JPS5946288A - β−ラクタム誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕
ヘプト−２−エン−２−カルポン酸誘導体の新規な製造
方法及びその合成中間体に関する。

さらに詳しくは、本発明は優れた抗菌活性を有し．抗菌
剤として有用な下記一般式 式中、 Ｒ，は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、保護されていてもよい水酸基又は保護されていてもよ
いヒドロキシメチル基を表わし、 Ｒ３は水素原子を表わすか、又はＲ１と一緒になって単
結合を形成し、 Ｒ５はエステル残基を表わし． Ｒ６は水素原子又は一価の有機基を表わす、のβ−ラク
タム化合物を製造するための汎用性のある方法に関する
。

本発明者らは、上記式（■）に包含される一群のβ−ラ
クタム化合物の汎用性ある製造方法として、下記一般式 式中、 Ｒ１０１は水素原子、メチル基又は水酸基を表わし、 Ｒ１０２及びＲ１０３はそれぞれ水素原子、アルキル基
又はＮ−保護基を表わし、 Ｒ１０４は水素原子又はエステル残基を表わし、ｎは０
又は１である、 の化合物又はその塩を式 Ｒ１０５−ＳＨ（■） 式中、 Ｒ１０５は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオ
ール化合物又はその反応性誘導体と反応させて、下記一
般式 式中、 Ｒ１０１、Ｒ１０４及びＲ１０５は前記の意味を有する
、 のβ−ラクタム化合物を製造する方法を提案した（特開
昭５６−１５６２８１号公報参照）。

今回、本発明者らはさらに研究をすすめた結果、上記式
（■）のＳ−オキシド化合物に代えて下記一般式 式中、 Ｒ、は−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし
、 Ｙは保護されたアミノ基を表わし、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する
、 のスルホン化合物を用いた場合にも同様の置換反応が進
行し．前記式（■）の化合物を製造し得ることが見い出
された。

しかして、本発明によれば、一般式 式中、 Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子
、保護されていてもよい水酸基又は保護されていてもよ
いヒドロキシメチル基を表わし、 Ｒ３は水素原子を表わすか、又はＲ１と一緒になって単
結合を形成し． Ｒ４はーＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ一を表わし
、Ｒ５はエステル残基を表わし、 Ｙは保護されたアミン基を表わす、 の化合物を式 Ｒ６−ＳＭ（■） 式中、 Ｒ６は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオール
化台物又はその反応性誘導体と反応させることを特徴と
する一般式 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する
、 のβ−ラクタム化合物の製造方法が提供される。

本明細書において「低級」なる語は、この語が付された
基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。

上記式（■）において、Ｒ２によって表わされる「保護
されていてもよい水酸基」及び「保護されていてもよい
ヒドロキシメチル基」は、水酵基（−ＯＨ）の水素原子
が当該分野で通常に用いられる水酸基の保護基で置換さ
れた場台も含む概念であり、かかる保護基の代表例とし
ては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級ア
ルキル基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどの未置換
もしくは置換アラルキル基；テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニル；メトキシメチル、エトキシメチル
などの低級アルコキシアルキル基：ホルミル、アセテル
、プロピオニル、ブチリル、ｐ−トルオイル、シクロヘ
キシルカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル
、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イル、フロイル、フェナシル、アセトニルなどのアシル
基：メトキシアセチル、メトキシカルボニル、エトキシ
力ルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、フェノキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；メシル
、トシル、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリ
ル、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルなどの有
機スルホニル基等が挙げることができる。

また、上記式（■）においてＹによって表わされる「保
護されたアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の２個の
水素原子のうちの１個又は２個が当該分野で既知のアミ
ノ保謹基で置換されている基であり、かかるアミノ保諌
基の代表例としては次のものを上げることができる。

（ａ）置換もしくは未置換のアラルキル基、例えは、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−クロロベンジル．ｐ
−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリチル基など
。

（ｂ）式一ＣＯＲ９の基〔ここでＲ９は水素原子、アル
キル基（例：メチル、エリル、ｎ−プロピル、イソプロ
ビル．ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル
基）、シクロアルキル基（例：シクロベンチル、シクロ
ヘキシルなど）、置換もしくは未置換のアリール基（例
：フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル等の置換もしくは未置換フェニル基）又は置換もしく
は未置換のアラルキル基（例：ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｍ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ
−メトキシベンジル等の置換もしくは未置換ベンジル基
）を表わす〕、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｍ−クロロ
ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、フェニルアセチル
、ｐ−メトキシフェニルアセチル、ｐ−ニトロフェニル
アセチルなど；或いは式 〔ここで、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ水素原子、低級アル
キル基又はフェニル基を表わすか、或いはＲ７とＲ８は
一緒になって炭素原子数４又は５個のアルキレン基を表
わす、例えば、基Ｒ７とＲ８はそれぞれ個々に水素原子
と水素原子、水素原子とメチル、水素原子とエチル、水
素原子とプロピル水素原子とフェニル、メチルとフェニ
ル、メチルとエチル、フェニルとフェニルを表わすか、
或いは一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレンを
表わす〕。

（ｃ）式−ＣＯＯＲ１０の基〔ここで、Ｒ１０はアルキ
ル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル基
）、シクロアルキル基（例：シクロペンチル、シクロヘ
キシル）又は置換もしくは未置換のアラルキル基（例：
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−クロロベンジル、
ｐ−プロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の置換も
しくは未置換ベンジル基）を表わす〕．例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルポニル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルポニル、ｐ−二トロ
ベンジルオキシカルポニルなど。

（ｄ）式−ＳＯ２−Ｒ１１の基〔ここで、Ｒ１１は低級
アルキル基（例：メチル）又は置換もしくは未置換のア
リール基（例；フェニル、トルイル）を表わす〕、例え
ばメシル、ベンゼンスルホニル、トシルなど。

キレン基、低級アルケニレン基又はフェニレン基を表わ
す〕、例えば、サクシニル、マレイニル、フタリルなど
。

（イ）その他、トリメチルシリル、４、４−ジメチル−
１−オキソ−２−ヘキセン−３−イルなど。

他方、上記式（■）におけるＲ５によって表わされる「
エステル残基」及び上記式（■）及び（■）におけるＲ
６によって表わされる「一価の有機基」は、炭素主鎖も
しくは炭素環骨格中に及び／又は側鎖もしくは置換基中
に少なくとも１個の異種原子（ｈｅｔｅｒｏ　ａｔｏｍ
）を含んでいてもよい炭化水素基であり、該炭化水素基
は、飽和もしくは不飽和の脂肪族基、脂環式基、脂環式
−脂肪族基、芳香族基．芳香族−脂肪族基、複素環式基
及び複素環式−脂肪族基のいずれであってもよく、炭素
原子数３０個まで、好ましくは２５個まで、さらに好ま
しくは２０個までのものが適している。

かかる基の好適具体例には次のものが挙げられる： （１）置換又は未置換のアルキル、アルケニル又はアル
キニル基； （２）シクロアルキル基； （３）シクロアルキル−アルキル基：；（４）１首換又
は未置換のアリール基；（５）置換又は未置換のアラル
キル基；（６）複素穣式基；及び （７）複素環式−アルキル基。

以下これらの基についてさらに詳細に説明するが、下記
の記載は例示であり、これによって本発明の範囲は何ら
制限されるものではないことを理解すべきである。

（１）置換又は未置換のアルキル、アルケニル又はアル
キニル基 （１−１）アルキル基としては炭素原子数１〜１４個、
好ましくは１〜１２個．さらに好ましくは１〜１０個を
有するものが望ましく、直鎖状もしくは分１１ヒζ鎖状
のいずれであってもよい。かかるアルキル基の代表例に
は、メチル、エチル．ｎ−もしくはｉ８０−プロピル、
ｎ＋ｉｓｏ、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ｎ−ヘキシル、Ｉｎ−ヘプ
チル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル
、ｎ−デシル．ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル等が含ま
れる。

（１−２）アルケニル基としては、直鎖状もしくは分岐
鎖状のいずれであってもよく、炭素原子数２〜１０個、
好ましくは２〜６個のもの、特に低級アルケニル基が適
している。かかるアルケニル基の例には、ビニル、アリ
ル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げ
られる。

（１−３）アルキニル基は炭素鎖中に三重結合を有する
不飽和脂肪族炭化水素基であり、本発明においては特に
低綴アルキニル基か好ましい。かかるアルキニル基とし
ては、例えばプロパルギル、エチニル等が包含される。

（１−４）上記（１−１）、（１−２）及び（１−３）
に述べたアルキル、アルケニル及びアルキニル基、殊に
アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、Ｃ３〜１２シクロアル
キルオキシ基、Ｃ３〜１２シクロアルキルチオ基、アリ
ールオキシ基（該アリール基は好ましくはフェニル基で
あり、且つハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロ
アルキル基又はニトロ参により置換されていてもよい）
、アリールチオ基（該アリール基は好適にはフェニル基
であり、且つハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハ
ロアルキル基又はニトロ基により置換されていてもよい
）、ジ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミン基、Ｃ２〜１０
アシルアミノ基、アリーロイルイミノ基、Ｃ２〜１６ア
シルオキシ基、Ｃ２〜１６アシルチオ基、Ｃ２〜１６ア
シル基、Ｃ２〜１６アルコキシカルボニル基（該アルコ
キシ基はハロゲン原子により置換されていてもよい）、
及びＣ８〜２４アラルキルオキシカルポニル基（該アラ
ルキル基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロ
アルキル基又はニトロ基により置換されていてもよい）
より成る群から選ばれる基により置換されていることが
できる。

ここで、「アシルアミノ基」、「アシルオキシ基」、「
アシルチオ基」及び「アシル基」におけるアシル部分は
．七機カルボン酸からＯＨを除いた残リの基Ｒ９ＣＯ−
を意味し、基Ｒ９としては前述したとおリ．アルキル基
の他、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基
があげられ、これら基はさらに、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級ハロアルキル基、ニトロ基、ジ（低級
アルキル）アミノ基等により置換されていてもよい。

しかして、かかる基で置換されたアルキル基の代表例に
は次のものが挙げられる；２、２、２−トリクロロエチ
ル、２、２、２−トリフルオロエチル；ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピル；メトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロボキシメチル、エトキシエチル．エ
トキシプロピル；メチルチオメチル、エチルチオメチル
、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、イソプロピ
ルチオエチル；シクロヘキシルオキシメチル；シクロヘ
キシルチオメチル：フェノキシメチル、フェノキシシエ
チル、ｐ−クロロフェノキシメチル、ｐ−メトキシフェ
ノキシメチル、ｐ−トリフルオロメチルフェノキシメチ
ル、ｐ−ニトロフェノキシメチル；フェニルチオメチル
、ｐ−メトキシフェニルチオメチル．ｐ−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル、ｐ−ニトロフェニルチオメ
チル；２−ジメチルアミノエチル、３−ジエチルアミノ
プロピル；アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノ
メチル；フタロイルイミノメチル；アセトキシメチル、
アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、アセト
キシプロピル、ビパロイルオキシメチル、ベンゾイルオ
キシメチル、トリクロロアセトキシメチル、ジメチルア
ミノアセトキシメチル、ｐ−メトキシベンゾイルオキシ
メチル、ｐ−ニトロベンゾイルオキシメチル、フェニル
アセトキシメチル；アセチルチオメチル、アセチルチオ
エチル１アセトニル、プロピオニルメチル、フェナシル
、ｐ−クロロフェナシル、ｐ−ブロモフェナシル．ｐ−
メチルフェナシル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェナシル、
ｐ−エチルフェナシル．ｐ−ニトロフェナシル、ｏ−ニ
トロフェナシル、ｐ−トリフルオロメチルフェナシル、
ｐ−メトキシフェナシル、ベンゾイルエチル、フェニル
アセトニル：メトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルポニルメチル、ｔｅｒｔ−
アミルオキシカルボニルメチル、２、２、２−トリクロ
ロエトキシカルボニルメチル、２、２、２−トリブロモ
エトキシカルホニルメチル；ベンジルオキシカルポニル
メチル、ジフェニルメトキシカルボニルメチル、トリフ
ェニルメトキシカルボニルメチル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルエチル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルがニ
ルメチル、フェネチルオキシカルポニルメチル、２−ア
ミノ−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルポニルエチル
など。

（２）シクロアルキル基 シクロアルキル基としては、炭素原子数３〜１５個、好
ましくは３〜１０個、さらに好ましくは３〜６個のもの
が適しており、かかるシクロアルキル基には環上に低級
アルキル基を有するものをも包含する。かくして、かか
るシクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、４−メチルシクロヘキシル
、４−エチルシクロヘキシル等が挙げられる。

（３）シクロアルキル−アルキル基 このシクロアルキル−アルキル基は、シクロアルキル部
分が上記（２）に記載した意味を有し、且つアルキル部
分が低級アルキル基であるものが好ましい、即ち、炭素
原子数が４〜１９個、好ましくは４〜１４個、特に４〜
１０個のシクロアルキル−アルキル基が適している。そ
のようなシクロアルキル−アルキル基としては．例えば
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
ヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル．等が挙げら１
、る。

（４）置換又は未置換のアリール基 （４−１）アリール基は単環又は多環のいずれであって
もよく、通常６〜１８個、好ましくは６〜１４個、さら
に好ましくは６〜１０個の炭素原子を有することができ
る。かかるアリール基の代表例には、フェニル、トルイ
ル、キシリル、ナフチル等が含まれる。

（４−２）該アリール基は芳香核上に置換基を有するこ
とができ、置換基の例には、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、アリーロキシ基，低級ハロアルキル基，アシル
オキシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩
、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基等が
挙げられる。

かくして、かかる基で置換されたアリール基の例には、
ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トリ
フルオロメチルフェニル、ｐ−アセチルオキシフェニル
、ｐ−アセチルアミノフェニル、ｐ−メトキシカルボニ
ルフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２、４−ジニトロフ
ェニル等が包含される。

（５）置換又は未置換のアラルキル基 （５−１）アラルキル基は単環又は多環のいずれであっ
てもよく、アルキル部分は低級のものが好ましい。しか
して．該アラルキル基は通常７〜２５個、好ましくは７
〜２２個、さらに好ましくは７〜１９個の炭素原子を有
することができる。

かかるアラルキル基としては、例えばベンジル、ｐ−、
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、ｐ−メチルベンジル、２、
４−ジメチルベンジル、２、４、６−トリメチルベンジ
ル、ベンズヒドリル、１、１−ジフェニルエチル．１、
１−ジフェニルプロピル、１、ｌ−ジフェニルブチル、
トリチル．ｐ−メチルトリチル等が挙けられる。

（５−２）一方、該アラルキル基の芳香核上には置換基
が存在していてもよく、かかる置換基としては、中でも
、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリーロギシ基、
低級ハロアルキル基、アシルオキシ基、アシルアミノ基
、カルボキシル基又はその塩、低級アルコキシカルボニ
ル基、水酸基及び二トロ基が好適であり、これら基で置
換されたアラルキル基の代表例には、ｐ−クロロベンジ
ル．ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−
ｔｅｒｔ−プトキシベンジル、３、５−ビス−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−４−ヒドロキシベンジル、ｍ−フェノキシ
ベンジル、ｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｏ−もし
くはｐ−ピパロイルオキシベンジル、ｐ−アセトキシベ
ンジル、ｐ−ベンゾイルオキシベンジル、ｐ−２−エチ
ルヘキサノイルベンジル、ｐ−ベンズアミドベンジル、
ｐ−カルボキシベンジル（該カルボキシル基のアルカリ
金属塩の基も含む）、ｐ−メトキシカルボニルベンジル
、ｐ−エトキシカルボニルベンジル、ｐ−ブトキシカル
ボニルベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｏ−もしく
はｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンズヒドリル、ｐ
−メトキシベンズヒドリル、ｐ−アセトキシベンズヒド
リル、ｐ−ニトロベンズヒドリル．ｍ−もしくはｐ−ク
ロロトリチル、ｐ−ブロモトリチル、ｐ−メトキシトリ
チル、ｐ−エトキシトリチル、ｐ−ニトロトリチル等が
挙げられる。

（６）複素環式基 この複素環式基は、異種原子として窒素、酸素及び硫黄
原子から選ばれる原子を１〜８個含み、且つ複素環上に
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
リ−ロキシ基、低級ハロアルキル基、アシルオキシ基、
アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、低級アル
コキシカルポニル基、水酸基及びニトロ基等の置換基を
有することができる。好適には、該複素環式環は３〜１
０員環、特に５〜７員環であることができる。

かかる複素環式基の代表例には、２−ピリジル、４−ピ
リジル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−チエ
ニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−チ
アゾリル、２−イミダゾリル、１、２、３−トリアゾリ
ル、１、２、４−トリアゾリル、５−テトラゾリル、２
−ピロリル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、２−ピ
ペリジニル、３−ビペリジニル、４−ピペリジニル、２
−ピロリジニル、３−ビロリジニル、２−ピラニル、３
−ビラニル、４−ピラニル、２−テトラヒドロフラニル
、３−テトラヒドロフラニル等が包含される。

（７）複素環式−アルキル基 この基の複素環式環部分は、異種原子として窒素、酸素
及び硫黄原子から選ぱれる原子を１〜８個含み、且つ複
素環上にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アリーロキシ基、低級ハロアルキル基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、カルボキシル基又はその塩、
低級アルコキシカルボニル基、水酸基及びニトロ基等の
置換基を有することができる。好適には、該複素環式環
は３〜１０員環、特に５〜７員環であることができる。

また、アルキル部分は低級のものであることが望ましい
。しかして、該複素環式−アルキル基は一般に２〜２５
個．好ましくは２〜１８個、さらに好ましくは２〜１２
個の炭素原子を有することができる。かかる複素環式−
アルキル基の例には２−ピリジルメチル、２−ピリジル
エチル、３−ピリジルメチル、３−ピリジルエチル、４
−ピリジルメチル、４−ピリジルエチル、２−ピリミジ
ニルメチル、２−ピリミジニルエチル、４−ピリミジニ
ルメチル．４−ピリミジニルエチル、５−ピリミジニル
メチル、５−ピリミジニルエチル、２−イミダゾリルメ
チル、２−イミダゾリルエチル、４−イミダゾリルメチ
ル、４−イミダゾリルエチル、２−フリルメチル、２−
フリルエチル．３−フリルメチル．３−フリルエチル、
２−ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、２−チ
アゾリルメチル、２−チアゾリルエチル、３−チアゾリ
ルメチル、３−チアゾリルエチル、４−チアゾリルメチ
ル、４−チアゾリルエチル、２−チエニルメチル、２−
チエニルエチル、３−チエニルメチル、３−チエニルエ
チル．２−ピロリルメチル、２−ビロリルエチル、３−
ピロリルメチル、３−ビロリルエチル、５−テトラゾリ
ルメチル、５−テトラゾリルエチル、４−（１、２、３
）トリアゾリルメチル、４−（１、２、３）トリアゾリ
ルエチル、ａ−（１、２、４）トリアゾリルメチル、３
−（１、２、４）トリアゾリルエチル２−モルホリノメ
チル、３−モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、
３−モルホリノエチル、２−ピペリジニルメチル、３−
ピペリジニルメチル、４−ピペリジニルメチル、２−ピ
ペリジニルエチル、３−ピペリジニルエチル、４−ピペ
リジニルエチル、１２−ピロリジニルメチル、３−ピロ
リジニルメチル、２−ピロリジニルエチル、３−ピロリ
ジニルエチル、２−ピラニルメチル、３−ピラニルメチ
ル、４−ピラニルメチル、２−ピラニルエチル、３−ピ
ラニルエチル、４−ピラニルエチル、２−テトラヒドロ
フラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチル、２
−テトラヒドロフラニルエテル、３−テトラヒドロフラ
ニルエチル等が包含される。

これらのうち、Ｒ６によって表わされる「エステル残基
」として特に好適なものとしてはピバロイルオキシメチ
ル基、フタリジル基、メチルチオメチル基、ベンジル基
、ベンズヒドリル基、トリチル基ｐ−ニトロベンジル基
、２、４−ジニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基
等を挙げることができる。

また、Ｒ６によって表わされる「一価の有機基」として
特に好適なものとしては次のものを挙げることができる
。

（ａ）低級アルキル基、 （ｂ）Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル基、 （ｃ）置換された低級アルキル基（置換基としては、水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、アミノ
基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、カルパ
モイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは
未置換フェノキシカルボニル基、置換もしくは未置換ベ
ンゾイルアミノ基、 てＮ、Ｏ又はＳを１個もしくは２個含有する５−もしく
は６−員の複素環式基を挙けることができる）、 （ｄ）異種原子としてＮ、Ｏ又はＳを１〜４個含有する
５−もしくは６−員の複素環式基、この基はメチル基、
又はニトロ基で置換されていてもよい。

本発明に従う前記式（■）の化合物と式（■）のチオー
ル化台物又はその反応性誘導体との反応は、通常Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ヘキサメチルホスホトリア
ミド（ＨＭＰＡ）ダライム等の不活性極性溶媒中、特に
ＤＭＦ中で、一般には常温以下、好ましくは約−３０〜
約−５０℃の範囲の条件下に行なうのが有利である。該
反応はかかる条件下で通常１５分間〜６０分間の間に終
了せしめることができる。

式（■）のチオール化合物をそのまま使用する場合には
、通常塩基の１７在下で行われるが、該反応では塩基が
存在しなくても進行する。使用可能な塩基としては、例
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムア
ミド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、
カリウムブトキシド、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、等が包含され、これら塩基は該チオール化合物
１モルに対して少なくとも１当量、好ましくは１．０〜
２．０当量の割合で使用することが有利である。

また、上記反応においては、塩基を存在させる代りに、
式（■）のチオール化台物の反応性誘導体を用いてもよ
く、かかる反応性誘導体の例としては、下記式 式中．Ｍはアルカリ金属を表わし、 Ｒ６は前記の意味を有する、 のチオレート化合物が包含される。

式（■）のチオール化会物又はその反応性誘導体の使用
量は臨界的ではないが、一般には、式（＋）の化合物１
モルに対して少なくとも１．０モル、好ましくは１．１
〜１．５モルの割合で用いるのが有利である。

かくして、前記式（■）の化合物が得られ、このものは
必要に応じて下記の如き方法で単離精製した後、常法に
より、例えばケン化又は水素添加分解に付することによ
り（例えば後記実施例１９〜３１に記載のようにして）
、基Ｒ５を離脱せしめることができ、これによって下記
式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は前記の意味を有する
、 で示される化合物又はその塩に変えることができる。

上記式（■′）の化合物の塩の例としては、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩等の無機塩、或いはモノエチルアミ
ン．ジメチルアミン、トリエチルアミン、モノエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン．ベンザチン、プロカイ
ンなどの有機塩基との塩が挙げられる。

上記式（■）の化合物の単離精製は、例えば、反応混合
物に水と混和しない不活性溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、塩化メチレン、酢酸エチル等を加えて希釈し、ｐ
Ｈ８．７リン酸緩衝液又は炭酸水素ナトリウム溶液で、
そして次いでｐＨ６．８リン酸緩衝液で洗浄し、この溶
媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、
残渣を少量の前記不活性溶媒に溶解し、ＬＨ−２０ある
いはバイオビーズＳ−シリーズ（スチレン−ジビニルベ
ンゼン重合物；バイオランド社製）のカラムに通導し、
同じ溶媒で展開するか、更に必要ならばシリカゲルカラ
ムに通導するなどの方法を組み会わせることにより行な
うことができ、かくして、反応混合物から式（■）の化
合物を単離することができる。

しかして、本発明の方法により製造される前記式（■）
の化合物の具体例としては、後記実施例に掲げるものの
他に次のものを例示することができる。

３−（２−アセトキシエチルチオ）−６−エチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム ３−（２−アセトキシエチルチオ）−６−イソプロピル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム ３−（２−エトキシエチルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム３−（２−エトキシエチ
ルチオ）−６−（１−メチル−１−ヒドロキシ）エチル
−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム ３−（２−フエノキシエチルチオ）−６−エチル−７−
オキソ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム ３−（２−フェノキシエチルチオ）−６−エチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム ３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチルチオ）−６−
１−アセトキシメチルイソプロピル−７−オキソ−ｌ−
アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸−ピバロイルオキシメチルエステル ３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸ナトリウム塩３−（２−フェニルアセタミ
ドエチルチオ）−６−１−アセトキシメチルイソプロピ
ル−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０）ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸−フタリジルエステル ３−（２−フェニルアセタミドエチルチオ）−６−イソ
プロピル−７−オキソ−ｌ一アザビシクロ〔３、２、０
〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム ３−フルフリルチオ−６−（１一アセトキシ）エチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ（３、２、０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸３−（３−ヒドロキシビリジ
ン−２−イル）メチルチオ−６−（１−メトキシメチル
オキシ）エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕ヘプト−２−エン−２−カル７Ｉｆン酸０３−
（５−アミノビリジン−２−イル）チオ−６−（ｌ−メ
トキシ力ルポニルオキシ）エチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸 ６−（１−テトラヒドロピラニルオキシ）−エチル−３
−（１−オキシ−４−ニトロピリジン−３−イル）チオ
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸フタリジルエステル ３−（イミダゾール−４−イル）メチルチオ−６−（１
−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−７−オキソ−ｌ−
アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ピパロイルオキシメチルエステル ３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ−６−
（１−メトキシ）エチル−７−オキソ−−アザビシクロ
〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチルチオ
−６−（１−ベンジルオキシ）エチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸 ３−（４−アミノピリミジン−２−イル）−６−（１−
プロピオニルオキシ）エチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸 ３−（２−イミダゾール−１−イル）エチルチオ−６−
（１−アセトキシ）エチル−７−オキソ−ｌ−アザビシ
クロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ピパロイルオキシメチルエステル ３−（２−イミダゾール−１−イル）エチルチオ−６−
エチル−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ６−（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−３−（５
−アミノチアゾール−２−イル）チオ−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸 ６−（１−ベンジルオキシ）エチル−３−（５−ニトロ
ビリミジン−２−イル）チオ−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸・メチルエステル６−（１−メ｝キシカルボニル）エ
チル−３−（５−ニトロピリミジン−２−イル）メチル
チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ（３、２、０ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸・ピバロイルオキシメチ
ルエステル ６−（１−テトラヒドロフラニルオキシ）エチル−３−
（ｌ−メチル−４−ニトロトリアゾール−５−イル）チ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸・ピバロイルオキシメチ
ルエステル６−（１−プロピオニルオキシ）エチル−３
−（ｌ−メチル−４−ニトロトリアゾール−５−イル）
メチルチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ（３、２、
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・フタリジルエ
ステル ６−エチル−３−（４−アミノ−２−メチル−トリアゾ
ール−５−イル）チオ−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ
〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ６−エチル−３−（４−アミノ−２−メチル−トリアゾ
ール−５−イル）メチルチオ−７−オキソ−ｌ−アザビ
シクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸 ３−（２−イミダゾリルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ
〔３、２、０〕へブタ−２−エン−２−カルボン酸 ３−（４−イミダゾリルチオ）−６−（２−ヒドロキシ
アセトキシイソプロピリデン）−７−オキシ−１−アザ
ビシクロ〔３、２、０］ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸フタリジルエステル３−（２−ビロリルチオ）−６
−イソプロピル−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ〔３、
２、０〕へブタ−２−エン−２−カルボン酸 ３−（３−ピロリルチオ）−６−（１−ブトギシエチル
）−７−オキシ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸 ３−（４−ピリジルチオ）−６−イソプロピル−７−オ
キソ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボン酸 ３−（２−ピリジルチオ）−６−（１−ヒドロキシ−メ
チルエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２
、０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 ３−（２−ピリジルチオ）−６−（２−アセトキシイソ
プロビリデン）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、
２、０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル３−（２−ピリジルチオ）−６−
イソプロピル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２
、０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−（１−メトキシメ
チルオキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔
３、２、０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸・フタ
リジルエステル５、６−シス−３−（２−ビリミジニル
チオ）−６−（１−メトキシエチル）−７−オキソ−１
ーアザビシクロ〔３、２、０）へブタ−２−エン−２−
カルボン酸・ピバロイルオキシメチルエステル ３−（２−ビリミジニルチオ）−６−イソプロピル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸３−（２−ビリミジニルチオ）
−６−（１−アセトキシエチル）−７−オキソ−ｌ−ア
ザビシクロ〔３、２、０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−（１−プロピオニ
ルオキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ（３
、２、０）ヘタプ−２−エン−２−カルボン酸 ３−（２−ビリミジニルチオ）−６−（１−ブトキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 ３−フェニルチオ−６−（１−テトラヒドロピラニルオ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２
、０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム ３−フェニルチオ−６−（１−ヒドロキシ１−メチルエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム ６−エチリデン−３−（４−ピリジル）チオ−７−オキ
ソ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸 ６−エチリデン−３−（イミダゾール−４−イル）メチ
ルチオ−７−オキソ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

以上に述べた本発明の方法においで出発原料として使用
される前記式（■）の化合物のうち、Ｒ１及びＲ３が水
素原子を表わし、Ｒ２が保繰されていてもよい水酸基を
表わし、Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わし且つＹが保
腫されたアミノ基を表わす場合の化台物すなわち、下記
式 式中、Ｚは保設されていてもよい水酸基を表わし、Ｒ５
及びＹは前記の意味を有する、は特開昭５４−５２０９
２号公報に一般的に開示された既知の化合物であるが、
該公報には、上記式（１−３）においてＹが少なくとも
前記式の基（ここでＲ、及ひＲ８は前記の意味を有する
）を表わす場合の化合物について全く記載されておらず
新規な化台物である。

また、Ｒ１〜Ｒ４が上記以外の前記で定義した基を表わ
す場合の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であ
るが、これらの新規化合物は、上記の既知化台物の場合
と同様の方法で製造することができるが、参考までに式
（■）の化合物の製造方法について述べれば次のとおり
である。

すなわち、式（■）の化合物は、下記一般式ｍは０又は
１であり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは前記の意味を有
する、 の化合物？Ｓ−酸化することにより製造することができ
る。

式（■）の化合物のＳ−酸化は、それ自体公知の方法、
例えばペニシリン系、セファロスポリン系などの硫黄含
有β−ラクタム系抗生物質のＳ−酸化に際して屡々利用
される方法に従って行なうことができる。

例えば、前記式（■）の化合物は、７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸骨格に実質的に作用しない温和な酸化剤、即ち、
過安息香酸、フェニルジクロロ・イオダイド、過酸化水
素、二酸化セレン、又はメタ過ヨード酸ナトリウムなど
と反応せしめられる。かかる温和な酸化剤としては有機
過酸が好適であり、特に過安息香酸及びｍ−クロロ過安
息香酸が拳げられ、最も好ましくはｍ−クロロ過安息香
酸のような置換過安息香酸が作用される。

式（■）の化合物と上記酸化剤との反応は、不活性溶媒
、例えは塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の
溶媒中で、０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃程度の温
和な温度条件下に行なうのが有利である。該反応はかか
る条件下で通常３分間〜３時間の間に終了せしめること
ができる。

式（■）の化合物の酸化に使用される酸化剤の使用量は
酸化剤の種類や反応条件等に応じて広範に変えることが
できるが、一般には、ｍ＝０の場合、式（■）の化合物
１モルに対して２〜５モル当量、好ましくは２〜３モル
当量の範囲内、そしてｍ＝１の場台、式（■）の化合物
１モルに対して１．０〜１．８モル当量、好ましくは１
．０〜１．３モル当量の範囲内が有用である。

反応終了後、Ｓ−酸化生成物である前記式（■）の化合
物は、それ自体公知の種々の方法に従って単離精製する
ことができ、通常、抗生物質の単離精製に際して屡々利
用される方法による反応液から単離することができ、こ
れらの化合物は前記反応に供することができる。

上記式（■）の化合物又はその塩のＳ−酸化において、
Ｒ２が保護されていてもよい水酸基又は保護されていて
もよいヒドロキシメチル基を表わし、６位側鎖の置換基
として１級又は２級水酸基を有している場合（例えば、
２−ヒドロキシイソプロピリデン基、１−ヒドロキシエ
チル基）は水酸基が保護されている方が好適に用いるこ
とができる。

また、Ｙによって表わされる保護されたアミン基が塩基
性を有している場合（例えば、Ｙがアルキル基又はアラ
ルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基を表わすよう
な場合）には、前記Ｓ−酸化により該アミノ基のＮ−原
子も同時に酸化されＮ−オキシドを形成することもある
が、本発明の反応はこのように保諜されたアミノ基Ｙが
酸化されている場合にも同様に進行する。

かくして製造される式（■）の化合物の具体例としては
、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げること
ができる。

３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸ベンジルエステル・スルホン、 ３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・フタリジルエステル・スルホ
ン、 ３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−エチル−７
−オキシ−１−アザビシクロ〔３、２０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸・メチルエステル・スルホン、 ３−（２−アセトアミノ）エテニルチオ−６−エチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘグト−
２−エン−２−カルボン酸・ベンジルエステル・スルホ
ン、 ３−（２−アセトアミノ）エテニルチオ−６−エチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸・フタリジルエステル・スル
ホン、 ６−エチル−３−パンテティニル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸・ベンジルエステル・スルホン、 ３−ジアセチルパンテティニル−６−エチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエステル・スル
ホン、 ６−エチル−３−イソプロピリデン−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸・フタリジルエステル・スルホン、 ３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−（１−アセ
トキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ピバロイ
ルオキシメチルエステル・スルホン、 ６−（１−アセトキシエチル）−３−（２−プロピオニ
ルアミノ）エチルチオ−７−オキソ−ｌ−アザビジクロ
〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ｐ
−ニトロベンジルエステル・スルホン ６−（１−テトラヒドロビラニルオキシエチル）−３−
（２−プロピオニルアミノ）エテニルチオ−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸フタリジルエステル・スルホン、 ６−（１−メトキシエチル）−３−イソプロピリデンパ
ンテティニル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２
、０）ヘプト−２−エン−２一カルボン酸・メチルチオ
メチルエステル・スルホン、 ６−（１−アセトキシエチル）−３−イソプロピリデン
パンテティニル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、
２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・フタリジ
ルエステル・スルホン、 ３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシ−１−メチル）エチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸・フタリジルエステル・スルホン、 ３−（２−アセトアミノ）エテニルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチル）エチル−７−オキソ−ｌ−アザ
ビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸・フタリジルエステル・スルホン、 ３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−（２−アセ
トキシイソプロピリデン）−７−オキソ−１一アザビシ
クロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
・ピバロイルオキシメチルエステル−スルホン、 ３−（２−アセトアミノ）エテニルチオ−６−（２−メ
トキシカルボニルオキシイソプロピリデン）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸・フタリジルエステル−スルホン、 ３−（２−アセトアミノ）エチルチオ−６−イソプロピ
リデン−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・ピバロイルオキシ
メチルエステル・スルホン、 ３−ジアセチルパンテティニル−６−エチリデン−７−
オキソ−ｌ−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸・フタリジルエステル・スルホン
、 ６−エチリデン−３−ジトシルパンテティニル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエステル・ス
ルホン、 ６−エチリデン−３−ジメシルパンテティニル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエステル・ス
ルホン。

上記Ｓ−酸化に供される上記式（■）の化合物は一部既
知である（特開昭５３−１２１７０２、５４−３０１９
５、５４−８４５８９、５４−５９２９５、５５−５４
８９９、５１−７３１９１、５２−６５２９３、５２−
６５２９４、５７−４５１８４、５７−６４６９３、５
７−１０２８９０、５７−６２２８０、５７−７０８９
０及び５７−９５９８７号公報、米国特許第４１２３５
４７、及び４１５０１４５号明細書等参照）か、或いは
、ザ・ジャーナル　オブ　アンチビオテックス（Ｊ．Ａ
ｎｉｔｂｉｏｔｉｃｓ）３４，９０９頁〜（１９８１）
中に開示されており、或いは新規な化合物であっても上
記既知の化合物と同様にして製造することができる。

殊に、新規化合物のうち、式 式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は前記の意味を表わす、 で示される出発原料は、特開昭５７−７０８９０号公報
記載の方法によって製造される式で示される抗生物質Ｏ
Ａ−６１２９Ｂ１又はＢ２を、それ自体公知のカルボン
酸エステルの製造方法により、基Ｒ５のエステル体とし
た後、ケトン又はアルデヒド誘導体と反応させることに
より、パントイル基のα−及びγ−位の水酸基を同時に
エーテル化した環状ケタール又は環状アセタール化物を
得、更に、該化合物を不活性溶媒中、トリフェニルホス
フィンとアゾジカルボン酸ジエステルを組み合せて用い
る脱水反応（例えば、特開昭５６−３２４７８号公報参
照）に付することにより調製することができる。

なお、本明細書においては、簡単のため、化学式はすべ
て平面構造で記載したが、本発明の方法において出発原
科として使用される前記式（１）の化合物及び生成物で
ある前記式（■）の化合物にはすべての立体異性体及び
光学異性体が包含されることを理解すべきである。しか
して、例えば前記式（■）には、下記の２種： の立体異性体及びそれらの混合物が包含され、またＲ１
が水酸基を表わす場合、このＲ１が結合する炭素原子は
不斉炭素原子となるが、本発明では、Ｓ−及びＲ−のい
ずれの立体配位をとることもできる。

本発明の方法により得られる前記式（■）の化合物又は
その塩は優れた抗菌活性を有しており、グラム陽性及び
グラム陰性細菌による感染症の予防、治療及び／又は処
置のための抗菌剤の活性成分として、人間のみならず、
人間以外の動物例えば哺乳動物、家禽類、魚類等に対す
る細菌感染症の予防、治療、処置等のために有効に使用
することができる。

次に実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ （１）ＰＳ−５・ｐ−二トロベンジルエステル・スルホ
ンの合成（スルオキシドを経由する方法）ＰＳ−５・ｐ
−ニトロベンジルエステル（以下「ｐＮＢ体」と略記す
る）スルオキシド体５２０ｍｇｒを塩化メチレン５０ｍ
ｌに溶解し、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸３２０
ｍｇを溶解した塩化メチレン浴液２０ｍｌを滴下し、反
応液を室温に戻し、１時間反応した。

反応液を、再び氷冷し、トリエチルアミン０．２ｍｌを
含む塩化メチレン浴液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
１０分間撹拌した。

反応液を塩化メチレン１５０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回洗浄し、さらに、
飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで１回洗浄した後
、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。

残渣を１０ｇのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマ
トグラフィーにおいて、Ｒｆ０．５８（展開溶媒：ベン
ゼン／アセトン（１／１））にＵＶ吸収を示す標題化合
物２８４ｍｇｒを得た。

（２）ＰＳ−５・ｐＮＢ・スルホンの合成ＰＳ−５・ｐ
ＮＢ体４９ｍｇｒを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷冷
撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸ｌ６ｇを溶解した塩化メ
チレン浴液２ｍｌを滴下し、反応液を室温に戻し、１時
間反応した。

反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン０．０１ｍｌを
含む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
１０分間撹拌した。

反応液を塩化メチレン１５ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し、さらに飽和塩
化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄した後、塩化メチレ
ン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残渣を１．５ｇのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロ
マトグラフィーにおいて、Ｒｆ０．５８（展開溶媒：ベ
ンゼン／アセトン（１／１））にＵＶ吸収を示す標題化
合物２７ｍｇを得た。

この化合物の理化学的性状を以下に示す。

ｏＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ） δｐｐｍ １１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ３、−ＣＨ２
）１．８５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ３−ＣＨ２−）１．９６（
３Ｈ、Ｓ、ＮＨＣＯＣＨ３）３．１５−３．８５（７Ｈ
、ｍ、Ｃ−４Ｈ２、Ｃ−６Ｈ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ
） ４．１５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．０Ｈ２、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ、Ｃ−５Ｈ） ５．４２（２Ｈ、８、ＣＨ２−Ａｒ） ６．３７（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）８．２
１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）ｏＵＶ（ＣＨ
ＣＩ３）λｍａｘ：２６９．５ｎｍ（ε＝１１５００） ０比旋光度〔α〕−４９．１（ｃ１．０、ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ＣＨＣＩ３）ｖｍａｘｃｍ−１：１８００（β−
ラクタム）、１７４０（エステル） １６７５（アミド）、１３２０（スルホン）実施例２ ＰＳ−５・ピパロイルオキシメチルエステル・スルホン
の合成 ＰＳ−５・ビパロイルオキシメチルエステル体１００ｍ
ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ｍ−
クロロ過安息香酸１２０ｍｇを溶解した塩化メチレン溶
液４ｍｌを滴下し、反応液を室温に戻し、１時間反応し
た。

反応液金再び氷冷し、トリエチルアミン０．１ｍｌを含
む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、１
０分間撹拌した。

反応液を塩化メチレン３０ｍｌで布釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回洗浄し、さらに、飽和
塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで１回洗浄した後、塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。

残渣を２ｇのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマト
グラフィーにおいて、Ｒｆ＝０．５２（展開溶媒：ベン
ゼン／アセトン（１／１）に、ＵＶ吸収を示す標題化合
物５７．２ｍｇを得た。

この化合物の埋化学的性状を以下に示す。

ＮＡＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ） δｐｐｍ １．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ３−ＣＨ２
−）１．２２（９Ｈ、３、Ｃ（ＣＨ３）３）１．８０（
２Ｈ、ｍ、ＣＨ３−ＣＨ２−）１．９７（３Ｈ、８、Ｎ
ＨＣＯＣＨ３）３．１０−３．９０（７Ｈ、ｍ、Ｃ−４
Ｈ２、Ｃ−６Ｈ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ ４．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、
Ｃ−５Ｈ） ５．８８（２Ｈ、８、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）６．８２（１Ｈ
、ｂｒ、ＮＨ） ＵＶ（ＣＨＣｌ３）λｍａｘ：２８３ｎｍ（ε＝３３０
０） ＩＲ（ＣＨＣ１３）νｍａｘｃｍ−１：１７９０（β−
ラクタム）、１７５０（エステル）、１６７０（アミド
）、１３２５（スルホン） Ｍａ８３（ＦＤ）４４５（Ｍ＋１） 実施例３ デヒドロ・ＰＳ−５・ピパロイルオキシメチル・スルオ
キシドの合成 デヒドロ・ＰＳ−５−ピバロイルオキシメチルエステル
体１７．７ｍｇを無水塩化メチレン３ｍｌに溶解し、−
５０℃に冷却し、チッソ雰囲気下でｍ−クロロ過安息香
酸１０ｍｇｒを含む無水塩化メチレン溶液ｌｍｌゆっく
り滴下し、同温度で２０分間反応した。

反応液を塩化メチレン中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水で３回洗浄し、さらに、飽和塩化ナトリウム水で１
回洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、表題化合
物９．５ｍｇを得た。

この化合物の理化学的性状を以下に示す。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ） δｐｐｍ １．０２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ３−ＣＨ２
−）１．２１（９Ｈ、８、Ｃ（ＣＨ３）３）１．８１（
２Ｈ、ｍ、ＣＨ３−ＣＨ２−）２．０８（３Ｈ、８、Ｎ
ＨＣＯＣＨ３）２．８５−３．８０（３Ｈ、ｍ、Ｃ−４
Ｈ２、Ｃ−６Ｈ２）４．００（１Ｈ、ｍ、Ｃ−５Ｈ） ５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ） ７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２０Ｈｚ、 Ｊ＝１０．０Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ） １０．００（１Ｈ、ｂｒｄ、ＮＨ） 実施例４ デヒドロ・ＰＳ−５・ピバロイルオキシメチル・スルホ
ンの合成 デヒドロ・ＰＳ−５・ピバロイルオキシメチルエステル
体２６ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷令撹拌下
、ｍ−クロロ過安息香敵３２ｍｇを溶解した塩化メチレ
ン浴液１．５ｍｌを滴下し、反応液を室温に戻し、１時
間反応した。

反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン０．０３ｍｌを
含む、塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し
、１０分間撹拌した。

反応液を塩化メチレン１５ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し、さらに、飽和
塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで１回洗浄した後、塩化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。

残渣を１．５ｇのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロ
マトグラフイーにおいて、Ｒｆ＝ｏ．ａａ（１ｉＪＲ溶
媒：ベンゼン／アセトン（３／１））にＵＶ吸収を示す
標題化合物１２．３ｍｇを得た。

この化合物の理化学性状を以下に示す。

ｏＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ） １．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ３−ＣＨ２
−）１．８０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ３−ＣＨ２−）２１７（
３Ｈ、８、ＮＨＣＯＣＨ３） ３．０５−３．７０（３Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ２、Ｃ−６Ｈ
２）４１３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３０Ｈｚ、Ｊ＝９０Ｈｚ
、Ｃ−５Ｈ） ５．３７（２Ｈ、３、ＣＨ２−Ａｒ） ５４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１００ＨｚＳ−ＣＨ＝ＣＨ） ７５５）１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１００Ｈｚ、Ｊ＝１２０Ｈｚ
、Ｓ−ＣＨ２、＝ＣＨ） ７６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８０ＨｚＡｒＨ）８２１）２Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８．０ＨｚＡｒＨ）９．６３（１Ｈ、ｂｒｄ
、Ｊ＝１２０Ｈｚ、ＮＨ）ＵＶ）ＣＨＣｌ３）λｍａｘ
：２６０ｎｍ（δ＝１８０００） ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘｃｍ−１：１７９０（β−
ラクタム）、１７２５ （エステル、アミド）、１３１０（ス ルホン） 実施例５ 抗生物質ＯＡ−６１２９Ａ（抗生物質ＯＡ−６１２９Ｂ
１及びＢ２の８位水酸基のデオキシ体、例えば、特開昭
５７−６２２８０号参照）のｐＮＢ体の製法 抗生物質ＯＡ−６１２９Ａ６３．５ｍｇをジメチルホル
ムアミド９．０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
０．２ｍｌを加え撹拌しながら、ｐ−ニトロベンジルプ
ロマイド２８５ｍｇを含むジメチルホルムアミド溶液１
５ｍｌを加え、同温度で３０分反応させた後、室温で３
時間反応させた。

反応液を１００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ食塩飽和の０．
０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．４）２０ｍｌで洗浄後、
水層を更にメチレンクロライド１００ｍｌで再抽出した
。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウム（無水）で脱水後減
圧留去した。

この残渣を少量のメチレンクロライドに溶解し、ベンゼ
ン／アセトン（１／１）にて充填したシリカゲル１２ｇ
のカラムに吸着させベンゼン／アセトン（１／１）、（
１／３）の混合溶媒並びにアセトンで順次展開した。ア
セトン溶出区分でベンゼン／アセトン（１／１）の混合
溶媒展開のシリカゲルＴＬＣにて、Ｒｆ値０．３３にＵ
Ｖ吸収を示す区分を集め減圧乾固すると標題化合物３６
３ｍｇが得られた。

この抗生物質ＯＡ−６１２９ＡのｐＮＢ体は次のような
諸物理化学特性を示した。

（１）比旋光度 〔α〕２４Ｄ：３７．５°（ｃ＝１０、ＣＨ２Ｃｌ２）
（２）紫外部吸収スペクトラム （３）赤外部吸収スペクトラム １７００（エステル） １６６５（アミド） （４）核低気共鳴スペクトラム（溶媒：ＣＤ２Ｃｌ２：
内部基準：ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）： １．０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２−ＣＨ３
）１．５〜２．２（３Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ３、ＯＨ）
２．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＯ） ２．８〜３．７（１２Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ２、Ｃ−６Ｈ、
Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ、
Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、０１１又はＮＨ） ３．９４（２Ｈ、ｍ、Ｃ−５Ｈ、） ４．１７（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ又はＯＨ）５．１９（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＣＨ・Ｈ−Ａｒ）５．４５（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＣＨ・Ｈ−Ａｒ）６．７４（１Ｈ
、ｂｒ、ＮＨ） ７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）８．１８（
２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）実施例６ 抗生物質ＯＡ−６ｌ２９Ａ・ｐＮＢ体のイソプロピリデ
ン化法 抗生物質ＯＡ−６１２９Ａ−ｐＮＢ体１１０ｍｇをアセ
トン１０ｍｌに溶解し、２、２−ジメトキシプロパン０
．５ｍｌ及び無水硫酸ナトリウム２０ｍｇを加え、室温
下撹拌しながら無水ｐ−トルエンスルホン酸４０ｍｇを
加え、同温度で３時間反応させた。

反応液に、トリエチルアミン０．１ｍｌを滴下し、５分
間撹拌後、酢酸エチル５０ｍｌ中に注ぎ、０．１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ＝８．４）２０ｍｌで洗浄後、さらに、
同緩衝液（ｐＨ＝６．８）２０ｍｌで洗浄した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧留去した。

残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、ベンゼン／アセト
ン（５／１）にて充填したシリカゲル５ｇのカラムに吸
着させ、ベンゼン／アセトン（５／１）、（３／１）、
（１／１）、（２／１）、（１／５）の混合溶媒で順次
展開した。

ベンゼン／アセトン（１／１）で溶出する区分を集めて
濃縮すると、ベンゼン／アセトン（１／１）の混合溶媒
展開の７リカゲルＴＬＣにてＲｆ値０．５６に、ＵＶ吸
収を示す標題化合物が７２０ｍｇ得られた。

この化合物の物理化学的性状を以下に示す。

（１）比旋光度 （２）索外部吸収スペクトラム （３）核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ＣＤＣｌ３、内部
基準ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ） １．７〜２．０（２１１、ｍ、−ＣＨ２−ＣＨ３）２．
４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５１１２、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２
、−ＣＯ）２．５〜３．８（１１Ｈ、Ｃ４−Ｈ２、Ｃ８
−Ｈ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＯ、Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−） ３．９７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、Ｃ、−Ｈ
）４．０３（１Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ−Ｏ−）５．２０（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＣＨ・Ｈ−Ａｒ）５．４９（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＣＨ・Ｈ−Ａｒ）６．５２（１
Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ６．９３（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）８．１５（
２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）（４）赤外線吸収スペ
クトラム（溶媒ＣＨＣｌ２）波長（ｃｍ−１） １７７０（β−ラクタム） １６６０（アミド） 実施例７ 抗生物質ＯＡ−６１２９Ｂ２・ｐＮＢ体の製造抗生物質
ＯＡ−６１２９Ｂ２ナトリウム塩１９０ｍｇをジメチル
ホルムアミド６．０ｍｌに溶解し、氷冷下トリエチルア
ミン０．２ｍｌを加え、撹拌しなからｐ−ニトロベンジ
ルブロマイド２１０ｍｇを含むジメチルホルムアミド溶
液を加えた。同温で５分間反応させた後室温で３時間反
応させた。反応液を１００ｍｌのメチレンクロライドに
注ぎ、食塩飽和の０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）
２０ｍｌ２回洗浄した。更に水層はメチレンクロライド
１００ｍｌで２回再抽出を行った。抽出液を合わせ、無
水硫酸ナトリウムで脱水後減圧貿去した。

残渣を少量のメチレンクロライドに溶解し、ベンゼン／
アセトン（ｌ／ｌ）にて充填したシリカゲル６ｇのカラ
ムに吸着させ、ベンゼン／アセトン（１／１）＋（１／
２）＋（１／３）、（１／５）の混合溶媒並びにアセト
ンで順次展開した。

ベンゼン／アセトン（１／５）からアセトンにて溶出し
、ベンゼン／アセトン（１／４）展開のシリカゲルＴＬ
ＣにてＲｆ値０．１５にＵＶ吸収を示す表題化合物８５
ｍｇが得られた。

この化合物の物理化学的性状を以下に示す。

（１）比旋光度 （２）ＩＲスペクトル １６９５（エステル） １６４０（アミド） （３）ＵＶスペクトル （４）ＮＭＲスペクトル（Ｐｖｒｉｄｉｎｓ−ｄ５）但
しδ１−５ｐｐｍまでを記す。

δ（ｐｐｍ） １．３０（６Ｈ、ｓ、ＣＨ−Ｃ−ＣＨ３）１．５５（３
Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ２、ＣＨ２−ＣＨ）２．７０（２
Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ
） ２．９０〜４．０５（１１Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ、、Ｃ−６
Ｈ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＯ、４．１０〜４．５０（２Ｈ、ｍ、Ｃ−５Ｈ、Ｃ
−８Ｈ）４．５２（１Ｈ、ｓ、ＨＯ−ＣＨ−ＣＯ） （５）Ｍａｓｓスペクトル（ＦＤ）ＯＨｍ／ｚ１５２３
〔（Ｍ＋１）−ＣＨ２−ＣＨ４ＣＨ＝Ｃ＝０〕実施例８ 抗生物質ＯＡ−６１２９Ｂ２・ｐＮＢ体のイソプロピリ
デン化法 抗生物質ＯＡ−６１２９Ｂ２・ｐＮＢ体２０ｍｇをアセ
トン５．０ｍｌ、２、２−ジメトキシプロパン２．０ｍ
ｌ、硫酸ナトリウム（無水）１００ｍｇの混合溶媒に溶
解させ、室温で撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸
０．５４を加える。３０分間反応させた後、反応液にト
リエチルアミン６μｌを加え、５分間撹拌した。反応液
を減圧留去し、残渣に３９ｍｌのメチレンクロライドを
加え、０、１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．４）２０ｍｌで
洗浄後、抽出層を硫酸ナトリウム（無水）で脱水し、減
圧留去した。

残渣を少量のメチレンクロライドに溶解し、ベンゼン／
アセトン（２／１）で充填したシリカゲル２ｇのカラム
に吸着させた。ベンゼン／アセトン（２／１）、（１／
１）％（１／２）の混合溶媒で順次展開し、ベンゼン／
アセトン（１／１）から（１／２）で溶出する区分を集
めて、濃縮すると、ベンゼン／アセトン（１／４）の混
合溶媒展開のシリカゲルＴＬＣにて、Ｒｆ値（０．６４
）を示す標題のインプロビリデン化物６．６ｍｇ得られ
た。

この化合物の物理化学的性状を以下に示す．（１）比旋
光度 （２）ＩＲスペクトル １７００（エステル） １６６８（アミド） （３）ＵＶスペクトル （４）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）１．３７（３Ｈ
、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ２−ＣＨ）２．４１（２Ｈ
、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ） ２．７５〜３．８０（１１Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ２、Ｃ−６
Ｈ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＯ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ） ４．０２（１Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ−ＣＯ）４．００〜４．
３０（２Ｈ、ｍ、Ｃ−５Ｈ、Ｃ−８Ｈ）５．１６（１Ｈ
、ｄ、Ｊ−１４．５Ｈｚ、ＣＨＨ−Ａｒ）５．４４（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、ＣＨＨ−Ａｒ）６．５６（
１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ６．９２（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ・Ｈ）８．
１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ａｒ・Ｈ）（５）Ｍ
ａａｓスペクトル（ＦＤ） 実施例９ 抗生物質ＯＡ−６１２９Ａ・ｐＮＢ体のＳ−オキシドの
製法 ＯＡ−６１２９Ａ・ｐＮＢ体２６ｍｇ（０．０４４ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解後、−３５℃に冷却
し．ｍ−クロロ過安息香１１ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ
）を含む塩化メチレン溶液を滴下し、同温度で３０分間
反応させた後反応液を塩化メチレン１００ｍｌ中に注ぎ
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄後ベンゼン／ア
セトン（１／１）にて充填したシリカゲル１０ｍｌに吸
着させ、ベンゼン／アセトン（ｌ／３）、（１／５）に
て溶出し、アセトン展開のシリカグルＴＬＣにてＲｆ値
０．１４にＵＶ吸収を示す区分を減圧乾固すると表題化
合物１６．８ｍｇが得られた。

尚、この化合物はＰＳ−５・ｐ−ニトロベンジルエステ
ル・Ｓ−オキシド体にＤ−パンテティンを反応させて得
た（５Ｒ、６Ｒ）−６−エケル−３−（ノビ）一パンテ
ティニル−７−オキソ−１−アザピシクロ〔３・２・０
〕ヘプト−２−エン−２−カルポン酸・ｐＮＢ体を前記
と同様に過酸処理して得られた化合物と理化学的性状は
一致した。

（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２） １７１５（エステル） １６７０（アミド） ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ１ １．０５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ２−ＣＨ２
）１．５０〜２．００（３Ｈ２ｍ、ＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ
Ｈ）２．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＯ−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＮＨ） ２．９５〜４．３０（１４Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ２、Ｃ−５
Ｈ、Ｃ−６Ｈ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＮＨ、Ｃ−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ−ＣＯ、
ＯＨ）５．１０〜５．６０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ａｒ）
６．７０（１Ｈ、ｍ、ＮＨ） ７．３０（１Ｈ、ｍ、ＮＨ） ７．６２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ・Ｈ） ８．２０（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ） ＭＳ（ＦＤ） ｍ／ｓ６３１（Ｍ＋Ｎａ）、６０９（Ｍ＋１）芙施例１
０． Ｏ−アセチルイソプロピリデンＯＡ−６１２９Ｂ１・ｐ
ＮＢ・スルホンの製法 Ｏ−アセチルイソプロピリデン・ＯＡ−６１２９Ｂ１・
ｐＨＢ３９ｍｇ塩化メチレン８ｍｌに溶解し、氷冷撹拌
下、ｍ−クロロ過安息香酸２９ｍｇを溶解した埴化メチ
レン俗液を滴下し、反応液を室温に戻し．１時間反応し
た。

反応液を再び氷冷し、トリエチルアミン１７μｌを含む
塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、至温に戻し、１０
分間撹拌した。

反応液を塩化メチレン３０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水２０ｍｌで２回洗浄し、さらに、飽和塩化
ナトリウム水２０ｍｌで１回洗浄した後、塩化メチレン
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残渣を２ｇのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマト
グラフイーにおいて、Ｒｆ値０．５１（展開溶媒：ベン
ゼン−アセトン（１：１））に、ＵＶ吸収を示す標題化
合物１０ｍｇを得た。

以下にその理化学的性状を記す。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２、ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ） ０．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ３）１．０４（
３Ｈ、ｓ、ＣＨ２、−Ｃ−ＣＨ２）１．４１（３Ｈ、ｄ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）２．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ、（ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ） ３．１０〜３．９０（１１Ｈ、ｍ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２
一ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｃ−４Ｈ２、Ｃ−６
Ｈ、Ｃ−ＣＨ２−Ｏ） ４．０５（１Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ＝ＣＯ）４．２１（１Ｈ
、ｄｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｃ−５Ｈ） ５．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ、Ｃ−６Ｈ） ５．４９（２Ｈ、ｓ、−ＣＨ、−Ａｒ）６．６８（１Ｈ
、ｂｒ、ＮＨ） ６．９０（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ７．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．ＯＨｚ、ＡｒＨ）８．１
８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）１８００（β
−ラクタム）１７４０ （エステル’）、１６７０（アミド）、１３２０（スル
ホン） 実施例１１ アンヒドロイソプロピリデン・ＯＡ−６１２９Ｂ２・ｐ
ＮＢ体の製法 ＯＡ−６１２９Ｂ２イソプロピリデン・ｐＮＢ体１７ｍ
ｇをトリフェニルホスフイン３２ｍｇをテトラヒドロフ
ラン３ｍｌに溶解後、氷冷し、ジエチルアゾソカルボキ
シレート７．５μｌを加えて、５分間同温度で反応させ
た後、室温で１時間反応させた。

濃縮後、塩化メチレンに溶解し、０．０１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ６．９）で、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムにて精製し、薄層クロマトグラ
フイーでＲｆ値０．４７（展開溶媒；ベンゼン（アセト
ン（１／１）を示す標題化合物１２ｍｇを得た。

この化合物の理化学的性状を以下に示す。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ） δ１ ０．９５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２）１．０２（
３Ｈ、ｓ、ＣＨ、−Ｃ−ＣＨ２）２．０７（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＭ２−Ｃ＝）２．４３（２Ｈ、ｔ、
Ｊ＝６ＵＨｚ、ＣＨ２−ＣＯ）２．８０〜３．８０（１
０Ｈ、ｍ、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ、Ｎ−ＣＨ．−ＣＨ
２−ＣＯＣＨ２−Ｏ、Ｃ−４Ｈ２）４．０５（１Ｈ、ｓ
、Ｏ−ＣＨ−ＣＯ）４．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ、Ｃ−５Ｈ）５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝＝１４．０Ｈ
ｚ、ＣＩＩＨ−Ａｒ）５．４８（ｌｋｌ、ｄ、Ｊ＝１４
．０ｆｌｚ、ＣＩｉＨ−Ａｒ）５．９３（ＩＢ、ｑ＊Ｊ
＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２−ＣＨ＝）６．５０（１Ｈ、ｂｒ
、ＮＨ）、７．９４（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ）７．６２（２
Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）、８．１７（２Ｈ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ、Ａｒ） ＵＶ（ＣＨＣｌｌ２）λ：２７１．５ｎｍｃｔ＝１０３
００）ηｉａｘ ３００ｎｍ（ｇ＝９６００） 比旋光度〔α）：−１５．４”（ｃ１．０、ＣＨＣｌ３
）ＩＲ（ＣＨＣＩ３） ｙ：１７６０（β−ラクタム）、１７００（エステル）
、１６６０（アミド） 実施例１２ アンヒドロイソプロビリデン・ＯＡ−６１２９Ｂ２・ｐ
ＮＢ体のスルホキシドの製法 アンヒドロイソプロピリデン・ＯＡ−６１２９Ｂ２・ｐ
ＮＢ体１７ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、−５０
℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸９．３ｍｇを宮む塩
化メチレン溶液１ｍｌをゆっくり滴下し、同温度で３０
分間反応させた。

反応液にトリエチルアミン０．０１ｍｌを含む塩化メチ
レン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、１０分間撹拌
した． 反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水にて、２回洗浄し、さらに、飽和塩化ナトリウム水
で洸浄した後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮した。

残渣を２ｇのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマト
グラフイーにおいて、ｋｆ値０．３１及び０．２６（展
開溶媒ベンゼン／アセトン（１／２））を示す。標題化
合物の異性体混合物９．８ｍｇを得た。

この化合物の理化学的性状を以下に示す。

ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ） δｐｐｍ ０．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２）１．０３（
３Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２）２．１３（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ）２．４５（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ） ２．９０−３．９０（ｌ０Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ２、Ｓ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｎ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＣＨ２Ｏ
）４．０３（１Ｈ、ｓ、Ｏ−ＣＨ−ＣＯ）４．８０（１
Ｈ、ｍ、Ｃ−５Ｈ） ５．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、ＣＨＨ−Ａｒ
）５．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、ＣＨＨ−Ａ
ｒ）６．１１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ）６．６５
（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ７．００（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ７．６５（２Ｈ、ｍ＋ＡｒＨ） ８．２０（２Ｈ、ｍ、ＡｒＨ） ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｃｍ−１： １７８０（β−ラクタム）、１７１５（エスデル）、１
６７０（アミド） 実施例１３ アンヒドロイソプロピリデン・ＯＡ−６１２９Ｂ２・ｐ
ＮＢ体のスルホン化物の製法 アンヒドロイソプロビリデン・ＯＡ−６１２９Ｂ２・ｐ
ＮＢ体５２ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、氷令攪
拌下、炭酸水素ナトリウム粉末１５ｍｇを加え、さらに
ｍ−クロロ過安息香酸４６ｍｇｒを溶解した塩化メチレ
ン溶液２ｍｌを滴下し、反応液を室温に戻し、１時間反
応した。

反応液を再び氷令し、トリエチルアミン０．０２ｍｌを
含む塩化メチレン溶液をゆっくり滴下し、室温に戻し、
１０分間攪拌した。

反応液を塩化メチレン１５ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１０ｍｌで２回洗浄し、さらに飽和塩
化ナトリウム水溶液１０ｍｌで、１回洗浄した後、堪化
メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。

残渣を１．５ｇのシリカゲルカラムで精製し、薄層クロ
マトグラフイーにおいて、Ｒｆ＝０．６９（展開溶媒：
ベンゼン／アセトン（１／２））に、ＵＶ吸収を示す標
題化合物２３ｍｇを得た。

この化合物の理化学的性状を以下に示す。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ） ０．９５（３Ｈ、、ｓ、ＣＨ、−Ｃ−ＣＨ３）１．０２
（３Ｈ、ＣＨ３−Ｃ−ＣＨ３）２．１０（３Ｈ、ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ）２．３９（２Ｈ、ｔ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ）３．１
０−４．９５（１０Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ２、−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｎ、Ｎ−ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＨ２−Ｏ）４
．０２（１Ｈ、、ｓ、Ｏ−ＣＨ−ＣＯ）４．８５（１Ｈ
、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｃ−５Ｈ）５．４３（２Ｈ、ｓ
、−ＣＨ２−Ａｒ）６．１３（１Ｈ、ｑ．Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ）６．５７（１Ｈ、ｂｒ、ＮＨ） ａ．９０（Ｌ＃、ｂｒ、ＮＨ） ７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）８．１
９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＡｒＨ）ＵＶ（ＣＨＣ
ｌ２）λｍａｘ：２６７ｎｍ（ｇ＝１５０００）ＩＲ（
ＣＨＣｌ２）νｃｍ−１： １７８０（β−ラクタム）．１７４０（エステル）、１
６６５（アミド）ｅ１３２０（スルホン）実施例１４ 前記１〜ｌ３の方法に準じて、各種公知の化合物（Ｓ−
酸化に供される原料）より本発明の次の化合物が得られ
る。

実施例１５ ６−エチル−３−フエニルチオ−７−オキソ−１−アザ
ピシクロ〔３、２、０〕ヘプト−２−エン−２−カルポ
ン融ピバロイルオキシメチルエステルの製法 ＰＳ−５・ビパロイルオキシメチルエステル−スルホン
体４３ｍｇを無水ジメチルホルムアミド４．３ｍｌに溶
解し、−５０℃Ｋ冷却し、チッ水気流下トリエチルアミ
ン２１μｌとチオフェノール１３μｌを加え、１時間、
同温度で反応させた。

つぎに、反応液をベンゼン２００ｍｌ中に注ぎ、０．０
１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、（ｐＨ８．４）、
（ｐＨ６．８）各々１００ｍｌで洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残渣を４．５ｇのシリカゲル力ラムで精製し、薄層クロ
マトグラフイーにおいて、Ｒｆ０、３８（展開溶媒ベン
ゼン／アセトン（２０／１）に、ＵＶ吸収を示す３位置
換体２１ｍｇを得た。

この化合物の理化学的性状を以下に示す。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）δｐｐｍ　ｆｒｏｍ　ＴＭＳδ（
ｐｐｍ） ０．９７（３Ｈ、ｔ、Ｊ’＝７．５Ｈｚ、ＣＨ３、−Ｃ
Ｈ２−）１．２２（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２）１．７
３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ３−ＣＨ２−）２．６２（２Ｈ、ｄ
、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｃ−４Ｈ２）２．９７（ｌＨ、ｄｄ
ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ
、Ｃ−６Ｈ） ３、７５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ、Ｃ−実施例１６ ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸・ｐＮＢ体の製法 ＰＳ−５・ｐＮＢのスルホン３００ｍｇの無水ＤＭＦ４
０ｍｌ溶液に．−４５℃に冷却し、攪拌しながら、シク
ロヘキサンチオール１０６μノおよびトリエチルアミン
１１１μｌを加え、同温度にて４０分間攪拌しつづけた
後、反応混合物をベンゼン２００ｍｌ中に注加し、０．
１Ｍ、ｐＨ６．８リン酸緩衝液１５０ｍｌ×４で洗浄抜
、合わぜた水層をベンゼン７０ｍｌ×３で抽出し、合わ
ぜた有機層をさらに同じ緩衝液７０ｍｌ×２で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られる
黄色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（
３０ｇ、２．６×１２ｃｍ、溶媒系ベンゼン−アセトン
＝４０：１）にて精製し、目的物の黄色粉末１７４ｍｇ
を得た（収率６０％）。

Ｒｆ：０．４３（ベンゼン／アセトン＝２０／１）。

〔α〕１１：＋４２．６（ｃ１．００、ＴＨＦ）。

ＵＶλｎｗｃ（δ）：３２５（１５６００）、２７０（
１２８００）。

ＩＲνＣＨＣｌ３ｃｍ−１：１７７０（β−ラクタムＣ
Ｏ）、１６９５（エステルＣＯ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）δ： １．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２ＣＨ３）
、１．２〜２．１（１２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ３Ｃｖｃｌ
ｏｈｅｘｙｌＣＨ２）、 ２．８〜３．２（４Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ、Ｃ−６Ｈ、ＳＣ
Ｈ）、３．９４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝３
．０Ｈｚ、Ｃ−４Ｈ）、 ５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＡｒＣ・Ｈ）、５
．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＡｒＣＨ・Ｈ）、７
．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．１
８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ′）、３６０（Ｍ′−
Ｅｔ−ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ）。

又、この化合物がＯＡ−６１２９Ａ−ｐＮＢ体のスルホ
ンからも同様の反応で得られた。

実施例１７ ３−ｎ−ブチルチオ−６−イソプロピル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２
−カルポン酸・ベンジルエステルの製法ＰＳ−５・ｐＮ
Ｂ体のスルホンの製法と同様にＰＳ−６・ベンジルエス
テルを反応させて得られたＰＳ−６・ベンジルエステル
−スルホン２０ｍｇを１０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、
−６５℃に冷却した。これにｎ・ブタンチキール・ナト
リウム塩４．９〜の乾燥ＤＭＦ溶液１ｍｌを滴加した。

滴加後、−６５℃で３０分反応させ、反応液にベンゼン
５０ｍｌを加えて希釈し、次いで０．１ｍｐＨ６．８リ
ン酸緩衝液５０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧下溜去した。少量のベンゼン
に溶解しシリカｒルカラム（１ｇ、０．８×３．４ｃｍ
前出のシリカゲルと同じ）に通し、ペンゼン−アセトン
（８０／１）で展開、分離、精製し、次いでベンゼンで
膨潤させたパイオビー、スＳ−Ｘ３カラム（３０９、１
２×２６．４ｃｍ）に通し３．７ｍｇの白色粉末を得た
（収率２２．１％）。

ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）：０．８０〜１．２０（
９Ｈ、ｍ、（−ＣＨＣＣＨ３２）−ＣＨ２ＣＨ３）１．
２０〜２．００（４Ｈ、ｍ、２Ｘ−ＣＨ２一）、２．７
０〜３．６０（６Ｈ、ｍ、２Ｘ−ＣＨ−、２Ｘ−ＣＨ２
−）、３．８６〜４．１８（１Ｈ、ｍ、Ｃ−５Ｈ）、５
．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、−ＣＨ、ＨＡｒ）、
５．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、−ＣＨ、ＨＡｒ）
、７．４５（５Ｈ、ｓ、−ｌｉｋη、ＡｒＨ）。

ＭＳｍ／η１３７３（Ｍ＋）。

実施例１８ ３−ｎ−ブチル−６−イソプロピル−７−オキソ−１−
アザピシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウムの製法 ３−ｎ−ブチル−６−イソプロピル−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−カルボ
ン酸−ベンジルエステル３０ｍｇをジオキサン３ｍｌに
溶解し、酸化白金７ｍｇを加え、次いで０．１Ｍ、ｐＨ
８．４りん酸緩衝液１．５ｍｌを加えた。

この溶液を入れた試験度をパールの装置に入れ、室温で
水素圧７Ｋｇ／ｃｍ２、１０時間反応させた。反応終了
後、触媒が漏れぬようにろ紙３枚をしいてろ過し、ろ去
した触媒を氷冷した０．０１Ｍりん酸緩衝液２５ｍｌで
洗浄した．ろ液と洗浄液を一緒にし、予め０．０１Ｍり
ん酸緩衝液で緩衝し、低温度に放置したＱＡＥ−セファ
デツクスＡ−２５カラム（１．１×２０．０ｃｍ）に吸
着させ％０〜０．２Ｍ塩化ナトリウム濃度勾配傾斜法（
０．０１Ｍりん酸緩衝液１００ｍｌに０．２Ｍ塩化ナト
リウムを含有した０．０１Ｍりん酸緩衝液１００ｍｌを
使用）で溶出した。フラクション管には予め０．１Ｍり
ん酸緩衝液を０．５ｍｌずつを加えておき、１フラクシ
ョン重量は５ｇとした。

コマモナス・テリゲナ菌の検定板で活性区分を確認して
、そのフラクションを集め、最終の塩濃反が３％になる
ように、飽和塩化ナトリウム溶液を力１１えた。これを
ダイアイオンＨＰ−２０カラム（１．１×２０．０ｃｍ
）に吸着させ、水洗した後、２０％アセトン−水で溶出
し、各溶出区分（１フラクション＝５ｇ）から５０μｌ
を取り、水１ｍｌで希釈した液の紫外線スペクトル（２
６０〜３２０ｎｍ）を測定し、３００ｎｍ付近に吸収極
大を示す、区分を集め、一昼夜、凍結乾燥した（収量８
．３ｍｇ）。

ＵＶλｍａｘｎｍ（ｇ）：３００（７８００）、（０．
０１Ｍりん酸緩衝液中）。

ＩＲνｃｍ−１：ｌ７５０（β−ｌａｃｔａｍＣＯ）、
１６００（Ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）。

ＮＭＲδｐｐｒｎ（Ｄ２Ｏ）：０．９２（３Ｈ、ｔ、Ｊ
＝８Ｈ２、−ＣＨ２−ＣＨ３）、１．０６（６Ｈ、ｄｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、−ＣＨ−（ＣＨ、）２）、１．２０〜２
．００（５Ｈ、ｍ、２Ｘ−ＣＨ２−、−ＣＨ−）．２．
５０〜３．５０（５Ｈ、ｍ、２Ｘ−ＣＨ２−、−ＣＨ−
）、４．００（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、
ｃ−５Ｈ）。

実施例１９ ３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６−エチル−７−
オキソ−ｌ−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸−ｐＮＢ体の製法ＰＳ−５ｐＮＢ
体のスルホン２０８ｍｇの乾燥ＤＭＦ５０ｍｌ溶液に、
−４５°にて攪拌下、ＴＥＡ５８μｌおよび２−メルカ
プトエタノール３９μｌを加え、同温度にて攪拌する。

４０分後、反応混合物をベンゼン２００ｍｌに加え、０
．１Ｍ、ｐＨ６．８リン酸緩衝液１５０ｍｌにて４回洗
浄後、溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去す
ると、無色油状物を得た。これをシリカゲル（３０ｇ）
を用いてカラムクロマトグラフイー（２．６×１２ｃｍ
）を行なうと、ベンゼン／アセトン（１０／１、ｖ／ｕ
）より、無色粉末１４９．２ｍｇ（８５％）を得た。

ＩＥνｃｍ−１：３４５０（ＯＨ）、１７９０（β−ラ
クタムＣ＝Ｏ）、１７００（エステルＣ＝Ｏ）。

ＵＶλｎｍ（δ）：３２０（１０４００）、２７０（１
０６００）。

〔α〕：＋３３．２°（Ｃ１．０ｉｎＴＨＦ）。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）： １．０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ、７．５Ｈｚ、ＯＨ２ＣＨ３）
、１．７５〜２．０５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、２
．８５〜３．３０（５Ｈ、ｍ、２ＸＣＨ３ＣＨ）、３．
７０〜４．１０（３Ｈ、ｍ、Ｃ−５Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ）
５．１８（ｌＨｌ、ｄ、Ｊ、１４Ｈｚ、ＡｒＣＨＨ）、
５．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ、１４Ｈｚ、ＡｒＣＨＨ’）、
７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ、９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．
１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ、９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）、ＭＳ（ｍ
／ｇ）：３９２（Ｍ＋）、３２２（Ｍ＋−ＥｔＣＨ＝Ｃ
＝Ｏ）、３０４（Ｍ′−ＥｔＣＨ＝Ｃ＝Ｏ−Ｈ２Ｏ）。

実施例２０ ３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−６−エチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−
エン−２−カル一ボン酸・ナトリウム塩の製法 ３−（２−ヒドロキシエチルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸，ｐＮＢ２０ｍｇをジオキサン２ｍ
ｌ、０．１ＭｐＨ８．４リン酸緩衝液１．５ｍｌ混合溶
媒に溶解し、酸化白金２０ｍｇを加え、パールの還元装
置（水素圧４Ｋｇ／ｃｍ２）を用いて室温で４時間接触
還元を行なった。反応後、ろ過助剤を用いて触媒をろ去
し、ろ液を予め０．０１Ｍリン酸緩衝液で処理したＱＡ
Ｅ−セファデックスＡ−２５カラム（１．Ｉ×２０ｃｍ
）に吸着させ、０〜０．４Ｍ塩化ナトリウム濃度勾配頌
斜法（０．０１Ｍリン酸緩衝液１００ｍｌと０．４Ｍ塩
化ナトリウム濃度の０．０１Ｍリン酸緩衝溶液１００ｍ
ｌを使用）で溶出した。この溶出液中、紫外線吸収スペ
クトルにて３００ｎｍに極大吸収を有する区分をあつめ
、塩化ナトリウムにて塩濃度３％とした後、ダイヤイオ
ンＨｐ−２０カラム（１．１×２０ｃｍ）に吸着させた
。これを０〜３０％アセトン濃度勾配傾斜法（イオン交
換水１００ｍｌと３０％アセトン水１００ｍｌ％を使用
）で溶出し、紫外線吸収スペクトルにて３００ｎｍに極
大吸収を有する区分をあつめ、凍結乾燥し、５．６ｍｇ
（３９．４％）を得た。

ＵＶλｎｍ（ε）：３００（７３０２）。

ＮＭＲδ（Ｄ２Ｏ）： １．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ、Ｃｌｌ、Ｃｌｆ．）、
１．６０〜２．００（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２ＣＨ３）、１８
０〜３．４０（５１１、ｍ、２ＸＣＨ２、ＣＨ）、３．
７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ、６Ｈｚ、ＣＨ２ＯＨ）、４．００
（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ９Ｈｚ、Ｊ、３Ｈｚ、Ｃ−５Ｈ） 実施列２１ ３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ）−６−
エチル−７−オキソ−１一アザビシクロ〔３．２．０〕
ヘプト−２−エン−２一カルボン酸ｐＮＢ体の製法 ２２５ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）のイソプロピリデン
・ＯＡ−６１２９Ａ−ｐＮＢスルホンを７０ｍｌの乾燥
ＤＭＦに溶解し、−６０℃に冷却した。この溶液に、か
きまぜながら、１０７μｌのＴＥＡを加え、更に、Ｎ、
Ｎ−ジメチルシステアミン、塩酸塩５４．７ｍｇ（０．
３８７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させた。反応液
を３００ｍｌのベンゼンに注ぎ、０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ８．５）（１５０ｍｌ×２）、飽和食塩水２００
ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ベンゼンを減圧留去し、淡黄色油状物を得た。

このものをアセトンで膨潤し、充填したセファデックス
ＬＨ２０カラム（φ１．２×８０ｃｍ）に付し、アセト
ンで展開、溶出した。薄層クロマトグラフイーによって
目的物を検索し、目的物含有区分を集め、溶媒を減圧留
去することによって、１０５ｍｇ（収率７５％）の目的
物を得た。

ＪＲｃｍ−１：１７７９（β−ラクタムＣ＝Ｏ）、１７
０５（エステルＣ＝Ｏ）。

ＵＶλｎｍ（ε）：３２２（１２１００）、２７０（１
０７００）。

〔α〕＋３８．５°（ｃ１．０、ＴＨＦ）。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）： １．０４（３Ｈ、ｔ、、Ｊ＝７．５Ｈｚ、−ＣＨ、ＣＨ
３）、１．７０〜２．００（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ、ＣＨ３
）、２．２８（６ｈ、ｓ、−Ｎ（ＣＨ３）２）、２．４
４〜３．４０（７Ｈ、ｍ、Ｃ−６Ｈ、Ｃ−４Ｈ２、Ｎ−
ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ）、 ３．９８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｃ−
５Ｈ）、 ５．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、−ＣＨＨＡｒ５．
５４（ｌＨ、ｄ、Ｊ＝ｌ４Ｈｚ、−ＣＨＨＡｒ７．６８
（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、−ＣＨ２ＡｒＨ）８．２４（
２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、−ＣＨ２ＡｒＨ）Ｍａｓｓ（ｍ
／δ）：４．１９（Ｍ＋）、４０４（Ｍ＋一ＣＨ３）、
３４９（Ｍ＋−ＥｔＣＨ＝Ｃ＝Ｏ）。

実施例２２ ３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ−６−エ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸の製法 ３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ−６−エ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２．０〕ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸ｐＮＢ１２０ｍｇを８
ｍｌの５０％ジオキザン水溶液に溶解し、酸化白金１２
０ｍｇを加え、パールの還元装置（水素圧４ｋｇ／ｃｍ
２）で、室温、４時間反応を行なった。触媒をろ別し、
ろ液と洗液をあわせ、３ｍｌまで減圧濃縮した。濃縮液
をＤｏｗｅｘ５０Ｗ（×８）Ｎａ型カラム（φ１．０×
２０ｃｍ）に付し、水で溶出し、５ｇずつ分画した。２
９７ｎｍに紫外線吸収を有する区分を集め、凍結乾燥し
、３２ｍｇ収率３９％）の目的物を得た。

ＵＶλｎｍ（δ）：２９７（７０２６）。

ＮＭＲδ（Ｄ２Ｏ）： １．０１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ−ＣＨ２ＣＨ３）
、１．６０〜２．００（２Ｈ、ｍ、−ＣＨ２ＣＨ３）、
２．６５（６Ｈ、ｓＮ（ＣＨ３）２）、３．００−３．
５０（７Ｈ、ｍ、Ｃ−４Ｈ２、Ｃ−６．Ｈ、−ｓ−ＣＨ
２ＣＨ２Ｎ）、 ４．０４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝９ＨｚＣ−５
Ｈ）。

実施例２３ ６−エチル−３−（イミダゾール−４−イル）メチルチ
オ−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３、２、０〕ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸ピパロイルオキシメチル
エステルの製法 実施例４によって合成した３−Ｎアセチルデヒドロシス
テアミニル６−エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３．２．０〕ヘペト−２−エン−２−カルボン酸・ピ
パロイルオキシメチルエステル・スルホン５０ｍｇを乾
燥ＤＭＦ２０ｍｌに溶解、−４０℃に冷却し、攪拌しな
がら水硫化ナトリウム（ＮａＳＨ・ｘＨ２Ｏａｂｔ７０
％）を１０ｍｇ／ｍｌのＤＭＦ溶液として１．１３ｍｌ
加えた。同温度で３０分攪拌した後、トリエチルアミン
７３μｌを加え、続いて４′−クロロメチルイミダゾー
ル３０．０ｍｇを１．５ｍｌのＤＭＦに溶解して加えた
。同温度で４０分間攪拌した後、ベンゼン１２０ｍｌに
注ぎ、冷却した０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．４０）
（７０ｍｌ×３）にて３回洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、減圧濃縮後真空乾燥し、残渣６０ｍｇを
セファデックスＬＨ−２０カラム（１．２×８４ｃｍ）
に、アセトンを展開溶媒としてかけた。各フラクション
をＴＬＣで確認し、Ｒｆ＝０．１８（ベンゼン／アセト
ン−１／３）の目的物含有区分を集め、減圧乾固し目的
物４４ｍｇを黄色油状物として得た。

ＵＶλｎｍ：３２５．０ ２６４．０ ＩＲｖＣＨＣｌｃｍ−１：１７７３（β−ラクタムＣ＝
Ｏ）１７５０（エステルＣ＝Ｏ）、１７２０（エステル
Ｃ＝Ｏｓｈｏｕｌｄｅｒ） ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ３） １．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ
３）１．２０（９Ｈ、ｓ、−Ｃ（ＣＨ３）３）１．５３
〜２．０３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ３）３．０４（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝ｌ８．０Ｈｚ，Ｃ−
４Ｈ） １８５〜３．３０（１Ｈ，ｍ，Ｃ−Ｈ）３．４０（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ、Ｃ−４Ｈ
） ３．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．ＯＨｚ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，Ｃ−５Ｈ） ４．０３（２Ｈ，Ｓ，−Ｓ−ＣＨ２−）５．８０（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ・Ｈ−Ｏ−） ５．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
Ｈ・Ｈ−Ｏ−） ５、５０〜６．０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ）６．９７
（１Ｈ、Ｓ，Ｉｍｄ−５′Ｈ）７．６０（ＩＨ，Ｓ，Ｉ
ｍｄ−２′Ｈ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）４０７（Ｍ＋）、３
３７（Ｍ＋−ＥｔＣＨ＝Ｃ＝Ｏ） 実施例２４ ６−（１−アセトキシ）エチル−３−フェニルチオ−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸・ｐＮＢエステルの製法 イソプロビリデン・８−０−アセチル・ＯＡ−６１２９
Ｂ２・ｐＮＢ・スルホン４７９ｍｇを無水ＤＭＦ２０ｍ
ｌに溶解し、−４５℃に冷却し、チッ素気流下、トリエ
チルアミン１４μｌとチオフェノール８μｌを加え、１
０分、同温度で反応させた。

つぎに、反応液をベンゼン１００ｍｌ中に注ぎ、０．０
１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、（ｐＨＰ８．４）
、（ｐＨ６．８）、各々５０ｍｌで洗浄し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を４ｇ
のシリカゲルカラムで精製し、薄層クロマトグラフイー
において、Ｒｆ値０．３４（展開溶媒ベンゼン−アセト
ン（１８：１）にＵＶ吸収を示す、３位置換体を得た。

以下にこの化合物の理化学的性状を記す。

比旋光度〔α〕１０．９°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）
ＵＶ（ＣＨＣＩ３）λｍａｘｎｍ（δ）：３２０（１１
１００）、２７０（９８００） ＩＲ（ＣＨＣＩ３）νｍａｘｃｍ−１：１７８２（β−
ｌａｃ−ｔａｍ）、１７４０、１７０５（ｅｓｔｅｒ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）１．３６（
３Ｈ、ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ３）２．０３（
３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ３） ２．６６（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｃ−４Ｈ２）３
．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ
、Ｃ−６Ｈ） ３．９２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ、Ｃ−５Ｈ） ４．９５−５．４０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ−ＣＨ、、ＣＨＨ
−Ａｒ） ５．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、ＣＨＨ−Ａｒ
）７．２０−７．５７（５Ｈ、ｍ、Ｓ−ｐｈｅ）７．６
０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）８．１５（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＡｒＨ）ＭＳ（Ｅｌ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、 Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２水素原子、
   保護されていてもよい水酸基又は保護されていてもよい
   ヒドロキシメチル基を表わし、 Ｒ３は水素原子を表わすか、又はＲ１と一緒になって単
   結合を形成し、 Ｒ４は−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし
   、 Ｒ５はエステル残基を表わし、 Ｙは保護されたアミノ基を表わす、 の化合物を式 Ｒ６−ＳＨ（■） 式中、 Ｒ６は水素原子又は一価の有機基を表わす、のチオール
   化合物又はその反応性誘導体と反応させることを特徴と
   する一般式 式中、 Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する
   、 のβ−ラクタム化台物の製造方法。 ２、一般式 式中、 Ｒ１は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子
   、保穫されていてもよい水酸基又は保護されていてもよ
   いヒドロギシメチル基を表わし、 Ｒ３は水素原子を表わすか、又はＲ１と一緒になって単
   結合を形成し、 Ｒ４は−ＣＨ２−ＣＨ２−又は一ＣＨ＝ＣＨ−を表わし
   、 Ｒ５はエステル残基を表わし、 Ｙ′は保護されたアミノ基を表わす、 ただし、Ｒ１及びＲ３が水素原子を表わし、Ｒ２が保護
   されていてもよい水酸基を表わし且つＲ４が−ＣＨ−Ｃ
   Ｈ２−を表わす場合に（ここで、Ｒ７及びＲＲ８はそれ
   ぞれ水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を表わす
   か、或いはＲ１とＲ３は一緒になって炭素原子数４又は
   ５個のアルキレン基を表わす）を表わすものとする． のβ−ラクタム化会物。