BE848545A - Derives n-methylene substitues de thienamycine, - Google Patents

Derives n-methylene substitues de thienamycine,

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BE848545A BE172525A BE172525A BE848545A BE 848545 A BE848545 A BE 848545A BE 172525 A BE172525 A BE 172525A BE 172525 A BE172525 A BE 172525A BE 848545 A BE848545 A BE 848545A
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Description


  Dérivés N-méthylène substitués de thiénamycine. 

  
La présente invention concerne certains dérivés N-méthylène substitués du nouvel antibiotique thiénamycine. Ces composés et leurs dérivés sels, éthers, ester et amides pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme antibiotiques. La présente invention concerne aussi des procédés pour la préparation de ces composés; des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés ; et des procédés de traitement comprenant .l'administration de tels composés et de telles compositions quand un effet antibiotique est indiqué.

  
La thiénamycine est décrite et revendiquée dans la demande de brevet US 526 992, déposée le 25 novembre 1974 (brevet US 3 950 357

  
 <EMI ID=1.1> 

  
thiénamycine peut être utilisée comme matière de départ dans la préparation des composés de la présente invention. 

  
La thiénamycine est connue comme ayant la structure suivan-

  

 <EMI ID=2.1> 


  
Les dérivés N-méthylène substitués de thiénamycine selon la présente invention peuvent être représentés par la formule développée

  

 <EMI ID=3.1> 


  
qui, suivant la .basicité de l'azote du groupe amino (qui est fonction de l'identité des substituants X et Y du groupe méthylène), peut être représentée d'une manière équivalente comme étant un sel interne :

  

 <EMI ID=4.1> 
 

  
qui est une forme canonique d'une structure à une seule résonance qui, par

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
Pour plus de commodité, les composés selon la présente invention peuvent être représentés comme suit :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
où "Th" représente le noyau bicyclique de thiénamycine et ses groupes fonctionnels hydroxyle, amino et carboxyle sont représentés, où X et Y sont choi-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
choisis indépendamment parmi R, l'hydrogène et les groupes nitro, hydroxyle, alcoxyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, amino, mono-, di- et trialcoylamino où les portions alcoyle comprennent chacune de 1 à 6 atomes de carbone; R 

  
et R<2> peuvent être reliés pour former un groupe hétéroaryle ou hétérocyclyle mono- ou bicyclique substitué ou non comprenant (en même temps que l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés) de 4 à 10 atomes dont un ou plusieurs peuvent être des hétéro-atomes supplémentaires choisis parmi l'oxygène, le soufre

  
 <EMI ID=9.1> 

  
carboxyle; alcoxycarbonyle et alcoyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone environ; alcényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone environ ; alcényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone environ; alcynyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone environ; cyaloalcoyle ayant de 3 à 10 atomes de carbone; cycloalcoylalcoyle et cycloalcoylalcényle ayant de 4 à 12 atomes de carbone; cycloalcényle, cycloalcénylalcényle et cycloalcénylalcoyle ayant de 3 à 10, de 4 à 12 et de 4 à 12 atomes de carbone, respectivement; aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, aralcoyle, aralcényle et aralcynyle ayant de 7 à 16 atomes de carbone;

   hétéroaryle et hétéroaralcoyle mono- et bicycliques qui comprennent typiquement de 4 à 10 atomes dans les noyaux, dont un ou plusieurs sont des hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et où la portion alcoyle du radical hétéroalcoyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone environ; hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle mono- et bicycliques.qui comprennent typiquement de 4 à 10 atomes de carbone dans les cycles dont un ou plusieurs sont des hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et où la portion alcoyle du radical hétérocyclolalcoyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone environ; et où le

  
 <EMI ID=10.1> 

  
par la jonction de R<1> et R2 sont choisis parmi les suivants : halogéno, comme chloro, bromo, iodo et fluoro ; azido; alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; thio; sulfo; phosphono; cyanothio (-SON) ; nitro; cyano; ami no; hydrazino; mono-, di- et trialcoyl amino et-hydrazino, où le groupe alcoyle a de

  
 <EMI ID=11.1> 

  
nant 2 à 10 atomes de carbone ; carbamoyle et mono- et dialcoylcarbamoyle où les groupes alcoyle ont de 1 à 4 atomes de carbone.

  
Les composés selon la présente invention comprennent aussi la

  
structure suivante : 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
qui peuvent aussi exister sous la forme d'un sel :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
ou peuvent être représentés plus commodément en utilisant le symbole Th défini ci-dessus par :

  

 <EMI ID=14.1> 
 

  
où l'anion antagoniste non-critique, A, est choisi représentativement de manière à donner des sels pharmaceutiquement acceptables tels que des halogénures (chloro, bromo, etc), sulfate, phosphate, citrate, acétate, benzoate,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ci-après :

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
groupe acyle) et amide pharmaceutiquement acceptables connues dans la technique des antibiotiques bêta-lactame bicyclique ; de telles portions sont énumérées plus en détail ci-après ; et R<3> est : 1) un groupe acyle (d'une façon générique, le groupe OR<3> peut être classé comme un ester) ; ou 2) R<3> est choisi parmi les groupes alcoyle, aryle, alcényle, aralcoyle, etc (de telle sorte que le groupe OR<3> peut être classé d'une façon générique comme un éther).

  
 <EMI ID=19.1> 

  
les groupes alcanoyle, y compris leurs dérivés et analogues comme les analogues thio dans lesquels l'oxygène du groupe carbonyle est remplacé par du soufre ; ainsi que les analogues acyle sulfurés et phosphorés comme les radicaux à substitution sulfonyle, sulfinyle et sulfényle et des radicaux substitués dérivés de P (III et V) comme des radicaux phosphoreux, phosphoriques, phosphoneux et phosphoniques substitués. De tels radicaux, R<3>, selon la présente invention sont énumérés plus en détail ci-après.

  
Il existe un besoin continuel d'antibiotiques nouveaux. En effet, malheureusement, il n'y a pas d'efficacité statique d'un antibiotique donné parce que l'utilisation prolongée sur une large échelle d'un antibiotique donné quelconque donne naissance sélectivement à des souches résistantes d'agents pathogènes. De plus, les antibiotiques connus présentent l'inconvénient d'être efficaces seulement contre certains types de microorganismes.

  
. En conséquence, la recherche concernant de. nouveaux antibiotiques continue.

  
D'une manière inattendue, on a trouvé que les composés selon la présente invention sont des antibiotiques à spectre large, qui sont utiles dans le traitement des animaux et des humains et dans les systèmes inanimés.

  
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle classe d'antibiotiques qui possèdent la structure nucléaire fondamentale de la thiénamycine (I), mais qui sont caractérisés comme étant ses dérivés N-méthylène substitués.. Ces antibiotiques sont actifs contre un large éven-tail d'agents pathogènes qui comprennent d'une manière représentative des

  
 <EMI ID=20.1> 

  
subtilis que Gram-négatives comme E. coli, Proteus morganii, Kelbsiella, Serratia et Pseudomonas. Les antibiotiques selon l'invention peuvent être utilisés notamment des infections à staphylocoques. D'autres buts de la présente invention sont de fournir des procédés' chimiques pour la préparation de ces antibiotiques et de leurs dérivés sels, éthers, esters et amides non-toxiques pharmaceutiquement acceptables ; des compositions pharmaceutiques comprenant de tels antibiotiques ; et de fournir des procédés de traitement comprenant l'administration de ces antibiotiques et de ces compositions quand un effet antibiotique est désiré.

  
Les composés selon la présente invention (Structures II et IIa, ci-dessus) peuvent être divisés en quatre classes :

  
 <EMI ID=21.1> 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
qui peuvent être représentées par la structure de résonance

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
représentée d'une manière similaire :

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
sentatifs de ces modes de réalisation amidine (le substituant plus le groupe . amino de la thiénamycine forment la structure d'amidine) sont :

  
 <EMI ID=27.1>   <EMI ID=28.1> 

  
La piperidinyl methylenimine: Y = 1-piperidyle,

X = H.

  
D'autres amidines préférées sont celles dans lesquelles

  
 <EMI ID=29.1> 

  
les groupes suivants, substitués ou non : alcoyle ayant de 1 à. 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, t-butyle, N,N-diméthyl aminoéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, 2-méthylthioéthyle, etc ; alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, comme allyle, méthallyle, 2-butényle, 1-buten-3yle, etc ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, cycloalcényle et cycloalcénylalcoyle ayant de 3 à 6, de 4 à 7, de 4 à 6 et de 4 à 7 atomes de carbone, respectivement, comme cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle,, cyclopropyl-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
aralcoyle et aralcényle ayant de 7 à 10 atomes de carbone, comme benzyle, p-méthoxybenzyle, p-diméthylaminobenzyle, cinnamyle, etc ; et hétéroaralcoylc monocyclique ayant de 5 à 6 atomes dans le cycle, dont un ou plusieurs sont choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote et de 1 à 3 atomes de carbone

  
 <EMI ID=31.1> 

  
dialcoylamino ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans chaque portion alcoyle . 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
; alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ; alcoxyalcoyle ayant de 2 à environ 6 atomes de carbone, comme méthoxyméthyle , éthoxyéthyle, etc ; mono-, di- et tri(alcoyl) inférieur)aminoalcoyie ayant de 2 à 12 atomes de carbone comme diméthylaminométhyle, méthylaminométhyle, triméthylammoniumméthyle, etc ;

  
 <EMI ID=33.1> 

  
alcoylthioalcoyle ayant de 2 à environ 6 atomes de carbone comme méthylthiométhyle, éthylthioéthyle, etc ; des groupes choisis parmi les suivants, substitués ou non : aryle et aralcoyle comme phényle et benzyle ; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle monocycliques comme

  
 <EMI ID=34.1> 

  
sont tels que définis ci-dessus. Les modes de réalisation amidine de la présente invention représentent une classe préférée. De plus, les modes de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
l'hydrogène sont particulièrement préférés.

  
On préfère spécialement les amidines de la présente invention

  
 <EMI ID=36.1> 

  
l'hydrogène et les radicaux alcoyle et alcényle substitués ou non préférés indiqués ci-dessus.

  
 <EMI ID=37.1> 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
où tous les symboles sont tels que définis ci-dessus.

  
Des exemples représentatifs de ces modes de réalisation guanidine (le substituant plus le groupe amino de la thiénamyçine forment la

  
structure de guanidine) sont : 

  

 <EMI ID=39.1> 
 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
et R2 sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes suivants, substitués ou non : alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, comme méthyle,

  
 <EMI ID=42.1> 

  
roéthyle, 2-méthylthioéthyle, etc ; alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, comme allyle, méthallyle, 2-butényle, 1-buten-3-yle, etc ; cycloalcoyle, cycloalcoyalcoyle, cycloalcényle et cycloalcénylalcoyle ayant de 3 à 6, de 4

  
 <EMI ID=43.1> 

  
cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopropylméthyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclopro-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
dans le cycle, dont un ou plusieurs sont choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote et de 1 à 3 atomes de carbone dans la portion alcoyle, comme 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, 2-furylméthyle, 1-méthyl-5-tétrazolylméthyle, etc . où le substituant au noyau ou dans la chaine par rapport à la

  
 <EMI ID=45.1> 

  
alcoxyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, dialcoylamine ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans chaque portion alcoyle et alcoylthio ayant de 1 à 3 atomes

  
 <EMI ID=46.1> 

  
X = -OR ou -SR :

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
Des exemples représentatifs de ces modes de réalisation pseudourée substituée (le substituant plus le groupe amino de la thiénamycine forment la structure de pseudo-urée substituée) sont :

  

 <EMI ID=49.1> 
 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans les-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
4) Imido éthers et Imido thioéthers

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
de l'hydrogène, R, -OR et -SR.

  
Des exemples représentatifs de ces modes de réalisation imido ester et imido thioester (le substituant plus le groupe amino de la thiénamycine forment la structure d'imido-ester ou d'imido thioester) sont :

  

 <EMI ID=54.1> 


  
Identification des matières de départ

  
Les composés selon la présente invention sont préparés commodément à partir de la thiénamycine (I, ci-dessus). Des modes de réalisa-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
groupe alcoolique secondaire et/ou le groupe carboxyle sont transformés en dérivés sont préparés commodément à partir du dérivé 0-, carboxyle ou 0- et carboxyle correspondant ou à partir de II ou à partir de la thiénamycine

  
 <EMI ID=56.1>   <EMI ID=57.1> 

  
plus complètement dans les demandes de brevet US suivants qui sont incorporées ici par référence : NO 634 006 du 21 novembre 1975 qui concerne les dérivés 0- de thiénamycine (dérivés ester et éther du groupe alcoolique secondaire de la thiénamycine et sa demande en continuation qui décrit des composés ayant la formule développée suivante :

  

 <EMI ID=58.1> 


  
la demande de brevet US N[deg.] 634 291 du 21 novembre 1975 et sa demande en continuation qui concernent des dérivés N-acyle de thiénamycine ayant la formule développée suivante :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
"acyle" est défini de la même manière que dans la demande de brevet ci-après incorporée par référence. Ces N-acyl thiénamycines sont des matières de départ utiles pour la préparation des modes de réalisation pseudo-urée substituée (3) et imido éther et imido thioéther de la présente invention.

  
la demande de brevet US N[deg.] 634 298 du 21 novembre 1975 et sa demande en continuation qui concernent des dérivés carboxylés de thiénamycine ayant la formule développée suivante :

  

 <EMI ID=61.1> 


  
là demande de brevet US N[deg.] 634 295 du 21 novembre 1975 et sa demande en con-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
ayant la formule développée suivante : 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
tinuation qui concernent des dérivés N-acylés, 0- et carboxylés de thiénamycine ayant la formule développée suivante :

  

 <EMI ID=65.1> 


  
Ainsi, des modes de réalisation de la présente invention représentés par IIa ci-dessus peuvent être préparés à partir du dérivé la, Ib, Ic,

  
 <EMI ID=66.1> 

  
comme décrit dans les demandes de brevet US citées ci-dessus et incorporées par référence.

  
En. ce qui concerne les structures la, Ib, le, Id et le, les

  
 <EMI ID=67.1>  

  
 <EMI ID=68.1> 

  
radicaux connus comme étant efficaces comme radicaux ester, anhydride (R<3>' est un groupe acyle) et amide pharmaceutiquement acceptables dans la technique des antibiotiques bêta-lactame bicyclique, comme les céphalosporines et les pénicillines et leurs analogues nucléaires.

  
Les radicaux (R3') utilisables comprennent les groupes protecteurs ou de blocage de carboxyle classique. L'expression "groupe de blocage" telle qu'utilisée ici est employée de la même manière que dans le brevet US

  
3 697 515 et conformément aux enseignements de ce brevet qui est incorporé

  
 <EMI ID=69.1> 

  
selon la présente invention compris dans cette catégorie sont indiqués ci-après.

  
Les esters de blocage utilisables comprennent ainsi ceux choisis parmi la liste suivante qui est représentative et ne doit pas être considérée comme une

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
des groupes substituants organiques. Les groupes ester utilisables de ce type

  
 <EMI ID=72.1> 

  
attracteur d'électrons, par exemple benzoyle, &#65533;-nitrophényle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribrométhyle, isodométhyle, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulphonylméthyle, 2-diméthyl-sulphoniumméthyle, 0-nitrophényle ou cyano. Les esters utilisables de ce type comprennent les groupes benzoylmétho-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
est de l'hydrogène. Les esters utilisables de ce type comprennent les groupes t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
nyle, 4-méthylthiophényle ou tétrahydropyran-2-yle.

  
Des esters de silyle, dans cette catégorie de groupes de blocage, peuvent être préparés commodément à partir d'un halogénosilane ou d'un silazane

  
 <EMI ID=75.1> 

  
halogène comme du chlore ou du brome et les divers groupes R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcoyle, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, ; aryle, par exemple phényle ; ou aralcoyle, par exemple benzyle.

  
D'une façon plus générale, les dérivés carboxylés pharmaceutiquement acceptables selon la présente invention sont ceux obtenus en faisant réagir la thiénamycine ou une thiénamycine N-protégée, comme une thiénamycine N-acylée, avec des alcools, des phénols, des mercaptans, des thiophénols, des agents d'acylation, etc. Par exemple, des esters et amides intéressants sont les matières de départ indiquées ci-dessus et les produits finaux ayant le

  
 <EMI ID=76.1> 

  
ayant de 1 à 10 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, tel que méthyle, éthyle, t-butyle, pentyle, décyle etc., carbonylméthyle, comprenant phénacyle, p-bromophénacyle, p -t-butylphénacyle, acétoxyacétylméthyle, piva-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
de carbone; mais peut être ramifiée, droite ou cyclique et la portion alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone, comme méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopxopoxyméthyle, décycloxyméthyle, éthoxypropyle, décyloxypentyle, cyclohexyloxyméthyle etc; alcanoyloxyalcoyle où la portion alcanoyloxy est droite ou ramifiée et

  
 <EMI ID=78.1> 

  
xypropyle, etc; halogénoalcoyie où l'halogène est du chlore, du brome, du

  
 <EMI ID=79.1> 

  
6 atomes de carbone, par exemple 2,2,2-trichloroéthyle, trifluoroéthyle, 2bromopropyle diiodométhyle, 2-chloroéthyle, 2-bromoéthyle, etc., alcényle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, par exemple allyle, 2-propényle, 3-butényle, 4-butényle, 4-pentényle, 2-butényle, 3-pentényle,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
alcynyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, par exemple 3-pentényle, propargyle, éthynyle, 3-butyl-1-yle, etc ; alcanoyle,

  
à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, comme pivaloyle, acétyle, propionyle, etc ; aralcoyle ou hétéroaralcoyle où le grouê alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone et "hétéro" indique qu'il y a de 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi 0, S ou N, comme benzyle, benzhydryle, benzyle

  
et benzhydryle substitués ou, par exemple, benzyle ou benzhydryle substitué par 1 à 3 substituants tels que benzyle, phénoxy, halogène, alcoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy inférieur, hydroxy,

  
 <EMI ID=81.1> 

  
o-nitrobenzyle, 3,5-dinitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, m-benzoylbenzyle, p-t-butylbenzyle, m-phénoxybenzyle, p-benzoylbenzyle, p-nitrobenzyle, 3,5dichloro-4-hydroxybenzyle , p-méthoxycarbonylbenzyle, p-méthoxybenzhydryle, p-carboxybenzyle, ce dernier étant l'acide libre, un ester ou le sel de so-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
benzyle, p-benzamidobenzyle, o-pivaloyloxybenzyle, m-pivaloyloxhbenzyle, p-isopropoxybenzyle, p-t-butoxybenzyle, ainsi que leurs analogues cycliques 2,2-diméthyl-5-coumaranméthyle, 5-indanyléméthyle, p-triméthylsilylbenzyle, 3,5-bis-t-butoxy-4-hydroxybenzyle; 2-thienylméthyle, 2-furylméthyle, 3-t-butyl-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
zolylméthyle, etc ; (l'utilisation des termes alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur dans ce contexte veut dire une chaîne de 1 à 4 atomes de carbone; ou phtalidyle ; ou phényléthyle, 2-(p-méthyl-phényl)éthyle et les analogues alcoylthioalcoyle, aryloxyalcoyle dans lesquels le groupe aryle est de préférence un groupe phényle ayant de 0 à 3 substituants, de préférence 0 ou 1 substituant dans les positions ortho ou para et le groupe alcoyle a de 1 à

  
 <EMI ID=84.1> 

  
(4-chloro)phénoxyméthyle, (4-nitro)phénoxyméthyle, (4-benzyloxy)phénoxyméthyle,
(4-méthyl)phenoxyméthyle, (4-benzyloxy)phenoxyméthyle, (1-phénoxy)-éthyle,
(4-amino)phénoxyméthyle, (5-méthoxy)phénylthiométhyle, (4-chloro)phénylthiométhyle, phénylthioéthyle; 'aryle, où le groupe aryle est un groupe phényle, 5-indanyle ou phényle substitué ayant de 0 à 3 substituants, de préférence

  
 <EMI ID=85.1> 

  
(4-hydroxy)-phényle, (4-t-butyl)phényle, p-nitrophényle, 3,5-dinitro-phényle, ou p-carboxyphényle, ce dernier ayant la forme acide libre ou la forme sel de sodium; aralcényle, où le groupe aryle est un groupe phényle et le groupe alcényle a de 1 à 6 atomes de carbone, comme le groupe 3-phényl-2-propényle et le groupe alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone, comme benzyloxyméthyle,

  
 <EMI ID=86.1> 

  
la portion alcoylthio a de 1 à 6 atomes de carbone, mais peut être ramifiée, droite ou cyclique, et la portion alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone, comme méthylthioéthyle, éthylthioéthyle, cyclohexylthiométhyle, décylthiobutyle, méthylthiopropyle, isopropylthioéthyle, méthylthiobutyle, etc.

  
En plus des esters(et thio esters) indiqués ci-dessus, des amides sont compris aussi dans la présente invention, c'est-à-dire des composés

  
 <EMI ID=87.1> 

  
méthyle, éthyle, phényle, p-méthoxyphényle, benzyle, carboxyméthyle , méthylthioéthyle, et hétéro-aryle; sont englobés aussi par -COX'R les anhydrides

  
 <EMI ID=88.1> 

  
carbonyle, benzoyle et pivaloyle. 

  
Les radicaux -COX'R<3> particulièrement préférés selon la pré-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
alcényle inférieur, comme méthallyle, 3-méthylbutényle, 3-butényle, etc ;

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
3-phthalidyle et acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, acétylthiométhyle, pivaloythiométhyle, allyle, 4-butényle, 2-butényle, 3-méthyl-2-butényle, phénacyle, acétoxyacétylméthyle, méthoxyméthyle, p-acétoxybenzyle, p-pivaloyloxybenzyle, p-isopropoxybenzyle, 5-indanylméthyle, 5-indanyle, benzyloxyméthyle, éthylthioéthyle, méthylthiopropyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle,

  
 <EMI ID=93.1> 

  
Dans la représentation générale de la présente invention, la structure IIa (ci-dessus), le radical R<3> peut être, en plus de l'hydrogène, 1) un groupe acyle (génériquement le groupe -OR<3> peut être classé comme un ester) ; ou 2) R<3> est choisi parmi les groupes alcoyle, aryle, aralcoyle, etc, de manière que le groupe -OR<3> puisse être classé comme un éther. Pour les modes de  <EMI ID=94.1> 

  
radicaux acyle (p = 1). Dans les modes de réalisation dits éther (2) de la présente invention, R<3> est choisi parmi les mêmes radicaux acyle dans

  
0 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
lesquels tous les symboles sont définis ci-après : 

  

 <EMI ID=96.1> 


  
 <EMI ID=97.1> 

  
lesquels p = 1. Ainsi, à propos de la définition de R , R er R , le radical acyle peut être, entre autres, un radical d'acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, araliphatique ou hétérocyclyaliphatique substitué ou non, un radical carbamyle substitué ou non ou un radical d'acide carbothiolque. Un groupe de radicaux acyle peut être représenté par

  
la formule générale

  

 <EMI ID=98.1> 


  
dans laquelle X est 0 ou S et R" représente de l'hydrogène ou un groupe amino ; amino substitué comme alcoyl- et dialcoyl-amino où le radical alcoyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone environ; les radicaux suivants, substitués ou non : alcoyle à chaîne droite ou ramifiée dans lesquels le

  
 <EMI ID=99.1> 

  
ou alcynyle comprenant typiquement 2 à 6 atomes de carbone ; aryle, comme phényle; aralcoyle, comme benzyle ; cycloalcoyle, comprenant typiquement 3 à 6 atomes de carbone ; ou un groupe hétéroaryle ou hétéroaralcoyle (non- et bicyclique) dans lequel la portion alcoyle comprend typiquement 1 à 3 atomes de carbone et le noyau hétérocyclique comprend typiquement 4 à 10 atomes et

  
 <EMI ID=100.1> 

  
ci-dessus peuvent être non-substitués ou ils peuvent être substitués par des radicaux tels que OH, SH, SR (R est un groupe alcoyle inférieur ou aryle tel que phényle), des groupes alcoyle ou alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone environ, des halogènes, comme Cl, Br, F et I, des groupes cyano, carboxy, sulfamino, carbamoyle, sulfonyle, azido, amino, amino substitué comme alcoy-lamino, y compris ammonium quaternaire où le groupe alcoyle comprend de

  
1 à 6 atomes de carbone, halogéno-alcoyle comme trifluorométhyle, carboxyalcoyle, carbamoylalcoyle, carbamoylalcoyle N-substitué, où la portion alcoyle des quatre radicaux précédents comprend 1 à 6 atomes de carbone environ, amidino, guanidino, guanidino N-substitué, guanidino alcoyle inférieur, etc. Des exemples représentatifs de ces groupes acyle qui pourraient être mentionnés sont ceux dans lesquels "R" est un groupe benzyle, p-hydroxybenzyle, 4-amino-4-carboxybutyle, méthyle, cyanométhyle, 2-pentenyle, n-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
le, méthyldiphénylméthyle; triphénylméthyle, 2-méthoxyphényle, 2,6-diméthoxyphényle, 2,4,6-triméthoxyphényle, 3,5-diméthyl-4-isoxazolyle, 3-butyl-5-methyl4-isoxazolyle, 5-méthyl-3-phenyl-4-isoxazolyle, 3-(2-chlorophényl)-5-methyl-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
4-isoxazolyle, 3-phenyl-4-isoxazolyle, 5-methyl-3-(4-guanidinophenyl)4-isoxazolyl, 4-guanidinomethylphenyle, 4-guanidinomethylbenzyle, 4-guanidinobenzyle, 4-guanidinophenyle, 2,6-dimethoxy-4-guanidino, o-sulfobenzyle, p-carboxymethylbenzyle, p-carbamoylmethylbenzyle, m-fluorobenzyle, m-bromobenzyle, pchlorobenzyle, p-methoxybenzyle, 1-naphthylmethyle, 3-isothiazolylmethyle, 4- 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
xazolylmethyle, 1-imidazolylmethyle, 2-benzofuranylmethyle, 2-indolylmethyle, 2-phenylvinyle, 2-phenylethynyle, 1-amino-cyclohexyle, 2- et 3-thienylaminomethyle, 2-(5-nitrofuranyl)-vinyle, phenyle, o-methoxyphenyle, o-chlorophenyle, o-phenylphenyle, p-aminomethylbenzyle, 1-(5-cyanotriazolyl)-methyle,

  
 <EMI ID=104.1> 

  
2-(5-nitrofuryl)methyle, 3-furylmethyle, 2-thienylmethyle, 3-thienylmethyle, tetrazolylmethyle, benzamidinomethyle et cyclohexylamidinomethyle.

  
Le groupe acyle peut aussi être un radical de la formule :

  

 <EMI ID=105.1> 
 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
du soufre, un groupe carbonyle ou de l'azote et R" est tel que défini cidessus. Des exemples représentaitfs du substituant

  

 <EMI ID=107.1> 


  
qui pourraient être mentionnés sont les groupes allylthiomethyle, phenylthio-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
3-imidazolethyle, 3-imidazolylpropyle, 3-imidazolylbutyle, 1-pyrroloethyle, 1-pyrrolopropyle, et 1-pyrrolobutyle..

  
En variante, le groupe acyle peut être un radical de la formule :

  

 <EMI ID=109.1> 


  
 <EMI ID=110.1> 

  
balcoxy, phosphono, etc. Des exemples représentatifs du substituant

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1>   <EMI ID=114.1> 

  
D'autres radicaux acyle intéressants dans cette classe quand X = oxygène sont

  

 <EMI ID=115.1> 


  
 <EMI ID=116.1> 

  
un halogène, comme du chlore, du fluor, du brome, de l'iode, un groupe amino, guanidino, phosphono; hydroxy, tétrazolyle, carboxy, sulfo ou sulfamino et R5 représente un groupe phényle, phényle substitué, un groupe hétérocyclyle mono- ou bicyclique contenant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote dans le noyau, comme furyle, quinoxalyle, thienyle, quinolyle, quina-

  
 <EMI ID=117.1> 

  
et les hétérocycles substitués du même genre, des groupes phénylthio, phényloxy, alcoyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, hétérocycliques ou hétérocycliques-thio substitués ; ou cyano. Les substituants sur les portions

  
 <EMI ID=118.1> 

  
guanidinomethyle, carboxamidomethyle, aminomethyle, nitro, methoxy et methyle.

  
Quand R4 est choisi parmi l'hydrogène et les groupes hydroxy, amino ou carboxy

  
 <EMI ID=119.1> 

  
nal ou hexagonal ayant un ou deux hétéro-atomes de soufre, d'oxygène ou d'azote, comme les groupes tétrazolyle, théinyle, furyle et phényle, les radi-

  
 <EMI ID=120.1>   <EMI ID=121.1> 

  
La radical acyle peut aussi être choisi parmi les radicaux d'acides du soufre (1) ou du phosphore (2) :

  
"" 

  

 <EMI ID=122.1> 


  
où, en ce qui concerne 1. m et n sont des nombres entiers choisis parmi 0

  
 <EMI ID=123.1> 

  
les cations de métaux alcalins et les bases organiques; et R" est tel que défini ci-dessus, par exemple un groupe alcoyle, alcényle, aryle ou hétéro-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
que définis ci-dessus, par exemple R" et ZR" sont, d'une manière représentative, des groupes alcoyle, alcényle, aryle, hétéroaryloxy, Y' et Y", y

  
 <EMI ID=125.1> 

  
'"

  
sulphonyl)thienamycine, 0-(p-chlorophenylsulphinyl)thienamycine, 0-(o-nitro-

  
 <EMI ID=126.1>  

  
Une classe de radicaux acyle particulièrement intéressante est celle des radicaux acyle qui sont choisis dans le groupe constitué de groupes de blocage ou protecteurs N-acyle connus de manière classique tels que carbobenzyloxy, carbobenzyloxy substitués au noyau comme o- et p-nitrocarbobenzyloxy, p-methoxycarbobenzyloxy, chloroacetyle, bromoacetyle, phenylacetyle, t-butoxycarbonyle, trifluoroacetyle, bromoethoxycarbonyle, 9-fluorenylmethoxy-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
bonyle, bromo-t-butoxycarbonyle, phenoxyacetyle, des groupes protecteurs nonacyle tels que tri-(alcoyl inférieur) silyle, par exemple triméthylsilyle et t-butyldiméthyle sont intéressants aussi.

  
Les radicaux suivants, conformément, à la définition précédente

  
 <EMI ID=128.1> 

  
formyle, acetyle, propionyle, butyryle, chloroacetyle, methoxyacetyle, aminoacetyle, methoxycarbonyle, ethoxycarbonyle, methylcarbamoyle, ethylcarbamoyle, phenylthiocarbonyle, 3-amino-propionyle, 4-aminobutyryle, N-methylaminoacetyle, N,N-dimethylamino-acetyle, N;N,N-trimethylaminoacetyle, 3-(N,N-dimethyl)-aminopropionyle, 3-(N,N,N-trimethyl)aminopropionyle, N,N,N-triethylaminoacetyle,

  
 <EMI ID=129.1> 

  
nopionyle, hydroxyacetyle, 3-hydroxypropionyle , acryloyle, propynoyle, malonyle, phenoxycarbonyle, amidinoacetyle, acetamidinoacetyle, amidinopropionyle, acetamidinopropionyle, guanylureidoacetyle, guanylcarbamoyle, carboxymethylaminoacetyle, sulfoacetylaminoacetyle, phosphonoacetylaminoacetyle, N<3>-dimethylaminoacetamidinopropiQnyle, ureidocarbonyle, dimethylaminoguanylthioacetyle, 3- ( 1 -methyl-4-pyridinium) propionyle , 3-(5-aminoimidazol-1-yl)propionyle, 3-methyl-1-imidazoliumacetyle,3-sydnonylacetyle, o-aminomethylbenzoyle, oaminobenzoyle, sulfo, phosphono
 <EMI ID=130.1> 
 Une autre classe de radicaux acyle est celle des radicaux acyle substitués en position terminale dans lesquels le substituant est

  
un groupe basique tels que les groupes suivants, substitués ou non : amino, amidino, guanidino, guanyle et hétérocycles mono- et bicycliques (aromatiques et non-aromatiques) contenant de l'azote, où le ou les hétéro-atomes, en plus de l'azote, sont choisis parmi l'oxygène et le soufre. De tels groupes acyle substitué peuvent être représentés par la formule suivante

  

 <EMI ID=131.1> 


  
dans laquelle m et n sont des nombres entiers choisis de 0 à 5 ; A est 0, NR' (R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6

  
 <EMI ID=132.1> 

  
si dans le groupe suivant :

  
1) des groupes amino ou amino substitué

  

 <EMI ID=133.1> 


  
dans lesquels les significations de R[deg.] sont choisies indépendamment parmi :
l'hydrogène ; N(R')2 (R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone) ; alcoyle inférieur et alcoxyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; (alcoxy inférieur)alcoyle inférieur dont la portion alcoxyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone et la portion alcoyle comprend de 2 à 6 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoyle où la portion cycloalcoyle comprend de 3 à. 6 atomes de carbone et la portion

  
 <EMI ID=134.1> 

  
reliés ensemble pour former avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un cycle ayant de 3 à 6 atomes de carbone.

  
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 


  
dans lesquels la signification de R[deg.] est choisie indépendamment parmi :  l'hydrogène; N(R')2 (R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone); alcoyle inférieur et alcoxyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, (alcoyx inférieur)alcoyle inférieur où

  
la portion alcoxyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone et la portion alcoyle comprend de 2 à 6 atomes de carbone (quand le radical (alcoxy inférieur) alcoyle inférieur est fixé sur un atome de carbone, la portion alcoyle com-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1>  

  
peuvent être reliés ensemble pour former avec les atomes sur lesquels ils sont fixés un cycle ayant de 3 à 6 atomes ;

  
3) des groupes guanidino et guanidino substitué :

  

 <EMI ID=139.1> 


  
dans lesquels R[deg.] est tel que défini en 2) ci-dessus ;

  
 <EMI ID=140.1> 

  

 <EMI ID=141.1> 


  
dans lesquels R[deg.] est tel que défini en 2) ci-dessus ;

  
 <EMI ID=142.1> 

  
matiques et non-aromatiques) contenant de l'azote ayant de 4 à 10 atomes nucléaires, dans lesquels le ou les hétéro-atomes, en plus de l'azote, sont choisis parmi l'oxygène et le soufre. De tels groupes hétérocycliques sont illustrés représentativement par la liste suivante de radicaux:
(R' est H ou un groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone : 

  

 <EMI ID=143.1> 
 

  
Les radicaux acyle particuliers suivants compris dans cette classe sont représentatifs aussi :

  

 <EMI ID=144.1> 
 

  
Préparation de matières de départ Ia, Ib, le, Id et Ie -

  
Les matières de départ décrites ci-dessus sont préparées commodément à partir d'une thiénamycine N-protégée (1) telle qu'une thiéna

  
 <EMI ID=145.1>  <EMI ID=146.1> 
 <EMI ID=147.1> 
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
est un groupe de blocage facilement éliminable tel que les suivants : carbobenzyloxy, carbobenzyloxy substitué au noyau comme o- et p-nitrocarbo-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
tyle, t-butoxycarbonyle, trifluoroacétyle, bromoethoxycarbonyle , 9-fluoroénylemethoxycarbonyle, dichloroacetyle, o-nitrophenylsulfenyle, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyle, bromo-t-butoxycarbonyle, phenoxyacetyle, des groupes protecteurs non-acyle tels que tri(alcoyle inférieur)silyle, par exemple triméthylsilyle et t-butyldiméthylsilyle sont intéressants aussi. Les groupes de blocage sur l'azote particulièrement préférés sont les radicaux carbobenzyloxy substitués ou non :

  

 <EMI ID=151.1> 


  
 <EMI ID=152.1> 

  
nitro : et bromo-t-butoxycarbonyle

  

 <EMI ID=153.1> 


  
L'opération finale de déblocage de l'azote pour la préparation de la, le ou le s'effectue par l'une quelconque de diverses techniques bien connues qui comprennent l'hydrolyse ou l'hydrogénation ; quand on utilise l'hydrogénation, des conditions appropriées comprennent un solvant tel qu'un alcanol inférieur en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme du palladium, du platine ou leurs oxydes. 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
exemple un halogénure d'acyle ou anhydride d'acyle comme un halogénure ou anhydride d'acide carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique, araliphatique ou hétérocyclique-aliphatique. D'autres agents d'acylation peuvent être utilisés aussi, par exemple des anhydrides d'acides carboxyliques mélangés et en particulier des esters d'alcoyle inférieur d'anhydrides carboxyliques-carbonique mélangés : également des acides carboxyliques en présence

  
 <EMI ID=155.1> 

  
d'un acide carboxylique comme l'ester de p-nitrophényle.

  
De telles matières \le départ thiénamycines N-acylées sont complètement décrites dans la demande de brevet US 634 291 déposée le 21 novembre 1975 et dans sa demande en continuation. Ces demandes de brevets sont incorporées ici par référence.

  
La réaction d'acylation peut être conduite à une température comprise entre -20[deg.]C environ et 100[deg.]C environ, mais de préférence à une température comprise entre -9 et 25[deg.]C. N'importe quel solvant dans lequel les corps en réaction sont solubles et sensiblement inertes peut être utilisé, par exemple des solvants polaires comme de l'eau, des alcools et des solvants organiques polaires en général comme le diméthyl-formamide (DMF), l'he-

  
 <EMI ID=156.1> 

  
(THF), l'acétonitrile, des amines hétérocycliques comme la pyridine, l'acétate d'éthyle, des mélanges aqueux des solvants ci-dessus, ainsi que des solvants halogénés comme le chlorure de méthylène et le chloroforme. La réaction

  
est conduite pendant une période comprise entre cinq minutes environ et un maximum de trois heures, mais en général un temps de réaction d'environ 0,5 à environ 1 heure est suffisant. L'équation suivante illustre ce procédé utilisant un halogénure d'acide carboxylique ; toutefois, il y a lieu de comprendre qu'en substituant un anhydride carboxylique ou un autre agent d'acylation fonctionnellement équivalent, on peut obtenir des produits similaires.

  

 <EMI ID=157.1> 
 

  
Généralement, quand la réaction d'acylation décrite ci-dessus utilise un halogénure d'acide (des halogénures utilisables sont les chlorures, iodures ou bromures) ou un anhydride, la réaction est conduite dans l'eau ou dans un mélange aqueux d'un solvant organique polaire comme l'acétone, le

  
 <EMI ID=158.1> 

  
Dans la conduite des réactions décrites ci-dessus, il n'est généralement pas nécessaire de protéger le groupe 2-carboxy ou le groupe 1'carboxy ; toutefois, dans les cas où l'agent d'acylation est sensible à l'eau dans une mesure excessive, il est quelquefois avantageux qu'on conduise l'acylation dans un système de solvant non-aqueux. Des dérivés de triorganosilyle
(ou d'étain) de thiénamycine se forment rapidement pour donner le dérivé tris-

  
 <EMI ID=159.1> 

  

 <EMI ID=160.1> 


  
De tels dérivés, qui sont facilement solubles dans des solvants organiques, sont préparés commodément en traitant de la thiénamycine avec un excès d'hexaméthyldisilazane et une quantité stoechiométrique de triméthylchlo-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
résultant est éliminé par centrifugation et le solvant est éliminé par évaporation pour donner le dérivé silylé désiré.

  
Les matières de départ intermédiaires le sont préparées conformément au schéma suivant ; toutefois, il y a lieu de noter qu'une estérification directe, sans protection du groupe amino, est possible aussi.

  

 <EMI ID=162.1> 


  
où tous les symboles sont tels que défini précédemment.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
par des procédés classiques connus de l'homme de l'art. Ces procédés comprennent les suivants : 

  
1) Réaction de ^ (ou de I) avec un diazoalcane comme le diazométhane, le phényldiazométhane, le diphényldiazométhane, etc, dans un solvant comme le dioxane, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, etc, à une température comprise entre 0[deg.]C et la température de reflux pendant une période de quelques minutes à 2 heures.

  
2) Réaction d'un sel de métal alcalin de 1 avec un halogénure d'alcoyle activé comme de l'iodure de méthyle, du bromure de benzyle ou

  
 <EMI ID=164.1> 

  
de pivaloylocyméthyle, etc. Des conditions de réaction utilisables comprennent des solvants comme l'hexaméthylphosphoramide et les solvants du même genre à une température comprise entre [deg.]C et 60[deg.]C pendant une période allant de quelques minutes à 4 heures.

  
3) Réaction de ^_,avec un alcool comme le méthanol, l'éthanol, l'alcool benzylique, etc. Cette réaction peut être conduite en présence d'un agent de condensation carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou les solvants du même genre. Les solvants utilisables, à une température comprise entre 0[deg.]C et la température de reflux pendant 15 minutes à 18 heu-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
4) Réaction d'un anhydride d'acide N-acylé de 1 préparé

  
en faisant réagir l'acide libre 1 avec un chlorure d'acide comme du chloroformiate d'éthyle, du chloroformiate de benzyle, etc, avec un alcool comme ceux indiqués" en 3) dans les mêmes conditions de réaction qu'indiqué cidessus pour 3). On prépare l'anhydride en faisant réagir 1 et le chlorure d'acide dans un solvant comme le tétrahydrofuranne (THF), CH2C12, etc, à

  
 <EMI ID=166.1> 

  
15 minutes à 10 heures.

  
5) Réaction d'esters labiles de ^comme l'ester de tri-méthyl-

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
la température de reflus pendant 15 minutes à 16 heures. Par exemple, selon le schéma suivant :

  

 <EMI ID=170.1> 
 

  

 <EMI ID=171.1> 


  
 <EMI ID=172.1> 

  
autres symboles sont tels que défini précédemment.

  
Les amides selon la présente invention sont préparés très commodément en faisant réagir l'anhydride d'acide (le, X' = 0, R3' = acyle) avec de l'ammoniac ou l'aminé choisie, par exemple les alcoyl-, dialcoyl-, aralcoyl- amines ou amines hétérocycliques énumérées ci-dessus.

  
Les schémas d'estérification indiqués ci-desaus sont bien connus dans la technique des antibiotiques bêta-lactames bicycliques du même genre et en fait dans toute la synthèse de composés organiques en général et il y a lieu de noter qu'il n'y a pas de caractère critique excessif des paramètres de réaction dans la préparation des dérivés N-acylés et carboxylés le utiles comme matières de départ dans la mise en oeuvre de la présente invention.

  
Les matières de départ la et Ie sont préparées commodément par l'une quelconque de diverses réactions bien connues d'extérification ou d'éthérification sur le groupe alcoolique secondaire de Id.

  
De tels procédés comprennent : 

  

 <EMI ID=173.1> 


  
1) Pour la préparation de modes de réalisation éthers'de

  
la présente invention, la réaction catalysée par un acide de Id avec un diazoalcane comme le diazométhane, le phényldiazométhane, le diphényldiazométhane, etc, dans un solvant inerte comme le dioxane, le tétrahydrofuranne

  
 <EMI ID=174.1> 

  
présence d'une quantité catalytique d'un acide forte ou d'un acide de Lewis comme l'acide toluènesulfonique, l'acide trifluoroacétique, l'acide fluoborique, le trifluorure de bore, etc, à une température comprise entre -78[deg.]C et 25[deg.]C pendant une période de quelques minutes à 2 heures. 

  
2) Pour la préparation de modes de réalisation éthers de

  
la présente invention, la réaction de Id avec un agent d'alcoylation comme des halogénures actifs, par exemple l'iodure de méthyle, le bromure de benzyle, le bromure de m-phénoxybenzyle, etc ; des alcoylsulfonates comme

  
le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, le méthylfluorosulfonate, etc, en présence d'une base forte capable de former l'anion alcoolate de Ib. Les bases utilisables comprennent des oxydes et oxydes hydratés de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, des alcoolates de métaux alcalins comme le tert-butylate de potassium, des aminés tertiaires comme la triéthylamine, des dérivés alcoylés et arylés de métaux alcalins comme le phényllithium et des amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium. Les solvants utilisables comprennent n'importe quel solvant anhydre inerte comme

  
 <EMI ID=175.1> 

  
(HMPA), le dioxane et les solvants du même genre à une température comprise entre -78[deg.]C et 25[deg.]C pendant une période allant de quelques minutes à 4 heures.

  
3) Pour la préparation de modes de réalisation esters de la présente invention, la réaction de Id avec l'un quelconque des radicaux acyle énumérés ci-dessus dans leur forme acide. Cette réaction peut être conduite en présence d'un agent de condensation carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou les composés du même genre. Les solvants utilisables comprennent

  
 <EMI ID=176.1> 

  
période de 15 minutes à 12 heures.

  
4) Pour la préparation de modes de réalisation esters de la présente invention, la réaction de Id avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide, où la portion acyle est. décrite ci-dessus. Généralement, quand la réaction d'acylation décrite ci-dessus utilise un halogénure d'acide
(les halogénures utilisables sont les chlorures, iodures ou bromures) ou un anhydride d'acide, la réaction est conduite dans un solvant organique anhydre comme l'acétone, le dioxane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, DMF ou les solvants du même genre en présence d'une base acceptrice appropriée comme NaHC03 , MgO, le triéthylamine, la pyridine, etc, à une température comprise entre 0[deg.]C et 40[deg.]C pendant 1 à 4 heures.

  
Les halogénures et anhydrides d'acyle utilisables comprennent :
anhydride acétique, anhydride bromoacétique, anhydride propionique, chlorure de benzoyle, chlorure de phénylacétyle, chlorure d'azidoacétyle, chlorure de 2-thiényl-acétyle, chlorure de 2-, 3- et 4-nicotinyle, chlorure de p-nitro- <EMI ID=177.1> 

  
acétyle, chlorure de méthanesulfonyle, phosphorochlorate de dibenzyle, thiophosphorochlorhydrate de diméthyle, anhydride 2-furoyl éthyl

  
 <EMI ID=178.1> 

  
le), etc.

  
5) Pour la préparation de modes de réalisation esters de la présente invention, la réaction de Id avec un cétène ou un isocyanate substitué de manière appropriée, comme le cétène, le diméthylcétène, l'isocyanate de méthyle, l'isothiocyanate de méthyle, l'isocyanate de chlorosulfonyle, etc. Les solvants utilisables comprennent le dioxane, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, etc, à une température comprise entre -70[deg.]C et 60[deg.]C pendant une période de 15 minutes à 18 heures.

  
Le produit intermédiaire le est ensuite débloqué à l'azote

  
 <EMI ID=179.1> 

  
et la. A partie de le, on prépare la en débloquant le groupe carboxyle

  

 <EMI ID=180.1> 


  
La matière de départ la est obtenue commodément et de préfé-

  
 <EMI ID=181.1> 

  
cage facilement éliminable (voir ci-dessus). On prépare la matière de départ la par déblocage selon l'un quelconque de divers procédés bien connus qui comprennent l'hydrolyse et l'hydrogénation. Quand les groupes de blocage carboxyle préférés sont utilisés (ci-après), la technique préférée de déblocage est l'hydrogénation, dans laquelle l'espèce intermédiaire (le) dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur est hydrogénée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme du palladium, du platine ou leurs oxydes.

  
A ce propos, il y a lieu de noter que les "groupes de blocage"

  
 <EMI ID=182.1>  .halogénoalcoyle, alcanoyloxyalcoyls, alcoxyalcoyle, alcényle, alcoyle substitué ou aralcoxyalcoyle, comprenant aussi les groupes alcoylsilyle, où la portion alcoyle a de 1 à 10 atomes de carbone. Par exemple, des "groupes de blocage" R<3>' appropriés comprennent les groupes benzyle, phénacyle, p-nitrobenzyle, méthoxyméthyle, trichloroéthyle, triméthylsilyle, tributylétain, p-méthoxybenzyle, benzhydryle. Ces groupes de blocage sont préférés parce que ce sont des groupes de blocage facilement éliminables généralement bien connus dans la technique des céphalosporines et des pénicillines.

  
Les groupes de blocage préférés du groupe carboxyle sont les groupes benzyle et benzyle substitué :

  

 <EMI ID=183.1> 


  
où n va de 0 à 2 (n = 0, R' = H) et RI est un groupe alcoxyle inférieur

  
ou nitro.

  
En variante, il y a lieu de noter que les composés selon la présente invention, IIa, peuvent être obtenus en opérant sur les dérivés substitués de N-méthylène thiénamycine, II, de manière à former des dérivés

  
 <EMI ID=184.1> 

  
crit ci-dessus, à ceci près que l'espèce II remplace les matières de départ décrites ci-dessus, telles que la, le et le et que, évidemment, on n'a

  
pas besoin de débloquer N.

  
Préparation

  
La préparation des composés selon la présente invention est décrite commodément en fonction des quatre classes ou quatre modes de réalisation définis ci-dessus, à savoir :

  
1) Amidines ; .2) Guanidines ; 3) Pseudo-urées substituées et

  
4) Imido esters et imido thioesters. 

  
1) Amidines. En général, on peut préparer commodément les composés de la classe 1) en faisant réagir de la thiénamycine (I) ou un

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
imido ester (a) ou un imido halogénure substitué (b) :

  

 <EMI ID=187.1> 
 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
du chlore ; et -OR" est un groupe qui part, où R" est un groupe alcoyle inférieur tel que méthyle, éthyle, etc. En variante, on peut préparer les composés de classe 1 en faisant réagir un composé de classe 4 avec

  
 <EMI ID=189.1> 

  
l'espèce désirée de la classe 1. Des exemples représentatifs des réactifs a), b) et c) sont énumérés ci-après.

  
Les solvants utilisables pour la préparation des composés

  
de classe 1 conformément aux schémas de réaction ci-dessus, suivant l'identité de la thiénamycine de départ et du réactif, comprennent l'eau, le dioxane, le tétrahydrofuranne (THF), le diméthylformamide (DMF), le chloroforme, l'acétone, l'acétonitrile ou leurs mélanges. La réaction est conduite

  
 <EMI ID=190.1> 

  
environ. Il n'y a pas de conditions critiques concernant l'identité précise du solvant de réaction ni les variables de réaction entre les limites décrites ci=dessus, pourvu seulement que le solvant de réaction soit inerte

  
ou sensiblement inerte en ce qui concerne le cours prévu de la réaction. Des exemples représentatifs de réactifs utilisables comprennent les suivants :

  

 <EMI ID=191.1> 


  
Formimidate de méthyle, formimidate d'éthyle, acétimidate de méthyle, acé-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
midate de méthyle, chloroacétimidate de méthyle, cyclohexylcarboximidate de méthyle, 2-furylcarboximidate de méthyle, p-nitrobenzimidate de méthyle,

  
 <EMI ID=193.1> 

  
formimidate de méthyle, N-isopropyl formimidate de méthyle, etc.

  
Ces réactifs imido esters (a) sont préparés commodément par l'un quelconque de divers procédés bien connus, tels que :

  
1) La réaction d'un nitrile, RCN, avec un alcanol inférieur en présence de HC1 conformément à la synthèse de Pinner bien connue.

  
2) La réaction d'un nitrile, RCN, avec un alcanol inférieur en présence d'une base. Typiquement, la réaction est conduite à -0-40[deg.] C en présence d'un excès de l'alcool avec une quantité catalytique d'un alcoolate de métal alcalin pendant une période de 15 minutes à 4 heures.

  
0

  
 <EMI ID=194.1> 

  
d'alcoyle, comme le chloroformiate de méthyle, à 25-45[deg.] C pendant 1 à 4 heures.

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
triéthyloxonium dans un solvant inerte comme l'éther, le chloroforme ou un solvant du même genre à 0-23[deg.]C pendant 10 minutes à 2 heures.

  
5) La transformation d'un imido ester facilement disponible,

  
 <EMI ID=197.1> 

  
par réaction du composé mentionné en premier lieu avec une alcoylamine, R'NH2 , dans un mélange d'eau et d'un solvant non-miscible comme l'éther ou le chloroforme à 0-23[deg.]C pendant une période de 5 minutes à 1 heure.

  
b) Imido halogénures substitués :

  
Chlorure de chloropipéridino méthylium, chlorure de chlorodiméthylforminium, chlorure de chlorodiéthyl forminium, etc.

  
Ces réactifs imido halogénures (c) sont préparés commodément par l'un quelconque de divers procédés connus, tels que :

  
1) La réaction d'un amide N,N-disubstitué, &#65533; 1 2 avec un

  
 <EMI ID=198.1> 

  
3-aminométhyl pyridine, 2-aminométhyl thiophène, éthanolamine, diméthylaminoé-. thylamine, N-2-(aminoéthyl)pyrrolidine, cyclohexylamine, n-heptylamine, iso-

  
 <EMI ID=199.1> 

  
La réaction faisant intervenir les réactifs (a) peut être représentée typiquement par le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1> 

  
gène et X' est de l'oxygène.

  
La réaction faisant intervenir les réactifs (b) peut être représentée typiquement par le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=202.1> 


  
 <EMI ID=203.1>  La réaction faisant intervenir les réactifs (c) peut être représentée typiquement par le schéma suivant :

  

 <EMI ID=204.1> 


  
où tous les symboles sont tels que définis précédemment et X est -OR ou -SR, où R est de préférence un groupe alcoyle inférieur tel que méthyle ou éthyle.

  
 <EMI ID=205.1> 

  
nables, ils peuvent être éliminés indépendamment par des procédés bien connus pour donner les espèces 3, 4 et 5.

  
 <EMI ID=206.1> 
 <EMI ID=207.1> 
 2) Guanidines :

  
En général, on peut préparer commodément les composés de classe 2 en faisant réagir la thiénamycine ou un dérivé 0- ou carboxylé

  
 <EMI ID=208.1> 

  
exemple 0-alcoyl, 0-aryl) pseudo-urée ou une S-alcoyl ouS-aryl pseudothiourée ; ou (b) en faisant réagir un composé de classe 3 (ci-dessus) avec l'ammoniac ou un composé aminé tel qu'une alcoyl, aralcoyl ou-hétéro-aralcoyl amine. 

  
Les solvants utilisables pour ces réactions comprennent l'eau et des mélanges aqueux de solvants organiques polaires tamponnés à un pH

  
de 7 à 9 ou des solvants organiques polaires anhydres comme le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide à une température comprise entre 0 et 40[deg.] pendant une période de 1 à 24 heures.

  
Des réactifs (a) et (b) utilisables comprennent les suivants :
(a) -OR pseudo-urée et -SR pseudothio-urées :

  
0-méthyl pseudo-urée, S-méthylpseudothio-urée, S-méthyl-pseudo-

  
 <EMI ID=209.1> 

  
urée, 0-N,N-triméthylpseudo-urée, etc.

  
(b) Réactifs aminés :

  
Ces réactifs sont les mêmes qu'indiqué pour la préparation de la classe 1, (c), ci-dessus.

  
La réaction faisant intervenir les réactifs (a) peut être représentée typiquement par le schéma suivant :

  

 <EMI ID=210.1> 


  
 <EMI ID=211.1> 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1>  

  
La réaction faisant intervenir les réactifs (b) peut être représentée typiquement par le schéma suivant

  

 <EMI ID=214.1> 


  
dans lequel tous les symboles sont tels que définis précédemment.

  
3) Pseudo-urées substituées :

  
En général, on peut préparer commodément les. composés de classe

  
3 en faisant réagir un composé thiénamycine carbamyl ou thiocarbamyl N-substitué
(a), par exemple
 <EMI ID=215.1> 
 dans lequel tous les symboles sont tels que définis précédemment. 3) Pseudo-urées substituées :

  
En général, on peut préparer commodément les composés de classe 3 en faisant réagir un composé thiénamycine carbamyl ou thiocarbamyl N-substitué (a), par exemple 

  

 <EMI ID=216.1> 


  
avec un agent d'alcoylation (b) tel qu'un halogénure ou ester sulfurique d'alcoyle ou d'aralcoyle actif. 

  
Les solvants utilisables pour la réaction ci-dessus comprennent des alcanols inférieurs, le dioxane et l'acétonitrile è. une température

  
 <EMI ID=217.1> 

  
Les réactifs (a) utilisables pour le schéma de réaction cidessus comprennent des N-acyl thiénamycines :

  

 <EMI ID=218.1> 


  
 <EMI ID=219.1> 

  
un groupe alcyle comme défini ci-dessus et de préférence est choisi parmi Q

  
fi <EMI ID=220.1>  méthylcarbamyle, 'éthylcarbamyle, phénylcarbamyle, p-bromophénylcarbamyle, phénylthiocarbamyle, méthylthiocarbamyle, diméthylcarbamyle, etc.

  
Les réactifs (b),- agents d'alcoylation,' utilisables comprennent les suivants : iodure de méthyle; bromule de benzyle, sulfate de diméthyle, sulfate de diéthyle, bromure d'allyle, bromure de 2-thiényle, bromume de méthallyle, bromure de p-nitrobenzyle, chlorométhyle, éther, etc.

  
La réaction faisant intervenir les réactifs (a) et (b) cidessus peut être représentée typiquement par le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=221.1> 


  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
4) Imido esters et imido thio esters :

  
En général, on peut préparer commodément les composés de classe 4 en faisant réagir un dérivé N-acyle, N-thioacyle ou N-alcoxy carbonyle protégé approprié de thiénamycine (a) avec un agent d'alcoylation
(b) .

  
Des solvants utilisables pour la réaction ci-dessus comprennent le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le chloroforme, etc, à une température comprise entre -78[deg.]C et 25[deg.]C, pendant une période de 5 minutes à 3 heures.

  
Des matières de départ N-acyl thiénamycines (a) appropriées

  

 <EMI ID=225.1> 


  
 <EMI ID=226.1> 

  
Des agents d'alcoylation (b) utilisables comprennent les suivants : fluoroborate de triéthyl oxonium, fluorosulfonate de méthyle  et hexafluorophosphate de triméthyloxonium.

  
La réaction faisant intervenir les réactifs ci-dessus (a et b) peut être représentée typiquement par le schéma suivant : 

  

 <EMI ID=227.1> 


  
 <EMI ID=228.1> 

  
le déblocage est effectué commodément par hydrolyse aqueuse modérée à un pH de 3 à 6. Il y a lieu de noter que le mélange de réaction ci-dessus peut être utilisé directement dans la réaction avec l'amine (c) comme décrit dans

  
 <EMI ID=229.1> 

  
ceptables qui peuvent être utilisés comme ingrédient actif dans des formes pharmaceutiques de dosage unitaire appropriées. Egalement, ils peuvent être combinés avec d'autres médicaments pour donner des compositions ayant un large spectre d'activité.

  
Les nouveaux composés sont des antibiotiques intéressants actifs contre diverses bactéries Gram-positives et Gram-négatives et, en conséquence, trouvent une utilité en médecine humaine et vétérinaire. Les composés selon la présente invention peuvent donc être utilisés comme médicaments antibactériens pour traiter des infections causées par des bactéries Gram-positives ou Gram-négatives, par exemple contre Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella typhosa,

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
d'alimentation pour animaux, pour la conservation d'articles d'alimentation et comme désinfectants. Par exemple, ils peuvent être utilisés dans des compositions aqueuses à des concentrations comprises entre 0,1 et 100 parties d'antibiotique par million de parties de solution afin de détruire et d'inhiber le développement de bactéries nuisibles sur du matériel médical

  
et dentaire et comme bactéricides dans des applications industrielles, par exemple dans des peintures à l'eau et dans l'eau blanche de papeteries pour empêcher le développement de bactéries nuisibles.

  
Les produits selon la présente invention peuvent être utilisés isolément ou en combinaison comme ingrédient actif dans n'importe lesquelles de diverses préparations pharmaceutiques. Ces antibiotiques et leurs sels correspondants peuvent être utilisés sous la forme de capsules, de comprimés, de poudres, de solutions liquides, de suspensions ou d'élixirs. Ils peuvent être administrés par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire.

  
Les compositions sont présentées de préférence dans une

  
forme appropriée pour absorption par le conduit gastrointestinal. Les comprimés et capsules pour administration orale peuvent être dans une forme de présentation en doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants, par exemple du sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone ; des charges, par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de

  
mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine ; des lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol; de la silice; des agents de désagrégation, par exemple de l'amidon de pomme de terre ou des agents mouillants acceptables comme du lauryl sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être revêtus conformément aux procédés bien connus dans la technique. Des préparations liquides pour administration orale peuvent être sous la forme de suspension aqueuse ou huileuse, de solution, d'émulsions, de sirops, d'élixirs, etc, ou peuvent-être présentées sous la forme d'un produit sec, pour reconstitution avec de l'eau ou d'autres véhicules appropriés avant utilisation.

   Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de suspension, par exemple du sirop de sorbitol, de la méthyl cellulose, du sirop glucose/sucre, de la gélatine, de l'hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthyl cellulose, du gel de stéarate d'aluminium ou des huiles comestibles hydrogénées, par exemple de l'huile d'amande, de l'huile de noix de coco fractionnée, des esters huileux, du propylène-glycol ou de l'alcool

  
 <EMI ID=232.1> 

  
ou de propyle ou de l'acide sorbique. Des suppositoires contiendront des bases classiques pour suppositoires, par exemple du beurre de cacao ou d'autres glycérides.

  
Des compositions pour injection peuvent être présentées sous

  
la forme de doses unitaires en ampoules ou dans des récipients à doses multiples avec un préservateur ajouté. Les compositions peuvent être sous des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des adjuvants de préparation tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des dispersants. En variante, l'ingrédient actif peut être sous la forme de poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile, exempte

  
de pyrogène, avant utilisation.

  
Les compositions peuvent aussi être préparées dans des formes appropriées pour absorption à travers les membranes muqueuses du nez et de

  
la gorge ou les tissus bronchiques et elles peuvent prendre commodément la forme de poudre ou de liquide pour pulvérisation ou inhalation, de pastilles

  
à sucer, de badigeons pour la gorge, etc. Pour le traitement des yeux ou

  
des oreilles, les préparations peuvent être présentées sous la forme de capsules individuelles, dans une forme liquide ou semi-solide, ou elles peuvent être utilisées sous la forme de gouttes, etc. Des compositions pour application topique peuvent être préparées dans des bases hydrophobes ou hydrophiles sous la forme de pommades, de crèmes, de lotions, de badigeons,

  
de poudres, etc.

  
Egalement, en plus d'un véhicule, les présentes compositions peuvent comprendre d'autres ingrédients tels que des stabilisants, des

  
liants, des anti-oxydants, des préservateurs, des lubrifiants, des agents de suspension, des agents de viscosité ou des aromatisants, etc. De plus, -il peut aussi y avoir dans la composition d'autres ingrédients actifs de- manière que l'on obtienne un plus large spectre d'activité antibiotique. 

  
Pour utilisation en médecine vétérinaire, la composition peut être présentée, par exemple, sous la forme d'une préparation intramammaire dans des bases à libération lente ou rapide.

  
Les doses à administrer dépendent dans une large mesure de l'état du sujet qui est traité et du poids de l'hôte, de la voie et de

  
la fréquence d'administration, la voie parentérale étant préférée pour des infections généralisées et la voie orale pour des infections intestinales. En général, une dose journalière par voie orale est constituée d'environ

  
2 à environ 600 mg d'ingrédient actif par kg de poids du corps du sujet

  
en une seule ou plusieurs applications par jour. Une dose journalière préférée pour des humains adultes est comprise entre 15 et 150 mg environ d'ingrédient actif par kg de poids du corps.

  
Les présentes compositions peuvent être administrées en diverses formes de dosage unitaire, par exemple des formes solides ou liquides susceptibles d'ingestion orale. Les compositions en doses unitaires, qu'elles soient liquides ou solides, peuvent contenir de 0,1% à 99% de

  
 <EMI ID=233.1> 

  
composition contiendra généralement d'environ 15 mg à environ 1500 mg de l'ingrédient actif ; toutefois, en général, il est préférable d'utiliser une quantité comprise entre 100 et 1000 mg environ. Pour administration parentérale, la forme de dosage unitaire est habituellement le composé pur en solution dans de l'eau stérile légèrement acidifiée ou sous la forme d'une poudre soluble prévue pour dissolution.

  
Les exemples suivants illustrent, mais ne limitent pas, les aspects produit, procédé, composition ou procédé de traitement de l'inven-

  
 <EMI ID=234.1> 

  
présenté par le symbole suivant :

  

 <EMI ID=235.1> 


  
dans lequel le groupe alcoolique secondaire, le groupe amino et le groupe carboxyle sont représentés. Ainsi, les composés selon la présente invention peuvent être représentés commodément comme suit : 

  

 <EMI ID=236.1> 


  
 <EMI ID=237.1> 

  

 <EMI ID=238.1> 


  
Préparation de thiénamycine silylée

  
On met en suspension de la thiénamycine (80,0 mg) dans 40 cm2

  
 <EMI ID=239.1> 

  
à 25[deg.]C en agitant énergiquement. On centrifuge ensuite la suspension pour éliminer le chlorure d'ammonium. Le liquide surnageant est avéporé sous un courant d'azote pour donner une huile pour réaction ultérieure.

Exemple 1a

  

 <EMI ID=240.1> 


  
 <EMI ID=241.1> 

  
De la thiénamycine (57 mg, 162 pmoles) est silylée conformément au mode opératoire décrit précédemment. L'antibiotique silylé Th (TMS)3 est dissous dans du chlorure de méthylène (6 cm<3>) dans un ballon bouché par un diaphragme sous une pression positive d'azote et refroidi dans un bain carboglace-açétone. A. la solution agitée magnétiquement, on ajoute une solution

  
 <EMI ID=242.1>  est suivi de l'addition d'une solution de chlorure de chloropipéridinométhylium (67 mg, 405 &#65533;moles) dans du chlorure de méthylène (465 /il) Après 1 heure dans le bain de carboglace, la solution de réaction est ajoutée rapidement à une solution tétrahydrofuranne-tampon phosphate 0,1N pH 7,0 (1:1)

  
 <EMI ID=243.1> 

  
trahydrofuranne (après élution à l'eau) pour donner 12,9 mg (22%) de produit
(comme mesuré en solution en admettant [pound] 8 030 comme pour la thiénamycine.

  
 <EMI ID=244.1> 

Exemple 2

  

 <EMI ID=245.1> 


  
Préparation de N-benzimidoyl thiénamycine

  
On dissout de la thiénamycine (59 mg, 212 umoles) dans une solution à 33% de N,N-diméthylformamide-tampon phosphate (0,05N) au pH 7

  
 <EMI ID=246.1> 

  
on ajoute du méthylbenzimidate HC1 (340 mg, 1981 umoles) en une seule fois. Après 30 minutes, la solution est traitée par extraction deux fois avec un volume égal de chloroforme et réglée avec de l'acide phosphorique aqueux dilué

  
 <EMI ID=247.1>  .hydrofuranne aqueux à 10% qui élue le produit. Cette fraction est concentrée à la moitié de son volume et séchée par congélation pour donner 50 mg du produit. La mobilité électrophorétique (50 V/cm, 20 min, tampon phosphate 0,1 N <EMI ID=248.1> 

  
phosphate 0,1N pH 7.

Exemple 3 

  

 <EMI ID=249.1> 


  
Préparation d'ester de p-tert-butylbenzyle de N-benzimidoyl thiénamycine

  
thiénamycine 

  
De la benzimidoyl thiénamycine (3,2 mg) est mise en suspension dans de l'hexaméthylphosphoramide (75 /ul) contenant du bromure de p-tertbutylbenzyle (3,8 /il) et la suspension est agitée magnétiquement à 22[deg.]C. Après 45 minutes, il en résulte une solution qui est agitée une :ieure supplémentaire. Le produit est ensuite précipité de la solution avec de l'éther et le produit brut est chromatographié sur une plaque épaisse de gel de sili-

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  

 <EMI ID=252.1> 


  
 <EMI ID=253.1> 

  
On dissout de la benzimidoyl thiénamycine (5,9 mg) dans de l'hexaméthylphosphoramide (100 }il) contenant du 1-bromo-3-méthyl-2-butène
(4,8 /la) et de la triéthylamine (0,5 ul) et on agite magnétiquement la so.lution à 22[deg.]C. Après 1 heure, le mélange de réaction brut est chromatographié

  
 <EMI ID=254.1> 

  
ge 8:2 chloroforme-éthanol. La bande de Rf 0,1 - Rf 0,3 est enlevée et éluée

  
 <EMI ID=255.1>  midoyl thiénamycine est isolé sous la forme d'une matière solide après précipitation à partir d'une solution dans un mélange éthanol-chloroforme avec

  
de l'hexane.

Exemple 5 

  
Préparation de N-formimidoyl thiénamycine

  

 <EMI ID=256.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (517 mg) dans du tampon phosphate

  
 <EMI ID=257.1> 

  
en maintenant un pH de 8,5, on ajoute par portions du chlorhydrate de formimidate de méthyle (711 mg) en une période de 2-3 minutes. Après 10 minutes supplémentaires, on porte à 7,0 le pH de la solution en utilisant de l'acide chlorhydrique 2,5N. On chromatographie la solution.sur une colonne de résine XAD-2 (150 cm<3>) qui est éluée à l'eau. Le dérivé N-formimidoyl thiénamy-

  
 <EMI ID=258.1> 

  

 <EMI ID=259.1> 


  
 <EMI ID=260.1>  solution au pH 9,5 par addition de solution 2,5N d'hydroxyde de sodium.

  
A la solution agitée magnétiquement, on ajoute du sulfate acide d'O-méthyliso-urée (43 mg) causant un faible abaissement du pH. On ajoute une quantité supplémentaire de solution d'hydroxyde de sodium de manière à faire

  
 <EMI ID=261.1> 

  
lution est ensuite acidifiée au pH 7,0. Un échantillon de la solution contenant un mélange de thiénamycine et de N-guanyl thiénamycine indique deux zones bioactives après électrophorèse (50 V/cm, 20 minutes, tampon phosphate 0,05N pH 7) et bio-autographie sur des plaques contenant S.aureus.

Exemple 7

  

 <EMI ID=262.1> 


  
 <EMI ID=263.1> 

  
0,1N au moyen d'une burette de distribution automatique. A la solution agitée magnétiquement, on ajoute par portions du chlorhydrate CI-3 0-2,4,5trichlorophényliso-urée (76 mg) de manière à permettre à la burette automatique de maintenir un pH presque constant. La réaction est conduite pendant

  
 <EMI ID=264.1> 

  
dilué. Un échantillon de cette solution contenant de la thiénamycine et de la N-guanyl thiénamycine est soumis à une électrophorèse (50 V/cm, 25 minutes, tampon phosphate, 0,1N ph 7,0) et présente une zone d'étalement de Sakaguchi positive à 2,0 cm vers l'anode et une zone d'étalement de ninhydrine positive à 1,5 cm dans la même direction.

Exemple 8 

  

 <EMI ID=265.1> 


  
 <EMI ID=266.1> 

  
est mélangée avec du 2,4,5-trichlorophénol (12,5 g) ; le mélange est chauffé  <EMI ID=267.1> 

  
à réaction est balayé rapidement avec de l'azote. On fait ensuite barboter lentement de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans la masse fondue et on laisse refroidir le mélange de réaction à 22[deg.]C. La matière solide résultante est soigneusement lavée à l'éther et filtrée pour donner du chlorhydrate

  
 <EMI ID=268.1> 

  
che, point de fusion 205-206[deg.]C.

Exemple 9 

  

 <EMI ID=269.1> 


  
Préparation de N-diméthylaminoéthylène thiénamycine

  
De la thiénamycine (16,5 mg) est silylée avec de l'hexaméthyldisilazane (200 /il) et du triméthylchlorosilane (60 /il) de la manière usuelle. La thiénamycine silylée est mise en suspension dans du chloroforme

  
 <EMI ID=270.1> 

  

 <EMI ID=271.1> 


  
 <EMI ID=272.1>   <EMI ID=273.1> 

  
22[deg.]C. Après 2 heures, on dissout la solution à l'hexaméthylphosphoramide dans 2 cm<3> de chlorure de méthylène et on précipite le produit avec une so-

  
 <EMI ID=274.1> 

  
se à 10% de tétrahydrofuranne et on le crhomatographie sur une colonne garnie de résine XAD-2. De l'ester de pivaloyloxyméthyle de N-formimidoyl thiénamycine est isolé sous la forme d'une matière solide après élution de la colonne au tétrahydrofuranne et lyophilisation.

Exemple 11

  
Préparation de N-trifluoroacétamidoyl thiénamycine

  

 <EMI ID=275.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (199 mg) dans du tampon phosphate 0,1N au pH 7

  
 <EMI ID=276.1> 

  
Tout en maintenant ce pH avec une burette automatique, on ajoute en une seule

  
 <EMI ID=277.1> 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
dans le premier demi-volume de colonne. L'éluat est rechromatographié d'une manière similaire sur du Dowex 50-X4 (100 cm', cycle Na , particules de 0,037 à 0,074 mm) et le premier volume de colonne est concentré et chromato-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
thiénamycine est élue dans 2,5 à 5,0 volumes de colonne, qu'on lyophilise pour obtenir une matière solide blanche (15 mg). UV (tampon phosphate 0,1N pH 7)

  
 <EMI ID=280.1> 

  
mobilité 2,0 cm (vers la cathode)

Exemple 12 

  
Préparation de N-acétimidoyl thiénamycine 
 <EMI ID=281.1> 
 On dissout de la thiénamycine (190 mg) dans du tampon phos-

  
 <EMI ID=282.1> 

  
avec agitation, magnétique. On règle la solution au pH 8,5 en utilisant

  
une solution 2,5N d'hydroxyde de sodium distribuée par une burette automatique. Tout en maintenant un pH de 8,5, on ajoute par portions du chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle (400 mg) en quelques minutes.- Après 40 minutes supplémentaires, on règle le pH à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 2,5N.

  
 <EMI ID=283.1> 

  
cycle Na+ , particules de 0,074 à 0,149 mm) et elle est éluée avec de l'eau.

  
 <EMI ID=284.1> 

  
et est lyophilisé pour donner une matière solide blanche (88 mg). UV (tam-

  
 <EMI ID=285.1> 

  

 <EMI ID=286.1> 


  
 <EMI ID=287.1> 

  
à 25[deg.]C. On dissout de l'isonicotinimidate de méthyle (80 mg, 0,588 mmole) dans la solution et on suit le progrès de la réaction par des portions aliquotes à des temps déterminés en utilisant une chromatographie en phase liquide à hautes performances (HPLC) : instrument Waters ; colonne à phase

  
 <EMI ID=288.1> 

  
blement complète en 40 minutes et la solution de réaction est chromatographiée directement sur une colonne de résine XAD de 18,4 x 270 mm, l'élution étant effectuée d'abord avec de l'eau distillée désionisée et ensuite avec

  
 <EMI ID=289.1>   <EMI ID=290.1> 

  
(m, m, 4-pyridyl); HPLC, 1.58 x rétention de la thiénamycine, conditions comme ci-dessus.

Exemple 14

  
Suivant le mode opératoire de l'Exemple 13, mais en rempla-

  
 <EMI ID=291.1> 

  
4H, (m, m, m, 2-pyridyl) ; EPLC, 1.8 x rétention de la thiénamycine.

  
exemple 15

  
Suivant le mode opératoire de l'Exemple 13, mais en remplaçant le réactif par du nicotinimidate de méthyle, on obtient de la

  
 <EMI ID=292.1> 

  
4H, (m, m, m, 3-pyridyl) ; HPLC, 1.57 x rétention de la thiénamycine.

Exemple 16

  
Suivant le mode opératoire de l'Exemple 13, mais en remplaçant le réactif par du 4-thiazolecarboximidate de méthyle, on obtient de la

  
 <EMI ID=293.1> 

  
HPLC, 1.8 x temps de rétention de la thiénamycine.

Exemple 17 

  
 <EMI ID=294.1> 

  
Un mélange d'allylamine (5,00 g, 87,6 mmoles) et de formiate de méthyle (5,26 g, 87,6 mmoles) est agité à 25[deg.]C pendant 2 heures. Au bout de ce temps, le ballon à réaction est équipé d'une tête de distilla-

  
 <EMI ID=295.1> 

Exemple 18

  
Chlorhydrate d'allylimidate d'éthyle Du chloroformiate d'éthyle (2,66 g, 24,47 mmoles) est ajouté à la seringue à du N-allylformamide (2,08 g, 24,47 mmoles) dans un ballon

  
 <EMI ID=296.1> 

  
dégagement de gaz (2 heures). Le produit visqueux est ensuite refroidi et maintenu sous un vide de 0,2 mm pendant 2 heures pour éli ination de toutes les matières volatiles.

  

 <EMI ID=297.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (105 mg) dans du tampon phos-

  
 <EMI ID=298.1> 

  
(2 cm<2>). On règle et on maintient le pH de la solution à 8,5 en utilisant une autoburette distribuant du NaOH 1N. Après 30 minutes, on règle le pH à 7,0 avec du HC1 2,5N. On chromatographie la solution sur une colonne

  
 <EMI ID=299.1> 

  

 <EMI ID=300.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (105 mg) dans du tampon phosphate 0,1N au pH 7 (5 cm<3>) et on ajoute à cette solution une solution de N-

  
 <EMI ID=301.1>  

  
On règle et on maintient le pH de la solution à 8,5 en utilisant une autoburette distribuant du NaOH 1N. Après 30 minutes, on règle le pH à 7,0 avec du HC1 2,5N. On chromatographie la solution sur une colonne de résine

  
 <EMI ID=302.1> 

  
d'eau glacée et éluée avec de l'eau désionisée. Les fractions contenant le produit du titre sont combinées et lyophilisées.

Exemple 21

  
 <EMI ID=303.1> 

  

 <EMI ID=304.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (126 mg) dans du tampon phosphate 0,1N au pH 7 (6 cm <3>) et on règle le pH de la solution à 8,5 en utilisant une burette automatique distribuant du NaOH 1N. A cette solution agitée, on ajoute du chlorhydrate de N-l-méthyl-2-propényl-formimidate d'éthyle (

  
 <EMI ID=305.1> 

  
0,037 à 0,074 mm) entourée d'une chemise d'eau glacée et éluée avec de l'eau désionisée. Le' dérivé N' (1-méthyl-2-propényl)N-formimidoyle est élué dans 2 à 4 volumes de colonne et est lyophilisé pour donner une matière solide

  
 <EMI ID=306.1> 

Exemple 22

  
Préparation de N-(1-buten-3-yl)formamide

  
Une solution de 3,5 g (0,05 mole) de 3-amino-l-butène dans

  
12 cm<3> de formiate de méthyle est maintenue à 25[deg.]C pendant 20 heures; la solution est ensuite concentrée sous pression réduite pour élimination du formiate de méthyle en excès. Le N-(l-buten-3-yl)formamide résiduel est distillé sous pression réduite. On obtient une fraction de 3 g de N-(buten3-yl)formamide (point d'ébullition 58-60[deg.]C sous 0,5 mm).

Exemple 23

  
 <EMI ID=307.1>   <EMI ID=308.1> 

  
mimidate d'éthyle.

Exemple 24

  
Préparation de N-diméthylaminoformimidate de méthyle 

  
A une solution agitée de N,E=diméthylformamide (0,22 g) dans 2,0 cm<3> de chloroforme, sous azote, on ajoute du chloroformiate de méthyle

  
 <EMI ID=309.1> 

  
vapore sous azote. On triture le mélange avec de l'éther anhydre. On décante la solution surnageante et on sèche le résidu dans un courant d'azote.

  
 <EMI ID=310.1> 

Exemple 25

  
Préparation de cyclopropylamine (5,00 g, 87,6 mmoles) et de formiate de

  
 <EMI ID=311.1> 

  
dégagement de chaleur initial). Le mélange est ensuite placé sur un évaporateur rotatif pour élimination du MeOH formé dans la réaction. La matière restante est distillée à travers une tête de distillation moléculaire pour donner 6,92 g (93%) du N-cyclopropyl formamide désiré sous la forme d'une

  
 <EMI ID=312.1> 

Exemple 26

  
Préparation de N-cyclopropyl formimidate d'éthyle

  
On ajoute du chloroformiate d'éthyle (0,078 g, 37,58 mmoles) à la seringue à du N-cyclopropylformamide (3, 194 g, 37,58 mmoles) dans un ballon sec sous N2. Après une période d'induction de 30 secondes, un dégagement rapide de gaz commence. Le mélange de réaction résultant est agité

  
 <EMI ID=313.1> 

  
heures environ), puis le produit visqueux est soumis à un vide de 0,5 mm pendant 1 heure pour élimination de tout chloroformiate d'éthyle n'ayant pas

  
 <EMI ID=314.1> 

  
la forme d'un singulet large. (solution dans CDC13). 

Exemple 27 

  
Préparation de N(méthylthioéthyl formimidate d'éthyle

  
Dans un entonnoir à décantation de 60 cm<3>, on introduit du

  
 <EMI ID=315.1> 

  
de bêta-méthylthioéthylamine (0,80 g, 8,8 mmoles) dans CH2C12 (35 cm<3>) et

  
 <EMI ID=316.1> 

  

 <EMI ID=317.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (1.15 mg) dans du tampon phosphate

  
 <EMI ID=318.1> 

  
une burette automatique distribuant du NaOH 1N. A cette solution agitée, on ajoute du chlorhydrate de N-diméthylamino formimidate de méthyle (284 mg) tandis que le pH est maintenu à 8,5. Après 20 minutes, on règle le pH de la solution à 7,0 en utilisant du HC1 2,5N et on chromatographie la solution

  
 <EMI ID=319.1> 

  

 <EMI ID=320.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (105 mg) dans du tampon phosphate

  
 <EMI ID=321.1> 

  
burette automatique distribuant du NaOH. 1 N. A cette solution, on ajoute de  <EMI ID=322.1> 

  
particules de 0,037 à 0,074 mm) éluée avec de l'eau désionisée. La chromatographie est effectuée sur une colonne entourée d'une chemise d'eau à 3[deg.]C.

  
Le dérivé méthyl oxalimidoyle est élué dans 2 volumes de colonne et est lyophilisé pour donner une matière solide blanche (44 mg), UV (tampon phos-

  
 <EMI ID=323.1> 

  
(s,-OCH3).

Exemple 30

  
Préparation de N-propionimidoyl thiénamycine

  

 <EMI ID=324.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (114 mg) dans du tampon phospha-

  
 <EMI ID=325.1> 

  
une burette automatique distribuant du NaOH 1N. Du chlorhydrate de propionamidate d'éthyle solide (231 mg) est ajouté par portions aussi rapidement que possible, permettant de maintenir le pH près de 8,5. Après 30 minutes,

  
 <EMI ID=326.1> 

  
à 0,074 mm) luée avec de l'eau désionisée. Le dérivé N-propionimidoyle est élué dans 2 volumes de colonne et est lyophilisé pour donner une matière

  
 <EMI ID=327.1> 
 <EMI ID=328.1> 
 <EMI ID=329.1>  pH est maintenu à 8.5. Après 40 minutes, on règle le pH à 7,0 en utilisant du HC1 2,5N et on chromatographie la solution sur de la résine Dowex 50-X4

  
 <EMI ID=330.1> 

  
colonne et est lyophilisé pour donner une matière solide balnche (43 mg).  UV (tampon phosphate 0,1 N au ph 7 \max 298 nm' (&#65533; 7.250) ir. (pâte de

  
 <EMI ID=331.1> 
2.92 (s, N-CH3) 7.80 (s, N-CH)

Exemple 32

  
 <EMI ID=332.1> 

  

 <EMI ID=333.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (110 mg) dans du tampon phospha-

  
 <EMI ID=334.1> 

  
ajoutée à la solution tamponnée tandis que le pH est maintenu à 8.5. Après

  
 <EMI ID=335.1> 

  
ticules de 0,037 à 0,074 mm) éluée avec de l'eau désionisée. La chromato- <EMI ID=336.1> 

  

 <EMI ID=337.1> 


  
 <EMI ID=338.1>  une burette automatique distribuant du NaOH 1N. On ajoute.une solution de chlorhydrate de N-isopropyl formimidate de'méthyle (300 mg) dans du p-dioxane

  
 <EMI ID=339.1> 

  
désionisée. On effectue la chromatographie dans une colonne entourée d'une chemise d'eau à 3[deg.]C. Le dérivé N'-isopropyl-N-formimidoyle est élué dans 2 volumes de colonne et est lyophilisé pour donner une matière solide blanche
(12 mg). W (tampon phosphate 0,1N au ph 7) &#65533; max 299 nm (&#65533; 8.130), ir

  
 <EMI ID=340.1> 

  

 <EMI ID=341.1> 


  
A un échantillon prérefroidi de thiénamycine (123 mg, 0,452

  
 <EMI ID=342.1> 

  
au pH 9 avec de l'hydroxyde de sodium 1 N. A cette solution basique à 2[deg.]C,

  
on ajoute d'un seul coup 0,3 g de chlorhydrate de N-allyl-formimidate d'éthyle. Le pH tombe à 7,3 et on le rétablit à 8,5 avec de l'hydroxyde de sodium supplémentaire. Le mélange réactionnel est agité à 2[deg.]C pendant 30 minutes supplémentaires et on règle le.pH à 7 avec de l'acide sulfurique 0,1 N. On analyse le mélange de réaction en utilisant une chromatographie en phase liquide à haute pression sur une colonne de C18-Porosil, développée avec du tétrahydro-

  
 <EMI ID=343.1>  

Exemple 35

  
 <EMI ID=344.1> 

  

 <EMI ID=345.1> 


  
A un échantillon prérefroidi de thiénamycine (123 mg, 0,452

  
 <EMI ID=346.1> 

  
lution au pH 9 avec de l'hydroxyde de sodium 1N. A cette solution basique à 0-2[deg.]C, on ajoute du trifluoroéthylformimidate d'éthyle (0,3 cm ) dans du dioxane (2 cm<3>) par portions en 30 minutes. On maintient le pH du mélange pendant quelques minutes. Une fois l'addition de l'imidate terminée et après que le pH a été porté à 7 avec du H2S04 0,1N, une HPLC, en phase

  
 <EMI ID=347.1> 

  
présente un nouveau pic à 12,2m in correspondant au produit désiré. On chromatographie le mélange sur une colonne de Dowex 50x4 (6Ccm<3> particules de 0,037 à 0,074 mm). La colonne est éluée avec de l'eau à raison de

  
 <EMI ID=348.1> 

  

 <EMI ID=349.1> 


  
On dissout de la thiénamycine (130 mg) dans du tampon phos-

  
 <EMI ID=350.1> 

  
d'éthyle solique solide (500 mg) en une seule fois. On règle le pH de la solution à 8,5 en utilisant une burette automatique distribuant du NaOH 1N. Après 25 minutes au pH 8,5, on règle la solution au pH 7,0 avec du HC1 2,5 N. La solution est ensuite chromatographiée sur une colonne de

  
 <EMI ID=351.1> 

  
entourée d'une chemise d'eau glacée et éluée avec de l'eau désionisée.

  
 <EMI ID=352.1> 

  
Cette solution est ensuite chromatographiée sur une colonne de résine XAD-2  <EMI ID=353.1> 

  

 <EMI ID=354.1> 


  
A une solution de thiénamycine (133 mg) dans 10 cm' de tampon

  
 <EMI ID=355.1> 

  
tion de 10 minutes au lieu de celui de 4,8 minutes de la matière de départ

  
 <EMI ID=356.1> 

  
électrophorétique de 5 mm vers la cathode à 50V/cm pendant 20 minutes dans du tampon phosphate.

Exemple 38

  
 <EMI ID=357.1> 

  

 <EMI ID=358.1> 


  
 <EMI ID=359.1>  

  
L'électrophorèse du mélange résultant indique un nouveau produit bio-actif qui se déplace vers la cathode (50V/cm pendant 20 minutes dans du tampon phosphate 0,05M au pH 7,0) en plus de la matière de départ (I) qui se déplace de 5 mm vers la cathode. La mobilité électrophorétique du produit est en accord avec celle du produit (II) attendu.

  
Le mélange réactionnel de la réaction d'hydrogénation est neutralisé avec 2,5 N HCl et filtré pour reposer le catalyseur. Le filtrat est concentré à 10 ml et chromatographié sur résine XAD-2 (colonne de-2,3 x 16 cm). La colonne est éluée avec de l'eau pour obtenir le produit II désiré sous forme de chlorhydrate après lyophilisation
(23 mg de chlorhydrate de N-(3-aminopropionimidoyl thiénamy-

  
 <EMI ID=360.1> 

  
(multiplet, 11) &#65533; 4,18 (multiplet, 2). 

Exemple 39

  
 <EMI ID=361.1> 

  
1-nitro-2-thiopseudourée (0,3 g). On chauffe la solution au bain-marie à 45[deg.]C. tout en faisant barboter énergiquement un courant d'azote dans la solution. Après 50 minutes, la solution est concentrée sous vide poussé à 1,0 cm<3> et

  
 <EMI ID=362.1> 

  
0,037 à 0,074 mm, cycle Na+)- et éluée avec de l'eau. Le dérivé N-nitroguanyle est élué dans le premier volume de colonne et est lyophilisé pour donner une matière solide (23%).

  
 <EMI ID=363.1> 

  
(40 V/cm, tampon phosphate 0,1N au pH 7, 20 min), 3,0 cm vers la cathode.

Exemple 40

  
Préparation de la N-isobutyrimidoyl thiénamycine

  
Suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais on remplaçant le chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle par du chlorhydrate d'isobutyrimidate et en laissant s'effectuer la réaction à 20[deg.]C et au pH 8,2, on obtient de la N-isobutyrimidoyl thiénamycine (14%).

  
 <EMI ID=364.1> 

  
Suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais en remplaçant

  
le chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle par de l'acétimidate de méthyl-N-méthyl- <EMI ID=365.1> 

(S, NCH ) 

Exemple 42

  
Préparation de N'-méthyl-N-formimidoyl thiénamycine

  
Suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais en remplaçant le chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle par du,chlorhydrate de N-méthyl forminidate d'éthyle, on obtient de la N'-méthyl-N-formimidoyl thiénamycine (le

  
 <EMI ID=366.1> 

Exemple 43

  
Suivant le mode opératoire de l'Exemple 12, mais en remplaçant le réactif par une quantité équivalente de méthoxy-acétimimidate de méthyle, on obtient de la N(méthoxy-acétimidoyl)thoénamycine (34%) ; 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
x temps de rétention de la thiénamycine. 

Exemple 44

  
 <EMI ID=368.1> 

  
Un mélange de chlorhydrate de méthoxynamine (0,020 mole, 1,6700 g) et de carbonate de potassium anhydre (0,010 mole, 1,3821 g) est dissous dans 7,0 cm<3> d'eau. On ajoute 80 cm<3> d'éther et on traite le mélange réactionnel avec du chlorhydrate de formimidate d'éthyle (0,02 mole, 2,1900 g). On secoue le mélange pendant 15 minutes. On sépare la couche éthérée et la couche aqueuse est traitée par extraction avec deux portions d'éther (30

  
 <EMI ID=369.1> 

  
&#65533; 6.56 (singlet)

Exemple 45

  
N-(2.2.2-trifluoroéthyl)formimidate d'éthyle

  
 <EMI ID=370.1> 

  
du chlorhydrate de 2,2,2-trifluoroéthylamine (0,677 g, 5 mmoles) et du carbo-

  
 <EMI ID=371.1> 

  
 <EMI ID=372.1>  pendant 3 minutes. On sépare la phase organique et la phase aqueuse est

  
 <EMI ID=373.1> 

  
Du chlorhydrate de formimidate d'éthyle (0,55 g, 5 mmoles), du chlorhydrate de glycinate d'éthyle (0,697 g, 5 mmole) et du carbonate de

  
 <EMI ID=374.1> 

  
et traités avec 2 cm<3> de H20. Le mélange est secoué énergiquement pendant  4 minutes. On sépare la phase organique, la phase aqueuse est traitée par

  
 <EMI ID=375.1> 

(N-CH).

Exemple 47

  
Préparation de N-éthoxycarbonylméthyl-formimidate de potassium

  

 <EMI ID=376.1> 


  
On dissout du potassium (0,18 g) dans un mélange de 0,6 g de

  
 <EMI ID=377.1> 

  
produit. On filtre la matière solide, on la lave à l'éther et on la sèche sous vide pour obtenir du N-éthoxycarbonyl-méthylformimidate de potassium.

  
 <EMI ID=378.1> 
8.06 S, N=CH.

Exemple 48

  
 <EMI ID=379.1>   <EMI ID=380.1> 

  
placée sous atmosphère d'azote. On agite la solution tandis qu'on y ajoute

  
 <EMI ID=381.1> 

  
thyloxonium dans du chlorure de méthylène. Après un temps de réaction de

  
45 minutes, le mélange est concentré à sec sous pression réduite à la tempé-

  
 <EMI ID=382.1> 

  
spectre de résonance magnétique nucléaire du produit dans du deutérochloroforme est complètement en accord avec le fait que le produit est un complexe éthérat de fluoroborate de N-benzylformimidate d'éthyle.

  
 <EMI ID=383.1> 

  
Préparation de N-isopropyl formamide

  
 <EMI ID=384.1> 

  
On traite de l'isopropyl formamide (535 mg) avec une quantité

  
 <EMI ID=385.1> 

  
à 40-45[deg.]C. On lave le mélange successivement avec de l'éther de pétrole, de l'éther anhydre et du benzène, laissant le produit sous la forme d'une huile.

Exemple 51 

  
 <EMI ID=386.1> 

  

 <EMI ID=387.1> 


  
 <EMI ID=388.1>  fractions 40 à 90 sont combinées, concentrées et séchées par. congélation pour donner 15 mg du produit solide. L'électrophorèse du produit à 50 uCM

  
 <EMI ID=389.1> 

  
(formimidoyl CH).

Exemple 52

  
 <EMI ID=390.1> 

  

 <EMI ID=391.1> 


  
 <EMI ID=392.1> 

  
0,1M au pH 7,0 est réglée et maintenue à un pH de 8,5-9,0 tandis qu'on ajoute goutte à goutte à la solution 300 mg de chlorhydrate de N-cyclopropylformimidate d'éthyle. On agite le mélange à 23[deg.]C pendant 40 minutes, puis on le neutralise et on le chromatographie sur une colonne de résine échan-

  
 <EMI ID=393.1> 

  
colonne avec de l'eau, en recueillant des fractions de 6,5 cm . Les fractions 45 à 95 sont combinées, concentrées et séchées par congélation pour

  
 <EMI ID=394.1> 

  
et 7.80 ppm (formimidoyl CH)..

Exemple 53 

  
Suivant le mode opératoire décrit dans le texte et les exemples précédents, on obtient les composés suivants de la présente invention. Les réactifs; imido-éthers et imido halogénures, utilisés dans la réaction

  
 <EMI ID=395.1> 

  
peuvent être préparés.comme décrit ci-dessus. 

  

 <EMI ID=396.1> 
 

  

 <EMI ID=397.1> 
 

  

 <EMI ID=398.1> 
 

  

 <EMI ID=399.1> 
 

  

 <EMI ID=400.1> 
 

  

 <EMI ID=401.1> 
 

  

 <EMI ID=402.1> 
 

  

 <EMI ID=403.1> 
 

  

 <EMI ID=404.1> 
 

  

 <EMI ID=405.1> 
 

  

 <EMI ID=406.1> 
 

  

 <EMI ID=407.1> 
 

  

 <EMI ID=408.1> 
 

  

 <EMI ID=409.1> 
 

  

 <EMI ID=410.1> 
 

  
 <EMI ID=411.1> 

  
Préparation de compositions pharmaceutiques

  
On obtient une telle forme de dosage unitaire en mélangeant
120 mg de N-acétimidoyl thiénamycine (produit de l'Exemple 12) avec 20 mg de lactose et 5 mg de stéarate de magnésium et en plaçant les 145 g de mé-

  
 <EMI ID=412.1> 

  
sant une plus grande quantité de l'ingrédient actif et moins de lactose, on peut préparer d'autres formes de dosage dans des capsules en gélatine

  
 <EMI ID=413.1> 

  
dients, on peut aussi préparer des capsules plus grosses, comme des comprimés et des pilules. Les exemples suivants illustrent la préparation de compositions pharmaceutiques.

  

 <EMI ID=414.1> 


  
On mélange l'ingrédient actif avec le phosphate dicalcique,

  
le lactose et environ la moitié de l'amidon de maïs. Le mélange est ensuite

  
 <EMI ID=415.1> 

  
d'ouverture de maille. On ajoute le reste de l'amidon de mais et le stéarate de magnésium et le mélange est pressé en comprimés, d'environ 1,27 cm de diamètre, pesant chacun 800 mg.

  
Solution parentérale
 <EMI ID=416.1> 
 
 <EMI ID=417.1> 
 L'ingrédient actif dans les compositions ci-dessus peut être administré isolément ou en combinaison avec d'autres ingrédients biologiquement actifs tels que, par exemple, d'autres agents antibactériens, comme la lincomycine, une pénicilline, la streptomycine, la novobiocine, la gentamicine, la néomycine, la colistine et la kanamycine, ou avec d'autres agents thérapeutiques comme le probénécide. 

  
Préparation d'autres matières de départ

  
En plus de la thiénamycine, l'homme de l'art comprendra que ses divers isomères, isolément ou en mélange, peuvent servir

  
de matières de départ dans la préparation des composés de la présente invention. Certains de ces isomères peuvent être obtenus à partir de produits naturels de fermentation (Voir ci-après). Toutefois, par synthèse totale, tous les isomères sont rendus disponibles (ciaprès) sous la forme d'un mélange de 4 diastéréomères qui possèdent une activité antibactérienne et qui peuvent être isolés par des

  
 <EMI ID=418.1> 

  
sont séparables par chromatographie. Le dédoublement d'une paire

  
d/1 donnée quelconque avec des acides ou des bases optiquement actifs s'effectue selon des techniques classiques. Il y a lieu de noter que la configuration absolue de la matière de uépart (I) identifiée en premier lieu est 5R 6S 8R.

Préparation de la thiénamycine par synthèse totale

  

 <EMI ID=419.1> 


  
Etape A

  
 <EMI ID=420.1> 

  

 <EMI ID=421.1> 


  
 <EMI ID=422.1>  dre est refroidie sous N2 dans un bain à -20[deg.]C.

  
Une solution de 2,5 g de 1-acétoxybutadiène (22 mmoles) dans 2,5 cm<3> d'éther anhydre est refroidie d'une manière similaire

  
 <EMI ID=423.1> 

  
La solution d'isocyanate de chlorosulfonyle est ajoutée goutte à goutte à la solution d'acétoxybutadiène au moyen d'un tube de Teflon plongé dans la solution de CSI et mis sous pression avec N2. L'addition demande 10 minutes. On n'observe que peu ou pas du tout de couleur et on agite le mélange à -20[deg.]C pendant 0,5 heure. La solution est claire et a une faible couleur jaune.

Une solution de 2 g de sulfite de sodium et de 5 g de

  
 <EMI ID=424.1> 

  
de 0,5 heure ci-dessus et est refroidie dans un bain de glace ; on

  
 <EMI ID=425.1> 

  
bain de glace. A la fin de la période de réaction de 30 minutes, on transfère le mélange de réaction, de nouveau en utilisant une pression de N2 et le tube de Teflon, du ballon à réaction qui est maintenu dans le bain à -20[deg.]C au mélange d'hydrolyse agité énergiquement.

  
L'addition goutte à goutte rapide est terminée en 5 minutes. On laisse continuer l'hydrolyse pendant 5 minutes supplémentaires. Le mélange d'hydrolyse a un pH de 6 à 8, de préférence le pH 8.

  
On sépare les phases, laissant une gomme d'un orangé jaunâtre avec la phase aqueuse. La phase éthérée est séchée directement avec MgS04. La phase aqueuse contenant la gomme est traitée par extraction trois fois encore avec des portions de 50 car d'éther, avec addition chaque fois à l'extrait éthéré initial séché sur MgS04.

  
Les extraits séchés sont filtrés et concentrés sous un

  
 <EMI ID=426.1> 

  
stade.

  
On prépare une colonne de 10 g de gel de silice Baker, tassé dans de l'éther, et le concentré éthéré est appliqué au sommet de la colonne et y descend. Le ballon et les matières solides

  
 <EMI ID=427.1> 

  
levés à la pipette et passés dans la colonne. On commence ensuite l'élution avec de l'éther. La fraction initiale de 25 cm<3> est principalement un volume vide. On recueille les cinq fractions

  
 <EMI ID=428.1> 

  
produit cristallise à partir des fractions 4 à 6, avec des traces dans 3 et 7. Les fractions 1 à 3 contiennent une matière jaunâtre d'une odeur forte qui se résinifie par abandon. Production : 100 mg sous la forme d'un mélange des isomères cis et trans.

  
Etape B

  
Préparation de 4- (3-acétoxyéthyl)-2-azétidinone

  

 <EMI ID=429.1> 


  
Une solution de 4-(2-acétoxyvinyl)-2-azétidinone (10,0 g,

  
 <EMI ID=430.1> 

  
talyseur à 10% de Pd/C est hydrogénée sur une secoueuse de Parr à
25[deg.] C sous une pression d'hydrogène de 2,8 kg/cm pendant 15 minutes. Le mélange est filtré à travers un lit de Supercel et lavé avec de l'acétate d'éthyle supplémentaire. Le filtrat combiné est évaporé sous vide pour donner de la 4-(2-acétoxyéthyl)-2-azétidinone

  
(10,0 g) sous la forme d'une matière solide cristalline. La recristallisation à partir d'éther donne des cristaux blancs : point

  
 <EMI ID=431.1> 

  
OCOCH3, respectivement)

  
Etape C 

  
Préparation de 4-(2-hydroxyéthyl)-2-azétidinone 
 <EMI ID=432.1> 
  <EMI ID=433.1> 

  
est traitée avec une solution de méthylate de sodium (77 mg, 1,4

  
 <EMI ID=434.1> 

  
heure, la solution est neutralisée avec de l'acide acétique glacial. L'élimination du méthanol sous vide donne de la 4-(2-hydroxyéthyl)-2-azétidinone brute sous la forme d'une huile. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec

  
 <EMI ID=435.1> 

  
6,24 et 6,28 (m sur t, total 3, C-4H et CH20H respectivement),

  
 <EMI ID=436.1> 

  
 <EMI ID=437.1> 

  
par C-4H et NH, 1, C-3H, Jgem = 13,OHz, Jyic = 2,2Hz, JNH = 1,lHz), 8,16 (m, 2, CH2CH20H).

  
Etape D - 

  
 <EMI ID=438.1> 

  

 <EMI ID=439.1> 


  
Une solution de 4-(2-hydroxyéthyl)-2-azétidinone (1,87 g, 0,016 mole) et de 2,2-diméthoxypropane (1,69 g, 0,016 mole) dans

  
 <EMI ID=440.1> 

  
tion résultante est agitée pendant dix minutes. L'élimination

  
du solvant sous pression réduite donne une huile (2,5 g). La chromatographie du produit brut sur du gel de silice en utilisant un mélange 2:1 acétate d'éthyle/benzène comme solvant d'élution donne

  
 <EMI ID=441.1> 

  
sous la forme d'une matière solide cristalline. La recristalllisation à partir d'éther/hexane donne un produit d'un point de fusion de 60-61[deg.] C.

  
 <EMI ID=442.1>  6,22 - 6,62, m, 1H, C-6 méthine

  
 <EMI ID=443.1> 

  
C-7 proton trans'à C-6H

  
7,82 - 8,68, m, 2H, C-5 méthylène.

  
 <EMI ID=444.1> 

  

 <EMI ID=445.1> 


  
 <EMI ID=446.1> 

  
lithié fraîchement préparé dans du tétrahydrofuranne anhydre sous une atmosphère d'azote à -78[deg.]C, on ajoute une solution de 8-oxo-

  
 <EMI ID=447.1> 

  
dans de l'eau. La phase aqueuse est saturée de chlorure de sodium et traitée par extraction à l'acétate d'éthyle. Les solutions à l'acétate d'éthyle combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le produit brut. La purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/benzène donne du 8-

  
 <EMI ID=448.1>   <EMI ID=449.1> 

  
+ C-6 méthine

  
3,33, large s, OH

  
 <EMI ID=450.1> 

  
1,23, d, J=6,5Hz, C-10 méthyl

  
Etape F

  
 <EMI ID=451.1> 

  

 <EMI ID=452.1> 


  
 <EMI ID=453.1>  l'agitation à 25[deg.]C pendant 15 heures supplémentaires. On partage le mélange entre du tampon phosphate 1M au pH 7 et de l'éther supplémentaire. La phase éthérée est lavée à l'eau et à la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du filtrat sous pression réduite donne 67 mg d'une huile incolore. La purification par chromatographie préparative sur couches épaisses de gel de silice, en développant avec un mélange 1:9 acétate d'é-

  
 <EMI ID=454.1> 

  
forme d'un mélange de diastéréomères. 

  
ir (CH2C12) u : 5,68 (&#65533;-lactam et carbonate), 6,19 et 6,54

  
(nitro)

  
rmn(CDC13) : 1,67, d, 2H, ArH

  
2,37, d, 2H, ArH

  
4,67, s, 2H, Arc%

  
 <EMI ID=455.1> 

  
5,98 - 6,25, m, 2H, C-4 méthylène 6,25 - 6,62, m, 1H, C-6 méthine 6,75 - 7,12, m, 1H, C-7 méthine 7,75 - 8,83, m, 2H, C-5 méthylène 8,22, s, 3H, C-2 méthyl

  
 <EMI ID=456.1> 

  
isomères ou le mélange de 7alpha et bêta. 

  
Etape G 

  
 <EMI ID=457.1> 

  
4-(2-hydroxyéthyl)-2-azétidinone

  

 <EMI ID=458.1> 


  
 <EMI ID=459.1>   <EMI ID=460.1> 

  
65[deg.] C pendant 1,25 heure. L'acide acétique et l'eau sont éliminés sous pression réduite et le résidu est repris dans du benzène et

  
 <EMI ID=461.1> 

  
éthyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-2-azétidinone.sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères.

  
 <EMI ID=462.1> 

  
(nitro)

  
rmn (CDC13) : 1,73, d, 2H, J=8,5 Hz, ArH

  
 <EMI ID=463.1> 

  
4,72, s, 2H, ArCHg

  
6,07 - 6,53, m, 1H, C-4 méthine

  
 <EMI ID=464.1> 

  
8,53, d, J=6,5 Hz, CH&#65533;CH

  
On obtient d'une manière analogue les diastéréoisomères cis ou le mélange cis-trans.

  
 <EMI ID=465.1> 

  
xyéthyl)azétidinone

  

 <EMI ID=466.1> 


  
 <EMI ID=467.1>  

  

 <EMI ID=468.1> 


  
 <EMI ID=469.1> 

  
La solution résultante est agitée pendant une période de 60 minutes

  
 <EMI ID=470.1> 

  
traction une deuxième fois à l'acétate d'éthyle. Les solutions à l'acétate d'éthyle combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est évaporé

  
sous pression réduite pour donner 216 mg de produit brut. La puri-  fication par chromatographie préparative sur couches épaisses avec  développement à l'acétate d'éthyle donne 80 mg de 1-(2-tétrahydropy-

  
 <EMI ID=471.1> 

  
forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=472.1> 

  
 <EMI ID=473.1> 

  
 <EMI ID=474.1>  

  

 <EMI ID=475.1> 


  
Suivant le mode opératoire décrit pour la préparation de

  
 <EMI ID=476.1> 

  
(2-tétrahydropyranyl)oxyéthyl7-2-azétidinone, en obtient un mélange diastéréomère de cis et trans -1-(2-tétrahydropyranyl)-3-(1-hydro-

  
 <EMI ID=477.1> 

  
dinone

  

 <EMI ID=478.1> 


  
Suivant le mode opératoire décrit pour la préparation

  
 <EMI ID=479.1>   <EMI ID=480.1> 

  
4-(2-hydroxyéthyl)-2-azétidinone

  

 <EMI ID=481.1> 


  
 <EMI ID=482.1>  . tion est agitée pendant une période de 2 heures et ensuite neutralisée avec du tampon phosphate 1M au pH 7. Le produit est extrait dans de l'acétate d'éthyle. La solution à l'acétate d'éthyle est lavée à la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée.

  
Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner de la

  
 <EMI ID=483.1> 

  
azétidinone. Les diastéréoisomères cis sont obtenus d'une manière analogue.

  
Etape H 

  
 <EMI ID=484.1>  
 <EMI ID=485.1> 
 Sous azote, à 25[deg.]C, un mélange de pyridine anhydre

  
 <EMI ID=486.1> 

  
pendant une période de 30 minutes. A la solution brun foncé résultante, on ajoute 250 mg de Supercel anhydre et ensuite une solution

  
 <EMI ID=487.1> 

  
 <EMI ID=488.1> 

  
tion est filtré à travers un lit tassé mixte constitué de 2 g de gel

  
 <EMI ID=489.1>   <EMI ID=490.1> 

  
dant une période de 15 minutes, cette solution est partagée entre une solution aqueuse de phosphate acide dipotassique (1,5 g dans

  
 <EMI ID=491.1> 

  
traitée par extraction une deuxième fois avec de l'acétate d'éthyle. Les solutions à l'acétate d'éthyle combinées sont lavées à la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner 229 mg d'une huile. Le produit est purifié par chromatographie préparative en couches épaisses de gel de silice, avec développement à l'acétate d'éthyle,

  
 <EMI ID=492.1> 

  
2,28, d, J = 8,5Hz, 2H, ArH

  
 <EMI ID=493.1> 

  
 <EMI ID=494.1> 

  
Les diastéréoisomères cis sont obtenus d'une manière analogue. En variante, les diastéréoisomères mélangés sont obtenus quand les matières de départ comprennent un mélange des diastéréoisomères.

  
Etape 

  
 <EMI ID=495.1>  
 <EMI ID=496.1> 
 <EMI ID=497.1> 

  
 <EMI ID=498.1> 

  
bis(2-hydroxyéthyl)thioéthyl7-2-azétidinone dans 5 cm<3> de tétrahydrofuranne (THF) (distillé à partir d'hydrure de lithium et d'aluminium) à 0[deg.] C, on ajoute 103 mg de chlorure de mésyle (masse molécu-

  
 <EMI ID=499.1> 

  
134 pl de triéthylamine (masse moléculaire = 101 ; f= 0,729 ; 0,967 mmole). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure sous

  
 <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
poussé pendant 10 minutes. Le dimésylate est immédiatement dissous

  
 <EMI ID=502.1> 

  
thyle (EA). On sépare les couches, la couche aqueuse est-lavée troif

  
 <EMI ID=503.1> 

  
On obtient les diastéréoisomères cis ou le mélange cis-trans d'une manière analogue. 

  
Etape J

  

 <EMI ID=504.1> 


  
Une solution fraîchement préparée (H. Davies et M.

  
 <EMI ID=505.1> 

  
(29 mmoles) dans 150 car d'éther est ajoutée, avec agitation, à une solution de 1,0 g de monohydrate d'acide oxomalonique (masse moléculaire = 136 7,35 mmoles) dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle
(EÂ) à 0[deg.]C. Après 2 heures 1/2, la solution jaune est concentrée sur un évaporateur-rotatif avec chauffage modéré à environ la moitié du volume, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée jusqu'à obtenir une huile comme ci-dessus. A l'ester dé.

  
 <EMI ID=506.1>  

  
On ajoute du toluène (séché sur des tamis moléculaires 3A de Linde

  
 <EMI ID=507.1> 

  
encore trois fois le séchage azéotropique. La solution est ensuite

  
 <EMI ID=508.1> 

  
nière fois le séchage azéotropique et on continue le chauffage au reflux une heure supplémentaire. La concentration de la solution

  
 <EMI ID=509.1> 

  
tière brute est chromatographiée sur du gel de silice pour donner

  
1. On obtient d'une manière analogue les diastéréoisomères cis ou N 

  
le mélange cis-trans.

  
Etape K
 <EMI ID=510.1> 
 A une solution de 2,80 g de 1 (masse moléculaire = 912 ;

  
 <EMI ID=511.1> 

  
(masse moléculaire = 79 ; e = 0,982 ; 3,73 mmoles) (distillée à partir de NaH et conservée sur des tamis moléculaires 4A de Linde). En agitant sous N2, on ajoute goutte à goutte 0,438 g de chlorure de thionyle (masse moléculaire = 119 ; 3,68 mmoles) dans 1 cm<3> de

  
 <EMI ID=512.1>  <EMI ID=513.1>  <EMI ID=514.1> 

  
benzène (séché sur des tamis moléculaires 3A de Linde de 1,59 mm). Le filtrat et les liquides de lavage combinés sont concentrés sous un courant de N2, mis en bouillie dans un petit volume de benzène

  
 <EMI ID=515.1> 

  
on obtient une huile. A ce composé chloré fraîchement préparé, on ajoute, en agitant, 0,885 g de triphényl phosphine (masse molécu-

  
 <EMI ID=516.1> 

  
mamide (DMF)/H20 et ensuite 550 mg de K2HP04 (masse moléculaire =
174 ; 3,16 mmoles). On agite le mélange réactionnel à 25[deg.]C pendant
35 minutes. Après dilution avec EA et de la saumure, on sépare les couches et la couche aqueuse est traitée par extraction trois fois avec EA. Les couches de EA combinées sont lavées à la saumure, séchées sur MgS04 anhydre, filtrées et concentrées sous un courant de N2 pour donner 2 brut. La matière est chromatographiée sur du gel de silice pour donner 2. On obtient d'une manière analogue

N

  
les diastéréoisomères cis ou le mélange cis-trans. 

  
Etape L
 <EMI ID=517.1> 
 A 7,8 cm<3> de pentane (séché sur des tamis moléculaires

  
 <EMI ID=518.1> 

  
Br2 ci-dessus (1,13 mole). Après agitation pendant 10 minutes à 0[deg.] C, on ajoute 114 ;il de cyclohexène (masse moléculaire = 82, 

  
 <EMI ID=519.1> 

  
NaH à 57% (57% de 53 mg = 30,2 mg, masse moléculaire = 24, 1,26 mmole) dans de l'huile minérale au mélange de réaction agité. Cela

  
 <EMI ID=520.1> 

  
tion des couches, la couche aqueuse est saturée de NaCl et traitée de nouveau par extraction avec EA. Les couches organiques combinées sont traitées par extraction une fois à la saumure, séchées sur MgS04 anhydre, filtrées et concentrées sous un courant de N2, puis soumises à un pompage par une pompe à vide poussé pour donner 3 brut. La chromatographie préparative en couches minces de gel de silice donne 3. On obtient d'une manière analogue les diastéréoisomères cis ou le mélange cis-trans. 

  
Etape M
 <EMI ID=521.1> 
 A 9,16 ci -de pentane (séché sur des tamis moléculaires

  
 <EMI ID=522.1> 

  
3,9 mmoles). A 474 mg de 3 (masse moléculaire = 793 ; 0,598 mmole)

  
 <EMI ID=523.1> 

  
de 1,59 mm) à 0[deg.]C sous N2, en agitant, on ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=524.1> 

  
15 minutes à 0[deg.]C, on ajoute 33 mg de NaH à 57% (57% de 33 mg =
18,8 mg ; masse moléculaire = 24 ; 0,78 mmole) et immédiatement

  
 <EMI ID=525.1> 

  
sous 40 mm et conservé sur des tamis moléculaires 4A de Linde). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure 1/2 à 0[deg.]C, puis on le

  
 <EMI ID=526.1> 

  
rée de NaCl et traitée de nouveau par extraction avec du EA supplémentaire. Les couches organiques combinées sont lavées une fois à la saumure, séchées sur MgS04 anhydre et filtrées. Le filtrat est

  
 <EMI ID=527.1> 

  
pour donner 4 brut. La chromatographie préparative en couches minces de gel de silice donne 4. On obtient d'une manière analogue

  
 <EMI ID=528.1> 

  
les diastéréoisomères cis ou le mélange cis-trans. 

ETAPE N :

  

 <EMI ID=529.1> 


  
 <EMI ID=530.1>  les diastéréoisomères cis ou le mélange cis-trans.

  
ETAPE 0 :

  

 <EMI ID=531.1> 


  
Une solution de 187 mg de 5 (masse moléculaire = 791;

  
 <EMI ID=532.1> 

  
pulvérisé sous une pression de 30 mm) est ajoutée à 45 mg de

  
 <EMI ID=533.1>  6 brut. La chromatographie préparative en couches minces de

N'

  
gel de silice donne 6. On obtient d'une manière analogue les diastéréoisomères cis ou le mélange cis-trans.

ETAPE P : 

  

 <EMI ID=534.1> 


  
A une solution des diastéréoisomères mélangés, 6
(34 mg ; masse moléculaire = 612 ; 0,055 mmole) dans 0,2 cet

  
 <EMI ID=535.1> 

  
et trans. 

ETAPE Q :

  

 <EMI ID=536.1> 


  
 <EMI ID=537.1> 

  
2,8 kg/cm pendant 4 heures. Le mélange de réaction est ensuite filtré à travers de la Célite, en lavant avec 2 cm<3> de

  
 <EMI ID=538.1> 

  
au point de trouble, le mélange aqueux est traité par extraction à l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est concentrée à un petit volume et appliquée à une colonne de 100 g de résine

  
 <EMI ID=539.1> 

  
initiales, les fractions contenant le produit sont lyophili-

  
 <EMI ID=540.1> 

  
mères cis et trans.

  
Le procédé suivant pour la N-désacylation enzymatique de la thiénamycine est applicable à tous les isomères de thiénamycine, en particulier aux isomères N-acétyl distincts 890A

  
 <EMI ID=541.1> 

  
Désacétylation de N-acétyl thiénamycine

  
On prépare une suspension à 1% (en poids/volume) de terre à gazon fertile en mettant en suspension 1 g de terre à gazon dans 100 cm<3> de solution saline stérile de tampon phosphate, la solution saline de tampon phosphate ayant la composition suivante : 

  

 <EMI ID=542.1> 


  
 <EMI ID=543.1> 

  
Des portions aliquotes de cette suspension de réserve à 1% de terre sont utilisées pour préparer des dilutions

  
 <EMI ID=544.1> 

  
de gélose à 48[deg.]C. On verse rapidement les mélanges sur la surface de boites de Pétri stériles de 85 mm de diamètre con-

  
 <EMI ID=545.1> 

  
vante :

  

 <EMI ID=546.1> 


  
 <EMI ID=547.1> 

  
et on stérilise à l'aide d'une membrane. Cette solution est ajoutée après passage à 11 autoclave'.

  
Pour les milieux solides : on ajoute 20 g de gélose

  
Les boites de Pétri sont mises à incuber pendant

  
18 jours à 28[deg.]C. Une colonie bien isolée est prélevée et appliquée en stries sur une boîte de Pétri contenant le Milieu B. Le Milieu B a la composition suivante : 

  

 <EMI ID=548.1> 


  
pH : on le règle à 6 en utilisant NaOH

  
Pour les milieux solides : on ajoute 20 g de gélose

  
On choisit un clone individuel et on le cultive pendant 2 jours à 28[deg.]C en culture inclinée sur Milieu B..Une partie du développement végétatif de cette culture sur milieu incliné est appliquée en stries sur la surface de six milieux solides inclinés constituées de Milieu B. Ces milieux sont

  
mis à incuber pendant 2 jours à 28[deg.]C. Cette culture a été identifiée comme étant Protaminobacter ruber et a été appelée

  
 <EMI ID=549.1> 

  
Rahway, New Jersey, Etats-Unis d'Amérique, et un échantillon

  
a été déposé à l'Agricultural Research Service, U.S. Department

  
 <EMI ID=550.1> 

  
de Milieu C. Le Milieu C a la composition suivante :

  

 <EMI ID=551.1> 


  
 <EMI ID=552.1> 

  
La N-acétyléthanolamine est diluée à 10x dans H20 et stérilisée à la membrane. Cette solution est ajoutée après passage à l'autoclave.

  
 <EMI ID=553.1> 

  
tpm (course 5,1 cm) pendant 4 jours. Une portion de 25 cet prélevée dans le flacon est centrifugée pendant 15 minutes à 8 000 tpm. On enlève le liquide surnageant et les cellules sur la surface des particules solides du milieu sont passées

  
 <EMI ID=554.1> 

  
destruction par ultrasons en utilisant un générateur d'ultrasons modèle LS-75 de Branson Instrument avec une sonde de 1,27 cm au réglage 4 pendant 4 périodes de 15 secondes, tandis qu'on refroidit la suspension dans de l'eau glacée pendant et entre les périodes de fonctionnement de l'appareil. Une por-

  
 <EMI ID=555.1> 

  
toute une nuit. On soumet aussi à cette incubation des témoins contenant l'antibiotique et le tampon seulement ; et des cellules traitées aux ultrasons et du tampon sans antibiotique.

  
 <EMI ID=556.1> 

  
sont appliquées sur des plaques de TLC (chromatographie sur couches minces) revêtues de cellulose, qui sont développées

  
 <EMI ID=557.1> 

  
est placée sur une plaque d'essai contenant Staphylococcus aureus ATCC 6538P pendant 5 minutes.

  
Les plaques d'essai sont préparées comme suit :
Une culture, datant de la veille, de l'organisme d'essai,. Staphylococcus aureus ATCC 6538P, dans du bouillon nutritif

  
 <EMI ID=558.1> 

  
longueur d'onde de 660 nm. On ajoute cette suspension à de la

  
 <EMI ID=559.1> 

  
au maximum).

  
 <EMI ID=560.1>  mise à incuber toute une nuit à 37[deg.]0. En plus de la tache de la N-acétyl thénaraycine bioactive n'ayant pas réagi à

  
 <EMI ID=561.1> 

  
due à la thiénamycine. L'incubation des mélanges témoin d'antibiotique plus tampon, de cellules traitées aux ultrasons plus tampon et d'antibiotique plus tampon auquel des cellules trai-

  
 <EMI ID=562.1> 

  

 <EMI ID=563.1> 


  
 <EMI ID=564.1> 

  
te 

  

 <EMI ID=565.1> 


  
On utilise cette suspension pour inoculer quatre  milieux solides pour culture inclinée constitués de milieu A ayant la composition suivante :

  

 <EMI ID=566.1> 
 

  
Les milieux inclinés inoculés sont mis à incuber pendant une semaine à 27-28[deg.]C et ensuite conservés à 4-6[deg.]C jusqu'à utilisation..

  
Une portion de 1/3 du développement végétatif des trois cultures sur milieu incliné est utilisée pour inoculer

  
 <EMI ID=567.1> 

  
lieu B ayant la composition suivante :

  

 <EMI ID=568.1> 


  
 <EMI ID=569.1> 

  
+Ardamine : Yeast Products Corporation

  

 <EMI ID=570.1> 


  
Le flacon de développement de germes est secoué pendant un jour à 27-28[deg.]C sur une secoueuse à 220 tpm (course

  
 <EMI ID=571.1> 

  
 <EMI ID=572.1> 

  
33 erlenmeyer de production de 2 litres, contenant

  
 <EMI ID=573.1> 

  
con du développement végétatif du flacon de développement de germes. Le milieu 0 a la composition suivante :

  

 <EMI ID=574.1> 
 

  
Après l'inoculation, les flacons de production sont

  
 <EMI ID=575.1> 

  
(course 5,1 cm) pendant 4 jours. On récolte la production des flacons et on détermine son activité en utilisant des plaques

  
 <EMI ID=576.1> 

  
Vibrio percolans ATCC 8461, en utilisant des disques d'essai de 1,27 cm plongés dans des échantillons de bouillon centrifugé. Les échantillons sont dilués avec du tampon phosphate

  
 <EMI ID=577.1> 

  
sentés dans le tableau ci-dessous :

  

 <EMI ID=578.1> 


  
Sept litres de bouillon de fermentation entier sont

  
 <EMI ID=579.1> 

  
tpm pendant 15 minutes chacune.

  
Aux'liquides surnageants combinés, on ajoute 7 cm<3> de EDTA 0,1M neutre et l'échantillon entier est adsorbé sur

  
 <EMI ID=580.1> 

  
 <EMI ID=581.1> 

  
d'eau désionisée contenant 50 g de chlorure de sodium et la colonne est ensuite lavée avec 300 cet d'eau désionisée. On

  
 <EMI ID=582.1> 

  
apparition de sel à la sortie de la colonne-. La bioactivité apparaît dans les fractions 1 à 10, avec un pic à la fraction

  
 <EMI ID=583.1> 

  
activité appliquée.

  
 <EMI ID=584.1> 

  
par évaporation sur un évaporateur rotatif sous pression rédui-3

  
 <EMI ID=585.1> 

  
Le concentré 4 pH réglé est appliqué à une colonne de XAD-2, dimensions du lit 3,8 sur 50 cm, qui a été préalablement lavée avec 3 litres d'acétone aqueuse à 60% (v/v), et ensuite

  
 <EMI ID=586.1> 

  
 <EMI ID=587.1> 

  
(poids/volume) de chlorure de sodium dans de l'eau désionisée. On laisse descendre le concentré appliqué au niveau du lit. L'antibiotique est élue avec de l'eau désionisée à un débit de

  
 <EMI ID=588.1> 

  
cune, à partir de la première application de l'échantillon. La bioactivité apparaît dans les fractions 6 à 22, avec un pic aux fractions 9 et 10. On combine les fractions 9 à 20 pour traitement ultérieur. Des fractions préparées d'une manière

  
 <EMI ID=589.1> 

  
par évaporation sur un évaporateur rotatif sous pression réduite. 

  
Le concentré est adsorbé sur une colonne de Dowex-1 x 4 (Cl-) en particules de moins de 0,037 mm avec des dimen-

  
 <EMI ID=590.1> 

  
d'eau désionisée et l'antibiotique est élue avec 2 litres de

  
 <EMI ID=591.1> 

  
Le pic principal d'antibiotique est élue dans les fractions 142 à 163. Les fractions 146 à 157 qui y sont contenues sont combinées pour traitement ultérieur.

  
Les fractions combinées 146 à 157 sont concentrées

  
 <EMI ID=592.1> 

  
nisée. Après avoir fait descendre le concentré au niveau du

  
 <EMI ID=593.1>  par minute. On recueille des fractions de 2,9 cm<3>.

  
Le pic principal d'antibiotique est élue dans les fractions 63 à 70. On combine les fractions 64 et 65 pour traitement ultérieur.

  
Les fractions 64 et 65 combinées sont évaporées sur un évaporateur rotatif sous pression réduite à 2 cm<3> et ensuite congelées en coquille et lyophilisées dans une fiole de

  
14 cm<3> à bouchon vissé pendant 8 heures pour donner 2,25 mg d'antibiotique 890A&#65533; sensiblement pur. Le groupe N-acétyle est clivé comme décrit ci-dessus pour donner la base libre :

  

 <EMI ID=594.1> 


  
 <EMI ID=595.1> 

  

 <EMI ID=596.1> 


  
Un tube de culture lyophilisée de Streptomyces

  
 <EMI ID=597.1> 

  
sont contenu est mis en suspension dans un tube contenant 0,8 cm<3> de sels de Davis stériles ayant la composition suivante :

  

 <EMI ID=598.1> 
 

  
On utilise cette suspension pour inoculer quatre milieux solides pour culture inclinée constitués de milieu A ayant la composition suivante :

  
Milieu A

  

 <EMI ID=599.1> 


  
pH : on le règle à 7,2 en utilisant NaOH

  
Les milieux inclinés inocr'&#65533;s sont mis à incuber pendant une semaine à 27-28[deg.]C et ensuite conservés à 4-6[deg.]C jusqu'à utilisation (pas plus de 21 jours).

  
Une portion de 1/3 du développement végétatif des quatre cultures su milieu incliné est utilisée pour inoculer
12 erlenmeyers de 250 cm<3> à chicanes contenant 50 cm<3> de milieu B ayant la composition suivante :

  
Milieu B

  

 <EMI ID=600.1> 


  
pH : on le règle à 6,5 en utilisant HC1 ou NaOH

  
+Ardamine : Yeast Products Corporation

  
*Solution de tampon phosphate

  

 <EMI ID=601.1> 


  
Le flacon de développement de germes est secoué pendant un jour à 27-28[deg.]C sur une secoueuse à 220 tpm (course

  
 <EMI ID=602.1>  

  
44 erlenmeyers de production de 2 litres, contenant chacun 200 cm<3> de Milieu C, sont inoculés avec 8 cm<3> par flacon de la production du flacon de développement de germes. Le milieu C a la composition suivante :

  

 <EMI ID=603.1> 


  
pH : on le règle à 7,2-7,4 en utilisant NaOH

  
Après l'inoculatio, les flacons de production sont

  
 <EMI ID=604.1> 

  
On récolte la production des flacons et on détermine son activité en utilisant des plaques d'essai normales contenant

  
 <EMI ID=605.1> 

  
en utilisant des disques d'essai de 1,27 cm trempés dans des échantillons de bouillon centrifugé. Les échantillons.-sont

  
 <EMI ID=606.1> 

  
nécessaire. Les résultats sont présentés dans le tableau cidessous : 

  

 <EMI ID=607.1> 


  
 <EMI ID=608.1> 

  
par cette fermentation -est refroidi à 3[deg.]C et centrifugé en portions de 200 cm<3> à 9000 tpm pendant 15 minutes chacune. Aux

  
 <EMI ID=609.1> 

  
On répète la fermentation ci-dessus dans des conditions identiques, à ceci près que les 44 erlenmeyers de production de 2 litres sont inoculés avec 7 cm<3> par flacon de la du lit 4,9 cm x 47 cm) qui a été lavée avec 5 litres d'acé-

  
 <EMI ID=610.1> 

  
nisée et 5 litres de solution à 50 g/1 de NaCl dans de l'eau

  
 <EMI ID=611.1> 

  
qu'on fait écouler chaque fois dans la colonne-au niveau du lit. Quand l'application est terminée, on applique trois portions de 20 cm<3> d'eau désionisée et on les fait descendre

  
 <EMI ID=612.1> 

  
l'eau désionisée à un débit de 20 cm<3> par minute. Toutes les

  
 <EMI ID=613.1> 

  
température ambiante (24[deg.]C) et les fractions qui sont êluêes sont refroidies rapidement dans un bain de glace immédiatement

  
 <EMI ID=614.1> 

  
L'activité antibiotique apparaît dans les fractions 2 à 21, comme mesuré par essai sur des plaques contenant

  
 <EMI ID=615.1> 

  
première application d'eau désionisée). On combine les fractions 6 à 21.

  
Les fraction combinées 6 à 21 sont concentrées à

  
 <EMI ID=616.1> 

  
sion réduite et ensuite diluées à 112 cm<3> par addition d'eau désionisée. On applique le concentré à une colonne (dimensions de lit 2,2 cm x 21 cm) de Dowex-1 x 4 (Cl-) en particules de moins de 0,037 mm. On lave la colonne avec 20 cm<3> d'eau désionisée et on élue les antibiotiques avec 2 litres de 0,07M

  
 <EMI ID=617.1> 

  
un débit de 1,6 cm<3> par minute. On recueille des fractions de

  
 <EMI ID=618.1> 

  
activité et sont combinées. 

  
Ces fractions combinées sont concentrées par évaporation sur un évaporateur rotatif sous pression réduite à

  
 <EMI ID=619.1> 

  
NaOH. La solution est concentrée encore à 5 cm&#65533; et appliquée

  
 <EMI ID=620.1> 

  
0,037 à 0,074 mm. L'échantillon est lavé dans le lit de la colonne avec deux portions d'eau désionisée de 1 cet chacune production du flacon de développement de gerces. Le pH et les résultats des essais sont indiqués dans le tableau ci-dessous :

  

 <EMI ID=621.1> 


  
 <EMI ID=622.1> 

  
par cette fermentation est refroidi à 3[deg.]C et centrifugé en portions de 200 cm<3> à 9000 tpm pendant 15 minutes chacune. Au

  
 <EMI ID=623.1> 

  
Le liquide surnageant provenant du bouillon centrifugé résultant des deux fermentations ci-dessus dans le présent .exemple est combiné pour donner un volume total de 13 litres.

  
Le liquide surnageant combiné est passé à travers une colonne de Dowex-1-x 2 (Cl-), particules de 0,149 à 0,297

  
 <EMI ID=624.1> 

  
de 60 cm<3> par minute. La colonne est lavée avec 1 litre d'eau désionisée et on élue l'antibiotique avec 5 litres de solu-

  
 <EMI ID=625.1> 

  
essaie les fractions sur des plaques contenant Salmonella gallinarum MB1287.

  
L'activité antibiotique apparaît dans les fractions

  
3 à 26, avec un pic aux fractions 5 et 6. Les fractions 5 à

  
9 sont combinées pour traitement ultérieur. Le pH des fractions

  
 <EMI ID=626.1> 

  
Les fractions combinées 5 à 9 sont concentrées à
150 cm par évaporation sur un évaporateur rotatil sous pression réduite et appliquée à une colonne de XAD-2 (dimensions  et élue avec de l'eau désionisée à un débit de 0,6 cm<3> par minute. On recueille dix fractions de 3,3 cm<3> suivies de

  
 <EMI ID=627.1> 

  
fractions 62, 63, 64 et 65 sont congelées et lyophylisées individuellement dans des fioles en verre de 14 cm<3> et conservées

  
 <EMI ID=628.1> 

  
profite de la résistance relativement plus grande de l'antibiotique 890A3 à la dégradation par la pénicillinase, comme suit :

  
On combine la fraction 63 de la colonne de Bio-Gel avec les fractions 61, 66, et 67 de la colonne de Bio-Gel. A ces quatre fractions combinées, on ajoute 0,2 cm<3> de tampon

  
 <EMI ID=629.1> 

  
supplémentaires à la température ambiante, on ajoute encore 0,2 cm<3> de pénicillinase et après deux heures supplémentaires à la température ambiante, le mélange de réaction est refroidi dans un bain de glace. Le mélange de réaction final est dilué à 15 cet par addition de 5 cm<3> d'eau désionisée.

  
Le mélange de réaction est adsorbé sur une colonne

  
 <EMI ID=630.1> 

  
combinées.

  
 <EMI ID=631.1> 

  
par évaporation sur un évaporateur rotatif sous pression réduite et-on appliqué le concentré à une colonne (2,2 x 70 cm) de 

  
 <EMI ID=632.1>  cinquante fractions de 2,65 CET.

  
On combine les fractions 66 à 70 et les échantillons combinés sont concentrés à 1,5 cet par évaporation sur un évaporateur rotatif sous pression réduite et le concentré est con-

  
 <EMI ID=633.1> 

  
N-acétyle est clivé comme décrit ci-dessus pour donner la base libre 

  

 <EMI ID=634.1>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1 - Un composé ayant la structure : <EMI ID=635.1>
    et ses dérivés sels, esters, éthers et amides pbarmaceutiquement acceptables;
    où :
    X et Y sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène, R, -OR, <EMI ID=636.1>
    tandis que Y ou X, respectivement, est R, et que X et Y ne peuvent pas être tous deux de l'hydrogène or R en même temps ;
    R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi R, l'hydrogène et les groupes nitro, hydroxyle, alcoxyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, amino, mono-, di- et trialcoylamino où les portions alcoyle comprennent chacune de 1 à 6 atomes de carbone ; R <1> et R <2> peuvent être reliés ensemble pour former un groupe hétéroaryle ou hétérocycle mono- ou bicyclique substitué ou non comprenant (en même temps que l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés) de 4 à 10 atomes de carbone, dont un ou plusieurs peuvent être des hétéro-atomes supplémentaires choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ;
    R, R <1> et R2 sont des radicaux choisis parmi les suivants, substitués ou non : cyano; hydrogène, carbamoyle ; carboxyle ; alcoxycarbonyle et alcoyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone ; alcényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone ; alcynyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle ayant <EMI ID=637.1>
    de 4 à 12 atomes de carbone ; cycloalcényle, cycloalcénylacényle et cycloalcénylalcoyle ayant de 3 à 10, de 4 à 12 et de 4 à 12 atomes de carbone,respectivement; aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone,aralcoyle, aralcényle et aralcynyle ayant de 7 à 16 atomes de carbone ; hétéroaryle et hétéroaralcoyle mono- et bicycliques comprenant de 4 à 10 atomes dans les cycles, dont un ou plusieurs sont des hétéro-atomes choisis paxmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, et la portion alcoyle du radical hétéroaralcoyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone ; hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle mono- et bicycliques comprenant de 4 à 10 atomes de carbone dans les cycles dont un ou plusieurs sont des . hétéro-atomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote et la portion alcoyle du radical hétérocyclylalcoyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone environ; <EMI ID=638.1>
    <EMI ID=639.1>
    suivants : chloro, bromo, iodo et fluoro ; azido ; alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; thio ; sulfo ; phosphore ; cyanothio (-SCN); nitro ; cyano ; amino ; hydrazino ; amino et hydrazino mono-, di- et trialcoylés
    où le groupe alcoyle a de 1 à 6 atomes de carbone ; hydroxyle ; alcoxyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; alcolthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; carboxyle; oxo ; alcoxycarbonyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone
    dans la portion alcoxyle ; acyloxy ayant de 2 à 10 atomes de carbone ; carbamoyle et mono- et dialcoylcarbamoyle où les groupes alcoyle ont chacun de
    1 à 4 atomes de carbone.
    2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    Y est -NR <1>R<2> et X est de l'hydrogène ou R.
    3 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    <EMI ID=640.1>
    5 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est choisi parmi l'hydrogène, R, -OR et -SR et X est -OR ou -SR.
    6 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que
    <EMI ID=641.1>
    suivants, substitués ou non : alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle
    <EMI ID=642.1>
    de 4 à 7 atomes de carbone, respectivement ; aralcoyle et aralcényle ayant de 7 à 10 atomes de carbone ; et hétéroaralcoyle monocycliques ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle, dont un ou plusieurs sont choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote et de 1 à 3 atomes de carbone flans la portion alcoyle ; le ou les substituants au noyau ou sur la chaîne par rapport à la définition
    <EMI ID=643.1>
    mes de carbone ;
    Il- est choisi parmi : l'hydrogène et les groupes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone; <EMI ID=644.1>
    ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; alcoylthioalcoyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ; et les radicaux suivants, substitués ou non : phényle, benzyle,
    <EMI ID=645.1>
    coyle monocycliques ; où le ou les substituants sont choisis parmi les suivants : chloro, fluoro, hydroxyle, alcoxyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
    <EMI ID=646.1>
    7 - Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que
    <EMI ID=647.1>
    vants, substitués ou non : alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; alcényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, cyclo-
    <EMI ID=648.1>
    à 7 atomes de carbone, respectivement ; aralcoyle et aralcényle ayant de 7
    à 10 atomes de carbone ; et hétéroaralcoyle monocycliques ayant de 5 à 6 atomes de carbone, dont un ou plusieurs sont choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote et ayant de 1 à 3 atomes de -carbone dans la portion alcoyle ; où le ou les substituants au noyau ou sur la chaîne par rapport o la défini-
    <EMI ID=649.1>
    alcoxyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, dialcoylamino ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans chaque portion alcoyle et alcoylthio ayant de 1 à 3 atomes
    de carbone.
    8 - Un composé selon la revendication. 6, caractérisé en ce que R<1> et R<2> sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et alcényle ayant 2 à 6 atomes de carbone
    et R est choisi indépendamment parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, alcoxy-alcoyle, mono--et dialcoylaminoallyle où les fractions alcoyle comprennent chacune de 1 à 6 atomes de carbone, aminoalcoyle ayant
    <EMI ID=650.1>
    et les groupes suivants, substitués ou non; phényle, benzyle, phénéthyle, hétéroaryle, hétéroalcoyle, hétérocyclyle et hétéro-
    <EMI ID=651.1>
    <EMI ID=652.1>
    <EMI ID=653.1>
    alcényle, nitro, amino et phényle.
    10 - Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que
    R est choisi parmi l'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, méthoxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxyméthyle, aminométhyle, aminoéthyle, aminopropyle, diméthylaminoéthyle, méthylaminométhyle, trifluorométhyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, phényle, benzyle, phénéthyle,
    <EMI ID=654.1>
    R<2> sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tbutyle, allyle et benzyle.
    11.- Composé selon la revendication 8, caractérisé
    <EMI ID=655.1>
    l'hydrogène et les groupes alcoyle et aminoalcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone.
    12.- Composé selon la revendication 11, caractérisé
    <EMI ID=656.1>
    sente des groupes aminoalcoyle.
    13.- Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que R représente un groupe aminoéthyle de structure
    <EMI ID=657.1>
    <EMI ID=658.1>
    <EMI ID=659.1>
    groupes alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone. 15 - Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il a la structure <EMI ID=660.1>
    1.6 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu il a la structure <EMI ID=661.1> <EMI ID=662.1>
    a la structure
    <EMI ID=663.1>
    <EMI ID=664.1>
    la structure <EMI ID=665.1> où A est une portion sel anionique pharmaceutiquement acceptable.
    19 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il a la structure
    <EMI ID=666.1>
    20- Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il a la structure
    <EMI ID=667.1>
    21 - Un composé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il a la structure
    <EMI ID=668.1>
    où R est un groupe 4-thiazolyle.
    <EMI ID=669.1>
    a la structure
    <EMI ID=670.1>
    23 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il a la structure <EMI ID=671.1> 24 - Un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il a la structure
    <EMI ID=672.1>
    25 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il a la structure
    <EMI ID=673.1>
    26 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il <EMI ID=674.1> <EMI ID=675.1>
    a la structure
    <EMI ID=676.1>
    <EMI ID=677.1>
    a la structure
    <EMI ID=678.1>
    <EMI ID=679.1> 29 - Un composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'ila
    <EMI ID=680.1>
    où A est une portion sel anionique pharmaceutiquement acceptable.
    30 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la structure
    <EMI ID=681.1>
    dans laquelle :
    <EMI ID=682.1>
    l'hydrogène et les groupes alcoyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone; phénacyle substitué au noyau où le substituant est du chlore, du brome, du fluor ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; alcoxyalcoyle où la portion alcoxyle est à chaîne ouverte ou cyclique et comprend de 1 à 6 atomes de carbone et la portion alcoyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone ; alcanoyloxyalcoyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone, halogéno et perhalogénoalcoyle où l'halogène est du chlore, du brome, du fluor et la chaîne alcoyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone ; alcényle ayant de 2 à 10 atomes-de
    <EMI ID=683.1>
    aminoacétoxyalcoyle ayant de 4 à 21 atomes de carbone ; alcanoyla midoalcoyle ayant de 2 à 13 atomes de carbone ; aralcoyle où la portion alcoyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone et la portion aryle comprend de 6 à 10. atomes
    <EMI ID=684.1>
    zote; aralcoyle et hétéroaralcoyle substitués au noyau où le substituant est choisi parmi le chlore, le: fluor, le brome, l'iode et les groupes alcoyle in-
    <EMI ID=685.1>
    gène, le soufre ou l'azote et la portion alcoyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone ; aryle et aryle substitué au noyau comprenant de 6 à 10 atomes
    de carbone dans le cycle et où le substituant au noyau est choisi parmi les suivants : hydroxy, alcoyle inférieur comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, chloro, fluoro, bromo, alcoylthioalcoyle comprenant de 2 à 12 atomes de carbone ; cycloalcoylthioalcoyle comprenant de 4 à. 12 atomes de carbone ; acylthioalcoyle où la portion acyle comprend 2 à 10 atomes de carbone et la por-
    <EMI ID=686.1>
    gène, un groupe acyle et R3 .
    31- Un composé selon la revendication 30, caractérisé en ce que :
    <EMI ID=687.1>
    formyle, acétyl, propionyle, butyryle, chloroacétyle,
    méthoxyacétyle, aminoacétyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle,
    méthylcarbamoyle, éthylcarbamoyle, phénylthiocarbonyle,
    3-aminopropionyle, 4-aminobutyryle, N-méthylaminoacétyle,
    N,N-diméthylaminoacétyle, N,N,N-triméthylaminoacétyle,
    <EMI ID=688.1>
    propionyle, N,N,N-triéthylaminoacétyle, pyridiniumacêtyle,
    guanylthioacétyle, guanidinoacétyle, 3-guanidinopropionyle,
    N<3> -méthylguanidinopropionyle, hydroxyacétyle, 3-hydroxy-
    propionyle, acryloyle, propynoyle, malonyle, phénoxycarbonyle,
    amidinoacétyle, acëtamidinoacétyle, amidinopropionyle,
    acétamidinopropionyle, guanyluréidoacétyle, guanylcarbamoyle,
    carboxyméthylaminoacétyle, sulfoacétylaminoacétyle, phosphono-
    <EMI ID=689.1>
    benzoyle, 0-aminobenzoyle, <EMI ID=690.1> où M est de l'hydrogène ou un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux et
    <EMI ID=691.1>
    t-butyle, phénacyle, p-bromophénacyle; pivaloyloxyméthyle, 2,2,2-trichloroéthyle, allyle, 3-méthyl-2-butenyle, 2-méthyl-2-propenyle, benzyle, benzylhydryle, p-t-butylbenzyle, phthalidyle, phényle, 5-indanyle, acétylthiométhyle,
    <EMI ID=692.1>
    pivaloylthiométhyle, méthylthiométhyle.. 32 - Un procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la revendication 2, selon lequel on traite
    <EMI ID=693.1>
    ou un dérivé 0- et/ou carboxylé approprié de ce composé avec un imido
    <EMI ID=694.1>
    ou un imido halogénure
    <EMI ID=695.1>
    <EMI ID=696.1>
    33 - Un procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la revendication 2, selon lequel on traite
    <EMI ID=697.1>
    ou un dérivé 0--et/OU carboxylé approprié de ce composé avec une amine,
    -j 2
    <EMI ID=698.1>
    34 - Un procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite
    <EMI ID=699.1>
    ou un dérivé 0- et/ou carboxylé approprié de ce composé avec <EMI ID=700.1> <EMI ID=701.1>
    <EMI ID=702.1>
    la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite
    <EMI ID=703.1>
    <EMI ID=704.1>
    le groupe qui part, est -OR ou -SR.
    36 - Un procédé pour préparer un composé tel que défini dans la revendication 4, selon lequel on traite
    <EMI ID=705.1>
    ou un dérivé 0- et/ou carboxylé approprié de ce composé avec un agent d'alcoylation choisi de manière à donner
    <EMI ID=706.1>
    <EMI ID=707.1>
    37 - Un procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la revendication 5, selon lequel on traite
    <EMI ID=708.1>
    ou un dérivé 0- et/ou carboxylé de ce composé avec un agent d'alcoylation choisi de manière à donner
    <EMI ID=709.1>
    <EMI ID=710.1> 38.- A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 1 à 31 et un véhicule pharmaceutique.
    39.- Une composition pharmaceutique comprenant, dans une forme de dosage unitaire, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 31 et d'un véhicule pharmaceutique. Le soussigné n'ignore pas qu'aucun document joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature à apporter, soit à la description, soit aux dessins, des modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.
    Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement la demande de brevet susdite si celle-ci ne l'était pas en tout ou
    en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.
    Il autorise l'administration à joindre cette note au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.
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