO, r11 ja R12 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, aminoa suojaavat ryhmät ja alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia tai R11 ja R^ yhdessä ovat kaavan -(CH2)n- mukainen ryhmä, jossa n on kokonaisluku 2-6 tai R^ ja R^ yhdessä ovat kaavan -(Cl^jp- mukainen ryhmä, jossa β on 2 tai 3 ja 15 kaavan -NR^C( = NR^)R^ mukaiset ryhmät, joissa R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, aminoa suojaavat ryhmät ja alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja 20 R^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä tai 25 mitkä vain kaksi ryhmistä R^, R^ ja R^ yhdessä ovat kaavan -(CH^jp- mukainen ryhmä, jossa β on 2 tai 3; mainitut substituentit Ba on valittu ryhmästä, johon kuuluu 30 alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, 104822 35 hydroksiryhmät, halogeeniatomit, 5 syanoryhmät, nitroryhmät, alkoksikarbonyyliryhmät, joissa on 2-5 hiiliatomia, 10 karboksiryhmät, happiatomit karbonyyliryhmän muodostamiseksi rengashiiliatomin kanssa, 15 alkoksialkyyliryhmät, joissa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-6 hiiliatomia, haloalkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, 20 alkanoyylioksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kaavan -NR8R9 mukaiset ryhmät ja kaavan -CONR8R9 mukaiset ryhmät, joissa R8 ja R9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, aminoa suojaavat ryhmät, alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja fenyyliryhmät tai R8 ja R9 25 yhdessä ovat kaavan -(CH2)q-Or-(CH2)s- mukainen ryhmä, jossa g ja s on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 0 tai kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1, sillä - edellytyksellä että (g+s) on kokonaisluku, joka on ainakin 2; ja kaavojen (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V), (B-VI), (B-VII), (B-VIII) ja (B-IX) 30 mukaiset ryhmät kuten määriteltiin edellä; 104822 36 * * o 1 mainitut substituentit Bai on valittu tyhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, aminoa suojaavat tyhmät, kaavan -C(=NR^)r17 mukaiset ryhmät, jossa R1 ja R1 on kuten määriteltiin edellä, aminoa suojaavat ryhmät ja kaavan -CONR^R^ mukaiset ryhmät, joissa 5 R^ ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyyliryhmät, joissa on 2-5 hiiliatomia ja bentsoyyliryhmät; mainitut substituentit C on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 10 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, halogeeniatomit, alkoksikar- bonyyliryhmät, joissa on 2-5 hiiliatomia, kaavan -CONR^R^ mukaiset ryhmät, joissa

O . Q

R° ja R on kuten määriteltiin edellä, syanoryhmät, hydroksiryhmät ja nitroryhmät.

Esillä olevan keksinnön edullisemmat kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet ovat ne 15 yhdisteet, joissa: (5) R1 on: vetyatomi, 20 alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, aralkyyliryhmä, joka on alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä fenyyliryhmällä, 25 haloalkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tri-substituoitu silyylietyyliryhmä, jossa kaikki kolme tai kaksi substituenttia ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia ja ei yksikään tai yksi substituentti on 30 fenyyliryhmiä, 104822 37 asyylioksialkyyliryhmä, jossa asyyliosa on alkanoyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa alkoksi- ja alkyyliosassa kummassakin on 5 1-4 hiiliatomia, (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai 3-ftalidyyliryhmä; 10 J λ (6) ja RJ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, alkyyliryh-mät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja seuraavan kaavan mukaiset ryhmät CH-a 15 1 5 -C-R5 OR6 20 jossa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja R^ on: vetyatomi, m substituoitu silyyliryhmä, jossa silyyliryhmässä on kolme substituenttia, jotka on 25 valittu alkyyliryhmistä, joissa on 1-4 hiiliatomia ja fenyyliryhmät, aralkyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, on substituoitu ainakin . yhdellä aryyliryhmällä, kuten määriteltiin edellä, * · 30 alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 2-7 hiiliatomia, tetrahydropy ranyy liry hmä, 104822 38 alkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-4 hiiliatomia, alkanoyyli- tai haloalkanoyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia; 5 tai ja yhdessä ovat kaavan =C(CH3>CH20R^ mukainen ryhmä, jossa R^ on kuten määriteltiin edellä; 10 (7) X on rikkiatomi tai kaavan >CHR^ mukainen ryhmä, jossa R^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia tai alkoksiryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia; ja (8) A on 15 alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substi-tuentit A13, jotka määritellään myöhemmin, 20 fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C*\ jotka määritellään myöhemmin, aralkyyliryhmä, jossa alkyyliosa, jossa on 1-3 hiiliatomia, on substituoitu ainakin 25 yhdellä fenyyliryhmällä, joka on substituoimaton tai on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C^, ·' jotka määritellään myöhemmin, heterosyklinen ryhmä, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, mainituista atomeista 1-3 on 30 heteroatomi, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu typpi-, happi- ja rikkihetero-atomit, mainittu ryhmä on substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit B*5 hiiliatomeissa, 104822 39 substituentit Bbl typpiheteroatomeissa ja happiatomit sulfmyyli- tai sulfonyyliryhmän muodostamiseksi rikkiheteroatomeissa, kaikki kuten määritellään myöhemmin; mainitut substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu hydroksiryhmät, suojatut 5 hydroksiryhmät, aminoryhmät ja suojatut aminoryhmät; mainitut substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia, 10 alkoksiryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia, hydroksiryhmät, 15 halogeeniatomit, syanoryhmät, nitroryhmät, 20 alkoksikarbonyyliryhmät, joissa on 2-5 hiiliatomia, karboksiryhmät, 25 haloalkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kaavan-NR**R9 mukaiset ryhmät ja kaavan-CONR^R9 mukaiset ryhmät, joissa R® ja R9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu typpiatomit, aminoa suojaavat ryhmät, alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia ja fenyyliryhmät tai R^ ja R9 30 yhdessä ovat kaavan -(CH2)q-Or-(CH2)s- mukainen ryhmä, jossa g ja s on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 0 ja kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1, sillä edellytyksellä että (g+s) on kokonaisluku, joka on ainakin 2; ja 104822 40 kaavojen (B-I), (B-II), (B-III), (B-IV), (B-V), (B-VI), (B-VII), (B-VIII) ja (B-IX) kuten määriteltiin edellä; mainitut substituentit B*^ on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 5 1 tai 2 hiiliatomia, aminoa suojaavat ryhmät, kaavan -C(=NR16)R17 mukaiset ryhmät, joissa R^ ja R^7 on kuten määriteltiin edellä, aminoa suojaavat ryhmät ja kaavan -CONR^R^9 mukaiset ryhmät, joissa R18 ja R19 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1 10 tai 2 hiiliatomia, alkanoyyliryhmät, joissa on 2-5 hiiliatomia ja bentsoyyliryhmät; mainitut substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia, halogeeniatomit, kaavan -CONR8R9 mukaiset ryhmät, joissa R8 ja R9 ovat kuten määriteltiin edellä, 15 syanoryhmät, hydroksiryhmät ja nitroryhmät.

Edullisia esillä olevan keksinnön kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa: 20 (9) R1 on: vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 25 aralkyyliryhmä, joka on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka on substituoitu ·*. ainakin yhdellä aryyliryhmällä, kuten määriteltiin edellä, alkenyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai on substituoi-30 tu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, haloalkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 41 104822 tri-substituoitu silyylietyyliryhmä, jossa kaikki kolme tai kaksi tai yksi substituenttia ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-5 hiiliatomia ja ei yksikään, yksi tai kaksi substituenttia ovat aryyliryhmiä, kuten määriteltiin edellä, 5 asyylioksialkyyliryhmä, jossa asyyliosa on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-6 hiiliatomia, 10 sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkyyliosassa on 3-7 rengashii-liatomia ja voivat olla substituoimattomia tai substituoituja ainakin yhdellä substituen-tilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin edellä ja alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, 15 (5-aIkyyli- tai 5-aryyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä, jossa alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliosa on kuten määriteltiin edellä; tai 3-ftalidyyliryhmä; 20 (10) R41 on: vetyatomi, 25 substituoitu silyyliryhmä, jossa silyyliiyhmässä on kolme substituenttia, jotka on valittu alkyyliryhmistä, joissa on 1-6 hiiliatomia ja fenyyliryhmät, aralkyyliryhmä, jossa alkyyliosa, jossa on 1-4 hiiliatomia, on substituoitu ainakin yhdellä aryyliryhmällä, kuten määriteltiin edellä, aralkyylioksikarbonyyliryhmä, jossa aralkyyliosa on kuten määriteltiin edellä, 30 104822 42 alkenyylioksikarbonyyliryhmä, jossa alkenyyliosassa on 2-6 hiiliatomia ja on substituoimaton tai on substituoitu ainakin yhdellä halogeeniatomilla, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 2-7 hiiliatomia, 5 substituoitu silyylialkoksikarbonyyliryhmä, jossa alkoksikarbonyyliosa ja substituoitu silyyliosa ovat kuten määriteltiin edellä, happea sisältävä heterosyklinen ryhmä, 10 alkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksi- ja alkyyIlosissa kummassakin on 1-6 hiiliatomia, substituoitu silyylialkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksialkyyliosa ja substituoitu silyyliosa ovat kuten määriteltiin edellä tai 15 alkanoyyli- tai haloalkanoyyliryhmä, jossa ei ole enempää kuin 6 hiiliatomia; (11) on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, halogeeniatomi, aryyliryhmä kuten määritellään myöhemmin tai aryy- 20 lioksiryhmä, jossa aryyliosa on kuten määritellään myöhemmin; (12) on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, hydroksiryhmä, halogeeniatomi, syanoryhmä, nitroryhmä tai kaavan -NR°R7 mukainen ryhmä, jossa R° ja R7 on itsenäisesti valittu ryhmästä, 25 johon kuuluu vetyatomit, aminoa suojaavat ryhmät, alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja fenyyliryhmät tai R® ja R^ yhdessä ovat kaavan -(CH2)q-Or-(CH2)s-*· mukainen ryhmä, jossa g ja s on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 0 ja kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1, sillä edellytyksellä että (g+s) on kokonaisluku, joka on ainakin 2; ja 30 43 104822 (13) R45 ja R4^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliryhmät, kuten määritellään myöhemmin tai R4^ ja R46 yhdessä ovat kaavan -(CH2)q-Or-(CH2)s- mukainen ryhmä, jossa 5 g ja s on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 0 ja kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1.

Edullisempia kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa: 10 (14) R1 on: vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, 15 aralkyyliryhmä, jossa alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä fenyyliryhmällä, haloalkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, 20 ' # tri-substituoitu silyylietyyliryhmä, jossa kaikki kolme tai kaksi substituenttia ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia ja ei yksikään tai yksi substituenttia ovat fenyyliryhmiä, 25 asyylioksialkyyliryhmä, jossa asyyliosa on alkanoyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, • alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-4 hiiliatomia, (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai 30 104822 44 3-ftalidyyliryhmä; mainitut aryyliryhmät ovat aromaattisia karbosyklisiä ryhmiä, joissa on 6-10 ren-gashiiliatomia ja ovat substituoimattomia tai ovat substimoituja ainakin yhdellä 5 substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit Ca, jotka määriteltiin edellä; (15) R41 on: 10 vetyatomi, substituoitu silyyliryhmä, jossa silyyliryhmässä on kolme substituenttia, jotka on valittu alkyyliryhmistä, joissa on 1-4 hiiliatomia ja fenyyliryhmät, 15 aralkyyliryhmä, jossa alkyyliosa, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, on substituoitu ainakin yhdellä aryyliryhmällä, kuten määriteltiin edellä, aralkyylioksikarbonyyliryhmä, jossa aralkyyliosa on kuten määriteltiin edellä, 20 alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, tetrahydropyranyyliryhmä, alkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1-4 hiiliatomia, 25 alkanoyyli- tai haloalkanoyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia; (16) R4^ on alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, halogeeniatomi, fenyyliryhmä tai fenoksiryhmä; 30 (17) R4·^ on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, nitroryhmä tai kaavan -NR^R^ mukainen ryhmä, jossa 104822 45 o η R ja R on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, aminoa suojaavat ryhmät, alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia ja fenyyliryhmät tai R8 ja R9 yhdessä ovat kaavan -(CH2)q-Or-(CH2)s- mukainen ryhmä, jossa g ja s on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 0 ja kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1, sillä 5 edellytyksellä että (g+s) on kokonaisluku, joka on ainakin 2; ja (18) R4^ ja R4^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia ja fenyyliryhmät tai R4^ ja R4^ yhdessä ovat kaavan -(CH2)q-Or-(CH2>s- mukainen ryhmä, jossa 10 g ja s on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu 0 ja kokonaisluvut 1-5 ja r on 0 tai 1.

Erityisiä esimerkkejä kaavojen (I) ja (II) mukaisista yhdisteistä on annettu seuraavissa 15 taulukoissa 1 ja 2 ja erityisiä esimerkkejä esillä olevan keksinnön kaavan (IV) mukaisista yhdisteistä on annettu kaavoissa (1-3) ja (1-4), joissa substituentit ovat kuten on esitetty vastaavissa seuraavissa taulukoissa 3 ja 4, toisin sanoen taulukko 3 liittyy kaavaan (1-3) ja taulukko 4 liittyy kaavaan (1-4). Edullisia esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joiden konfigurointi on esitetty kaavoissa (I-20 3a) ja (I-4a). Useita ryhmiä R4 on esitetty seuraavissa kaavoissa (1-1) - (1-30).

. j · 1 · · 104822 46 R45 ο.

V' nr^

Jj14' J—N-L 'v^^-R4j

Cr COORi

("I

O /N

JJ Jth (0¾

Cr~N TOOR1

RV

°v N\ V nr46 OR41 CH3 i0v | | H H | 3 M ^ J_ •:V H’C'[“P^NGU (1-3.) J—N-V '-^R43 O lOOR1 (A)

Ov N

* OR41 CH3 ί0\· I I H H Y 3 (i <J I_ (I-4a)

Qf~N TOOR1 104822 47 I Τ O*25) ΡΝΖ Ν.

ΡΝΖ \ ΟΡΝΖ O-CO-N^N-PNZ ('·26) Ν \_/ ΡΝΖ VWnO-n'-pnz ΐ1-27) ΡΝΖ ν^°-ΝΠ (ΐ·28> I Ν—ΡΝΖ . ΡΝΖ ι ch3

CHj. >—OH

. XX (··«) G-30) 104822 48

Va _ wnyCHj (M9)

CH, N

PNZ

V\_

^ >—CO-N

^ /Y^ (1-20)

N>NZ

'N^ 3—CO—N

ί Ν^Ύ H (1‘21)

CH3 H7 Y

ΝχΡΝΖ

Vv /~\ v y—CO-N n .nh2 n \ / Y 2 (1-22)

CH3 N

PNZ

( 3—CO-N^ N (1-23)

I N—PNZ

:.. CH> H

X^co~nCL

CH3 /γΝΗ2 (l'24)

N^PNZ

104822 49 X^co-CCN~cH3 (ι ΐ3)

PNZ

(7 7—00-Ν/Λ^Τ^N CH3 (1-14)

n Y

PNZ %nz ζ^°'Ν0ΝΊ o-u)

1 \^N

PNZ ^ V~\ s, /—CO—N N-n (1-16) 7 ^—( j PNZ ti

\_ OTMS

(1·17) • « > · [ \—CO-Νλ^CONH, (1-18)

Nr vv ^

PNZ

104822 50 \ '—CO-N N O.

N \-/ Y 0-7) PNZ 0 L y—CO-/^V n ^ N VV γ ^^CH2 0-8) PNZ 0

) V /"—"v OPNZ H

\ 3—CO-N N. JL N

\_/ >NZ (1-9) PNZ 0 'Vv /-^ C >-CO-N^ N PNZ (MO) I '

PNZ

. 1 · Υλ /-Λ /¾ ^ >-CO-N N—^ (Ml)

N \-/ N—PNZ

PNZ

• · ch3 Y"\ )~\ /CH3 (1-12)

N \_/ N—PNZ

PNZ

104822 51 -\ I e ^ O"1)

VNV

^N'^C°~NWNY^^^tl'>NZ (1-2)

PNZ O

—coo'^so*i'CH2 O’3)

N

PNZ

Q-~<XH (m) i i

PNZ PNZ

—CO—^N—^ (]-5) f MJJ.

PNZ ^ VCH3

\_ OTMS

Γ\—CO-N O’6)

7 VN

PNZ / S

N

CHj 104822 52

Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä:

Ac asetyyli

Ali allyyli 5 Azp perhydroatsepinyyli

Bu butyyli iBu isobutyyli

Bz bentsyyli

Et etyyli 10 Imid imidatsolyyli

Ithiz isotiatsolyyli

Me metyyli

Ph fenyyli

Piz piperatsinyyli 15 PNB 4-nitrobentsyyli PNZ 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli

Pr propyyli iPr isopropyyli

Pyr pyridyyli 20 Pyrd pyrrolidinyyli

Pyrz pyratsolidinyyli TBS t-butyylidimetyylisilyyli

Tht l-oksotetrahydrotien-3-yyli TMS trimetyylisilyyli

25 G vety, TMS, TBS tai PNZ

nro R1 R2 R3 R4 X

Taulukko 1 53 104822

Yhd.

1-1 PNB H l-(G-0)Et l-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd >CH(CH3) 1-2 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH(CH3) 1-3 PNB H l-(G-0)Et 4-N02Bz >CH(CH3) 1-4 PNB H l-(G-0)Et Ph >CH(CH3) 1-5 PNB H l-(G-0)Et l-[l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >CH(CH3) 1-6 PNB H l-(G-0)Et 2-[l-Azp.CO]Ph >CH(CH3) 1-7 PNB H l-(G-0)Et l-PNZ-5-[4-(2-PNZ.OEt)-

PizCO]Pyrd >CH(CH3) 1-8 PNB H l-(G-0)Et -CH2-C(NMe2)=N.PNZ >CH(CH3) 1-9 PNB H l-(G-0)Et l,2-di(PNZ)-3-Pyrz >CH(CH3) 1-10 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-1) >CH(CH3) 1-11 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-2) >CH(CH3) 1-12 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-3) >CH(CH3) 1-13 PNB H l-(G-0)Et l-PNZ-5-PhSCO-3-Pyrd >CH(CH3) 1-14 PNB H l-(G-0)Et 5-okso-2-Pyrd >CH(CH3) 1-15 PNB H l-(G-0)Et 5-okso-3-Pyrd >CH(CH3) 1-16 PNB H l-(G-0)Et 2-okso-3-Pip >CH(CH3) 1-17 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-4) >CH(CH3) 1-18 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-5) >CH(CH3) 1-19 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-6) >CH(CH3) 1-20 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-7) >CH(CH3) 1-21 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-8) >CH(CH3) ! 1-22 PNB H l-(G-0)Et l-PNZ-5[4-(2-HOEt)- -1 -PizCO] -3-Pyrd >CH(CH3) 1-23 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-9) >CH(CH3) 1-24 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-10) >CH(CH3) 1-25 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-11) >CH(CH3) 1-26 PNB H l-(G-Q)Et kaava (1-12) >CH(CH3)

nro R1 R2 R3 R4 X

Taulukko 1 (jatk.) 54 104822

Yhd.

1-27 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-13) >CH(CH3) 1-28 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-14) >CH(CH3) 1-29 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-15) >CH(CH3) 1-30 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-16) >CH(CH3) 1-31 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-17) >CH(CH3) 1-32 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-18) >CH(CH3) 1-33 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-19) >CH(CH3) 1-34 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-20) >CH(CH3) 1-35 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-21) >CH(CH3) 1-36 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-22) >CH(CH3) 1-37 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-23) >CH(CH3) 1-38 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-24) >CH(CH3) 1-39 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-25) >CH(CH3) 1-40 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-26) >CH(CH3) 1-41 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-27) >CH(CH3) 1-42 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-28) >CH(CH3) 1-43 PNB H l-(G-0)Et l-[l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >CH2 1-44 PNB H l-(G-0)Et 2-(PNZ-N=CH-NH)Et >CH2 1-45 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH2 1-46 PNB H l-(G-0)Et l-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd >CH2 1-47 PNB H l-(G-0)Et l-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd >CH(CH3) 1-48 PNB H l-(G-0)Et kaava (1-11) >CH(CH3) 1-49 PNB H l-(G-0)Et 2-okso-3-Pip >CH(CH3) 1-50 PNB H l-(G-0)Et 5-okso-3-Pyrd >CH(CH3) 1-51 PNB kaava (1-29) l-[l-(PNZ.N = )Et]-3-Pyrd >CH2 1-52 PNB H Et l-[l-(PNZ.N = )Et]-3-Pyrd >CH2 1-53 PNB H 1-HO-l-MeEt l-[l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >CH2

nro R1 R2 R3 R4 X

Taulukko 1 (jatk.) 55 104822

Yhd.

1-54 PNB H l-(G-0)Et l-[l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >S

1-55 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2NH.PNZ >S

1-56 PNB H l-(G-0)Et l-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd >S

1-57 PNB H l-(G-0)Et Tht >S

1-58 PNB H l-(G-0)Et Et >CH(CH3)

Taulukko 2

nro k R1 R2 R3 R4 X

56 104822

Yhd.

2-1 1 PNB H l-(G-0)Et 2-(Et2NCO)Ph >CH(CH3) 2-2 2 PNB H l-(G-0)Et 2-(Et2NCO)Ph >CH(CH3) 2-3 1 PNB H l-(G-0)Et 2-[l-Azp.CO)Ph >CH(CH3) 2-4 2 PNB H l-(G-0)Et 2-[l-Azp.CO)Ph >CH(CH3) 2-5 1 PNB H l-(G-0)Et 2-PyrMe >CH(CH3) 2-6 2 PNB H l-(G-0)Et 2-PyrMe >CH(CH3) 2-7 1 PNB H l-(G-0)Et (3Me-2-Pyr)Me >CH(CH3) 2-8 2 PNB H l-(G-0)Et (3Me-2-Pyr)Me >CH(CH3) 2-9 1 PNB H l-(G-0)Et (l-Me-2-Imid)Me >CH(CH3) 2-10 2 PNB H l-(G-0)Et (l-Me-2-Imid)Me >CH(CH3) 2-11 1 PNB H l-(G-0)Et (3Ithiz)Me >CH(CH3) 2-12 2 PNB H l-(G-0)Et (3Ithiz)Me >CH(CH3) 2-13 1 PNB H l-(G-0)Et 2-Pyr >CH(CH3) 2-14 2 PNB H l-(G-0)Et 2-Pyr >CH(CH3) 2-15 1 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH(CH3) 2-16 2 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH(CH3) 2-17 1 PNB H l-(G-0)Et Ph >CH(CH3) 2-18 2 PNB H l-(G-0)Et Ph >CH(CH3) 2-19 1 PNB H l-(G-0)Et Et >CH(CH3) 2-20 2 PNB H l-(G-0)Et Et >CH(CH3) 2-21 1 PNB H l-(G-0)Et Bz >CH(CH3) 2-22 2 PNB H l-(G-0)Et Bz >CH(CH3) 2-23 1 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2NH.Ac >CH2 2-24 1 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH2 2-25 1 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2OH >CH2 2-26 1 PNB H l-(G-0)Et -CH=CH-NH.Ac >CH2 2-27 1 PNB kaava (1-30) -CH2CH2NH.Ac >CH2 2-28 1 PNB H 1-HO-l-MeEt -CH2CH2NH.Ac >CH2

nro k R1 R2 R3 R4 X

Taulukko 2 (jatk.) 57 104822

Yhd.

2-29 1 PNB H Et -CH2CH2NH.Ac >CH2 2-30 1 PNB H l-(G-0)Et Ph >CH2 2-31 1 PNB H l-(G-0)Et Et >CH2 2-32 1 PNB H l-(G-0)Et Bz >CH2

2-33 1 PNB H l-(G-0)Et Et >S

2-34 1 PNB H l-(G-0)Et -CH2CH2NH.PNZ >S

2-35 1 Ali H l-(G-0)Et 2-(Et2NCO)Ph >CH(CH3) 2-36 1 Ali H l-(G-0)Et 2-(Et2NCO)Ph >CH(CH3) 2-37 1 Ali H l-(G-0)Et (3-Me-2-Pyr)Me >CH(CH3) 2-38 2 Ali H l-(G-0)Et (3-Me-2-Pyr)Me >CH(CH3) 2-39 1 Ali H l-(G-0)Et (2-Pyr)Me >CH(CH3) 2-40 2 AU H l-(G-0)Et (2-Pyr)Me >CH(CH3) 2-41 1 Ali H l-(G-0)Et 2-Pyr >CH(CH3) 2-42 2 Ali H l-(G-0)Et 2-Pyr >CH(CH3) 2-43 1 Ali H l-(G-0)Et Ph >CH(CH3) 2-44 2 Ali H l-(G-0)Et Ph >CH(CH3) ' 2-45 1 Ali H l-(G-0)Et Et >CH(CH3) 2-46 2 AU H l-(G-0)Et Et >CH(CH3) 2-47 1 AU H l-(G-0)Et Bz >CH(CH3) 2-48 2 AU H l-(G-0)Et Bz >CH(CH3)

Taulukko 3 nro R41 R43 R1 R45 R46 j 58 104822

Yhd.

3-1 TBS H PNB Me Me 0 3-2 TBS H PNB Me Me 2 3-3 TBS H PNB Me Me 3 3-4 TBS H PNB Et Et 0 3-5 TBS H PNB Et Et 1 3-6 TBS H PNB Et Et 2 3-7 TBS H PNB Pr Pr 0 3-8 TBS H PNB Pr Pr 1 3-9 TBS H PNB Pr Pr 2 3-10 TBS H PNB iPr Pr 0 3-11 TBS H PNB iPr Pr 1 3-12 TBS H PNB iPr Pr 2 3-13 TBS H PNB Me Et 0 3-14 TBS H PNB Me Et 1 3-15 TBS H PNB Me Et 2 3-16 TBS H PNB iBu |Bu 0 3-17 TBS H PNB iBu iBu 1 3-18 TBS H PNB iBu iBu 2 3-19 TBS H PNB Bu Bu 0 3-20 TBS H PNB Bu Bu 1 3-21 TBS H PNB Bu Bu 2 3-22 TBS H PNB Et Pr 0 : 1 3-23 TBS H PNB Et Pr 1 3-24 TBS H PNB Et Pr 2 3-25 TBS H PNB Me Bu 0 3-26 TBS H PNB Me Bu 1 3-27 TBS H PNB Me Bu 2 3-28 TMS H PNB Me Me 0

Taulukko 3 (jatk.) nro R41 R43 R1 R45 R46 i 59 104822

Yhd.

3-29 TMS H PNB Me Me 0 3-30 TMS H PNB Me Me 1 3-31 TMS H PNB Et Et 2 3-32 TMS H PNB Et Et 0 3-33 TMS H PNB Et Et 1 3-34 TMS H PNB Pr Pr 2 3-35 TMS H PNB Pr Pr 0 3-36 TMS H PNB Pr Pr 1 3-37 TMS H PNB iBu iBu 2 3-38 TMS H PNB iBu iBu 0 3-39 TMS H PNB iBu iBu 1 3-40 TMS H PNB Bu Bu 2 3-41 TMS H PNB Bu Bu 0 3-42 TMS H PNB Bu Bu 1 3-43 TMS H PNB iPr Et 2 3-44 TMS H PNB iPr Et 0 3-45 TMS H PNB iBPr Et 1 3-46 H H PNB Me Me 2 3-47 H H PNB Me Me 0 3-48 H H PNB Me Me 1 3-49 H H PNB Et Et 2 3-50 H H PNB Et Et 0 3-51 H H PNB Et Et 1 3-52 H H PNB Pr Pr 2 3-53 H H PNB Pr Pr 0 3-54 H H PNB Pr Pr 1 3-55 H H PNB iBu iBu 2 3-56 H H PNB iBu iBu 0

Taulukko 3 (jätk.) nro R41 R43 R1 R45 R46 ] 60 104822

Yhd.

3-57 H H PNB iBu iBu 2 3-58 H H PNB Bu Bu 0 3-59 H H PNB Bu Bu 1 3-60 H H PNB Bu Bu 2 3-61 H H PNB iPr Et 0 3-62 H H PNB iPr Et 1 3-63 H H PNB iPr Et 2 3-64 H H Ali Me Me 0 3-65 H H All Me Me 1 3-66 H H Ali Me Me 2 3-67 H H Ali Et Et 0 3-68 H H Ali Et Et 1 3-69 H H Ali Et Et 2 3-70 H H Ali Pr Pr 0 3-71 H H Ali Pr Pr 1 3-72 H H Ali Pr Pr 2 3-73 H H Ali iBu iBu 0 3-74 H H All iBu iBu 1 3-75 H H Ali iBu iBu 2 3-76 H H Ali Bu Bu 0 3-77 H H All Bu Bu 1 3-78 H H Ali Bu Bu 2 3-79 TMS H Ali Me Me 0 3-80 TMS H All Me Me 1 3-81 TMS H Ali Me Me 2 3-82 TMS H Ali Et Et 0 3-83 TMS H Ali Et Et 1 3-84 TMS H Ali Et Et 2 nro R41 R43 R1 R45 R46 j

Taulukko 3 (j atk.) 61 104822

Yhd.

3-85 TMS H AU Pr Pr O

3-86 TMS H AU Pr Pr 1 3-87 TMS H AU Pr Pr 2

3-88 TMS H AU iBu iBu O

3-89 TMS H AU iBu iBu 1 3-90 TMS H Ali iBu iBu 2 3-91 TMS H AU Bu Bu 0 3-92 TMS H AU Bu Bu 1 3-93 TMS H Ali Bu Bu 2 3-94 TBS H AU Me Me 0 3-95 TBS H AU Me Me 1 3-96 TBS H AU Me Me 2 3-97 TBS H AU Et Et 0 3-98 TBS H AU Et Et 1 3-99 TBS H Ali Et Et 2 3-100 TBS H AU Pr Pr 0 3-101 TBS H AU Pr Pr 1 3-102 TBS H AU Pr Pr 2 3-103 TBS H AU iBu iBu 0 3-104 TBS H All iBu iBu 1 3-105 TBS H AU iBu iBu 2 3-106 TBS H AU Bu Bu 0 3-107 TBS H AU Bu Bu 1 3-108 TBS H AU Bu Bu 2 3-109 TBS H AU Me Et 0 3-110 TBS H AU Me Et 1 3-111 TBS H AU Me Et 2 3-112 TMS H AU Me Et 0 „ 104822 oz

Taulukko 3 (jatk.)

Yhd.

nro R41 R43 R1 R45 R46 j 3-113 TMS H Ali Me Et 1 3-114 TMS H Ali Me Et 2 3-115 H H Ali Me Et 0 3-116 H H Ali Me Et 1 3-117 H H Ali Me Et 2 3-118 H H Ali Et Pr 0 3-119 H H Ali Et Pr 1 3-120 H H Ali Et Pr 2 3-121 TMS H Ali Et Pr 0 3-122 TMS H Ali Et Pr 1 3-123 TMS H Ali Et Pr 2 3-124 TBS H Ali Et Pr 0 3-125 TBS H Ali Et Pr 1 3-126 TBS H Ali Et Pr 2 3-127 TMS H PNB Me Et 0 3-128 TMS H PNB Me Et 1 3-129 TMS H PNB Me Et 2 3-130 H H PNB Me Et 0 3-131 H H PNB Me Et 1 3-132 H H PNB Me Et 2 3-133 H H PNB Et Pr 0 3-134 H H PNB Et Pr 1 3-135 H H PNB Et Pr 2 3-136 TMS H PNB Et Pr 0 3-137 TMS H PNB Et Pr 1 3-138 TMS H PNB Et Pr 2 3-139 PNZ H PNB Et Et 0 3-140 PNZ H PNB Et Et 1 104822

Taulukko 3 (jatk.) R41 R43 R1 R45 R46 i 3-141 PNZ H PNB Et Et 2 3-142 PNZ H PNB Me Me 0 3-143 PNZ H PNB Me Me 1 3-144 PNZ H PNB Me Me 2 3-145 PNZ H PNB iBu iBu 0 3-146 PNZ H PNB iBu iBu 1 3-147 PNZ H PNB iBu iBu 2 3-148 PNZ H PNB Bu Bu 0 3-149 PNZ H PNB Bu Bu 1 3-150 PNZ H PNB Bu Bu 2 3-151 PNZ H PNB Pr Pr 0 3-152 PNZ H PNB Pr Pr 1 3-153 PNZ H PNB Pr Pr 2 3-154 PNZ H Ali Et Et 0 3-155 PNZ H AU Et Et 1 3-156 PNZ H Ali Et Et 2 3-157 TBS H PNB Me Ph 0 3-157 TBS H PNB Me Ph 1 3-159 TBS H PNB Me Ph 2 3-160 TBS H PNB Me Ph 0 3-161 TMS H PNB Me Ph 1 3-162 TMS H PNB Me Ph 2 *’ 3-163 H H PNB Me Ph 0 3-164 H H PNB Me Ph 1 3-165 H H PNB Me Ph 2 3-166 TBS H PNB Et Ph 0 3-167 TBS H PNB Et Ph 1 3-168 TBS H PNB Et Ph 2

Yhd.

64 104822

Taulukko 3 (jatk.) nro R41 R43 R1 R45 R46 j 3-169 TMS H PNB Et Ph 0 3-170 TMS H PNB Et Ph 1 3-171 TMS H PNB Et Ph 2 3-172 H H PNB Et Ph 0 3-173 H H PNB Et Ph 1 3-174 H H PNB Et Ph 2 3-175 TBS 6-Me PNB Et Et 0 3-176 TBS 5-Me PNB Et Et 1 3-177 TBS 4-Me PNB Et Et 2 3-178 TBS 5-N02 PNB Et Et 0 3-179 TBS 5-C1 PNB Et Et 1 3-180 TBS 5-OMe PNB Et Et 2

3-181 TBS 6-C1 PNB Et Et O

3-182 TBS 3-Me PNB Et Et 1 1 65 104822

Taulukko 4

Yhd.

nro R1 A j 4-1 TBS H PNB -(CH2)2- 0 4-2 TBS H PNB -(CH 2)y 0 4-3 TBS H PNB -(CH2)4- 0 4-4 TBS H PNB -(CH2)5- 0 4-5 TBS H PNB -(CH2)6- 0 4-6 TBS H PNB -(CH2)7- 0 4-7 TBS H PNB -(CH2)20(CH2)2- 0 4-8 TBS H PNB -(CH2)2- 1 4-9 TBS H PNB -(CH2)3- 1 4-10 TBS H PNB -(CH2)4- 1 4-11 TBS H PNB -(CH2)5- 1 4-12 TBS H PNB -(CH2)6- 1 4-13 TBS H PNB -(CH2)7- 1 4-14 TBS H PNB -(CH2)0(CH2)2- 2 4-15 TBS H PNB -(CH2)2- 2 4-16 TBS H PNB -(CH2)3- 2 4-17 TBS H PNB -(CH2)4- 2 4-18 TBS H PNB -(CH2)5- 2 4-19 TBS H PNB -(CH2)6- 2 4-20 TBS H PNB -(CH2)7- 2 4-21 TBS H PNB -(CH2)0(CH2)2- 2 4-22 TMS H PNB -(CH2)2- 0 4-23 TMS H PNB -(CH2)3- 0 4-24 TMS H PNB -(CH2)4- 0 4-25 TMS H PNB -(CH2)5- 0 4-26 TMS H PNB -(CH2)6- 0 4-27 TMS H PNB -(CH2)7- 0 66 104822

Taulukko 4 (jatk)

Yhd.

nro R41 R43 R1 A j 4-28 TMS H PNB -(CH2)0(CH2)2- 0 4-29 TMS H PNB -(CH2)2- 1 4-30 TMS H PNB -(CH2)3- 1 4-31 TMS H PNB -(CH2)4- 1 4-32 TMS H PNB -(CH2)5- 1 4-33 TMS H PNB (CH2)6- 1 4-34 TMS H PNB -(CH2)7- 1 4-35 TMS H PNB -(CH2)0(CH2)2- 1 4-36 TMS H PNB -(CH2)2- 2 4-37 TMS H PNB -(CH2)3- 2 4-38 TMS H PNB -(CH2)4- 2 4-39 TMS H PNB -(CH2)5- 2 4-40 TMS H PNB -(CH2)6- 2 4-41 TMS H PNB -(CH2)?- 2 4-42 TMS H PNB -(CH2)0(CH2)2- 2 4-43 H H PNB -(CH2)2- 0 4-44 H H PNB -(CH2)3- 0 4-45 H H PNB -(CH2)4- 0 4-46 H H PNB -(CH2)5- 0 4-47 H H PNB -(CH2)6- 0 4-48 H H PNB -(CH2)7- 0 4-49 H H PNB -(CH2)0(CH2)2- 0 4-50 H H PNB -(CH2)2- 1 4-51 H H PNB -(CH2)3- 1 4-52 H H PNB -(CH2)4- 1 4-53 H H PNB -(CH2)5- 1 nro R41 R43 R1 A j

Taulukko 4 (jatk)

Yhd.

67 104822 4-54 H H PNB -(CH2)6- 1 4-55 H H PNB -(CH2)7- 1 4-56 H H PNB -(CH2)0(CH2)r 1 4-57 H H PNB -(CH2)2- 2 4-58 H H PNB -(CH2)3- 2 4-59 H H PNB -(CH2)4- 2 4-60 H H PNB -(CH2)5- 2 4-61 H H PNB -(CH2)6- 2 4-62 H H PNB -(CH2)7- 2 4-63 H H PNB -(CH2)0(CH2)2- 2 4-64 H H Ali -(CH2)4- 0 4-65 H H AU -(CH2)5- 0 4-66 H H Ali -(CH2)6- 0 4-67 H H All -(CH2)6- 1 4-68 H H All -(CH2)5- 1 4-69 H H AU -(CH2)4- 1 4-70 H H AU -(CH2)4- 2 4-71 H H AU -(CH2)5- 2 4-72 H H AU -(CH2)6- 2 4-73 TMS H AU -(CH2)6- 0 4-74 TMS H AU -(CH2)5- 0 ; 4-75 TMS H AU -(CH2)4- 0 4-76 TMS H AU -(CH2)4- 1 4-77 TMS H AU -(CH2)5- 1 4-78 TMS H AU -(CH2)6- 1 4-79 TMS H AU -(CH2)6- 2 4-80 TMS H AU -(CH2)5- 2 nro R41 R43 R1 A j

Taulukko 4 (jatk)

Yhd.

68 104822 4-81 TMS H Ali -(CH2)4- 2 4-82 TMS H Ali -(CH2)4- 0 4-83 TMS H Ali -(CH2)5- 0 4-84 TMS H Ali -(CH2)6- 0 4-85 TBS H All -(CH2)6- 1 4-86 TBS H All -(CH2)5- 1 4-87 TBS H All -(CH2)4- 1 4-88 TBS H Ali -(CH2)4- 2 4-89 TBS H Ali -(CH2)5- 2 4-90 TBS H Ali -(CH2)6- 2 4-91 PNZ H PNB -(CH2)6- 0 4-92 PNZ H PNB -(CH2)5- 0 4-93 PNZ H PNB -(CH2)4- 0 4-94 PNZ H PNB -(CH2)4- 1 4-95 PNZ H PNB -(CH2)5- 1 4-96 PNZ H PNB -(CH2)6- 1 4-97 PNZ H PNB -(CH2)6- 2 4-98 PNZ H PNB -(CH2)5- 2 4-99 TBS 4-Me PNB -(CH2)6- 2 4-100 TBS 5-C1 PNB -(CH2)6- 1 4-101 TBS 5-N02 PNB -(CH2)6- 1 4-102 TBS 6-C1 PNB -(CH2)6- 1 4-103 TBS 4-Me PNB -(CH2)6- 0 4-104 TBS 5-C1 PNB -(CH2)6- 0 4-105 TBS 5-N02 PNB -(CH2)6- 0 4-106 TBS 6-C1 PNB -(CH2)6- 0 4-107 TBS 4-Me PNB -(CH2)6- 2 4-108 TBS 5-C1 PNB -(CH2)6- 2 nro R41 R43 R1 A j

Taulukko 4 (jatk)

Yhd.

69 104822 4-109 TBS 5-N02 PNB -(CH2)6- 2 4-110 TBS 6-C1 PNB -(CH2)6- 2 4-111 TBS 4-Me PNB -(CH2)4- 1 4-112 TBS 5-C1 PNB -(CH2)4- 1 4-113 TBS 5-N02 PNB -(CH2)4- 1 104822 70

Edellä luetelluista yhdisteistä edullisia yhdisteitä ovat yhdisteet nrot 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3- 36, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-50, 3-51, 3-52, 3-53, 3-54, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3-69, 3-79, 3-80, 3-81, 3-82, 3-83, 3-84, 4-3, 4-4, 4-5, 4-7, 5 4-10, 4-11, 4-12, 4-14, 4-17, 4-18, 4-19, 4-21, 4-24, 4-26, 4-28, 4-31, 4- 33, 4-35,4-38, 4-40, 4-42, 4-45, 4-47, 4-49, 4-52, 4-54, 4-56, 4-59, 4-6< ja 4-63. Edullisempia yhdisteitä ovat yhdisteet nrot 3-4, 3-5, 3-6, 3-31, 3-32, 3- 33, 3-49, 3-50, 3-51, 4-5, 4-12, 4-19, 4-26, 4-33, 4-40, 4-47, 4-54 ja 4- 61. Edullisimmat yhdisteet ovat yhdisteet nrot 10 3-31. 4-Nitrobentsyyli-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-l-metyyli-6-(l-trimetyy-lisilyylioksietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksy laatti; 3-32. 4-Nitrobentsyyli-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-l-metyyli-6-(l-15 trimetyylisilyylioksietyyli)-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy laatti; 3-33. 4-Nitrobentsyylioksi-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfonyyli)-l-metyyli-6-(l-trimetyylisilyylioksietyyli)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti; 20 3-49. 4-Nitrobentsyyli-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-l-metyyli-6-(l-hydrok- sietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti; 3-50. 4-Nitrobentsyyli-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-l-metyyli-6-(l-hydroksietyyli)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti; 25 3- 51. 4-Nitrobentsyyli-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfonyyli)-l-metyyli-6-(l- . .·, hydroksietyyli)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti; 4- 26. 4-Nitrobentsyyli-2-[2-(l-perhydroatsepinyylikarbonyyli)fenyylitio]-l-metyyli-6- 30 (l-trimetyylisilyylioksietyyli)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti; 104822 71 4-33. 4-Nitrobentsyyli-2-[2-(l-perhydroatsepinyylikarbonyyli)fenyylisulfmyyli]-l-metyyli-6-(l-trimetyylisilyylioksietyyli)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti; 4-40. 4-Nitrobentsyyli-2-[2-(l-perhydroatsepinyylikarbonyyli)fenyylisulfonyyli]-l-5 metyyli-6-( 1 -trimetyylisilyylioksietyyli)-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy laatti; 4-47. 4-Nitrobentsyyli-2-[2-(l-perhydroatsepinyylikarbonyyli)fenyylitio]-l-metyyli-6-(1 -hydroksietyy li)-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy laatti; 10 4-54. 4-Nitrobentsyyli-2- [2-( 1 -perhydroatsepinyylikarbonyyli)fenyylisulfinyyli]-1 - metyyli-6-(l-hydroksietyyli)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti; ja 4-61. 4-Nitrobentsyyli-2-[2-(l-perhydroatsepinyylikarbonyyli)fenyylisulfonyyli]-l-metyyli-6-( 1 -hydroksietyy li)- l-karbapen-2-eemi-3-karboksy laatti.

15

Esillä olevan keksinnön mukaisesti, kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joihin sisältyy kaavan (IV) mukaiset uudet yhdisteet, voidaan muuttaa halutuiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi antamalla kaavan (ΙΠ) mukaisen yhdisteen, ASH (jossa A on määritelty kuten edellä) reagoida metallisuolan läsnäollessa. Metallisuola on jaksolli-20 sen järjestelmän ryhmän II tai III metallin suola.

Kun kyseessä on sellaisen metallin suolat, joka kuuluu ryhmään II, metalli voi olla aliryhmästä A tai B. Aliryhmän A metalleihin kuuluvat beryllium, magnesium, kalsium, strontium, barium ja radium. Ryhmän II aliryhmän B metalleihin kuuluvat 25 sinkki, kadmium ja elohopea, mutta nämä eivät ole edullisia käytettäväksi esillä olevan keksinnön menetelmässä. Siksi aliryhmän A metallit ovat edullisia, magnesium- tai kalsiumsuolojen ollessa erityisen edullisia ja magnesiumsuolojen ollessa edullisimpia. Näistä erityisen edullisia ovat: 30 metallihalidi, kuten magnesiumkloridi, magnesiumbromidi, magnesiumjodidi tai kalsiumbromidi; 72 104822 metallin kompleksi eetterin kanssa, kuten magnesiumbromidi-dietyylieetterikomplek-si; metallihalidin tai eetterikompleksin seos orgaanisen emäksen kanssa, joka esimerkiksi 5 on trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, 1 -etyylipiperidiini, 1,5-diatsabisyk-lo[5,4,0]-5-undekeeni, l,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani tai l,5-diatsabisyklo[4,3,0]- 5-noneeni [joka seos voidaan esimerkiksi valmistaa suspensoimalla metallihalidi, joka kuuluu ryhmään II tai eetterikompleksi liuottimeen ja sitten lisäämällä orgaaninen emäs (metallisuolan ja orgaanisen emäksen välinen moolisuhde on edullisesti 10:1-10 1:1)]; sellaisen metallin amidi, joka kuuluu ryhmään II ja jolla on kaava (V): R33R34N.M-X (V) 15 [jossa: kumpikin ryhmistä R33 ja R34 riippumattomasti toisistaan on suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on edullisesti 1-6, edullisemmin 1-4, hiiliatomia, kuten metyyli-, 20 etyyli- ja isopropyyliryhmät; sykloalkyyliryhmä, jossa on edullisesti 3-7, edullisemmin 5 tai 6, hiiliatomia, kuten sykloheksyyli- ja syklopentyyliryhmät; fenyyliryhmä; tai trialkyylisilyyliryhmä, jossa jokaisessa alkyyliosassa on edullisesti 1-6, edullisemmin 1-4, hiiliatomia, kuten trimetyylisilyyliryhmä; tai R33 ja R34 ovat yhdessä kaavan mukainen ryhmä, jossa d on 4 tai 5 tai kaavan -(Cl^^CXCl^^- 25 mukainen ryhmä; M on metalli, joka kuuluu ryhmään II; ja X on halogeeniatomi, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi]; metallin, joka kuuluu ryhmään II, alkoholaatti ja jolla on kaavan (VI): 30 104822 73 R35-0-M-X (VI) [jossa: 5 R on suora tai haarautunut ketju, jossa on edullisesti 1-6, edullisemmin 1-4, hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, isopropyyli- ja t-butyyliryhmät; sykloalkyyli-ryhmä, jossa on edullisesti 3-7, edullisemmin 5 tai 6, hiiliatomia, kuten syklo-heksyyli- ja syklopentyyliryhmät; tai fenyyliryhmä; 10 M on metalli, joka kuuluu ryhmään II; ja X on halogeeniatomi, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi]; [tämä kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa liuottamalla kaavan R3^OH 15 mukainen yhdiste, joka vastaa liuotinta, jota käytetään tässä reaktiossa ja sitten antamalla sen reagoida Grignard-reagenssin kanssa, kuten metyylimagnesiumbromi-din tai fenyylimagnesiumbromidin] tai; seos, joka valmistettiin lisäämällä alkalimetalliamidi [kuten litium-bis(trimetyy-20 lisilyyli)amidia, litium-di-isopropyyliamidia tai natrium-bis(trimetyylisilyyli)amidia] tai alkalimetallialkoholaattia (kuten kalium-t-butoksidia tai litiumetoksidia) ryhmään II kuuluvan metallihalidiin tai eetterikompleksiin ryhmään II kuuluvan metallin halidin, joka on suspensoitu liuottimeen, jota käytetään tässä reaktiossa.

25 Kun kyseessä on jaksollisen järjestelmän ryhmä III, aliryhmään A kuuluu skandium, yttrium ja lantaniidit, mutta ei ole varmaa, että ne ovat tehokkaita esillä olevan keksinnön menetelmässä. Ryhmään IIIB kuuluu boori, alumiini, gallium, indium ja tallium ja tämän aliryhmän metallisuola on edullinen, alumiini- tai boorisuolan ollessa edullisempia ja aluumiinin ollessa edullisin. Esimerkkejä metallisuoloista, 30 jotka kuuluvat ryhmään III ja ovat käyttökelpoisia reaktiossa, kuuluu kaavan (VII) mukaiset yhdisteet: 104822 74 R33R34N-A1(R36)3 (VII) [jossa: 5 R33 ja R34 on kuten määriteltiin edellä ja R3^ on alkyyliryhmä, jossa on edullisesti 1-6, edullisemmin 1-4, hiiliatomia, kuten metyyli- tai etyyliryhmät].

Kaikista ryhmien II ja III mukaisista metalleista edullisia ovat magnesium, alumiini, beryllium, kalsium ja boori.

10

Kaikista näistä suoloista edullisimpia ovat: magnesiumbromidi-dietyylieetterikom-pleksi; magnesiumbromidi-dietyylieetterikompleksin ja di-isopropyylietyyliamiinin, 1-etyylipiperidiinin tai l,5-diatsabisyklo[5,4,0]-5-undekeenin seos; bromimag-nesiumsykloheksyyli-isopropyyliamidi, bromimagnesiumdi-isopropyyliamidi, 15 bromimagnesiumdietyyliamidi tai bromimagnesiumheksametyylidisilatsidi; bromi-magnesium-t-butoksidi;litiumdi-isopropyyliamidintailitium-bistrimetyylisilyylamidin seos magnesiumbromidi-dietyylieetterikompleksin kanssa; tai dietyylialumiinidi-isopropyyliamidi.

20 Käytettyjen reagenssien ja metallisuolan suhteellisia määriä ei erityisemmin rajoiteta. Yleensä on kuitenkin edullista käyttää kaavan (II) mukaista yhdistettä ja kaavan (III) mukaista merkaptaania moolisuhteessa 1:1 - 1:3. Ryhmän II tai III metallisuola on edullisesti läsnä määrässä 1-20 moolia per mooli kaavan (II) mukaista yhdistettä.

25 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, erityisesti alisykliset ja aromaattiset hiilivedyt, kuten sykloheksaani, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti 30 halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi; eetterit, kuten dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, tetrahydro-furaani tai dioksaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N- 104822 75 metyyli-2-pyrrolidoni tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyy-lisulfoksidi. Näistä edullisia ovat hiilivedyt, halogenisoidut hiilivedyt, eetterit tai amidi, eettereiden ollessa erityisen edullisia.

5 Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen valittu reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -70 °C - 60 °C, edullisemmin 0-30 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Useimmissa tapauksissa 10 minuuttia - 48 tuntia normaalisti 10 kuitenkin normaalisti riittää, jos käytetään sulfmyylijohdannaista ja 10 minuuttia - useita päiviä normaalisti riittä, jos käytetään sulfonyylijohdannaista.

Kaavan (IX) mukainen sulfmyylijohdannainen tai kaavan (X) mukainen sulfonyylijoh-dannainen, joita voidaan käyttää lähtöaineena tässä reaktiossa, voidaan syntetisoida 15 hapettamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste tunnetun menetelmän avulla käyttämällä sopivaa hapetusainetta, joka esimerkiksi on peroksidi, kuten m-klooriperbentsoehap-po, peretikkahappo tai t-butyyliperoksidi, kuten esitetään seuraavassa reaktiokaa-viossa 2:

20 R2 O

Y s—R4 R* f R3H—ry Vaite2a a. f ^X^S-R·1 ° n(xd coori °^y"co°R' \ / \Vaihe 2c / vaihe 2b \ \ . / .

R2 t .X. JS—R4 R3--^ yy* I o J—n—v cr coor1 (X) 1C4822 76

Edellä olevissa kaavoissa R*, R^, R·^ ja R^ on määritelty edellä.

Kun käytetään t-butyyliperoksidia, edullista on käyttää vanadyyliasetyyliasetonaattia [VO(acac)2] katalysaattorina. Lisäksi mahdollisten happamien aineiden poistamiseksi, 5 jotka ovat lähtöisin peroksideista, joita muodostuu tässä reaktiossa, hapetusreaktio edullisesti suoritetaan emäksen läsnäollessa, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin tai sen vesiliuoksen.

Kaavan (X) mukainen johdannainen voidaan syntetisoida joko hapettamalla kaavan 10 (IX) mukaista sulfmyylijohdannaista lisää edellä mainitun menetelmän mukaisesti tai suoraan hapettamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste.

Nämä hapetusreaktiot on kuvattu yksityiskohtaisemmin reaktiokaavion (III) vaiheen 3d yhteydessä.

15

Kaavan (XI) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena, voidaan syntetisoida luonnollisesti aineesta, jossa X on CH2 (esimerkiksi kuten on kuvannut S.M. Schmitt et ai.: J. Org. Chem. 1980. 45, 1142); tai ilmoitetun menetelmän mukaan, jossa X on CH2 tai CHiCH^) [esimerkiksi kuten on kuvannut S. Oida et ai.: 20 Tetrahedron Letters 25, 2793 (1984)]; B.G. Christensen et ai.: Hetersocycles 21, 29 (1984)}.

• 1

Kun X on rikkiatomi kaavan (XI) mukaisessa yhdisteessä, yhdiste voidaan syntetisoida esimerkiksi seuraavien menetelmien mukaisesti [S. Oida et ai.: Chem. Pharm. 25 Bull. 29, 3158 (1981); A. Yoshida et ai.: Chem. Pharm. Bull. 31, 768 (1983)].

. *. Edullisia esimerkkejä kaavan ASH (III) mukaisista yhdisteistä (III), jota käytetään esillä olevassa keksinnössä, ovat ne kaavojen (lila) - (Ulf) mukaiset yhdisteet: 1C4822 77 HS^N^N^N-pNZ HS\_ C COlWie, Ί pnz mib) H\

/ \ /—N — PNZ

V HS-< | I n-pnz CH3-^N^PM7 PNZ (TTId) (me) Ο~οο-Ν^Λ-^ V v_y PNZ (TOe) »-<7Λ< (inf) 104822 78

Kaavan (I) mukainen yhdiste, joka saadaan tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, voidaan muuttaa vastaavaksi karbapeneemi- tai peneemijohdannaiseksi, jolla on erinomaista bakteerinvastaista vaikutusta, poistamalla karboksia suojaava ryhmä R*

Λ O

ja joissakin tapauksissa poistamalla hydroksia suojaavat ryhmät ja R asemassa 5 6 ja mikä vain suojaryhmä A:ssa tavanomaisin keinoin.

Esillä olevan keksinnön kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi, kuten on kuvattu seuraavalla reaktiokaaviolla 3: 10 1G4822 79 OR41 R42 R45

CH3^N—N'r46 II II

Π. J \^R43 ~ R'O-C-C-CI _Vaihe3a_ nH (ΧΓΠ) (ΧΠ) OR41 R-2 V ^rJ5 CH5 —N o N—' R43 --- 0 ^>=0 COORI R48P(R-*«), COOR' (XIV) ^

?R4‘ f2 Ϊ ,R4S

^^πττΝΟ^Γν _=«_ 0) \ R48

Wp^-r49 R49 (XVT) COOR·

OR41 R42 J R4S

k,c o 'COOR1 °RJ' f2 (0)j. ίϊ .R-5 H2cVy^c N>6 <rvb>

J—N-L

o COORI

104822 80

Edellä olevissa kaavoissa R1, R41, R42, R43, R45, R4^ ja Y ovat kuten määriteltiin edellä.

R4^ on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai alkoksiryhmä, jossa on 1-6 5 hiiliatomia. Kun R on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, se voi olla esimerkiksi mikä vain niistä ryhmistä, joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R2 yhteydessä, varsinkin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- tai isobutyyliryhmä.

10 Kun R4^ on alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, se voi olla esimerkiksi mikä vain niistä ryhmistä, joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R2 yhteydessä, varsinkin metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, isobutoksi- tai t-butoksiryhmä.

4Q

15 R on alkoksiryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aryylioksiryhmä (jossa aryyliosa voi olla kuten yleisesti määriteltiin ja annettiin esimerkkejä edellä). Kun R4^ on alkoksiryhmä, se voi olla sama alkoksiryhmä kuten määriteltiin ja annettiin esimerkkejä ryhmälle R4^.

20 Kun R4^ on aryylioksiryhmä, se voi olla esimerkiksi fenoksi-, 4-metyylifenoksi-tai 4-metoksifenoksiryhmä.

« j’ on 1 tai 2.

25 Kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R4^ on t-butyylidimetyylisilyyliryhmä, R42 on metyyliryhmä, kaavan -C(-Y)NR4^R4^ mukainen ryhmä on kaavan -CONEt2 mukainen ryhmä 2-asemassa ja R43 on vetyatomi, (esitetty japanilaisessa patenttihakemuksessa nro Hei 4-174099), jota voidaan käyttää lähtöaineena reaktiokaaviossa 3, voidaan valmistaa antamalla Z(0)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-(dietyylikarba- 30 moyylifenyylitioH-propeenin reagoida (3R,4R)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyy-lioksi)etyyli]-4-asetoksiatsetidinonin kanssa ja saadaan 77 %:nen saanti. Se voidaan puhdistaa jälleenkiteyttämällä ainoastaan suorittamatta kolonnikromatografia. Siksi 104822 81 tämä yhdiste on arvokas väliaine lB-metyylikarbapeneemijohdannaisten teollisessa valmistuksessa.

Reaktiokaavioon 3 sisältyy kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen valmistaminen antamal-5 la kaavan (XII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XIII) mukaisen happokloridin kanssa kaavan (XIV) mukaisen N-oksalyylijohdannaisen tuottamiseksi ja sitten käsittelemällä tuote fosforihappotriesterillä tai fosfonihappodiesterillä. Reaktio voidaan suorittaa hyvin tunnetulla menetelmällä, joka on kuvattu Tetrahedron Letters, 25, 2793 (1984) tai japanilaisessa patenttihakemuksessa nro Hei 4-180779.

10

Vaihe 3a:

Kaavan (XIV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (XII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XIII) mukaisen happokloridin kanssa emäksen läsnäolles-15 sa. Edullista on käyttää 2-5 ekvivalenttia kaavan (XIII) mukaista happokloridia per ekvivalentti kaavan (XII) mukaista yhdistettä.

Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: sykliset tai 20 lineääriset tertiääriset amiinit, kuten di-isopropyylietyyliamiini, di-isopropyylimetyy-liamiini, trietyyliamiini, 1-etyylipiperidiini, 1-metyylimorfoliini, 1-etyylipyrroli-diini, l,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani, l,5-diatsabisyklo[5,4,0]undek-5-eenitai 1,5-diatsabisy klo [4,3,0] -non-5-eeni.

25 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 30 metyleenikloridi, kloroformi tai dikloorietaani; eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani; hiilivedyt, erityisesti aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; ja nitriilit, kuten asetnitriili tai propionitriili.

104822 82

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -78 °C - 50 °C, edullisemmin -30 °C - 30 °C. Reaktioon vaadittu aika voi vaihdella myös laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 5 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 5 minuuttia - 3 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta 10 tavanomaisin keinoin sen jälkeen kun, jos välttämätöntä, on hajoitettu mahdollinen happohalidin ylimäärä alkoholilla. Esimekki yhdestä sellaisesta tekniikasta käsittää sen että: lisätään vettä reaktioseokseen; uutetaan kaavan (XIV) mukainen haluttu yhdiste veteenliukenemattomalla orgaanisella liuottimella, kuten mainittu reaktion liuotin tai etyyliasetaatti; ja tislataan liuotin pois uutteesta. Siten saatu yhdiste 15 voidaan haluttaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten kolonnikromatografialla.

Vaihe 3b:

Kaavan (XVI) mukainen fosforaani voidaan valmistaa antamalla kaavan (XIV) 20 mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XV) mukaisen kolmiarvoisen fosforiyhdisteen kanssa liuottimen läsnäollessa tai poissaollessa. Reagenssien suhteellisia määriä ei erityisemmin rajoiteta. Yleensä on kuitenkin edullista käyttää 2-6 ekvivalenttia kaavan (XV) mukaista kolmiarvoista fosforiyhdistettä per ekvivalentti kaavan (XIV) mukaista yhdistettä.

25

Reaktio voidaan suorittaa liuottimen poissaollessa tai läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, 30 erityisesti aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-genisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai 104822 83 dioksaani; nitriilit, kuten asetnitriili; esterit, kuten etyyliasetaatti; ja amidit, kuten dimetyyliformamidi.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C -100 °C, edullisemmin 0-100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 30 tuntia 10 tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun haluttu kaavan (XVI) mukainen fosforaani voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tislaamalla pois mahdollinen kaavan (XV) mukaisen fosfo-riyhdisteen ylimäärä ja sen happoaddukti alennetuss paineessa tai saostamalla tuote 15 lisäämällä ei-polaarista liuotinta, kuten heksaania, reaktioseokseen.

Siten saatu kaavan (XVI) mukainen raakatuote voidaan käyttää sitä seuraavassa vaiheessa ilman puhdistusta. Tuote voidaan kuitenkin tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten kolonnikromatografialla.

20

Valhe 3c:

Kaavan (IVa) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kuumentamalla kaavan (XVI) mukainen fosforaani.

25

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista 30 ovat: substituoidut aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni.ksyeleeni, mesityleeni tai klooribentseeni.

104822 84

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 100-200 °C, edullisemmin 120-170 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 5 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-30 tuntia tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun kaavan (IVa) mukainen tuote voidaan ottaa talteen reak-tioseoksesta tislaamalla liuotin pois ja jälleenkiteyttämällä tai kromatografoimalla 10 jäännös.

Vaihe 3d: Tähän valinnaiseen vaiheeseen kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 15 kuuluu kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen hapettaminen.

Kaavan (IVb) mukainen S-oksidiyhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen reagoida hapettavalla aineella. Esimerkkejä hapettavista aineista, joita voidaan käyttää, ovat: peroksidit, kuten 3-klooriperoksibentsoehappo, peretikka-20 happo, vetyperoksidi tai t-butyylivetyperoksidi, edullisesti 3-klooriperoksibentsoehappo tai t-butyyliperoksidi. Kun t-butyyliperoksidia käytetään hapettavana aineena reaktiossa, reaktio suoritetaan edullisesti katalysaattorin läsnäollessa,, kuten vanadyy-liasetyyliasetonaatin tai molybdenyyliasetyyliasetonaatin, edullisesti vanadyyliasetyy-liasetonaatin. Mahdollisen happaman aineen poistamiseksi, jota syntyy sellaisista 25 hapetusaineista reaktion aikana, hapetusreaktio voidaan suorittaa emäksen läsnäollessa, kuten alkalimetallikarbonaatin tai sen vesipitoisen liuoksen.

Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole 30 haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; ja halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti 104822 85 haiogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai 1,2-dikloorietaani, joista haiogenisoidut hiilivedyt ovat edullisia.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja rekation täsmällinen lämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 50 °C, edullisemmin 0-25 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 6 tuntia ta-10 vallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun kaavan (IVb) mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta seuraavalla keinolla. Mahdollinen hapettavan aineen ylimäärä hajotetaan lisäämällä 10 %:nen natriumsulfiitin vesiliuos ja sitten reaktioseos 15 laimennetaan liuottimella, kuten metyleenikloridilla, pestään vedellä ja kuivataan, jonka jälkeen liuotin tislataan pois.

Tuloksena saatu jäännös voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyt-tämällä tai kromatografialla kaavan (IVb) mukaisen yhdisteen saamiseksi.

20

On mahdollista valmistaa joko kaavan (IVb) mukainen sulfinyyliyhdiste (j’ on 1) tai kaavan (IVb) mukainen sulfonyyliyhdiste (j’ on 2) vaihtelemalla hapettavan aineen määrää. Hapettavan aineen ylimäärä edesauttaa yhdisteen tuottoa, jossa j’ on 2.

25 Vaihtoehtoisesti yhdiste, jossa j’ on 2, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava yhdiste, jossa]’ on 1, käyttämällä samoja olosuhteita, joita kuvattiin edellä.

Haluttaessa, näiden reaktioiden mentyä loppuun, hydroksia suojaava ryhmä R^ joistakin kaavan (IVa) tai (IVb) mukaisista yhdisteistä voidaan poistaa suoja. Tämä 30 voidaan suorittaa hyvin tunnetuilla menetelmillä, joita on kuvattu T.W. Green ja P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition", toimittanut John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 10.

104822 86

Esillä olevaa keksintöä kuvataan vielä seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla. Esimerkkein kaavoissa seuraavia lyhennyksiä käytetään tietyistä ryhmistä:

Et: etyyliryhmä 5 Me: metyyliryhmä PNB; 4-nitrobentsyyliryhmä PNZ: 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmä TMS: trimetyylisilyyliryhmä TBS: t-butyylidimetyylisilyyliryhmä 10 ESIMERKKI 1 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyylitio]-l-metyyli-6-[l(R)-trimetyylisilyylioksietyyli]-15 l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti OTMS prr I H ö | 3 /^^CONMe2

J—m-!L w PNZ

^coopnb 2 ml tetrahydrofuraanialiuosta, joka sisälsi 68 mg (0,19 mmoolia) (2S,4S)-2-dimetyy-likarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-4-merkaptopyrrolidiiniä jäähdytet-25 tiin jäähauteessa ja sitten lisättiin 0,19 ml (0,19 mmoolia) 1 M bromimagnesium-N-isopropyyli-N-sykloheksyyliamidin tetrahydrofuraaniliuosta pisara kerrallaan 2 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia tässä lämpötilassa ja sitten 1 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 100 mg 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyy likarbamoyylifenyy lisulfmyy li)-1 -metyy li-6- [ 1 (R)-trimety y lisilyyloksietyy li] -1 -30 karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 21). Seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia tässä lämpötilassa, jonka jälkeen lisättiin jäävettä. Reaktioliuos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla, pestiin ammoniumkloridin 104822 87 vesiliuoksella ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 10 g silikageelin läpi, eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 94 mg (saanti 78 %) otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

5

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umay cm"*: 1773, 1711, 1655, 1522, 1345, 1142, 845.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 10 0,13 (4,5H, singletti); 0,14 (4,5H, singletti); 1,25-1,29 (6H, multipletti); 1,89-2,00 (1H, multipletti); 2,67-2,80 (1H, multipletti); 15 2,94 (1,5H, singletti); 2,98 (1,5H, singletti); 3,00 (1,5H, singletti); 3,11 (1,5H, singletti); 3,22-3,27 (1H, multipletti); 20 3,30-3,40 (1H, multipletti); 3,46-3,57 (1H, multipletti); 3,60-3,76 (1H, multipletti); 4,02-4,30 (3H, multipletti); 4,72 (0,5H, tripletti, J = 8 Hz); 25 4,76 (0,5H, tripletti, J = 8 Hz); 5,07 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,22 (1H, singletti); 5,25 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,30 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 30 5,46 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,44 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,52 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 1C4822 88 7,65 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.20 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 8.21 (3H, dubletti, J = 9 Hz).

5 Massaspektri (m/z): 754 [M+ (C35H43N50j 1SSi)-CH3].

ESIMERKKI 2 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyy-10 lioksikarbonyyli)-4-pyrrolidinyylitio]-l-metyyIi-6-[l (R)-t-butyylidimetyylisilyyliok-sietyy li] -1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti

OTBS CH

15 ! H I 1 /^.CONMe,

H’c^-rT \X

^—N-^ XPNZ

O COOPNB

20 (a) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksy-laattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22), saatiin otsikkoyhdiste vaahto-maisena kiinteänä aineena 86 %:na saantina.

25 (b) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta • · : : käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[2-(2H-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-atse- pinyyli)karbonyylifenyylisulfinyyli]-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimer-30 kissä 24), saatiin otsikkoyhdiste vaahtomaisena kiinteänä aineena 83 %;na saantina.

104822 89 (c) 25 ( (O,144 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin 2 ml:aan tetrahydrofu-raanisuspensioon, joka sisälsi 50 mg (0,071 mmoolia) 4-nitrobentsyyli-l(lR,5S,6S)- 2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfonyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyy-lioksietyyli)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan 5 esimerkissä 25), 30 mg (0,086 mmoolia) (2S,4S)-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)-4-merkaptopyrrolidiiniä ja 76 mg (0,294 mmoolia) mag-nesiumbromidi-dietyylieetterikompleksiä. Tuloksena saatua suspensiota sekoitettiin sitten 94 tuntia. Tämän jälkeen reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin sitten 10 tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikro-matografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 40 mg (saanti 69 %) otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

15 (d) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 76 mg 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisul-fonyyli)-1 -metyyli-6-[ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 25) ja 46 mg (2S,4S)-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-4-merkaptopyrrolidiiniä, 20 saatiin otsikkoyhdiste 78 % :na saantina.

(e) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 101 mg 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli]-l-metyyli-2-[2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)aminoetyylisulfinyyli]-l- 25 karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 5) ja 61 mg (2S,4S)-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-4-merkap-: topyrrolidiiniä, saatiin otsikkoyhdiste 83 %:na saantina.

(f) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä, 100 mg 30 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-metyyli-2- etyylisulfinyyli-1 -metyyli- l-karbapen-2-eemi-3-karboksyIaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 6) annettiin reagoida 79 mg (2S,4S)-dimetyylikarba- 90 104822 moyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-4-merkaptopyrrolidiinin kanssa ja tuote puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla käyttämämällä etyyliasetaattia eluent-tina, jolloin saatiin fraktio, joka sisälsi otsikkoyhdistettä, jonka saanti oli 87 %. Tämän fraktion, joka sisälsi epäpuhtauksia, joita ei voitu erottaa silikageeliko-5 lonnikromatografialla, puhtaus oli 83,5 % määriteltynä tilavuuspintasuhteista nestekromatografian mukaisesti.

(g) 75 μί heksaaniliuosta, joka sisälsi 1,6 M butyylilitiumia, lisättiin 1 ml:aan jäällä jäähdytettyä toleeniliuosta, joka sisälsi 18 μ f (0,13 mmoolia) di-isopropyyliamiinia 10 ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Tämän jälkeen 125 μ( (0,12 mmoolia) heksaaniliuosta, joka sisälsi 0,97 M dietyylialumiinikloridia lisättiin ja seosta sekoitettiin vielä 20 minuuttia tässä lämpötilassa. Näin saatu dietyylialumiinidi-isopropyyliamidiliuos lisättiiin 2 ml:aan jäällä jäähdytettyyn tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 43 mg (0,12 mmoolia) (2S,4S)-dimetyylikarbaomyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-4-15 merkaptopyrrolidiniä ja sekoitettiin 15 minuuttia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen 1 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 68 mg (0,10 mmoolia) 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidi-metyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) lisättiin reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin 105 minuuttia. 20 Kyllästetty ammoniumkloridin vesiliuos ja sitten etyyliasetaattia lisättiin ja muodostunut saostuma poistettiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 10 g silikageelin läpi käyttämällä bentseenin ja etyyliasetaatin välistä 1:3 tilavuusse-25 osta eluenttina, jolloin saatiin 60 mg fraktiota, joka sisälsi otsikkoyhdistettä 74 %:n saantina. Tämä fraktion puhtaus oli 56 % määritettynä pintasuhteiden avulla neste-* kromatografialla.

Saadun otsikkoyhdisteen ominaisuudet (a) - (g) edellä on esitetty seuraavassa.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm ^^: 1775, 1713, 1657, 1522, 1345, 1142, 837.

30 91 104822

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfg, 270 MHz), δ ppm: 0,07-0,09 (6H, multipletti); 0,85 (4,5H, singletti); 0,87 (4,5H, singletti); 5 1,23-1,29 (6H, multipletti); 1,88-2,00 (1H, multipletti); 2,67-2,81 (1H, multipletti); 2,94 (1,5H, singletti); 2,98 (1,5H, singletti); 10 2,99 (1,5H, singletti); 3,11 (1,5H, singletti); 3,23-3,41 (2H, multipletti); 3,46-3,57 (1H, multipletti); 3,61-3,78 (1H, multipletti); 15 4,03-4,32 (3H, multipletti); 4,73 (0,5H, tripletti, J = 8 Hz); 4,77 (0,5H, tripletti, J = 8 Hz); 5,07 (0,5H, dubletti, J = 13 Hz); 5,22 (1H, singletti); 20 5,25 (1H, dubletti, J = 13 Hz); 5,30 (0,5H, dubletti, J = 13 Hz); 5.45 (1H, dubletti, J = 13 Hz); 7.45 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,52 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 25 7,65 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.20 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 8.21 (3H, dubletti, J = 9 Hz).

Massaspektri (m/z): 754 (M+ ^gH^N^O^SSiJ-C^Hg) 30 1C4822 ESIMERKKI 3 92 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-5’6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyIi]-l-metyyli-2-{ (2S,4S)-2- [4- {2- (4-nit robentsyylioksikarbonyylioksi) etyyli} piperatsin-5 1-yy likarbonyyli] -1 -[(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli) pyrrolidin-4-yylitio]}-1 - karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti

OTBS

10 H C^O^^SV/^CO_NWN',,^0!>NZ

0>-n-^coopnbN>nz 15 (a) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfmyyli)-1 -metyy li-6-[ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli] -1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy-laattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja (2S,4S)-4-merkapto-2-{4-[2-(4-nitorbentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli]piperatsin-1 -yylikarbonyyli}-1 -(4-nitrobent-20 syylioksikarbonyyli)pyrrolidiiniä lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 86 %:n saantina. Tämän tuotteen jälleenkiteytys tolueenista, antoi yhdisteen kiteiden muodossa, sulamiste 134-136 °C.

(b) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 2(c), 25 mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisul-fonyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-* karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 25) ja (2S,4S)-4-merkapto-2- {4-[2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi)etyyli]piperatsin-l-yylikarbonyyli}-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiiniä lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksi-30 na kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 60 %:n saantina.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr), umax cm'^: 1C4822 93 1773, 1750, 1709, 1653, 1522. 1345, 1260, 1146, 837.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfg, 270 MHz), δ ppm: 0,06-0,09 (6H, multipletti); 5 0,85 (4,5H, singletti); 0,86 (4,5H, singletti); 1,22-1,29 (6H, multipletti); 1,84-1,99 (1H, multipletti); 2,38-2,81 (7H, multipletti); 10 3,23-3,77 (8H, multipletti); 4,04-4,32 (5H, multipletti); 4,73 (1H, triplettien dubletti, J = 14 & 8 Hz); 5,07 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,22 (1H, singletti); 15 5,26 (2H, singletti); 5,25 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,30 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,45 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,44 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 20 7,52 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,56 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,65 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,17-8,26 (6H, multipletti).

25 ESIMERKKI 4 _: 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l (R)-t-butyyHdimetyy lisilyylioksietyy li] -1 -metyyli in 1 (S)-[N-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)asetimidoyyli] pyrrolidin-3-yylitio} -1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 30 94 1C 4 8 2 2 9135 CH3

h3C i j| 'V'N^N-PNZ

5 cr~N TOOPNB

(a) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfmyyli)- 10 l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksy- laattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja (S)-3-merkapto-l-[N-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)asetimidoyyli]pyrrolidiiniä lähtöaineina samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 79 %:n saantina. Jälleenkiteytys di-isopropyylieetterin ja etyyliasetaatin seoksesta antoi sitä 15 kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 171-172,5 °C.

(b) 4 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 101 mg (0,148 mmoolia) 4-nitrobent-syyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu 20 kuten kuvataan esimerkissä 22), 106 mg (0,328 mmoolia) (S)-3-merkapto-l-[B-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)asetimidoyyli]pyrrolidiiniä ja 155 mg (0,600 mmoolia) magnesiumbromidi-dietyylieetterikompleksia sekoitettiin 6 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa.

25 Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 5 g silikageelin läpi. Otsikkoyhdiste, joka sisälsi pienen määrän epäpuhtauksia, saatiin eluoimalla heksaa-’ nin ja etyyliasetaatin välisellä 1:1 tilavuusseoksella. Tämä epäpuhdas yhdiste puhdistettiin lisäkromatografialla 5 g silikageelin lämpi, jonka jälkeen se eluoitiin etyyliasetaatin ja metyleenikloridin välisellä 1:3 tilavuusseoksella, jolloin saatiin 30 74 mg (saanti 64 %) otsikkoyhdistettä.

95 (c) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 2(c), mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisul-fonyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 25) ja (S)-3-merkapto-l-[N-5 (4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)asetimidoyyli]pyrrolidiiniä lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 39 %:n saantina.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr), umax cm"*: 10 1769, 1694, 1675, 1520, 1345, 1242, 839.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 MHz), δ ppm: 0,08 (3H, singletti); 0,09 (3H, singletti); 15 0,87 (9H, singletti); 1.22- 1,31 (6H, multipletti); 1,96-2,16 (1H, multipletti); 2,29 (0,8’75H, singletti); 2,32 (2,25H, singletti); 20 2,35-2,51 (1H, multipletti); 3.23- 3,35 (2H, multipletti); 3,44-4,05 (5H, multipletti); 4.24- 4,32 (2H, multipletti); 5,22 (2H, singletti); 25 5,24 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,45 (1H, dubletti, J = 14 Hz); : 7,56 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,65 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,19 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 30 8,21 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

Massaspektri (m/z): 781 (M+, Cg^H^yN^OjQSSi).

104C22 ESIMERKKI 5 96 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[ll(R)-t-butyylidlmetyylisUyylioksietyyli]-l-metyyli- 2-[2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)aminoetyylitio]-l-karbapen-2-eemi-3-karbok-5 sylaatti OTBS rxj lH ? i3 s

10 ^^^NH-PNZ

J—N-

CT COOPNB

15 (a) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksy-laattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja 2-(4-nitrobentsyylioksikar-bonyyli)aminoetyylimerkaptaania lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin 20 tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 92 %:n saantina.

(b) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 4(b), mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisul-finyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3- 25 karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja 2-(4-nitrobentsyyliok-sikarbonyyli)aminoetyylimerkaptaania lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina • « .· kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 83 %:n saantina.

(c) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 4(b), 30 mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyyliok- sietyyli]-l-metyyli-2-fenyylisulfinyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatin (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 2) alemman polaarisuuden S-oksidi- 104822 97 isomeeriä lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 81 %:n saantina.

(d) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin kohdassa (c) edellä, 5 mutta käyttämällä korkeamman polaarisuuden vastaavaa S-oksidia, saatiin otsikkoyh- diste 89 % :n saantina.

(e) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 2(c), mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-( 1R,5S ,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisul- 10 fonyyli)-1 -metyyli-6-[ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-1 -karbapen-2-eemi-3- karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 25) ja 2-(4-nitrobentsyyliok-sikarbonyyli)aminoetyylimerkaptaania lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 87 %:n saantina.

15 (f) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 2(c), mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-( 1R, 5 S, 6S)-6-[ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyyliok-sietyyli] -1 -metyyli-2-fenyylisulfonyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 3) ja 2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)a-minoetyylimerkaptaania lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa 20 esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 86 %:n saantina.

(g) 0,14 ml (0,21 mmoolia) sykloheksaaniliuosta, joka sisälsi 1,5 M litiumdi-isopropyyliamiditetrahydrofuraanikompleksia, lisättiin 2 ml:aan jäällä jäähdytettyä tetrahydrofuraanisuspensiota, joka sisälsi 91 mg (0,352 mmoolia) magnesiumbromi-25 di-dietyylieetterikompleksia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen 2 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 55 mg (0,207 • · .· mmoolia) 2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)aminoetyylimerkaptaania, lisättiin seok seen, jota sitten sekoitettiin vielä 10 minuuttia jäähauteessa. 102 mg 4-nitrobentsyy-li-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-metyyli-2-fenyylisulfmyy-30 li-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatin (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 2) alemman polaarisuuden S-oksidi-isomeeriä lisättiin sitten seokseen ja seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin ammoniumkloridin 104822 98 kyllästetty vesiliuos ja seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Tuloksena saatu orgaaninen uute pestiin ensin vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 15 g silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja 5 heksaanin välistä 1:19 välistä tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 104 mg (saanti 84 %) otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'^: 1771, 1723, 1607, 1522, 1347, 1140.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,07 (3H, singletti); 0,08 (3H, singletti); 0,86 (9H, singletti); 15 1,22-1,28 (6H, multipletti); 2,93 (1H, triplettien dubletti, J = 13 & 7 Hz); 3,11 (1H, triplettien dubletti, J = 13 & 7 Hz); 3,26 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 5 Hz); 3,30-3,60 (3H, multipletti); 20 4,22-4,31 (2H, multipletti); 5.20 (2H, singletti); 5,25 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,35 (1H, heikko tripletti, J = 6 Hz); 5,47 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 25 7,50 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,66 (2H, dubletti, J = 9 Hz); S 8,20 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.21 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

30 ESIMERKKI 6 99 104822 4-NitrobentsyyIi-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisUyylioksietyyli]-l-metyyli- 2-(4-nitrobentsyylitio)-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 5

OTBS CH

10 J— N-L

O COOPNB

(a) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta 15 käyttämällä 4-nitrobentsyyli-( 1R,5S ,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyy li)- 1 -metyy li-6-[ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli] -1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy-laattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja 4-nitrobentsyylimerkaptaania lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 81 %:n saantina. Tämän tuotteen jälleenkiteyttämisellä etyyliasetaa-20 tin ja di-isopropyylieetterin seoksesta saatiin otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 150,5-151 °C.

(b) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 4(b), mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-( 1R.5S ,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisul- 25 finyyli)-1 -metyyli-6-[l (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-1 -karbapen-2-eemi-3- karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja 4-nitrobentsyylimer- • · : kaptaania lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 88 %:n saantina.

30 Infrapuna-absorptiospektri (KBr), ymax 1773, 1711, 1605, 1522, 1345, 1140.

104822 100

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 Mhz), δ ppm: 0,06 (3H, singletti); 0,08 (3H, singletti); 0,85 (9H, singletti); 5 1,24 (3H, dubletti, J = 5 Hz); 1,26 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 3.25 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 5 Hz); 3,30 (1H, kvartettien dubletti, J = 10 & 6 Hz); 4,11-4,23 (3H, multipletti); 10 4,25 (1H, kvintetti, J = 5 Hz); 5.25 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,46 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,52 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,65 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 15 8,20 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 8,21 (2H, dubletti, J = 8 Hz).

Massaspektri (m/z): 627 (M + , CgQHgY^OgSSi).

20 ESIMERKKI 7 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisiIyylioksietyyli]-l-metyyli- 2-fenyylitio-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 25

:* OIBS

30 Cr"" TOOPNB

101 104822

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 4(b), mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja tiofenolia lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, 5 saatiin otsikkoyhdistettäkiteinä 72 %:n saantina. Tämän tuotteen jälleenkiteyttäminen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta tuotti otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 149-150 °C.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr), umax cm'^: 10 1768, 1694, 1607, 1335, 1136, 839.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 0,06 (6H, singletti); 0,84 (9H, singletti); 15 0,95 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 1,17 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 3,06 (1H, kvartettien dubletti, J = 10 & 7 Hz); 3.19 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 5 Hz); 4.19 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 10 Hz); 20 4,25 (1H, kvartettien dubletti, J = 5 & 5 Hz); 5,33 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,50 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,37-7,43 (3H, multipletti); 7,51-7,57 (2H, multipletti); 25 7,69 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 8,22 (2H, dubletti, J = 8 Hz).

< , «

Massaspektri (m/z): 568 (M+, ^gHj^^OgSSi).

30 ESIMERKKI 8 102 104822 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[2-(l-perhydroatsepinyylikarbonyyli)fenyylitio]-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksy-5 laatti CO-N | 9ras ch3 L.

10 ^—N-s.

O COOPNB

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta 15 käyttämällä 4-nitrobentsyyli-( 1 R,5S ,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-1 -metyy li-6- [ 1 (R)-t-butyylidimetyy lisilyy lioksietyy li] -1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy-laattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja 2-(l-perhydroatsepinyylikar-bonyylijfenyylimerkaptaania lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 95 %:n saantina. Tämän tuotteen 20 havaittiin olevan samanlainen kuin esimerkissä 19 valmistetun yhdisteen ja sillä oli samanlaiset fysikaalis-kemialliset ominaisuudet.

ESIMERKKI 9 25 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-etyylitio-1-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti i · OTBS ru I H H f! Λ—Et

30 H 3C ^J

0^“N XOOPNB

104822 103

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksy-laattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 22) ja etyylimerkaptaania lähtöainei-5 na, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä kiteinä 83 % :n saantina. Tämän tuotteen jälleenkiteyttäminen di-isopropyylieetteristä, tuotti otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 121-121,5 °C.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr), i>max cm'^: 10 1757, 1700, 1522, 1499, 1339, 1215, 1144, 839.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,07 (3H, singletti); 0,08 (3H, singletti); 15 0,86 (9H, singletti); 1.25 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 1.26 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1.34 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,86 (1H, kvartettien dubletti, J = 12 & 7 Hz); 20 2,90 (1H, kvartettien dubletti, J = 12 & 7 Hz); 3,23 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 6 Hz); 3.35 (1H, kvartettien dubletti, J = 9 & 7 Hz); 4.20 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 9 Hz); 4.26 (1H, kvartetti, J = 6 Hz); 25 5,25 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,46 (1H, dubletti, J = 14 Hz); . ·*! 7,66 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.21 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

30 Massaspektri (m/z): 520 (M+, (^Hj^l^O^SSi).

104 104822 ESIMERKKI 10 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[(2S,4S)-5-dimetyylikarbamoyyIi-l-(4-nitrobentsyy-Uoksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyylitio]-l-metyyli-6-[l(R)-hydroksietyyli]-l-karba-5 pen-2-eemi-3-karboksylaatti 0H CHj CONMe, \—N-^

10 CT ' XOOPNB

10(a) 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyyUfenyyli)sulfinyyIi]-l-metyyli-6-[l(R)-hydroksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 15 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvataan esimerkissä 21, mutta käyttämällä 467 mg (0,843 mmoolia) 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarba-moyylifenyylitio)-1 -metyyli-6-[ 1 (R)-hydroksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksy-laattia (valmistettu kuten kuvataan esimerkissä 20)ja 201 mg (0,932 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %), saatiin 404 mg otsikkoyhdistettä raakatuot-20 teenä. Tämä tuote käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.

• 10(b) 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyylitio]-l-metyyli-6-[l(R)-hydroksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 25 3 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 347 mg (0,982 mmoolia) (2S,4S)-dimetyy-: likarbamoyyli-l-(4-nitrobenstyylioksikarbonyyli)-4-merkaptopyrrolidiiniä, jäähdytet tiin jäähauteessa ja sitten lisättiin 0,97 ml (0,97 mmoolia) tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 1 M bromimagnesiumisopropyylisykloheksyyliamidia, pisara kerrallaan 30 jäähdytettyyn liuokseen 4 minuutin aikana, jonka jälkeen seosta sekoitettiin 10 minuuttia. 2 ml tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 464 mg raakaa 4-nitrobentsyy-1 i-( 1R, 5S, 6S)-2-(2-dietyy likarbamoyylifenyylisulfinyyli)-1 -metyyli-6-[ 1 (R)-hydrok- 104822 105 sietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia, valmistettiin kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä, lisättiin sitten liuokseen ja tuloksena saatua liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Tämän jälkeen ammoniumkloridin kyllästetty vesiliuos lisättiin ja sen jälkeen vesi ja sitten reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla kolme kertaa. Orgaaniset 5 kerrokset kerättiin, yhdistettiin ja pestiin vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu öljyinen jäännös ajettiin kolonnikromatografialla 50 g silikageelin läpi. Eluointi metanolin ja etyyliasetaatin välisellä 1:9 tilavuusseoksella antoi 365 mg otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena (saanti 62 % kuten esimerkin 20 10 mukainen yhdiste).

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'*: 3500-3300, 1771, 1707, 1649, 1522, 1345, 1140, 855.

15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1,25 (1,5H, dubletti, J = 7 Hz); 1,28 (1,5H, dubletti, J = 7 Hz); 1,34 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,86-1,99 (1H, multipletti); 20 2,40-3,20 (1H, leveä); 2,67-2,81 (1H, multipletti); 2,94 (1,5H, singletti); 3,11 (1,5H, singletti); 3,23-3,29 (1H, multipletti); 25 3,34-3,76 (3H, multipletti); 4,04-4,29 (3H, multipletti); . *: 4,73 (0,5H, tripletti, J = 8 Hz); 4,78 (0,5H, tripletti, J = 8 Hz); 5,07 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 30 5,21 (1H, singletti); 5.22 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5.23 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 104822 106 5,48 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,43 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 7,51 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 7,64 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 5 8,20 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 8,17-8,22 (3H, multipletti).

ESIMERKKI 11 10 4-Nitrobentsyyli-(5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-[(3S,5S)-5-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyylitio]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti OTBS rnvrx, I XONMe·)

15 H H

_J PNZ

o 1 COOPNB

20 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä (2S,4S)-2-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-4-merkaptopyrrolidiiniä ja raakaa 4-nitrobentsyyli-(5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyy-lisilyyloksietyyli]-2-fenyylisulfinyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 4, mutta käytettynä ennen puhdistusta 25 kolonnikromatografialla) lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena 89 %:n « saantina.

Infirapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'^: 30 1779, 1709, 1657, 1522, 1345, 1136, 837.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 107 104822 0,08-0,09 (6H, multipletti); 0,87 (4,5H, singletti); 0,88 (4,5H, singletti); 1,23-1,27 (3H, multipletti); 5 1,90-2,03 (1H, multipletti); 2,65-2,79 (1H, multipletti); 2,93 (1,5H, singletti); 2,97 (1,5H, singletti); 2,99 (1,5H, singletti); 10 3,10 (1,5H, singletti); 3,03-3,30 (3H, multipletti); 3,49-3,71 (2H, multipletti); 4,07-4,30 (3H, multipletti); 4,72 (1H, triplettien dubletti, J = 14 & 8 Hz); 15 5,07 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,23 (1H, singletti); 5,25 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,30 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,44 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 20 7,44 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,52 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,64 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,19-8,24 (4H, multipletti).

25 ESIMERKKI 12 4-Nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-[(3S,5S)-5- dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyylitio]- peneemi-3-karboksylaatti 30 104822 108 0 TBS CONMe,

H3C I II ^PNZ

n xoopnb 5 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä (2S,4S)-2-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-4-merkaptopyrrolidiiniä ja 4-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyy-lioksietyylil-2-etyylisulfmyylipeneemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 7) lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa 10 esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena 81 %:n saantina.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'^: 1788, 1711, 1657, 1522, <345, 1117, 839.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,04 (3H, singletti); 0,07 (3H, singletti); 0,83 (9H, singletti); 20 1,25 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,91-2,05 (1H, multipletti); • · 2,67-2,85 (1H, multipletti); 2,93 (1,5H, singletti); 2,97 (1,5H, singletti); 25 2,99 (1,5H, singletti); 3,09 (1,5H, singletti); *·* 3,46-3,60 (1H, multipletti); 3,69-3,80 (2H, multipletti); 4,22-4,40 (2H, multipletti); 30 4,68-4,79 (1H, multipletti); 5,07 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,21 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 104822 109 5,23 (1H, singletti); 5,31 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,41 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,69 (1H, singletti); 5 7,44 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,52 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,61 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,19-8,24 (4H, multipletti).

10 ESIMERKKI 13 4-Nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l(R)-t-butyyIidimetyyIisilyylioksietyyli]-2-[2-(4- nitrobentsyylioksikarbonyyli)aminoetyylitio]peneemi-3-karboksylaatti 15

OTBS I H H

HjC S--Y j '^V'NH-PNZ

c/“N XOOPNB

20 (a) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta « käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-etyylisulfinyylipeneemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmis-tusesimerkissä 7) ja 2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)aminoetyylimerkaptaania 25 lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena 76 %:n saantina.

• · • (b) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 4(b), mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(5R, 6S)-6-[ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyy- 30 li]-2-etyylisulfmyylipeneemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmis-tusesimerkissä 7) ja 2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)aminoetyylimerkaptaania 104822 110 lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 86 %:n saantina.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax crrf 5 1788, 1725, 1607, 1347, 1119.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 MHz), δ ppm: 0,04 (3H, singletti); 0,07 (3H, singletti); 10 0,83 (9H, singletti); 1,24 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 3,04-3,24 (2H, multipletti); 3,53 (2H, kvartetti, J = 6 Hz); 3,73 (1H, dublettien dubletti, J = 1 & 4 Hz); 15 4,26 (1H, kvartettien dubletti, J = 4 & 6 Hz); 5,18-5,27 (1H, multipletti); 5.20 (2H, singletti); 5.21 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,42 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 20 5,67 (1H, dubletti, J = 1 Hz); 7,50 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,62 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.22 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

25

Massaspektri (m/z): 661 (M + , ^iHjgN^K^SiM-Bu).

• · 104822 111 ESIMERKKI 14 4-Nitrobentsyyli-(5S,6S)-6-[l(R)-trimetyylisilyylioksietyyli]-2-{(S)-l-[N-(4-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)asetimidoyyli] pyrrolidin-3-yylitio }-1 -karbapen-2-eemi-3-5 karboksylaatti

OTMS

I H B 5 10 \^γΝ'ΡΝΖ 0>—N 1 C00pf4B CH3 15 (i) 4-Nitrobentsyyli-(5S,6S)-6-[l(R)-hydroksietyyli]-2-[2-(4-nitrobentsyylioksikar- bonyyli)aminoetyylitio]-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia valmistetti kahdessa vaiheessa tienamysiinistä, suorittamalla menetelmä, jonka on kuvannut S.M. Schmitt et ai. [J. Org. Chem. (1980), 45, 1142]. 140 mg (0,239 mmoolia) tätä yhdistettä liuotettiin sitten 2 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0,233 ml (1,65 mmoolia) trietyy-20 liamiinia ja 0,147 ml (1,19 mmoolia) trimetyylisilyylikloridia lisättiin liuokseen; tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten 9 tuntia. Koska lähtöaine ei kadonnut, • « lisättiin vielä 0,167 ml (1,20 mmoolia) trimetyyliamiinia ja 0,148 ml (1,20 mmoolia) trimetyylisilyylikloridia ja seosta sekoitettiin vielä yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin jäävedellä ja sitten natriumklori-25 din kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 10 g . Γ. silikageelin läpi. Eluointi etyyliasetaatin ja metyleenikloridin välisellä 15:85 tilavuus- seoksella tuotti 130 mg (83 %) trimetyylisilyyliyhdistettä kiteiden muodossa. Näiden jälleenkiteytys etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta tuotti trimetyylisilyyliyhdisteen 30 kiteitä, joiden sulamispiste oli 165-168 °C.

104822 112

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm' 1773, 1738, 1694, 1518, 1341, 1140.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi^, 270 MHz), δ ppm: 5 0,14 (9H, singletti); 1,28 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 2,91-3,18 (3H, multipletti); 3,16 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 6 Hz); 3,27-3,49 (3H, multipletti); 10 4,11-4,26 (2H, multipletti); 5.20 (2H, singletti); 5.25 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,15-5,30 (1H, multipletti); 5,48 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 15 7,50 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,66 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.21 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,23 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

20 (ii) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 21, mutta käyttämällä 130 mg trimetyylisilyyliyhdistettä, saatiin, kuten vaiheessa (i) edellä kuvattiin, 137 mg raakaa S-oksidia.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm"^: 25 1786, 1721, 1607, 1522, 1349, 1252, 1053.

*· Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi^, 270 MHz), δ ppm: 0,13 (9H, singletti); 1.25 (1,5H, dubletti, J = 6 Hz); 30 1,26 (1,5H, dubletti, J = 6 Hz); 3,03-3,38 (4,5H, multipletti); 3,52-3,85 (2,5H, multipletti); 104822 113 4,20-4,45 (2H, multipletti); 5,20 (1H, singletti); 5.22 (1H, singletti); 5,26 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5 5,30 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,43 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,47 (0,5H, J = 14 Hz); 5,62-5,70 (1H, multipletti); 7,51 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 10 7,62 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,65 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 8.22 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.23 (2H, dubletti, J 0 9 Hz).

15 (iii) Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 137 mg S-oksidia, saatiin kuten vaiheessa (ii) edellä kuvatiin ja 84 mg (S)-3-merkapto-l-[N-(4-nitorbentsyylioksikarbonyyli)asetimidoyyli}pyrrolidiiniä, saatiin 126 mg (87 %:n saanti laskettuna trimetyylisilyylijohdannaisena), otsikkoyh-distettä kiteinä. Näiden jälleenkiteytys etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta tuotti 20 otsikkoyhdisteen kiteitä, joiden sulamispiste oli 95-96 °C. Tämän yhdisteen tysikaa-lis-kemialliset ominaisuudet olivat yhdenmukaiset sen välituotteen ominaisuuksien kanssa, jota on kuvannut A. Yoshida et ai- [Tetrahedron Letters 25, 2793 (1984)].

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), cm'*: 25 1783, 1700, 1676, 1557, 1520, 1349, 1239, 845.

•\ Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCT3, 270 MHz), δ ppm: 0,14 (2.25H, singletti); 0,15 (6,75H, singletti); 30 1,29 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,96-2,17 (1H, multipletti); 2,29 (0,75H, singletti); 104822 114 2,32 (2,25H, singletti); 2,30-2,51 (1H, multipletti); 3,06-3,31 (3H, multipletti); 3,45-4,07 (5H, multipletti); 5 4,15-4,27 (2H, multipletti); 5.23 (2H, singletti); 5.24 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,48 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,56 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 10 7,65 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,20 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,22 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

ESIMERKKI 15 15 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-5-[3(S)-(4-nitrobeiitsyylioksikarbonyyli)a- minopyrrolidm-l-yylikarbonyyli]-l-metyylipyrrolidin-3-yylitio}-6-[l(R)-hydrok- sietyyli]-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 20 • : 0

OH CH3 ____Jk / \ H

! H H I /^r N

< \ "NH-PNZ

25 H3C

CT COOPNB

• I •

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 10(b), mutta 30 käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfinyyli)-1 -metyy li-6- [ 1 (R)-hydroksietyyli] -1 -karbapen-2-eemi-3 -karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 10(a)] ja (2S,4S)-4-merkapto-2-[3(S)-(4-nitrobentsyyliok- 115 104822 sikarbonyyli)aminopyrrolidin-l-yylikarbonyyli]-l-metyylipyrrolidiiniä lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä pulverina 60 %:n saantina.

5 Tämän yhdisteen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet olivat yhdenmukaiset sen välituotteen ominaisuuksien kanssa, joka on kuvattu Euroopan patenttijulkaisun nro 518 558A esimerkissä 45.

ESIMERKKI 16 10 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[(RS)-5-okso-3-pyrrolidinyylitio]-6-[l(R)-hydrok-sietyyli]-1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy laatti 15 OH CH3 ^ Jö A? IJCs-C?

H>c —TT

^

O COOPNB

20

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 10(b), mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfmyyli)-l-metyyli-6-[l(R)-hydroksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia [valmistettu 25 kuten kuvattiin esimerkissä 10(a)] ja 4-merkapto-2-oksopyrrolidiiniä lähtöaineina, samoina suhteellisina osuuksina kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä pulverina 59 %:n saantina.

Tämän yhdisteen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet olivat yhdenmukaiset sen 30 välituotteen ominaisuuksien kanssa, joka on kuvattu japanilaisen patenttijulkaisun nro

Hei 2-49783 esimerkissä 11.

,16 104822 ESIMERKKI 17 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-l-metyyli-6-[l(R)-trimetyy lisilyylioksietyyli] -1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy laatti 5 CONEt, oms I - JL? ? JL s_/\ 10 \ —/

J—:n—L

O COOPNB

15 8 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 492 mg (1,09 mmoolia) S-2-dietyylikarba- moyylifenyyli-2-(R)-[(2S,3S)-3-[l(R)-(trimetyylisilyylioksi)etyyli-4-okso-2-atseti-dinyylijtiopropionaattia (valmistettu kuten kuvatataan valmistusesimerkissä 1) ja 0,46 ml (3,30 mmoolia) trietyyliamiinia jäähdytettiin suola-jäähauteessa ja sitten lisättiin 797 mg (3,27 mmoolia) p-nitrobentsyylioksioksalyylikloridia liuokseen. Tuloksena 20 saadun seoksen annettiin sitten reagoida 15 minuuttia tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen 0,25 ml (3,27 mmoolia) isopropanolia lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia tässä lämpötilassa kloorihapon mahdollisen ylimäärän hajottamiseksi. Reaktioseos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla ja pestiin kaksi kertaa vedellä ja sitten kaksi kertaa natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin 25 sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös suspensoitiin tolueeniin ja liukenematon aine suodatettiin pois. Sitten poistettiin tolueeni tislaamalla alennetussa paineessa, 784 mg (4,40 mmoolia) dipropyylietyylifosfoniittia lisättiin jäännökseen ja seosta sekoitettiin 140 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reagenssin ylimäärä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 30 65 ml:aan ksyleeniä ja kuumennettiin palautuksessa kolme tuntia. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 50 g silikageelin läpi. Otsikkoyhdiste, joka sisälsi pienen 104822 117 määrän epäpuhtauksia, saatiin eluoimalla etyyliasetaatin ja heksaanin välisellä 1:2 tilavuusseoksella. Lisäpuhdistus kolonnikromatografialla antoi 535 mg (78 %) otsikkoyhdistettä. Tämän tuotteen jälleenkiteytys di-isopropyylieetteristä antoi otsikkoyhdistettä värittömien kiteiden muodossa, joiden sulamislämpötila oli 202-5 203 °C.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'^: 1761, 1695, 1630, 1342, 1207.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 MHz), δ ppm: 0,10 (9H, singletti); 1,01 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,95-1,20 (6H, multipletti); 1.20 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 15 3,06 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,05-3,28 (3H, multipletti); 3,45-3,80 (1H, leveä singletti); 4,18-4,25 (2H, multipletti); 5,27 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 20 5,47 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,32-7,65 (4H, multipletti); 7,68 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.21 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

25 Massaspektri (m/z): 625 (M+, C31H39N3O7SS1).

104822 118 ESIMERKKI 18 4-NitrobentsyyU-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-l-metyyli-6-[l(R)- t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 5 CONEt, ?ras CHj I_,

JLh ?jl s-fS

1° HjC^' —\Y \-m/

^—N-L

CT COOPNB

15 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 17, mutta käyttämällä S-2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2-(R)-[(2S,3S)-3-[l(R)-t-butyylidime-tyylisilyylioksietyyli]-4-okso-2-atsetidinyyli]tiopropionaattia (valmistettu kuten kuvataan tämän selityosan valmistusesimerkissä 9 ja myös japanilaisen patenttihakemuksen nro Hei 4-174099 esimerkissä 1) lähtöaineena, sama suhteellisena osuutena 20 kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä 80 %:n saantina. Tämän tuotteen jälleenkiteytys di-isopropyylieetteristä antoi otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 166-166,5 °C.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'1: 25 1762, 1693, 1633, 1340, 1210.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,06 (6H, singletti); 0,84 (9H, singletti); 30 1,01 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,93-1,20 (6H, multipletti); 1,16 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 104822 119 3,00-3,30 (3H, multipletti); 3,07 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,40-3,90 (1H, multipletti); 4,21-4,33 (2H, multipletti); 5 5,28 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,44 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,27-7,65 (4H, multipletti); 7,67 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,21 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

10

Massaspektri (m/z): 667 (M+, Cj^^NgOySSi).

ESIMERKKI 19 15 4-NitrobentsyyIi-(lR,5S,6S)-2-[2-(l-perhydroatsepinyylikarboiiyyli)fenyylitio]-l-metyyli-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli|-l-karbapen-2-eemi-3-karboksy-laatti 20

C°-N J OTBS C W

U I-I ^S—

0^N XOOPNB

25

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 17, mutta käyttämällä S-2-(l-perhydroatsepinyylikarbonyyli)fenyyli-2(R)-{(2S,3S)-3-[ 1 (R)-t-30 butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-okso-2-atsetidinyyli}tiopropionaattia (valmistettu kuten on kuvattu japanilaisen patenttihakemuksen nro Hei 4-174099 esimerkissä 9) lähtöaineena, samana suhteellisena osuutena kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikko- 104822 120 yhdistettä 70 %:n saantina. Tämän tuotteen jälleenkiteytys di-isopropyylieetteristä antoi otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 210-211 °C.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'^: 5 1757, 1700, 1632, 1341, 1212, 1138.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,06 (6H, singletti); 0,85 (9H, singletti); 10 0,95-1,08 (3H, multipletti); 1,16 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,40-1,85 (8H, multipletti); 3,04-3,34 (5H, multipletti); 3,45-3,65 (1H, leveä singletti); 15 4,20-4,36 (2H, multipletti); 5,29 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,46 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,30-7,65 (4H, multipletti); 7,68 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 20 8,22 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

Massaspektri (m/z): 693 (M + , C36H47N3O7SS1).

» 121 104822 ESIMERKKI 20 4-NitrobentsyyIi-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-l-metyyli-6-[l(R)- hydroksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 5 CONEt2 OH CH3 J-,

ίο I ? s -A

H,c ~il \' ^—N-\

CT XOOPNB

15 41 mg (0,195 mmoolia) sitruunahappohydraattia lisättiin 30 ml:aan liuosta, joka sisälsi l,072g(1,71 mmoolia)4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyyli-fenyy litio)-1 -metyy li-6-[ 1 (R)-trimetyy lisilyylioksietyyli]-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 17) metanolin ja metyleenik-loridin 2:1 tilavuusseoksessa ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. 20 Tämän jälkeen reaktioliuos kodensoitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 25 g silikageelin läpi. Eluointi » etyyliasetaatilla tuotti 970 mg (kvantitatiivinen saanti) otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

25 Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm" ^: 3600-3200 (leveä), 1771, 1707, 1612, 1345, 1207.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1,00 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 0,94-1,15 (6H, multipletti); 1,30 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 3,05 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ,22 104822 3,10-3,28 (3H, multipletti); 3,45-3,80 (1H, leveä singletti); 4,20 (1H, kvintetti, J = 7 Hz); 4,25 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 9 Hz); 5 5,27 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,48 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,31-7,65 (4H, multipletti); 7,67 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,22 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

10

Massaspektri (m/z): 553 (M + , ¢28^31^3^7^^- ESIMERKKI 21 15 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyyIisuIfmyyli)-l-metyyli- 6- [1 (R) -trimetyy lisilyylioksietyyli] -1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 20 CONEti 9™s ch3 o Ll

! H J—fS

h3<t—Γ I

-N ‘*v·

CT COOPNB

25 - 122 mg (1,45 mmoolia) natriumvetykarbonaattia lisättiin 6 ml:aan metyleenikloridili- uosta, joka sisälsi 304 mg (0,486 mmoolia) 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-l-metyyli-6-[l(R)-trimetyylisilyylioksietyyli]-l-30 karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 17). Seos laitettiin sitten jäähauteeseen samalla kun lisättiin 105 mg (0,487 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa (80 %:n puhtaus) lisättiin sekoittaen. Reaktioseosta sekoitet- 123 104822 tiin yhden tunnin ajan samassa lämpötilassa, jonka jälkeen se laimennettiin mety-leenikloridilla ja pestiin natriumvetykarbonaatin jäällä jäähdytetyllä laimennetulla vesiliuoksella. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 25 g silikageelin läpi. Eluointi 5 etyyliasetaatin ja heksaanin välisellä 2:1 tilavuusseoksella antoi 260 mg (saanti 83 %) otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm"*: 1788, 1734, 1630, 1522, 1061.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 0,08 (5,4H, singletti); 0,10 (3,6H, singletti); 1,04-1,27 (12H, multipletti); 15 2,98-3,53 (5,6H, multipletti); 3,67 (0,4H, kvartettien dubletti, J = 11 & 7 Hz); 4,16-4,23 (1H, multipletti); 4,26 (0,6H, dublettien dubletti, J = 10 & 3 Hz); 4,34 (0,4H, dublettien dubletti, J = 10 & 3 Hz); 20 5,35 (0,4H, dubletti, J = 14 Hz); 5,38 (0,6H, dubletti, J = 14 Hz); 5,46 (0,4H, dubletti, J = 14 Hz); 5,50 (0,6 H, dubletti, J = 14 Hz); 7,27-7,36 (1H, multipletti); 25 7,50-7,73 (4H, multipletti); 7,84-7,90 (0,4H, multipletti); 8,15-8,26 (2,6H, multipletti).

Massaspektri (m/z): 641 (M + , C^iI^^OgSSi).

30 ESIMERKKI 22 124 104822 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfmyyli)-l-metyyli- 6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 5 CONEt2 Γ« ? f’ ]_J~\ 10 HjC"^—Tlf^

0^—N ^cooPNB

15 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 21, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-l-metyy li-6-[ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]- l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaat-tia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 18) lähtöaineena, samana suhteellisena osuutena kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä 20 aineena 87 %:n saantina.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm"1: 1788, 1735, 1630, 1523, 1058.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,03-0,06 (6H, multipletti); 0,83 (4,5H, singletti); 0,84 (4,5H, singletti); 1,05-1,27 (12H, multipletti); 30 2,98-3,56 (5,5H, multipletti); 3,59 (0,5H, kvartettien dubletti, J = 10 & 7 Hz); 4,20-4,38 (1H, multipletti); 104822 125 4,30 (0,5H, dublettien dubletti, J = 11 & 3 Hz); 4,39 (0,5H, dublettien dubletti, J = 11 & 3 Hz); 5,34 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,38 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5 5,45 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,49 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 7,29-7,36 (1H, multipletti); 7,50-7,71 (4H, multipletti); 7,85-7,89 (0,5H, multipletti); 10 8,15-8,25 (2,5H, multipletti).

Massaspektri (m/z): 683 (M+, Cg^^NjOgSSi).

ESIMERKKI 23 15 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyyIikarbamoyylifenyylisulfmyyIi)-l-metyyli- 6- [ 1 (R)-hy droksiet yyli] -1 -karbapen-2-eemi-3-karboksy laat ti 20 ; CONEt, OH CH3 O I--

iy ?' i-A

h,c"^—γ y \_/

25 COOPNB

« 10 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 554 mg (1,00 mmoolia) 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-l-metyyli-6-[l(R)-hydroksietyyli]-l-30 karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 20) jäähdytettiin jäähauteessa ja sitten lisättiin 1,5 ml (1,5 mmoolia) natriumvetykar-bonaatin 1 M vesiliuosta ja sitten 215 mg (1,00 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa 104822 126 (80 %:n puhtaus) ja reaktioliuosta sekoitettiin 90 minuuttia samassa lämpötilassa. Tämän jälkeen natriumsulfiitin vesiliuos lisättiin reaktioliuokseen ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia reaktion loppuunsaattamiseksi. Reaktioliuos laimennettiin sitten metyleenikloridilla, jäähdytettiin jäällä, pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella 5 ja kondensoitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 50 g silikageelin läpi. Eluointi etyyliasetaatilla antoi 145 mg (saanti 25 %) otsikkoyhdisteen matalapolaarisuuden isomeeriä (isomeeri on S-oksidin konfiguroinnin tulos), jonka jälkeen seurasi 96 mg (saanti 17 %) otsikkoyhdisteen korkeapolaarisuuden isomeeriä, molemmat vaahtomaisina kiinteinä 10 aineina.

Matalapolaarinen S-oksidi

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), 8,43 max cm'*: 15 3500-3300, 1786, 1732, 1624, 1522, 1200, 1061.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf 3, 270 MHz), δ ppm: 1,02-1,11 (6H, multipletti); 1,24 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 20 3,01 (1H, kvartettien dubletti, J = 10 & 7 Hz); 3,12 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,18-3,30 (1H, multipletti); 3.32 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 6 Hz); 3,39-3,52 (1H, multipletti); 25 4,19 (1H, kvintetti, 6 Hz); 4,28 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 10 Hz); 5,38 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,52 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7.33 (1H, dublettien dubletti, J = 1 & 8 Hz); 30 7,58 (1H, triplettien dubletti, J = 1 & 8 Hz); 7,66 (1H, triplettien dubletti, J = 1 & 8 Hz); 7,70 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 127 104822 8,16 (1H, dublettien dubletti, J = 1 & 8 Hz); 8.24 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

Korkeapolaarinen S-oksidi 5

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'^: 3500-3300, 1786, 1734, 1624, 1522, 1198, 1061.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 Mhz), δ ppm: 10 0,83 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 1,09 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.18 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,28 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 3.18 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 15 3,20-3,35 (1H, multipletti); 3,40-3,53 (1H, multipletti); 3.47 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 6 Hz); 3,70 (1H, kvartettien dubletti, J = 10 & 7 Hz); 4.25 (1H, kvintetti, 6 Hz); 20 4,38 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 10 Hz); 5,34 (1H, dubletti, J = 13 Hz); 5.48 (1H, dubletti, J = 13 Hz); 7,28-7,32 (1H, multipletti); 7,48-7,56 (2H, multipletti); 25 7,65 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,85-7,91 (1H, multipletti); , .·. 8,22 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

Massaspektri (m/z): 551 [M+ (C28H3 jN^OgS)-H2-0].

30 ESIMERKKI 24 128 104822 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[2-(l-perhydroatsepmyylikarbonyyli)fenyyIisul-finyyli] -1 -metyyli-6-[l (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-1 -karbapen-2-eemi-3-5 karboksylaatti CO-N ]

,0 ?TOS ch3 o A W

10 I H I 3 ♦ -ΓΛ h,c^—'if^y \_/

A—N-A

CT COOPNB

15

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 21, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-( lR,5S,6S)-2-[2-( 1 -perhydroatsepinyylikarbonyy-li) fenyy litio] -1 -metyy li-6- [ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]- l-karbapen-2-eemi- 3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 19) lähtöaineena, samana 20 suhteellisena osuutena kuin tuossa esimerkissä, saatiin otsikkoyhdistettä vaahto-maisena kiinteänä aineena 89 %:n saantina.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'^: 1790, 1734, 1628, 1524, 1347, 1061.

25

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCVg, 270 MHz), δ ppm: 0,03, 0,04, 0,05, 0,06 (yhteensä 6H, jokainen singletti); 0,75 (1,5H, dubletti, J = 7 Hz); 0,83 (4,5H, singletti); 30 0,84 (4,5H, singletti); 1,13 (1,5H, dubletti, J = 6 Hz); 1,16 (1,5H, dubletti, J = 6 Hz); 104822 129 1,28 (1,5H, dubletti, J = 7 Hz); 1,44-1,80 (8H, multipletti); 3,00 (0,5H, kvartettien dubletti, J = 10 & 7 Hz); 3,11-3,37 (3,5H, multipletti); 5 3,41-3,50 (1H, multipletti); 3,60-3,77 (1H, multipletti); 4,19-4,31 (1,5H, multipletti); 4,38 (0,5H, dublettien dubletti, J = 14 Hz); 5,40 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 10 5,46 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 5,49 (0,5H, dubletti, J = 14 Hz); 7,27-7,32 (0,5H, multipletti); 7,36 (0,5H, dublettien dubletti, J = 7 & 1 Hz); 7,48-7,60 (1,5H, multipletti); 15 7,63-7,73 (2,5H, multipletti); 7,93-7,96 (0,5H, dublettien dubletti, J = 8 & 1 Hz); 8.22 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 8.23 (1H, dubletti, J = 9 Hz).

20 Massaspektri (m/z): 709 (M + , Cgg^yNgOgSSi).

ESIMERKKI 25 130 104822 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylisulfonyyli)-l-metyyli- 6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyyIioksietyyli]-l-karbapen-2-eeml-3-karboksylaatti 5 ?TOS CH, O Γ: >0 Jj ? 1 L/ Λ H,c

TOOPNB

15 3 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 157 mg (0,235 mmoolia) 4-nitrobentsyyli- (1R, 5S, 6S)-2-(2-dietyylikarbamoyylifenyylitio)-1 -metyyli-6-[ 1 (R)-t-butyylidimetyy-lisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 18), jäähdytettiin jäähauteessa ja 78 mg (0,93 mmoolia) natriumvetykar-bonaattia ja sitten 78 mg (0,52 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa (80 %:n saanti) 20 lisättiin jäähdytettiin liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 20 minuuttia samassa lämpötilassa ja 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen natriumsulfiitin vesiliuos lisättiin reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia reaktion loppuunsaattamiseksi. Sitten reaktioliuos laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin natriumve-tykarbonaatin vesiliuoksella ja kondensoitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. 25 Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 15 g silikageelin läpi. Eluointi etyyliasetaatin ja heksaanin välisellä 4:6 tilavuusseoksella tuotti 148 mg . (saanti 90 %) otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'^: 30 1794, 1748, 1636, 1524, 1320, 1266, 1161.

104822 131

Ydirnnagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,03 (3H, singletti); 0,05 (3H, singletti); 0,83 (9H, singletti); 5 1,06 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,16 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,20-1,43 (6H, multipletti); 3,01-3,19 (2H, multipletti); 3.24- 3,94 (4H, multipletti); 10 4,19-4,28 (1H, multipletti); 4,42-4,52 (1H, multipletti); 5,39 (2H, singletti); 7.25- 7,34 (1H, multipletti); 7,48-7,65 (2H, multipletti); 15 7,62 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8,11 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 8,21 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

Massaspektri (m/z): 700 [M+ (C^H^NjOgSSo)-!-1].

20 VALMISTUSESIMERKKI 1 S-2-Dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-[(2S,3S)-3-[l(R)-(trimetyylisilyylioksi)etyyli]- 4-okso-2-atsetidinyyli]tiopropionaatti 25 9™S CHj CONEt, hc^4_1VvS, ” X)

o H

104822 132 5 ml 2 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin 20 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, joka sisälsi 1,002 g (2,03 mmoolia) S-2-dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-[(2S3,S)-3-[ 1 (R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-okso-2-atsetidinyyli]tiopropionaattia (valmistettu kuten kuvataan tämän selityksen valmistusesimerkissä 9 ja myös 5 japanilaisen patenttihakemuksen nro Hei 4-174099 esimerkissä 1) ja seosta kuumennettiin kolme tuntia lämpötilassa 50 °C. Tämän jälkeen reaktioliuos jäähdytettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, vedellä ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, mainitussa järjestyksessä, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa pai-10 neessa. Tuloksena saatu desityloitu yhdiste liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja 0,60 ml (4,30 mmoolia) trietyyliamiinia ja 0,53 ml trimetyylisilyylikloridia lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 80 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten 100 minuuttia lämpötilassa 40 °C. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kaksi kertaa 15 jäävedellä ja sitten kerran natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 50 g silikageelin läpi käyttämällä gradienttieluointi-menetelmää etyyliasetaatin ja heksaanin välisiä 3:2-4:1 tilavuusseoksia eluenttina, jolloin saatiin 742 mg (saanti 81 %) otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä 20 aineena.

** Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'1: 3250, 1760, 1700, 1625.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCVg, 270 MHz), δ ppm: 0,12 (9H, singletti);

I I I

·* 1,03 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,25 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,22-1,31 (3H, multipletti); 2,95-3,12 (4H, multipletti); 3,25-3,85 (2H, multipletti); 104822 133 3,90 (1H, (tablettien (tabletti, J = 2 & 4 Hz); 4,14 (1H, kvartetti, J = 6 Hz); 6,07-6,18 (1H, leveä singletti); 7,32-7,35 (1H, multipletti); 5 7,41-7,51 (3H, multipletti).

Massaspektri (m/z): 450 (M+, ^22034^04881).

VALMISTUSESIMERKKI 2 10 4~Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-metyyli- 2-fenyylisulFmyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 15

9135 CH3 O

XOOPNB

20

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 21, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-metyyli-2-fenyylitio-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten ku-25 vattiin esimerkissä 7) lähtöaineena, samana suhteellisena osuutena kuin tuossa valmistusesimerkissä ja sitten puhdistamalla tuote silikageelikolonnikromatografialla ·· : käyttämällä gradienttieluointimenetelmää dietyylieetterin ja mety leenikloridin välisillä 5:95 - 20:80 tilavuuseoksilla eluenttina, saatiin matalapolaarista S-oksidia kiteinä 62 %:n saantina ja korkeapolaarisuuden S-oksidia vaahtomaisena kiinteänä aineena 30 30 %:n saantina.

134 104822

Matalamman polaarisuuden S-oksidin jälleenkiteytys etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta antoi sen isomeerin kiteitä, joiden sulamispiste oli 150-151 °C.

Matalapolaarinen isomeeri 5

Infrapuna-absorptiospektri (KBr), nmax cm'^: 1796, 1715, 1528, 1335, 1044, 839.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 10 0,06 (3H, singletti); 0,07 (3H, singletti); 0,73 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 0,85 (9H, singletti); 1,18 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 15 3,27 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 5 Hz); 3,90 (1H, kvartettien dubletti, J = 11 & 7 Hz); 4.23 (1H, kvartettien dubletti, J = 5 & 6 Hz); 4,41 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 11 Hz); 5,36 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 20 5,56 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,46-7,53 (3H, multipletti); 7,66 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,72-7,78 (2H, multipletti); 8.24 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

25

Korkeapolaarinen isomeeri

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm"^: 1788, 1730, 1524, 1319, 1273, 1047, 837.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 0,04 (3H, singletti); 30 135 104822 0,05 (3H, singletti); 0,83 (9H, singletti); 1.15 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1.39 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 5 3,16 (1H, kvartettien dubletti, J = 10 & 7 Hz); 3.39 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 4 Hz); 4.16 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 10 Hz); 4,26 (1H, kvartettien dubletti, J = 4 & 6 Hz); 5.40 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 10 5,49 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 7,51-7,58 (3H, multipletti); 7,68 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,68-7,73 (2H, multipletti); 8,23 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

15

Massaspektri (m/z) (molemmat isomeerit): 584 (M + , ¢29^^2()7881).

VALMISTUSESIMERKKI 3 20 4-NitrobentsyyIi-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-metyyli- 2-fenyylisulfonyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti O IBS prr Λ

' ’ CT~N XOOPNB

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 21, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]- 30 104822 136 1 -metyyli-2-fenyylisulfmyyli-1 -karbapen-2-eemi-3 -karboksy laatin korkeapolaarista isomeeriä (valmistettu kuten kuvattiin valmsitusesimerkissä 2) lähtöaineena, samana suhteellisena osuutena kuin tuossa esimerkissä, otsikkoyhdiste saatiin vaahtomaisena kiinteänä aineena 87 %:n saannilla.

5

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'*: 1796, 1750, 1524, 1316, 1264, 1161, 1079, 837.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 MHz), δ ppm: 10 0,03 (3H, singletti); 0,05 (3H, singletti); 0,84 (9H, singletti); 1,16 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,19 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 15 3,40 (1H, kvartettien dubletti, J = 11 & 7 Hz); 3,46-3,52 (1H, multipletti); 4.23 (1H, kvartettien dubletti, J = 4 & 6 Hz); 4.44 (1H, dublettien dubletti, J = 4 & 11 Hz); 5.45 (2H, singletti); 20 7,51-7,58 (2H, multipletti); 7,60-7,68 (3H, multipletti); 8,00 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.23 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

25 Massaspektri (m/z): 543 [M+ (C^^^l^OgSSiM-Bu].

VALMISTUSESIMERKKI 4 137 104822 4-Nitrobentsyyli-(5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisiIyylioksietyyli]-2-fenyylisul-finyy li-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 5 ows ! H H ♦ f-χ 10 h3c-N-/

0^"N XOOPNB

15 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 21, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-3-fenyylitio-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia [T etrahedron Letters 25,2793 (1984)] lähtöaineena, samana suhteellisena osuutena kuin tuossa esimerkissä. Tuote erotettiin ja puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla, eluoitiin etyyliasetaatin ja heksaa-20 nin välisellä 4:6 tilavuusseoksella, jolloin saatiin matalapolaarista S-oksidia vaahto-maisena kiinteänä aineena 48 %:n saantina. Matalapolaarisen S-oksidin jälleenkitey- * ' tys di-isopropyylieetteristä antoi sen kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 111,5-114 °C.

25 Matalapolaarinen isomeeri * · « • 1

Infirapuna-absorptiospektri (KBr), cm-1: 1786, 1723, 1607, 1323, 1206, 1044, 837.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 Mhz), δ ppm: 0,05 (3H, singletti); 0,06 (3H, singletti); 104822 138 0,85 (9H, singletti); 1.17 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 2,55 (1H, dublettien dubletti, J = 9 & 18 Hz); 3,08 (1H, dublettien dubletti, J = 3 & 5 Hz); 5 3,51 (1H, dublettien dubletti, J = 11 & 18 Hz); 4.18 (1H, kvartettien dubletti, J = 5 & 6 Hz); 4.37 (1H, kaksinkertainen dublettien dubletti, J = 3, 9 & 11 Hz); 5.37 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,54 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 10 7,48-7,54 (3H, multipletti); 7,65 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,70-7,77 (2H, multipletti); 8,24 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

15 Massaspektri (m/z): 570 (M + , ¢28^4^()7881).

Korkeapolaarinen isomeeri

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), t»max cm'*: 20 1790, 1723, 1607, 1524, 1322, 1269, 1044, 837.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDClj, 270 Mh), δ ppm: 0,05 (3H, singletti); 0,06 (3H, singletti); 25 0,84 (9H, singletti); 1.18 (3H, dubletti, J = 6 Hz); • · ! 2,80 (1H, dublettien dubletti, J = 11 & 19 Hz); 3,29 (1H, dublettien dubletti, J = 8 & 19 Hz); 3,34 (1H, tripletti, J = 3 Hz); 30 4,17-4,30 (2H, multipletti); 5,40 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,49 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 139 104822 7,49-7,55 (3H, multipletti); 7,68 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,70-7,76 (2H, multipletti); 8,23 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

5 VALMISTUSESIMERKKI 5 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-l-metyyli-2-[2-(4-mtrobentsyylioksikarbonyyli)aminoetyylisulfinyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-10 karboksylaatti

OTBS /irr Q

H H I 3 .NH-PNZ

15

TOOPNB

20 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 21, mutta käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-r 1 -metyyli-2-[2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)aminoetyylitio] -1 -karbapen-2-eemi-3- karboksylaattia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 5) lähtöaineena, samana suhteellisena osuutena kuin tuossa esimerkissä, otsikkoyhdiste saatiin vaahtomaisena 25 kiinteänä aineena 92 % :n saannilla • · • | 1 Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm-1: 1786, 1721, 1607, 1522, 1347, 1254, 1048.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCC3, 270 MHz), δ ppm: 0,07 (3H, singletti); 0,09 (3H, singletti); 104822 140 0,86 (9H, singletti); 1.23 (1,5H, dubletti, J = 6 Hz); 1.24 (1,5H, dubletti, J = 6 Hz); 1,39 (1,5H, dubletti, J = 7 Hz); 5 1,40 (1,5H, dubletti, J = 7 Hz); 3,12-3,45 (3H, multipletti); 3,60-3,92 (3H, multipletti); 4,29 (1H, kvartetti, J = 6 Hz); 4,34 (0,5H, dublettien dubletti, J = 3 & 10 Hz); 10 4,46 (0,5H, dublettien dubletti, J = 3 & 10 Hz); 5,14-5,46 (2H, multipletti); 5,23 (2H, singletti); 5,68-5,77 (1H, multipletti); 7,51 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 15 7,52 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,61 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 7,66 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 8,20-8,24 (4H, multipletti).

20 Massaspektri (m/z): 705 [M+ (C33H42N4O2 jSSO-CH^].

I 1 · VALMISTUSESIMERKKI 6 141 104822 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisllyylioksietyyli]-l-metyyli- 2-etyylisulFinyyli-l-metyyli-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaatti 5 ?TOS ch3 0 H H ! 3 ♦ I Ξ /S-Et io h3c ^—Y 'y'

^COOPNB

Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 21, mutta 15 käyttämällä 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]- 2-etyylitio-1 -metyyli-1 -karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia(valmistettu kutenkuvattiin esimerkissä 9) lähtöaineena, samana suhteellisena osuutena kuin tuossa esimerkissä, otsikkoyhdiste saatiin vaahtomaisena kiinteänä aineena 92 %:n saannilla.

20 Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), υ^χ cm' 1784, 1715, 1524, 1333, 1055, 837.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^, 270 MHz), δ ppm: 0,08 (3,6H, singletti); 25 0,09 (2,4H, singletti); 0,86 (9H, singletti); ! 1,24 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,39 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 1,41 (1,8H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,44 (1,2H, tripletti, J = 7 Hz); 2,93-3,10 (2H, multipletti); 3,38 (0,6H, dublettien dubletti, J = 3 & 5 Hz); 104822 142 3.41 (0,4H, dublettien dubletti, J = 3 & 5 Hz); 3,61 (0,6H, kvartettien dubletti, J = 10 & 7 Hz); 3,85 (0,4H, kvartettien dubletti, J = 10 & 7 Hz); 4,23-4,34 (1,6H, multipletti); 5 4,42 (0,4H, dublettien dubletti, J = 3 & 10 Hz); 5,27 (0,4H, dubletti, J = 14 Hz); 5,32 (0,6H, dubletti, J = 14 Hz); 5.41 (0,6H, dubletti, J = 14 Hz); 5,44 (0,4H, dubletti, J = 14 Hz); 10 7,63 (1,2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,66 (0,8H, dubletti, J = 9 Hz); 8,23 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

VALMISTUSESIMERKKI 7 15 4-Nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-etyylisul- finyylipeneemi-3-karboksylaatti 20 OTBS Λ I 0 H H ♦ Λ—Et

h3(t ^—Y

>—N-^

CT COOPNB

25 20 ml metyleenikloridiliuosta, joka sisälsi 1,039 g (1,98 mmoolia) 4-nitrobentsyyli-(5R,6S)-6-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-2-etyylitiopeneemi-3-karboksy-laattia, jäähdytettiin jäähauteessa ja 469 mg m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 30 %) lisättiin varovaisesti 5 minuutin aikana jäähdytettyyn liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa ja sitten lisättiin vielä 88 mg m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80 %) (yhteensä 557 mg, 2,58 mmoolia) ja seosta 104822 143 sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin metyleeniklo-ridilla ja pestiin natriumvetykarbonaatin laimealla vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kondensoitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 50 g silikageelin läpi. Eluointi etyyliasetaatin 5 ja heksaanin välisellä 4:6 tilavuusseoksella antoi, yksi kerrallaan, seuraavaa: 202 mg (saanti 19 %) korkeapolaarista S-oksidia vaahtomaisena kiinteänä aineesa; 336 mg (31 %:n saanti) matala-ja korkeapolaarista S-oksidien seosta suhteessa 1:3; 10 ja 72 mg (7 %:n saanti) korkeapolaarista S-oksidia vaahtomaisena kiinteänä aineena.

Esimerkeissä 12 ja 13 kaikki kolme fraktiota, jotka erotettiin kolonnikromatografial-15 la, yhdistettiin uudelleen käytettäväksi lähtöaineina.

Korkea polaarinen isomeeri

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm"^ : 20 1796, 1701, 1524, 1323, 1063.

*

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 0,05 (3H, singletti); 0,08 (3H, singletti); 25 0,84 (9H, singletti); 1.26 (3H, dubletti, J = 6 Hz); ♦ - 1,44 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 3,10 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 3,92 (1H, dublettien dubletti, J = 1 & 3 Hz); 30 4,28 (1H, kvartettien dubletti, J = 3 & 6 Hz); 5.26 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,38 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 104822 144 5,73 (1H, dubletti, J = 1 Hz); 7,62 (2H, (tabletti, J = 9 Hz); 8,23 (2H, (tabletti, J = 9 Hz).

5 Korkeapolaarinen isomeeri

Infrapuna-absorptiospektri (nestekalvo), umax cm'1: 1794, 1702, 1524, 1321, 1063.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf^, 270 Mhz), δ ppm: 0,04 (3H, singletti); 0,07 (3H, singletti); 0,82 (9H, singletti); 1.26 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 15 1,44 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 3,13 (2H, kvartettien dubletti, J = 4 & 8 Hz); 3,90 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 4 Hz); 4.27 (1H, kvartettien dubletti, J = 4 & 6 Hz); 5.22 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 20 5,41 (1H, dubletti, J = 14 Hz); 5,85 (1H, dubletti, J = 2 Hz); 7,59 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 8.23 (2H, dubletti, J = 9 Hz).

25 VALMISTUSESIMERKKI 8 145 104822 4-Nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[(3S,4S)-5-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyylitio]-l-metyyli-6-[l(R)-hydroksietyyli]-l-karba-5 pen-2-eemi-3-karboksylaatti OH CH, CONMe·.

10 J—N-1 >NZ

o COOPNB

8 mg (0,039 mmoolia) sitruunahappohydraattia lisättiin 2 ml:aan liuosta, joka sisälsi 15 55 mg 4-nitrobentsyyli-(lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-dimetyylikarbamoyyli-l-(4-nitrobent- syylioksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyyhtio]-l-metyyli-6-[l(R)trimetyylisilyylioksietyyli]-l-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattia (valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 1) metanolissa ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 35 minuuttia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdis-20 tettiin kolonnikromatografialla 5 g silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja etyyliasetaatin välistä 1:9 tilavuusseosa eluenttina, jolloin saatiin 42 mg (saanti 84 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena kiinteänä aineena.

Tämän tuotteen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet olivat yhdenmukaiset sen 25 välituotteen ominaisuuksien kanssa, joka valmistettiin, kuten kuvattiin esimerkissä 10.

VALMISTUSESIMERKKI 9 146 104822 S-2-Dietyylikarbamoyylifenyyli-2(R)-{(2S,3S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyylisilyyliok- si)etyyli]-4-okso-2-atsetidinyyli}tiopropionaatti 5 CONEt^ 9tbs rH I_ ! h

HjC^^— 10 J—N 0

'H

9(a) l-t-Butyylidimetyylisilyylioksi-l-(2-dietyylikarbamoyyli)fenyylitio-l-propee-ni 15 1,7 ml (12,2 mmoolia) trietyyliamiinia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3,20 g (12,1 mmoolia) S-(2-dietyylikarbamoyyli)fenyylitiopropionaattia, joka kuvataan japanilaisen patenttihakemuksen Kokai nro Hei 4-174099 viite-esimerkissä 12 ja 3,64 g (24,1 mmoolia) t-butyylidimetyyliformamidia ja 12 ml tetrahydrofuraania ja tuloksena 20 saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 minuuttia. Tämän jälkeen liuos jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C ja 12,1 ml litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin 1,0 M tetrahydrofuraaniliuosta lisättiin pisara kerrallaan 20 minuutin aikana. Sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 10 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Reaktioseos uutettiin sitten heksaanil-25 la ja uute pestiin kaksi kertaa vedellä, kerran natriumhydroksidin 2 N vesiliuoksella, kolme kertaa vedellä ja kerran natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, mainitussa • järjestyksessä. Uute kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Liuos sekoitettiin 9,0 g:aan alumiinioksidia kromatografointia varten ja sekoitettiin sitten 15 minuuttia. Alumiinioksidi 30 poistettiin seoksesta suodattamalla ja alumiinioksidi pestiin heksaanilla. Suodos ja pesuvedet yhdistettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,24 g Z(0)-l-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-(2-dietyylikarbamoyyli)fenyyli- 104822 147 tio-l-propeenia. Ydinmagneettisen resonanssispektrin (270 MHz) analyysi osoitti, että Z(0)-isomeerin suhde E(0)-isomeeriin tuotteessa oli suurempi kuin 20.

9(b) S-2-DietyylikarbamoyylifenyyIi-2(R)-{(2Sm3S)-3-[l(R)-(t-butyylidimetyy-5 lisilyylioksi)etyyli]-4-okso-2-atsetidinyyli}tiopropionaatti 1,49 g (10,9 mmoolia) vedetöntä sinkkikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4,24 g Z(O)-1 -t-butyylidimetyylisilyylioksi-1 -(2-dietyylikarbamoyyli)fenyylitio-1 * propeenia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] ja 1,57 g (5,47 mmoolia) 10 (3R,4S)-3-[l(R)-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli]-4-asetoksi-2-atsetidinonia 55 ml:aan metyleenikloridia ja tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 40 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin kolme kertaa vedellä ja kerran natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksel-15 la. Seos kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös jälleenkiteytettiin noin 10 ml:sta di-isopropyylieetteriä, jolloin saatiin 2,08 g (saanti 77 %) otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 130,5-132 °C.

20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MhZ), δ ppm: 0,08 (6H, singletti); 0,87 (9H, singletti); 1,03 (4H, tripletti, J = 7 Hz); 1,21 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 25 1,25 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,29 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 2,96-3,15 (4H, multipletti); 3,20-3,85 (2H, leveä); 3,96 (1H, dd, J = 2, 4 Hz); 30 4,19 (1H, kvartetti, J = 6 Hz); 5,90-6,10 (1H, leveä singletti); 7,30-7,35 (1H, multipletti); 104822 148 7,41-7,51 (3H, multipletti).

Massaspektri (m/z): 492 (M + , C25H4QN2O4SS1).

5

Patenttivaatimukset 149 104822 1. Menetelmän kaavan (I) mukaisten peneemi- ja karbapeneemiyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi: 5

"-C-r-xv^A

missä: R* on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä; 15 R6 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä; X on rikkiatomi tai kaavan >CHR7 mukainen ryhmä, jossa R7 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja 20 A on « alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai on substituoitu substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu aminoryhmät ja suojatut 25 aminoryhmät; 1 · fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu kaavan -CONR8R^ mukaisella ryhmällä, jossa R8 ja R^ on itsenäisesti valittu alkyyliryhmistä, joissa on 1-6

* O Q

hiiliatomia tai R° ja R yhdessä ovat kaavan mukainen ryhmä, fenyylialkyyliryhmä, jossa alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia ja fenyyliryhmä on substituoitu nitroryhmällä, tai 30 104822 150 heterosyklinen ryhmä, jossa on 4-7 rengasatomia, ainakin yhden mainituista atomeista ollessa typpiheteroatomi ja muiden ollessa hiiliatomeja, mainitun ryhmän ollessa substitoitu substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit B hiiliatomeissa, ja substituentit typpiheteroatomeissa, kuten määritellään myö-5 hemmin; mainitut substituentit B on valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, 10 happiatomit karbonyyliryhmän' muodostamiseksi rengashiiliatomin kanssa,

O Q O Q

kaavan -CONR°R7 mukaiset ryhmät, joissa R ja R on määritelty kuten edellä, ja 15 kaavojen (B-I) ja (B-II) mukaiset ryhmät: il / \ 20 II oe tq

—C-N yN-R —C-N^^NRR

(0-1) (Β-Π) 104822 151 joissa 9ft R on aminoa suojaava ryhmä; ja

yo yQ

5 R ja R on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, ja aminoa ‘ suojaavat ryhmät; mainitut substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, alkyyliryh-mät, joissa on 1-6 hiiliatomia, aminoa suojaavat ryhmät, kaavan -C(=NR16)R17 10 mukaiset ryhmät, joissa R1^ on aminoa suojaava ryhmä ja R17 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja jossa menetelmässä annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen 15 CR (9)k * jossa R1 ja X ovat kuten määriteltiin edellä, k on 1 tai 2 ja R^ on: alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai on substituoitu 25 suojatulla aminoryhmällä tai

O Q

• * · fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu kaavan -CONR°R mukaisella ryhmällä, jossa R® ja R^ on määritelty kuten edellä; 30 reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: ASH (III) 104822 152 jossa A on, kuten määriteltiin edellä ja haluttaessa poistetaan mahdolliset suojaryh-mät, tunnettu siitä, että mainitun kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja mainitun kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan magnesiumin tai alumiinin suolan läsnäollessa.

5 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu suola on alumiinin suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu 10 suola on magnesiumin suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu magnesiumin tai alumiinin suola on: magnesiumbromidi-dietyylieetterikompleksi; magnesiumbromidi-dietyylieetterikompleksinseosdi-isopropyylietyyliamiinin kanssa; 15 bromimagnesiumsykloheksyyli-isopropyyliamidi; litiumdi-isopropyyliamidin seos magnesiumbromidi-dietyyleetterikompleksin kanssa; tai dietyylialumiinidi-isopro-pyyliamidi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) 20 mukaista yhdistettä ja kaavan (III) mukaista merkaptaania käytetään moolisuhteessa 1:1-1:3.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että magnesiumin tai aluminiumin suolaa on läsnä 1-20 moolia moolia kaavan (II) mukaista 25 yhdistettä kohti.

:*· 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaista yhdistettä ja kaavan (III) mukaista merkaptaania käytetään moolisuhteessa 1:1 -1:3 ja magnesiumin tai alumiinin suolaa on läsnä 1-20 moolia mooli kaavan (II) 30 mukaista yhdistettä kohti.

104822 153 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu magnesiumin tai alumiinin suola on: magnesiumbromidi-dietyylieetterikompleksi; magnesiumbromidi-dietyylieetterikompleksinseosdi-isopropyylietyyliamiinin kanssa; bromimagnesiumsykloheksyyli-isopropyyliamidi, litiumdi-isopropyyliamidin seos 5 magnesiumbromidi-dietyylieetterikompleksinkanssa;taidietyylialumiinidi-isopropyy-liamidi.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: 10 Rl on vetyatomi tai 4-nitrobentsyyliiyhmä.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: on vetyatomi, tai 15 substituoitu silyyliryhmä, jossa silyyliosassa on 3 substituenttia, jotka on valittu alkyyliryhmistä, joissa on 1-6 hiiliatomia.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on 20 rikkiatomi tai kaavan > CHR^ mukainen ryhmä, jossa R^ on vetyatomi tai alkyyli- ryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on 25 alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai on substituoitu aminoryhmällä tai suojatulla aminoryhmällä, »· * · fenyyliryhmä, joka on määritelty patenttivaatimuksessa 1, 30 fenyylialkyyliryhmä, jossa alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, on substituoitu fenyyliryhmällä, joka on substituoitu nitroryhmällä, 104822 154 heterosyklinen ryhmä, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, 1 mainituista atomeista ollessa typpiheteroatomi, mainitun ryhmän ollessa substituoituoimaton tai ollessa substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit hiiliatomeissa, substituentit typpiheteroatomeissa, kuten määritellään 5 myöhemmin; mainitut substituentit B15 on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan -NR^R^ mukaiset ryhmät ja kaavan -CONR^R^ mukaiset ryhmät, joissa R^ 10 ja R^ on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2

0 Q

hiiliatomia tai R° ja R yhdessä ovat kaavan mukainen ryhmä; tai kaavojen (B-I) ja (B-II) mukaiset ryhmät; 15 mainitut substituentit B1^ on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1 tai 2 hiiliatomia, aminoa suojaavat ryhmät, kaavan -C(=NR^)R^ mukaiset 1 f. n ryhmät, jossa R ° ja R1' on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 1.

·