JPWO2003089432A1 - カルバペネム誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

下記カルバペネム誘導体の簡便な製法。下記式（式中、Ｒ１は水酸基の保護基、Ｒ２、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基、Ｒ４、Ｒ５はエステル残基をそれぞれ意味し、そしてＹはＯまたはＳ原子を意味する。）で表わされる化合物をルイス酸とルイス塩基の存在下反応させ、必要に応じメルカプタン誘導体を作用させることを特徴とする下記式（式中、Ｒ４ａは、Ｒ４または有機基を意味する。）で表わされるカルバペネム誘導体の製造法。

Description

技術分野
本発明は、カルバペネム系抗菌剤の合成中間体として有用なカルバペネム誘導体の新規製法に関する。
従来の技術
カルバペネム系抗菌剤は、グラム陽性菌、グラム陰性菌を含む広範囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示し、特にセフェム耐性菌に対しても強い抗菌力を示し、かつ生体内での安定性等にも優れていることから抗菌剤として汎用されている。従来より該抗菌剤およびその中間体の種々の合成法が知られており、例えば、４−（フェニルチオカルボニルエチル）−２−アゼチジノン誘導体を水素化ナトリウムなどの強塩基で処理し、産生するチオールをアルキル化剤またはアシル化剤で捕捉し、次いで水酸基の活性エステル化剤で処理し、カルバペネム化合物を製造する方法（特開昭６２−１０３０８４号公報）、アゼチノン化合物をルイス酸または酸化剤の存在下閉環反応に付し、２−オキシカルバペネム誘導体とし、ついでメルカプタンを作用させカルバペネム誘導体を製造する方法（特開平６−１００５６４号公報）などが知られている。
発明の開示
本発明の主な目的は、カルバペネム系抗菌剤の合成中間体として有用なカルバペネム誘導体を、緩和な条件下、収率よく簡便に製造する新規製法を提供することにある。
本発明は下記式

（式中、Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基、Ｒ^４はエステル残基、Ｒ^５はエステル残基をそれぞれ意味し、そしてＹはＯ原子またはＳ原子を意味する。）
で表わされる化合物をルイス酸とルイス塩基の存在下反応させ、五員環を形成させることを特徴とし、ついで必要に応じ式Ｒ^０ＳＨ（４）
（式中のＲ^０は有機基を意味する。）
で表わされるメルカプタン誘導体を作用させることからなる下記式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じ。）
で表わされる化合物および／または下記式

（Ｒ^４ａは、Ｒ^４またはＲ^０を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じ。）
で表わされるカルバペネム誘導体の製造法に関する。
本発明は、また下記式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＹは前掲と同じ。）
で表わされる化合物をルイス酸とルイス塩基の存在下反応させ、下記式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前掲と同じ）
で表わされるカルバペネム誘導体および下記式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、前掲と同じ。）
で表わされる化合物、または上記式（３）の化合物を製造し、ついで必要に応じ式Ｒ^０ＳＨ（４）
（式中のＲ^０は有機基を意味する。）
で表わされるメルカプタン誘導体を作用させることによる上記式（２）、（３）で表わされる化合物並びに下記式

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じであり、Ｒ^４ａは、Ｒ^４またはＲ^０を意味する。）
で表わされるカルバペネム誘導体の製法にも関する。
本発明方法によれば、化合物（１）を、ルイス酸とルイス塩基存在下に閉環させ五員環を形成させ、ついで必要に応じメルカプタン誘導体（４）で置換反応することにより実施することができる。
本発明方法を反応式で示すと以下の通りである。

（上記式中、Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４ａおよびＲ^５は前掲と同じ。）
化合物（１）にルイス酸およびルイス塩基を作用させると、例えば、以下のような中間体が生成し、これを経由して本反応が進行するものと考えられる。

（式中、Ｍはルイス酸の金属原子部分、ｎは２−５を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＹは前掲と同じ。）
以下に原料として用いられる式（１）で表わされる化合物の置換基について説明する。
Ｒ^５で示されるエステル残基の例としては、生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基か、あるいはカルボキシル基の保護基となりうるエステル残基が挙げられる。
前者のエステル残基としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル、低級アルケノイルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルカノイルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル、（５−低級アルキル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチル等が挙げられる。
また後者のエステル残基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好ましくは例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等の炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル、例えばメチルオキシメチル、エチルオキシメチル、イソブチルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル、例えば１−エチルオキシカルボニルオキシエチル等の１−低級アルキル（炭素数１〜５）オキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、ｐ−メチルオキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等のアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリル等の炭素数３〜７の低級アルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル等が挙げられる。
Ｒ^１で示される水酸基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好ましくは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルキルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。
また、Ｒ^４で示されるエステル残基としては、例えば低級アルキル、シクロアルキル、６〜１０員アリール、６〜１０員アリール低級アルキル、４〜１０員脂肪族複素環式基、４〜１０員芳香族複素環式基等が挙げられる。さらにこれらの基は一つ以上の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、オキソ、ハロゲノ、シクロアルキル、６〜１０員アリール、４〜１０員脂肪族複素環式基、４〜１０員芳香族複素環式基等が挙げられる。これら置換基に含まれる官能基は必要に応じて保護基によって保護することができる。用いられる保護基は常法により容易に除去し得るものであれば特に制約が無く、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；３ｒｄ．ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９４を参照することができる。
ＹがＳ原子である場合に好ましいＲ^４としては、既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基が挙げられる。例えば米国特許第４１９４０４７号、特開昭６０−１９７８７号、特開昭６０−１０４０８８号、特開昭６０−２０２８８６号、特開昭６１−５０８１号、特開平２−４９７８３号、特開平４−２７９５８８号、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７，４２４３−４２４９（１９９２）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４６，１８６６−１８８２（１９９３）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５４，４９７−５２８（２００１）等に記載の既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基を用いることができる。
次に、メルカプタン誘導体である式（４）のＲ^０ＳＨにおいて、Ｒ^０で示される有機基について説明すると、既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基であれば、特に制約が無く、例えば上記に挙げた米国特許第４１９４０４７号、特開昭６０−１９７８７号、特開昭６０−１０４０８８号、特開昭６０−２０２８８６号、特開昭６１−５０８１号、特開平２−４９７８３号、特開平４−２７９５８８号、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７，４２４３−４２４９（１９９２）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４６，１８６６−１８８２（１９９３）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５４，４９７−５２８（２００１）等に記載の既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基を用いることができる。
かかる基の例としては低級アルキル、シクロアルキル、６〜１０員アリール、６〜１０員アリール低級アルキル、４〜１０員脂肪族複素環式基、４〜１０員芳香族複素環式基等が挙げられる。さらにこれらの基は一つ以上の置換基を有していても良く、このような置換基としては、低級アルキル、水酸基、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アミジノ、グアニジノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、オキソ、ハロゲノ、シクロアルキル、６〜１０員アリール、４〜１０員脂肪族複素環式基、４〜１０員芳香族複素環式基等が挙げられる。これら置換基に含まれる官能基は必要に応じて保護基によって保護することができる。用いられる保護基は常法により容易に除去し得るものであれば特に制約が無く、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；３ｒｄ．ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、あるいはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９４を参照することができる。
本発明で用いられるルイス酸としては、アルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素、鉄，ゲルマニウム、アンチモン、ハフニウム、ビスマス、スカンジウム、イットリビウム、マンガン、コバルト、ニッケル、銅、ガリウム、サマリウム、セリウム、バナジウムあるいはタングステン等を中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。
好ましくは、アルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素あるいはスズを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。
特に好ましくはチタン、ジルコニウムあるいはアルミニウムを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物および錯体を挙げることができる。
また、その使用量は、原料化合物（１）１モルに対して０．１〜５．０モル用いることができるが、好ましくは０．５〜４．０モル、とりわけ１．０〜３．０モルであるのが好ましい。
本発明で用いられるルイス塩基としては、有機アミン化合物を挙げることができる。好ましくは、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミンあるいはジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン等のジ低級アルキルアミンを挙げることができる。
また、その使用量は、原料化合物（１）１モルに対して０．１〜６．０モル用いることができるが、好ましくは０．５〜５．０モル、とりわけ１．０〜４．０モルであるのが好ましい。
化合物（１）を、ルイス酸とルイス塩基存在下に閉環させ五員環を形成させるこの反応は溶媒中で実施することができ、溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制約が無いが、好ましいものとして例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、またはそれらの混合溶媒を挙げることができる。
この反応は、冷却〜室温下、例えば−７５℃〜４０℃、とりわけ−４０℃〜３０℃で好適に実施できる。
式（１）において、ＹがＳ原子である化合物を原料に用い、ルイス酸とルイス塩基存在下反応させると、式（２）の化合物と式（３）の化合物の混合物が生成する。しかしＲ^４がベンジル基、ｎ−オクチル基、シクロヘキシル基、
あるいは下記式

（式中、Ｒ^６はアミノ基の保護基を意味する。）
で表される基である化合物（１）を用いると、式（２）の化合物が優先的に得られる。一方、Ｒ^４がフェニル基の場合には、式（３）の化合物が優先的に得られる。
また、式（１）において、ＹがＯ原子である化合物を原料に用い、ルイス酸とルイス塩基存在下反応させると、式（３）の化合物（カルバペナム誘導体）が生成する。
また生成物（２）および（３）の混合物、あるいは生成物（３）にメルカプタン誘導体、Ｒ^０ＳＨ（４）を作用させると、下記式（５ａ）で表わされるカルバペナム誘導体が得られる。

（式中、Ｒ^０、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じ。）
このメルカプタン誘導体（４）を作用させる反応は、常法に従って行われる。
例えば、塩基の存在または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
塩基としては有機アミン化合物を挙げることができる。好ましくは、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミンあるいはジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン等のジ低級アルキルアミンを挙げることができる。
溶媒としては、この反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制約が無いが、好ましいものとして、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、あるいはそれらの混合溶媒を挙げることができる。
反応は、冷却〜室温下、例えば−７５℃〜４０℃、とりわけ−４０℃〜３０℃で好適に実施できる。
本発明方法によれば、緩和な反応条件で化合物（２）、（３）並びに（５）が得られる。
また、化合物（２）において、置換基Ｒ^４が既知カルバペネム系抗菌剤で使用されている有機基である場合、必要に応じて公知の方法に従いＲ^１、Ｒ^５および／またはＲ^４における保護基を脱離せしめることによって、直接カルバペネム系抗菌剤に導くことができ、この様な中間体（２）は殊に重要である。
原料化合物（１）の一部は新規化合物であるが、実施例に示した方法あるいはこれに準じた方法で製造できる。
また原料化合物（１）には、その不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、原料として光学活性化合物（１）を用いた場合、反応は立体構造を保持したまま進行し、エピマー化することなく化合物（２）および／または化合物（３）、さらには（５）へと変換することもできる。
またカルバペネム系抗菌剤に導くてんから、式（１）においてＲ^３が水素原子で、Ｒ^２がＲ配位のメチル基である化合物を原料として用いることは好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
実施例
実施例１
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−ベンジルチオ−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート：
アルゴン気流下、Ｓ−ベンジル（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート（１０１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（１２２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、四塩化チタン（１Ｍ−塩化メチレン溶液，０．６０ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を−５０℃〜−４０℃で撹拌しながら１５〜２０分かけて滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、エーテル抽出を行い、有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色非晶析の目的物（７１ｍｇ，収率７２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．０６１（３Ｈ，ｓ），０．０６８（３Ｈ，ｓ），０，８７２（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４ ａｎｄ ２．８），３．２６−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．０８（３Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．４１−５．４６（１Ｈ，ｍ），５．９０−５．９９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ）
実施例２
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オクチルチオ−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート：
アルゴン気流下、Ｓ−オクチル（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート（１０５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（１２２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、四塩化チタン（１Ｍ−塩化メチレン溶液，０．６０ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を−５０℃〜−４０℃で撹拌しながら１５〜２０分かけて滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、エーテル抽出を行い、有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色非晶析の目的物（６６ｍｇ，収率６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．０７９（６Ｈ，ｓ），０．８８３（９Ｈ，ｓ），１．２２−１．４６（１９Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６ ａｎｄ ２．４），３．２５−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２ ａｎｄ ２．６），４．１９−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．４７（１Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ）
実施例３
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−シクロヘキシルチオ−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート：
アルゴン気流下、Ｓ−シクロヘキシル（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（１２２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、四塩化チタン（１Ｍ−塩化メチレン溶液，０．６０ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を−２０℃〜−１５℃で撹拌しながら１５〜２０分かけて滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、エーテル抽出を行い、有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、淡黄色非晶析の目的物（７８ｍｇ，収率８１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．０８２（３Ｈ，ｓ），０．０８７（３Ｈ，ｓ），０，８８９（９Ｈ，ｓ），１．１９−１．５２（１１Ｈ，ｍ），１．５９−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６ ａｎｄ ２．８），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６ ａｎｄ ２．４），４．２１−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８２（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．４７（１Ｈ，ｍ），５．９１−６．００（１Ｈ，ｍ）
同様の手法で、溶媒としてトルエンを用いたところ、目的物（６９ｍｇ，収率７２％）を得た。
実施例４
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート：
アルゴン気流下、Ｓ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート（１００ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）およびジ−ｓｅｃ−ブチルアミン（８１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、四塩化チタン（１Ｍ−塩化メチレン溶液，０．５６ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を−２０〜−１５℃で撹拌しながら１５〜２０分かけて滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチル抽出を行い、有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４−０：１）で精製し、淡黄色非晶析の目的物（４１ｍｇ，収率４２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．０７−０．０９（６Ｈ，ｍ），０，８６−０．８９（９Ｈ，ｍ），１．２３−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１１（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．６６−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．０５−５．４６（４Ｈ，ｍ），５．９０−５．９９（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．１８−８．２４（２Ｈ，ｍ）
実施例５
ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−３−フェニルチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートおよび
ｐ−ニトロベンジル（４ＲＳ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート：
窒素気流下にＳ−ｐｈｅｎｙｌ（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル］−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート（１１７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（１２２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）に、四塩化チタン（１Ｍ−トルエン溶液，０．６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を氷冷下で撹拌しながら３０分かけて滴下し、室温まで昇温して３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、ジエチルエーテル抽出を行い、有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ｐ−ニトロベンジル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−３−フェニルチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１ｍｇ，収率１０％）およびｐ−ニトロベンジル（４ＲＳ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−メチル−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（３９ｍｇ，収率３９％）を得た。
これらの物性データは文献（Ｍ．Ｓｕｎａｇａｗａ，Ａ．Ｓａｓａｋｉ，Ｈ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋ．Ｇｏｄａ ａｎｄ Ｋ．Ｔａｍｏｔｏ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４２，１３８１（１９９４）．）記載のものに一致した。
実施例６
アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニル−１−（アリルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルチオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート：
原料化合物として、Ｓ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニル−１−（アリルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート（１００ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）およびジ−ｓｅｃ−ブチルアミン（６７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用い実施例４と同様にして（反応温度は最初−４５〜−４０℃、後に−２０〜−１５℃へ昇温）、目的物（７０ｍｇ，収率７２％）を得た。このものの物性データは文献（Ｓａｋｕｒａｉ，Ｏｓａｍｕ；Ｏｇｉｋｕ，Ｔｓｕｙｏｓｈｉ；Ｔａｋａｈａｓｉ，Ｍａｓａｍｉ；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍａｓａｈｉｔｏ；Ｙａｍａｎａｋａ，Ｔａｋｅｓｈｉ；Ｈｏｒｉｋａｗａ，Ｈｉｒｏｓｈｉ；Ｉｗａｓａｋｉ，Ｔａｍｅｏ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），６１（２２），７８８９−７８９４．）記載のものに一致した。
実施例７（原料の製法）
Ｓ−ベンジル（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート：
アルゴン気流下、（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝プロピオン酸（６００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１２ｍｌ）に、０〜５℃で撹拌しながらＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３４０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、２０〜２５℃で３０分撹拌した。反応混合物に２０〜２５℃でフェニルメタンチオール（２０５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（０．５ｍｌ）を滴下し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色液体の目的物（５３３ｍｇ，収率７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．０６３（３Ｈ，ｓ），０．０７７（３Ｈ，ｓ），０．８６６（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．０７−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．６０−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．２４−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
実施例８（原料の製法）
Ｓ−オクチル（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート：
アルゴン気流下、（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝プロピオン酸（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）に、２０〜２５℃で撹拌しながらＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物にオクタンチオール（４４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．２ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（３０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．２ｍｌ）を順次滴下し、同温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸水を加えて、酢酸エチル抽出を行い、有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色液体の目的物（１３０ｍｇ，収率９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．０７９（３Ｈ，ｓ），０．０８４（３Ｈ，ｓ），０．８７９（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．３７（１８Ｈ，ｍ），１．５１−１．５９（３Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ ａｎｄ ２．８Ｈｚ），４．１３−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．６２−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．２４−５．３７（２Ｈ，ｍ），５．８６−５．９６（１Ｈ，ｍ）．
実施例９（原料の製法）
Ｓ−シクロヘキシル（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート：
アルゴン気流下、（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオン酸（１．２０ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）に、２０〜２５℃で撹拌しながらＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５８４ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物にシクロヘキサンチオール（４１８ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（３６４ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）を順次滴下し、同温度でさらに１１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸水を加えて、酢酸エチル抽出を行い、有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、無色液体の目的物（１．２３ｇ，収率８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．０８２（３Ｈ，ｓ），０．０８５（３Ｈ，ｓ），０．８８１（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．４８（１１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ ａｎｄ ２．８Ｈｚ），４．１２−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．６２−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．２４−５．３７（２Ｈ，ｍ），５．８６−５．９６（１Ｈ，ｍ）．
実施例１０（原料の製法）
Ｓ−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオネート：
アルゴン気流下，（２Ｒ）−２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−アリルオキシカルボニルメチル−３−［（１Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル｝チオプロピオン酸（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、２０〜２５℃で撹拌しながらＮ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（２４３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合液に（３Ｓ，５Ｓ）−５−ジメチルアミノカルボニル−３−スルファニル−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（４３９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．０ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（１５２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．０ｍｌ）を順次滴下し、同温度でさらに１４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸水を加えて、酢酸エチル抽出を行った。有機層を水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２−１：１）で精製し、淡黄色非晶析の目的物（６７９ｍｇ，収率７６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．０６３（３Ｈ，ｓ），０．０８２（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．２２−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１０（８Ｈ，ｍ），３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．９３−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．６２−４．７７（３Ｈ，ｍ），５．０４−５．３７（４Ｈ，ｍ），５．８５−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９−８．２３（２Ｈ，ｍ）．

Claims (11)

1. 下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基、Ｒ^４はエステル残基、Ｒ^５はエステル残基をそれぞれ意味し、そしてＹはＯ原子またはＳ原子を意味する。）
   で表わされる化合物をルイス酸とルイス塩基の存在下反応させ、五員環を形成させることを特徴とし、ついで必要に応じ式、Ｒ^０ＳＨ（４）
   （式中のＲ^０は有機基を意味する。）
   で表わされるメルカプタン誘導体を作用させることからなる下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じ。）
   で表わされる化合物および／または下記式
   

   

   （式中、Ｒ^４ａは、Ｒ^４またはＲ^０を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じ。）
   で表わされるカルバペネム誘導体の製造法。
2. 下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基、Ｒ^４はエステル残基、Ｒ^５はエステル残基をそれぞれ意味し、そしてＹはＯ原子またはＳ原子を意味する。）
   で表わされる化合物をルイス酸とルイス塩基の存在下反応させ、ついで必要に応じ式、Ｒ^０ＳＨ（４）
   （式中のＲ^０は有機基を意味する。）
   で表わされるメルカプタン誘導体を作用させることを特徴とする下記式
   

   

   （式中、Ｒ^４ａは、Ｒ^４またはＲ^０を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じ。）
   で表わされるカルバペネム誘導体の製造法。
3. 下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基、Ｒ^４はエステル残基、Ｒ^５はエステル残基をそれぞれ意味し、そしてＹはＳ原子を意味する。）
   で表わされる化合物をルイス酸とルイス塩基の存在下反応させることを特徴とする下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前掲と同じ。）
   で表わされる化合物および／または下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じ。）
   で表わされるカルバペネム誘導体の製造法。
4. 下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基、Ｒ^４はエステル残基、Ｒ^５はエステル残基をそれぞれ意味し、そしてＹはＯ原子を意味する。）
   で表わされる化合物をルイス酸とルイス塩基の存在下反応させることを特徴とする下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は前掲と同じ。）
   で表わされるカルバペネム誘導体の製造法。
5. 下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２およびＲ^３は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基、Ｒ^４はエステル残基、Ｒ^５はエステル残基をそれぞれ意味し、そしてＹはＳ原子を意味する。）
   で表わされる化合物をルイス酸とルイス塩基の存在下反応することを特徴とする下記式
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前掲と同じ。）
   で表わされるカルバペネム誘導体の製造法。
6. 式（１）においてＲ^３が水素原子で、Ｒ^２がＲ配位のメチル基である化合物を原料として用いる請求項１〜５に記載のいずれかのカルバペネム誘導体の製造法。
7. ルイス酸がアルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素、鉄、ゲルマニウム、アンチモン、ハフニウム、ビスマス、スカンジウム、イットリビウム、マンガン、コバルト、ニッケル、銅、ガリウム、サマリウム、セリウム、バナジウムまたはタングステンを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜６に記載のいずれかのカルバペネム誘導体の製造法。
8. ルイス酸がアルミニウム、スズ、ジルコニウム、マグネシウム、ホウ素、チタン、亜鉛、ケイ素またはスズを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜６に記載のいずれかのカルバペネム誘導体の製造法。
9. ルイス酸がチタン、ジルコニウムまたはアルミニウムを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜６に記載のいずれかのカルバペネム誘導体の製造法。
10. ルイス酸がチタンを中心元素とする塩化物、臭化物、ヨウ化物、低級アルキル化物または錯体である請求項１〜６に記載のいずれかのカルバペネム誘導体の製造法。
11. ルイス塩基が有機アミン化合物である請求項１〜１０に記載のいずれかのカルバペネム誘導体の製造法。