CS226166B2 - Způsob přípravy derivátů thienamycinu - Google Patents

Způsob přípravy derivátů thienamycinu Download PDF

Info

Publication number
CS226166B2
CS226166B2 CS767482A CS748276A CS226166B2 CS 226166 B2 CS226166 B2 CS 226166B2 CS 767482 A CS767482 A CS 767482A CS 748276 A CS748276 A CS 748276A CS 226166 B2 CS226166 B2 CS 226166B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
thienamycin
methyl
carbon atoms
formula
group
Prior art date
Application number
CS767482A
Other languages
English (en)
Inventor
Burton G Christensen
William J Leanza
Keenneth J Wildonger
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CS226166B2 publication Critical patent/CS226166B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předložený vynález se týká určitých substituovaných N-metylénderivétů nového antibiotika thienamycinu. Tyto sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli, étery, estery a amidy jsou použitelné jako antibiotika. Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy těchto sloučenin.
Thienamycin je nárokován v USA patentu č. 3 950 057 z 13. dubna 1976 a v předloženém vynálezu je používán jako výchozí materiál při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu.
Thienamycin je sloučenina strukturního vzorce I
OH (I) sch2ch2nh2
COOH
Substituované deriváty N-metylénthienamycinu podle předloženého vynálezu mohou být znázorněny následujícími strukturními vzorci II
OH sch2ch2n=c-x
COOH I (II)
2261 66
2261 66 které v závislosti na bazicitě aminického atomu dusíku (funkce typu metylénovýeh substituentů X a X) mohou odpovídat vnitřní soli vzorce II
OH
SCH,CH,N—Ccoo® · í (II) která je kanonickou formou jedné rezonanční struktury, které například pro význam X je -Hr' Sp a X je R, má vzorec II
OH ©
SCH2CH2NÍ^-C -u^NR1R2 COO® i (II)
Pro cem II jednoduchost sloučeniny podle předloženého vynélezu mohou být reprezentovány vzorThN = C - X
I *- COOH (II) kde Th je bicyklické jádro thienamycinu a jeho hydroxylové, aminické a karboxylové funkční skupiny jsou uvedeny a kde X a X mají význam uvedený níže.
Sloučeniny podle předloženého vynélezu také zahrnují sloučeniny obecného vzorce Ha
OR3 (Ha) sch2ch2n=c—X COX'r3' I které také mohou existovat ve formě soli vzorce Ila
OR3
L O: ©
sch2ch2nh=c—X COX'r3' I
A® nebo které jsou pro jednoduchost znázorněny použitím výše uvedeného symbolu jako sloučeniny vzorce Ila
Th·
Γ OR3 ©
-NH=C-X
I
Y
COX'fí3
A© (Ila) kde nerozhodující anion A je vybrán tak, že poskytuje farmaceuticky vhodné soli, jako jsou halogen^dy (chloridy, bromidy apod.), sulfáty, fosfáty, citráty, acetéty, benzoáty a kde R3, X* a R3 jsou na sobě nezávisle vybrány ze skupin, uvedených déle:
X* je atom kyslíku, síry nebo NR#, kde R* je atom vodíku-nebo R3 ,
R3 je^atom vodíku nebo je vybrán tak, že tvoří farmaceuticky vhodné soli, estery, anhydridy (R3 je acyl) a amidy, přičemž tyto části molekuly jsou takové, které jsou známé z literatury bicyklických bets-laktamových antibiotik a tyto části molekuly jsou blíže vyjmenovány níže,
R3 je 1. acyl (obecně skupina OR3 je klasifikována jako ester) nebo 2. R3 je vybrané ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, alkenyl, arylalkyl apod. (tato skupina OR3 je obecně klasifikována jako éter), RJ může být také atom vodíku.
Výraz acyl zahrnuje alkanoyly včetně derivátů a jejich analogů, jako jsou thioanalogy, kde karbonylový atom kyslíku je nahrazen za atom síry, jakož i sirné a fosforečné acylové analogy, jako je substituovaný sulfonyl, sulfinyl a sulfenyl a substituované zbytky pětimocného a trojmocného fosforu, jako jsou substituované fosforité, fosforečné, fosfonité a fosfonové zbytky. Tyto zbytky R3 podle předloženého vynálezu jsou blíže vypočteny níže.
Stále jsou zapotřebí nové antibiotika. Vzhledem k Širokému používání antibiotik nemají tyto stálou účinnost, nebol vznikají rezistentní kmeny pathogenů. Kromě toho známé antibiotika mají nevýhodu v tom, že jsou účinná pouze proti určitým typům mikroorganismů. Proto stále pokračuje výzkum nových antibiotik.
Neočekávaně bylo nyní nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají Široké spektrum antibiotického účinku a jsou použitelné pro léčení živočichů a lidí a pro použití v nežívočiěných systémech.
Podle předloženého vynálezu se připravují nová antibiotika, která mají základní strukturu jádra thienaaycinu (I), ale které se vyznačují tím, že jsou substituovanými N-metyl.énderiváty thienamycinu. Tato antibiotika jsou aktivní vůči Širokému spektru pathogenů, které zahrnují jak gram-pozitivní bakterie,jako je S, aureus, Streptomyces pyogenss a B. subtilis a gram-negativní bakterie, jako jsou E. coli, Próteus morganii, Klebsiella, Sorratia a Pseu-» domonas.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy derivátů thienamycinu obecného vzorce IX
OH
kde
X je atom vodíku nebo S,
Y je skupina -Ní? R2,
2
R , R a R jsou na sobě nezávislé a znamenají atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce X
OH
-N-SCH2CH2NH2
COOH (I) nebo vhodný 0- a/nebo karboxyl-derivát s imidoesterem obecného vzorce III
Νη’η2
R-C-X°R** (III) nebo s imidohalogenidem obecného vzorce IV r’r2n® =c-x'
I
R
Θ (IV) kde R, R1 a R2 mají výše uvedený význam, -X°R je odštěpující se skupina, kde X° je atom kyslíku nebo síry, R je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a X* je atom halogenu, za vzniku slou čeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se s výhodou připravují z thlenamycinu (I výše) Sloučeniny podle předloženého vynálezu vzorce Ila výše, kde sekundární alkoholická skupina a/nebo karboxylové skupina jsou obměněny, se s výhodou připraví bu3 z odpovídajících 0-, karboxyl- nebo 0- a karboxyl-derivátú thlenamycinu nebo $e sloučenin ^zorce II nebo thienamycinu následované dalěí reakcí zavedení zbytků R3 a R3 (nebo -X*R3 ) nebo jejich kombinací. Tyto výchozí materiály jsou plně uvedeny v následujících USA patentech, které jsou zde uvedeny jako odkazy: USA patent č. 4 20S 330, který nárokuje O-deriváty thlenamycinu (estery a étery sekundárních alkoholických skupin thlenamycinu), sloučeniny strukturního vzorce Ia
OR3
O’
Nsch2ch2nh2
COOH (Ia) též se uvádějí N-acylderiváty thlenamycinu strukturního vzorce Ib
OH
-N ._sch2ch2nr1'r2' “COOH (lb)
2 kde S a R jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a acylj výraz acyl je definován, jak je uvedeno v odkazu na přihlášku níže.
USA patent, č. 4 181 773 uvádí karboxyderiváty thienamycinu strukturního vzorce lc
OH
J O—ονΠ2'·
--L—COX'r3' (lc) táž se uvádějí N-aeyl a karboxyderiváty thienamycinu strukturního vzorce Id
OH
USA patent č. 4 226 870 uvádí N-acyl a 0- a karboxylderiváty thienamycinu strukturního vzorce le
OR2
----__sch2ch2na1'r2'
---N-U-COX'r3' (le)
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vzorce Ha se mohou připravit z odpovídajících derivátů Ia, lb, lc, Id, le nebo se mohou sloučeniny vzorce Ila připravit přímo z thien^mycinu vzorce I. (I —-> II) a následující obměnou se pak zavede substituent a/nebo X*R~® (II—> Ha), jak je popsáno ve výše uvedených USA patentech.
Zbytky R , RJ , X* a acyl (R a R^ ve vztahu k.strukturám Ia, lb, lc, Id, le jsou definovány následujícím způsobem:
i *
Identifikace zb.vtku -COX^R2
V obecněla ^významu sloučenin podle předloženého vynálezu (Ila, výše) zbytky reprezentované ~COX*r3 jsou mezi jiným, -COOH (X* je atom kyslíku a íP je„atom vodíku) a veškeré zbytky známé jako účinné farmaceuticky vhodné estery, anhydridy (E^ je acyl) » amidy u bicyklických beta-laktamových antibiotik, jako jsou cefalosporiny a peniciliny a jejich analoga.
□ '
Vhodné zbytky (R ) zahrnují běžné chránící nebo karboxyl blokující skupiny. Výraz blokující skupina se zde používá ve stejném smyslu,jak je uvedeno v USA patentu číslo 3 697 515, který je zde uveden jako odkaz. Farmaceuticky vhodné deriváty thienamycinu podle předloženého vynálezu spadající do této skupiny jsou uvedeny níže. Vhodné blokující estery zahrnuji ty, které jsou vybrané z následujícího seznamu, který je formulován jalfo příkladný, nikoliv jako vyčerpávající seznam možných esterových skupin kde X' = 0 a R^ jsou:
I. R^ = CRaRbRc, kde alespoň jeden ze substituentů RaRb a R° je donorem elektronů, například p-metoxyfenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 9-anthryl, metoxyl, CHgSCH^, tetrahydrofur-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, nebo fur-2-yl. Zbylé substituenty Ra, R*3 a R° mohou být atomy vodíku nebo organické substituenty. Vhodné esterové skupiny tohoto typu zahrnují p-metoxybenzyloxykarbonyl a 2,4,6-trimetylbenzyloxykarbonyl.
II. R^ = CRaRbRc, kde alespoň jeden ze substituentů Ra, Rb a R° je skupina přitahující elektrony, například benzoyl, p-nitrofenyl, 4-pyridyl, triohlormetyl, tribrommetyl, jodmetyl, kyanometyl, etoxykarbonylmetyl, arylsulfonylmetyl, 2-dimetylsulfoniummetyl, o-nitrofenyl nebo kyanoskupina. Vhodné estery tohoto typu zahrnují benzoylmetoxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-pyridylmetoxykarbonyl, 2,2,2-trichloretoxykarbonyl a 2,2,2-tribrometoxykarbonyl.
III. R^ = CRaRbRc, kde alespoň dva ze substituentů Ra, Rb a Rc jsou uhlovodíkové zbytky, jako je alkyl, například metyl nebo etyl nebo aryl, například fenyl a zbylé skupiny Ra, Rb a R°, jestliže se jedná o jednu, jsou atomy vodíku. Vhodné estery tohoto typu jsou terc.butoxykarbonyl, terč.aryloxykarbonyl, difenylmetoxykarbonyl a trifenylmetoxykarbonyl.
IV. R^ = R*\ kde R^ je adamantyl, 2-benzyloxyfenyl, 4-metylthiofenyl nebo tetrahydropyran-2-yl.
Silylestery, spadající do této kategorie blokujících skupin se s výhodou připraví z halogensilanů nebo silazanů vzorce:
R43SíX'; R42SiX’2; R43Si.NR42; R43Sí.NH.COR4; R43Si.NH.CO.NH.SiR43; R4NH.CO.NH.SíR43 nebo R4C(OSiR43); HN(SíR43)2, kde X‘ je atom halogenu, jako je atom chloru nebo bromu a kde různé skupiny R4, které mohou být stejné nebo různé,jsou atomy vodíku nebo alkyly, například metyl,· etyl, n-propyl, isopropyl, aryl, například fenyl nebo arylalkyl, například benzyl.
Obecněji uvedeno, farmaceuticky vhodné deriváty karboxylu podle předloženého vynálezu jsou ty, které jsou odvozeny reakcí thienamycinu nebo N-chróněného thienamycinu, jako je N-acylovaný thienamycin, s alkoholy, fenoly, merkaptany, thiofenoly, acylačnlmi reakčními činidly apod. Například estery a amidy jsou výchozí sloučeniny uvedené vý§e a konečné produkty mají následující skupinu v poloze,2-thienamycinového jádra: -COX'r3 , kde X' je atom kyslíku, síry nebo NR' (R' je H nebo R^ ) a R je alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, jako je metyl, etyl, t-butyl, pentyl, decyl apod.; karbonylmetyl, včetně fenaeyl, p-bromfenacyl, p-t-butylfenaoyl, acetoxyacetylmetyl, pivaloxyacetylmetyl, karboxymetyl, a jejich alkyl- a arylestery, alfa-karboxy-alfa-isopropyl; aminoalkyl včetně 2-metylaminoetyl, 2-dietylaminoetyl, 2-acetamidoetyl, ftelimidometyl, sukcinimidometyl; alkoxyalkyl, kde alkoxylová část má 1 až 10, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a která může být nerozvětvená nebo rozvětvená nebo cyklická a alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je metoxymetyl, etoxymetyl, isopropoxymetyl, decyloxymetyl, etoxypropyl, decyloxypentyl, cyklohexyloxymetyl apod.; alkanoyloxyalkyl, kde alkanoyloxylová část je nerozvětvená nebo rozvětvená 8 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová část má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, acetoxyetyl, propionyloxyetyl, acetoxypropyl apod.; halogenalkyl, kde halogen je atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu a alkylová část je nerozvětvená nebo rozvětvená s 1 až 6 atomy uhlíku, například 2,2,2-trichloretyl, trifluoretyl, 2-brompropyl, dljodmetyl, 2-chloretyl, 2-brometyl apod.; alkenyl s 1 až 10 atomy uhlíku, buá nerozvětvený nebo rozvětvený, například allyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 4-butenyl, 4-pentenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-3-butenyl, metallyl, 1,4-cyklohexadien-1-yl-metyl apod.;
alkinyl 3 1 až 10 atomy uhlíku, buá nerozvětvený nebo rozvětvený, například 3-pentenyl, propargyl, ethlnyl, 3-butin-1-yl apod.; alkanoyl, buá nerozvětvený nebo rozvětvený s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je pivaloyl, acetyl, propionyl apod.; aralkyl nebo heteroaralkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku a hetero znamená 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, S nebo N, jako je benzyl, benzhydryl, a substituovaný benzyl, benzhydryl nebo například benzyl nebo benzhydryl substituovaný 1 až 3 substituenty, jako je benzyl, fenoxy, halogen, nižěí alkyl, nižší alkanoyloxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nižší alkoxyl, bydroxyl, nitroskupina, blokovaná karboxyskupina nebo jejich kombinace, například p-chlorbenzyl, o-nitrobenzyl, 3,5-dlnitrobenzyl, p-metoxybenzyl, m-benzoylbenzyl, p-t-butylbenzyl, m-fenoxy benzyl, p-benzoylbenzyl, p-nitrobenzyl, 3,5-dichlor-4-hydroxybenzyl, p-metoxykarbonylbenzyl, p-metoxybenzhydryl, p-karboxybenzyl, poslední je buá volná kyselina, ester nebo sodné sůl, 2,4,6-trimetylbenzyl, p-piveloyloxybenzyl, p-t-butoxykarbonylbenzyl, p-metylbenzyl, p-benzoyloxybenzyl, p-acetoxybenzyl, p-2-etylhexenoylbenzyl, p-etoxykarbonylbenzyl, p-benzoylthiobenzyl, p-benzamidobenzyl, o-pivaloyloxybenzyl, m-pivaloyloxybenzyl, p-isopropoxybenzyl, p-t-butoxybenzyl, jakož i jejich cyklické analogy, 2,2-dimetyl-5-kumaranmetyl, 5-indanyImetyl, p-trimetylsilylbenzyl, 3,5-bis-t~butoxy-4-hydroxybenzyl; 2-thienylmetyl, 2-furylmetyl, 3-t-butyl-5-isothiazolmetyl, 6-pivaloyloxy-3-pyridazinyletyl, 5-fenylthio-1-tetrazolylmetyl apod. (použiti výrazu nižší alkyl nebo nižší alkoxyl znamená řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku), nebo ftalidyl nebo fenyletyl, 2-(p-metylfenyl)-etyl a arylthioalkyl analogy, aryloxyalkyl, kde aryl je 3 výhodou fenyl s 0 až 3 substituenty s výhodou 0 nebo 1 substituenty v ortho nebo para poloze a alkyl má 1 až 6 atomů uhlíku, například (4-metoxy)“fenoxymetyl, fenoxymetyl, (4-chlor)fenoxymetyl, (4-nitro)fenoxymetyl, (4-benzyloxy)fenoxymetyl, (4-metylJfenoxymetyl, (4-benzyloxy)fenoxy»etyl, (4-metyl)fenoxymetyl, (2-metoxy)fenoxymetyl, (1-fenoxy)etyl, (4-amino)fenoxymetyl, (4-metoxy)fenylthiometyl, (4-chlor)fenylthiometyl, fenylthioetyl, aryl, kde aryl je fenyl, 5-indanyl nebo substituovaný fenyl s 0 až 3 substituenty, s výhodou 0 nebo 1 substituenty v ortho nebo para poloze, například (4-metyl)fenyl, (4-hydroxy)fenyl, (4-t-butyl)fenyl, p-nitrofenyl, 3,5-dinitrofenyl nebo p-karboxyfenyl, poslední je buá ve formě volné kyseliny nebo ve formě sodné soli; aralkenyl, kde aryl je fenyl a alkenyl má 1 až 6 atomů uhlíku, jako je 3-fenyl-2-propenyl; aralkoxyalkyl, kde aralkoxyskupina je benzyloxyskupina a alkyl mé 1 až 3 atomy uhlíku, jako je benzyloxymetyl, (4-nitro)benzyloxymetyl, (4-ehlor)benzyloxymetyl, alkylthioalkyl, kde alkylthioskupina má 1 až 10,s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, která může být nerozvštvené nebo rozvětvené, cyklická a alkylové část mé 1 až 6 atomů uhlíku, jako je metylthioetyl, etylthioetyl, cyklohexylthiometyl, decylthiobutyl, metylthiopropyl, isopropylthioetyl, metylthiobutyl apod.
Kromě esterů (a thioeaterú), uvedených výše, spadají do předloženého vynálezu také amidy, to je sloučeniny, kde X' je -NS'-skupina. Příklady těchto amidů jsou ty, kde R* je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, metyl, etyl, fenyl, p-metoxyfenyl, benzyl, karboxymetyl, jnetylthioetyl a heteroaryl; také zahrnuty do substituentu -COX'R^ jsou anhydridy, kde r3 je acyl, například benzyloxykarbonyl, etoxykarbonyl, benzoyl a pivaloyl.
Nejvýhodnější skupiny -COX'S^ podle předloženého vynálezu jsou ty, kde (vzhledem ke struktuře Ila výše) X' je atom kyslíku, síry nebo NR' (R' je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku a nižší alkyl); a R je vybrané ze skupiny zahrnující nižší alkyl, nižší alkenyl, jako je metallyl, 3-metylbutenyl, 3-butenyl apod.; metylthioetyl; benzyl a substituovaný benzyl, jako je p-t-butylbenzyl, s-fenyloxybenzyl, p-pivaloyloxybenzyl, p-nitrobenzyl apod.; pivaloyloxymetyl, 3-ftalidyl a acetoxymetyl, propionyloxymetyl, acetylthiometyl, pívaloylthiometyl, allyl, 4-butenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, fenacyl, acetoxyacetylmetyl, aetoxymetyl, p-acetoxybenzyl, p-pivaloyloxybenzyl, p-isopropoxybenzyl, 5-indanylaetyl, 5-indanyl, benzyloxymetyl, etylthioetyl, metylthiopropyl, metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxyaetyl, diaetylaminoacetoxymetyl, krotonolakton-3-yl a acstamidometyl.
V obecném významu předloženého vynálezu struktura Ila (výše) zbytek RJ je kromě atomu vodíku 1. aeyl (obecně skupina -OlP se klasifikuje jako ester) nebo 2. R^ se vybírá ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, arylalkyl apod. tak, že skupina -0R3 je klasifikovatelná jako éter. Pro esterové sloučeniny (1) R^ se vybírá ze skupiny zahrnující následující definice acylových skupin (p = 1). V takzvaných éterových sloučeninách (2) podle předloženého vynálezu, R^ se vybírá ze stejných acylových zbytků,
II kde karbonylová část -C- nebo obecněji -ΟΧ je vynechána (p = 0); tak R3 se vybírá ze skupiny zahrnující následující zbytky, kde veškeré symboly mají význam uvedený níže:
' 2'
H a R, se vybírají z výše uvedených zbytků, kde p = 1. Tak vzhledem k definici R^, R1 a R2 , acylový zbytek může být mezi jiným substituovaný nebo nesubstituovaný alifatický, aromatický nebo heterocyklický, arylalifatický nebo heterocyklylalifatický zbytek karboxylové kyseliny, substituovaný nebo nesubstituovaný karbamylový zbytek nebo zbytek karbothiové kyseliny. Jedna skupina acylových zbytků může být reprezentována obecným vzorcem:
X
II .. -C-R kde X je atom kyslíku nebo síry a R je atom vodíku, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, jako je alkyl a dialkylaminoskupina, kde alkylový zbytek obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, substituovaný nebo nesubstituovaný, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl, kde alkylový zbytek obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, merkaptoskupina, aryloxyskupina, obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, alhenyl nebo alkinyl obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, aryl, jako je fenyl, arylalkyl, jako benzyl, cykloalkyl obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku nebo heteroaryl nebo heteroaralkyl (mono- a bicyklický), kde alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a heterocyklický kruh obsahuje od 4 do 10 atomů a heteroatom nebo heteroatomy jsou vybrané ze skupiny zahrnující O, K a S. Tyto výše uvedené skupiny mohou být ne substituované nebo substituované zbytky, jako je OH, SH, SR (R je nižší alkyl nebo aryl, jako je fenyl) alkyl nebo alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, jako je Cl, Br, F a J, kyanoskupina, karboxyskupina, sulfaminoskupina, karbamoyl, sulfonyl, azidoskupina, aminoskupina, substituovaná aminoskupina, jako je alkylaminoskupina včetně kvartérní amoniové skupiny, kde alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, halogenalkyl, jako je trifluormetyl, karboxyalkyl, karbamoylalkyl, N-substituovaný karbamoylalkyl, kde alkylová část předcházejících čtyř' zbytků obsahuje 1 až asi 6 atomů uhlíku, amidinoskupina, guanidinoskupina, N-substituovaná guanidinoskupina, guanidino nižší alkyl apod.
Příklady těchto acylových skupin jsou ty, kde R je benzyl, p-hydroxybenzyl, 4-amino-4-karboxybutyl, metyl, kyanometyl, 2-pentenyl, n-amyl, n-heptyl, etyl 3- nebo 4-nitrobenzyl, fenetyl, beta,beta-difenyletyl, métýldifenylmetyl, trifenylmetyl, 2-metoxyfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl,. 2,4,6-trimetoxyfenyl, 3,5-dimetylT4-isoxazolyl, 3-butyl-5-metyl-4-iso9 xazolyl, 5-metyl-3-fenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-chlorfenyl)-5-metyl-4--isoxazolyl, 3-(2,6-dichlorfenyl)-5-metyl-4-isoxazolyl, D-4-amino-4-karboxybutyl, D-4N-benzoylamino-4-karboxy-n-butyl, p~aminobenzyl, o-arainobenzyl, m-aminobenzyl, p-dimetylaminobenzyl, (3-pyridyl)metyl, 2-etoxy-1-naftyl, 3-karboxy~2-chinoxalinyl, 3-(2,6-dichlorfenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-fenyl-4~isoxazolyl, 5-metyl-3-(4-guanidinofenyl)-4-isoxazolyl, 4-guanidinometylfenyl, 4-guanidinometylbenzyl, 4-guanidinobenzyl, 4-guanidinofenyl, 2,6-dimetoxy-4-guanidino, o-sulfobenzyl, p-karboxymetylbenzyl, p-karbamoylmetylbenzyl, m-fluorbenzyl, m-brombenzyl, p-chlorbenzyl, p-metoxybenzyl, 1-naftylnetyl, 3-isothiazolylmetyl, 4-isothiazolylmetyl, 5-isothiazolylmetyl, guanylthiometyl, 4-pyridylmetyl, 5-isoxazolylmetyl, 4-metoxy-5-isoxazolylmetyl, 4-metyl~5-isoxazolylmetyl, 1-imidazolylmetyl, 2-benzofuranyl.metyl, 2-indolylmetyl, 2-fenylvinyl, 2-fenyletinyl, 1-aminocyklohexyl, 2- a 3-thienylaminometyl, 2-(5-nitrofuranyl)-vinyl, fenyl, o-metoxyfenyl, o-chlorfenyl, o-fenylfenyl, p-aminometylbenzyl, l-(5-kyanotriazolyl)metyl, difluormetyl, dichlormetyl, dibrommetyl, 1-(3-metylimidazolyl)metyl, 2- nebo 3-(5-karboxymetylthienyl)metyl, 2- nebo 3-(4-karbamoylthienyl·).metyl, 2- nebo 3-(5-metylthienyl)metyl, 2- nebo 3-(metoxythienyl)metyl, 2- nebo 3-(4-chlorthienyUmetyl, 2- nebo 3-(5-sulfothienyl)metyl, 2- nebo 3-(5-karboxythienyl)metyl, 3-(1,2,5-thiadiazolyl)metyl, 3-(4-metoxy-1 ,2,5-thiadiazolyl)metyl, 2-furylmetyl, 2~(5-nitrofuryl)metyl, 3-furylmetyl, 2-thienylmetyl, 3-thienylmetyl, tetrazolylmetyl, benzamidinometyl a cyklohexylamidinometyl.
Acylové skupiny mohou také být zbytky vzorce
X
Π
-C(CHg) ZR kde X je O nebo S a n je 0 až 4, Z je atom kyslíku, siry, karbonyl nebo atom dusíku a R mó význam uvedený výěe.
Příklady substituentú
-(CH2)nZR· jsou allylthiometyl,.fenylthiometyl, butylmerkaptometyl, alfa-chlorkrotylmerkaptometyl, fenoxymetyl, fenoxyetyl, fenoxybutyl, fenoxybenzyl, difenoxymetyl, dimetylmetoxyetyl, dimetylbutoxymetyl, dimetylfenoxymetyl, 4-guanidinofenoxymetyl, 4-pyridylthiometyl, p-(karboxymetyl)-fenoxymetyl, p-(karboxymetyl)fenylthiometyl, 2-thiazolylthiometyl, p-(sulfo)fenoxymetyl, p-(karboxymetyl)fenylthiometyl, 2-pyrimidinylthiometyl, fenethylthiometyl, 1-(5,6.,7,8-tetrahydronaftyl)oxometyl, N-metyl-4-pyridylthio, benzyloxy, methoxy, ethoxy, fenoxy, fenylthio, amino, methylamino, dimethylamino, pyridiniummetyl, trimetylamoniunl-metyl, kyanometylthiometyl, trifluormetylthiometyl, 4-pyridyletyl, 4-pyridylpropyl, 4-pyridylbutyl, 3-imidazolyletyl, 3-imidazolyipropyl, 3-imidazolylbutyl, 1-pyroloetyl,
1-pyrrolopropyl.a 1-pyrrolobutyl.
Alternativně acylová skupina může být zbytek vzorce
X
-$-CHR k
kde Rmá význam uvedený výše a R’je zbytek, jako je amino skupina, hydroxyl, azidoskupina, karbamoylguanidinoskupina, amidinoskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, jako je Cl,
F, Br, J, sulfaminoskupina, tetrazolyl, sulfoskupina, karboxyl, karbalkoxyskupina, fosfonoskupina apod.
Příklady substituentú vzorce
2261Ó6
-CH-R
jsou alfa-aminobenzyl, alfa-amino-(2-thienyl)metyl, alfa-(metylamino)benzyl, alfa-aminometylmerkaptopropyl, alfa-amino-3- nebo 4-chlorbenzyl, alfa-amino-3- nebo 4-hydroxybenzyl, alfa-amino-2,4-dichlorbenzyl, alfa-amino-3,4-dichlorbenzyl, D(-)-alfa-hydroxybenzyl, alfa-karboxybenzyl, alfa-amino(3-thienyl)methyl D(-)-alfa-amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, alfa-amino(cyklohexyl)metyl, alfa-(5-tetrazolyl)benzyl, 2-thienylkarboxymetyl, 3-thienylkarboxymetyl, 2-furylkarboxymetyl, 3-furylkarboxymetyl, alfa-sulfaminobenzyl, 3-thienylsulfaminometyl, alfa-(N-metylsulfamino)-benzyl, D(-)-2-thienylguanidinometyl, D(-)-alfa-guanidinobenzyl, alfa-guanylureidobenzyl, alfa-hydroxybenzyl, alfa-azidobenzyl, alfa-fluorbenzyl, 4-(5-metoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminometyl, 4-(5-metoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymetyl, 4-(5-metoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymetyl, 4-C5-chlorthienyl)-eminometyl, 2-(5-chlorthienyl)hydroxymetyl, 2-(5-chlorthienyl)-karboxymetyl, 3-(1,2-thiazolyD-aminometyl, 3-(1,2-thiazolyl)-hydroxymetyl, 3-(1 ,2-thiazolyl)-karboxymetyl, 2-0 ,4-thiazolyl)-aminometyl, 2-(i ,4-thiazolyl)hydroxymetyl, 2-(1,4-thiazolyl)karboxymetyl, 2-benzothienylaminometyl, 2-benzothienylhydroxymetyl, 2-benzothienylkarboxymetyl, alfa-sulfobenzyl, alfa-fosfonobenzyl, alfa-diethylfosfonoskupina a alfa-monoetylfosfonoskupina.
Další acylové zbytky této skupiny, kde X = kyslík, jsou zbytky vzorce
Ϊ 45
-cchr4r-> kde R^ a R^ mají význam uvedený níže. R^ je atom vodíku, halogenu, jako je chlór, brom, fluor, jód, aminoskupína, guanidinoskupina, fosfonoskuplna, hydroxyl, tetrazolyl, karboxyl, sulfoskupina nebo sulfaminoskupina a B? je fenyl, substituovaný fenyl, monobicyklický heterocyklický zbytek obsahující jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu, jako je furyl, chinoxalyl, thienyl, chinolyl, chinazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl a podobné substituované heterocykly, fenylthioskupina, fenyloxyskupina, nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklická nebo substituované heterocyklická thioskupina nebo kyanoskupina.
5
Substituenty na částech molekuly R a R mohou byt atomy halogenu, karboxymetyl, guanidinoskupina, guanidinometyl, karboxamidometyl, aminometyl, nitroskupina, metoxyl nebo metyl. Jestliže R^ se vybírá ze skupiny sestávající z atomu vodíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo karboxyskupiny a R^ se vybírá ze skupiny zahrnující fenyl nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh s jedním nebo dvšma atomy síry, kyslíku nebo dusíku jako heteroatomy, jako je tetrazolyl, thienyl, furyl a thienyl, je možno jako příklady uvést následující acylové zbytky: fenylacetyl 3-bromfenylácetyl, p-aminometylfenylacetyl, 4-karboxymetylfenylacetyl, 4-karboxyamidometylfenylacetyl, 2-furylaeetyl, 5-nitro-2-furylacetyl, 3-furylacetyl, 2-thienylacetyl, 5-ehlor-2-thienylacetyl, 5-metoxy-2-thienylacetyl, alfa-guenidino-2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 2-(4-metylthienyl)acetyl, 3-isothiazolylacetyl, 4-metoxy-3-isothiazolylacetyl, 4-isothiazolylacetyl, 3-metyl-4-isothiazolylacetyl, 5-isothiazolylacetyl, 3-chlor-5-isothiazolylacetyl, 3-metyl-1,2,5-oxadiazolylacetyl, 1,2,5-thiadiazolyl-4-acetyl, 3-metyl-1,2,5-thiadiazolylacetyl, 3-chlor-1,2,5-thiadiazolylacetyl, 3-metoxy-1,2,5-thiadiazolylacetyl, fenylthioacetyl, 4-pyridylthioacetyl, kyanoacetyl, 1-tetrazolylacetyl, alfa-fluorfenylacetyl, D-fenylglycyl, 4-hydroxy-D-fenylglycyl, 2-thienylglycyl, 3-thienylglycyl, fenylmalonyl, 3-chlorfenylmalonyl, 2-thienylmalonyl, 3-thienylmalonyl, alfa-fosfonofenylacetyl, alfa-aminocyklohexadienylacetyl, alfa-sulfaminofenylacetyl, alfa-hydroxyfenylacetyl, alfa-tetrazolylfenylacetyl a alfa-sulfofenylacetyl.
Acylový zbytek se může také vybrat ze skupiny obsahující atom síry (1) a atom fosforu (2) /V
1
(0)m (1 (X)n 1
-S-Y° i -P-Y *
II l,.
{0)n Y
1 zV £
kde u vzorce 1 p a n jsou celá čísla 0 nebo 1 a Y° = 0®M®, -R(R),, a h”, kde M® je atom vodíku, kation alkalického kovu nebo organické báze, a B** má význam uvedený výše, například alkyl, alkenyl, aryl a heteroaryl, U vzorce 2 X je 0 nebo S; n = 0 nebo 1 a X* a Y** jsou vybraná se skupiny zahrnující OOiiv, -Κ(Κ)2, Η a ZR1, kde veškerá symboly mají význam uvedený výše, například R'* a ZR jsou alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryloxyskupina, Y* a Y včetně B. částí molekuly se mohou spojit dohromady a tvořit tak cyklický ester, esteramid a amid.
Příklady sloučenin jsou 0-(metylsulfonyl)-thienamycin, O-(p-nitrofenylsulfonyl)thienamycin, O-(p-chlorfenylsulfinyl)thienamycin, O-(o-nitrofenylsulfenyl)thienamycin, O-sulfamoylthienamycin, O-dimetylsulfamoylthienamycin a sodné sůl thienamycin O-sulfonové kyseliny.
Příklady sloučenin vzorce £ jsou 0-(dimetoxyfosfino)thienamycin, 0-(dibenzyloxyfosfino)-thienamycin, 0-(dihydroxyfosfino)thienamycin disodné sůl, O-(dimetoxyfosfinyl)thíenamycin, O-diraetoxyfosfinothioyl)thienamycin, O-(diljenzyloxyfoafinyl)·-thienamycin, a 0-(dihydroxyfosfinyl)thienamycin disodná sůl. Definice R1 a R2 nezahrnuje zbytky a 2.
Zejména výhodná acylové zbytky jsou ty, které jsou vybraná ze skupiny zahrnující běžně známá N-acylblokující nebo chránící skupiny, jako je karbobenzyloxyskupina, na knihu substituovaná karbobenzyloxyskupina, jako je o- a p-nitrokarbobenzyloxyskupina, p-metoxykarbobenzyloxyskupina, chloracetyl, bromacetyl, fenylacetyl, t-butoxykarbonyl, trifluoracetyl, brometoxykarbonyl, 9-fluorfenylmetoxykarbonyl, dichloracetyl, o-nitrofenylsulfeny1, 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, brom-t-butoxykarbonyl, fenoxyacetyl; neacylové chránící skupiny, jako je trinižěí alkylsilyl, například trirse tyl sily 1 a terc.butyldiraetyl,
Následující zbytky podle předcházející definice acylu jsou zejména výhodná pro R^ struktury Ha: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, chloracetyl, metoxyacetyl, aminoacetyl, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, métylkarbamoyl, etylkarbamoyl, fenylthiokarbonyl, 3-aminopropionyl, 4-aminobutyryl, N-metylaminoacetyl, Ν,Ν-dimetylaminoacetyl, Ν,Ν,Ν-trimetylaminoacetyl, 3-(N,N-dimetyl)aminopropionyl, 3-(N,N,N-trimetyl)aminopropionyl, Ν,Ν,Ν-tríetylaminoacetyl, pyridiniumacetyl, guanidinoacetyl, 3-guanidinopropionyl, N^-metylguanidinopropionyl, hydroxyacetyl, 3-hydroxypropionyl, akryloyl, propionyl, malonyl, fenoxykarbonyl, amidinoacetyl, acetamidinoacetyl, amidinopropionyl, acetamidinopropionyl, guanylureidoacetyl, guanylkarbamoyl, karboxymetylaminoacetyl, sulfoacetylaminoacetyl, fosfonoacetylaminoacetyl, N^-dimetylaminoacetamidinopropíonyl, ureidokarbonyl, dimetylaminoguanylthioacetyl, 3-(1-metyl-4-pyridinium)propionyl, 3-(5-aminoimidazol-1-yl)propíonyl, 3-metyl-l -imidazolium-
acetyl,, 3-sydnonylacetyl, o-aminometylbenzoyl, o-aminobenzoyl, sulfo, fcsřono,
0 s s S 0
J(OCIi3)2, a -P(OCH3)2, !! ,.OCH, -p < » -••OMe 11 , , íi -P jNÍCH3)2J2, -P-.N(CH3)2
'osa
0 s
-I[n(ch3)2]2, J-n<ch3)2
ONa r?
Jiná skupina acylovýbh zbytků jsou na konci substituované aeyly, kde substituent je bazická skupina, jako je substituovaná nebo nesubstituované aminoskupina, amidino3kupina, guanidinoskupina, guanyl a dusík obsahující monocyklické a bicyklické heterocykly (aromatické a nearomatické), kde heteroatom nebo heteroatomy kromě dusíku jsou vybrány z kyslíku a síry. Tyto substituované acyly mohou být reprezentovány následujícím vzorcem
-“(CH^-A-ÍCH^-Y0 kde man jsou celé čísla vybrané z 0 až 5; A je O, NlT (R* je atom vodíku nebo nižSÍ alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), S nebo A je jednoduché vazba a Y° je vybrané z následujících skupin:
1. Amlnoskupina nebo substituovaná aminoskuplna
-N(R°)2 a -N©(R°).
kde významy R° jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující N(R*)2 (R* je atom vodíku nebo nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku) nižSÍ alkyl a nižší alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nižěí alkoxy- nižSÍ alkyl, kde alkoxylová část molekuly obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl a cykloalkylalkyl, kde cykloalkylové část obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, dvě skupiny R° mohou být spojeny dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny a tvořit tak kruh s 3 až 6 atomy.
2. Amidlno nebo substituovaná amldinos-kuplna kde význam R° je nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, N(R')2 (r' je atom vodíku nebo nižSÍ alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku), nižSÍ alkyl, nižSÍ alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nižSÍ alkoxy nižší alkyl, kde alkylové část molekuly obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku (jestliže nižSÍ alkoxy nižSÍ alkyl je připojen na alkylovou část molekuly obsahující 1 až 6 atomů uhlíku); cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, kde alkylové část obsahuje od 1 do 3 atomů uhlíku; dvě skupiny R° mohou být spojeny dohromady s atomy, ke kterým jsou připojeny a tvoří tak kruh s 3 až 6 atomy uhlíku;
3. JůanWiasjampa A-aMžžfi&.toaY.Hfla stopina
-N-C-N(R°)~ 2 NR° kde R° má význam uvedený výše pod bodem 2.
4. Guanvl a substituovaný guanvl
-C=NR° 1 o N(R°)2 kde R° má význam uvedený výše pod bodem 2.
5. Dusíkaté monocyklické a bicyklické heterocykly (aromatické a nearomatické) s 4 až 10 atomy v jádře, kde heteroatom nebo heteroatomy jsou kromě dusíku vybrané ze skupiny zahrnující kyslík a síru. Tyto heterocykly jsou jako příklady znázorněny v následujícím seznamu zbytků (R* je atom vodíku nebo nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku):
Jako další příklady acylových zbytků spadajících do této skupiny je možno uvést:
O NH
H 11
-CCH2CHgNHC-CH3 a
-cch.?ch2n(ch3)2
HH
-CCH2CH2HHC-H
K ©
-CCH2CH2N(CH3)3
NH
NH
-CCH2CH2NHC-NH2
-CGagCB^C-HH, (4
O NH
-cch2ch2ch2nhc-ch3
NH nh2
U
-CCH2CH2CH 2§(°h3)3
NH o
II
-CCH2CH2CH2N(CH3)2
-CCH2-O-CH2C
NH„ 0 ^NH II
-CCH S-C nh2
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravit reakcí thienamycinu vzorce
1*9* nebo jeho derivátu (la, Ic, nebo Ie, jestliže R1 = R= H) nebo vhodně chráněné formy thienamycinu, jako je silylovaný derivát (£), s imidoesterem obecného vzorce III nebo substituovaným imidohalogenidem obecného vzorce IV
OTMS sch2ch2nhtms
COOTMS <X) TMS = trimetylsilyl
NR1 .
R-C-OR (III)
Θ r'r2n=c-x' χ'Θ
I s
(IV) kde r', R2 a R mají význam uvedený výše, X* je atom halogenu, jako je chlor a -0R** je odstupující skupina, kde R je nižší alkyl, jako je metyl, etyl apod.
Vhodné rozpouštědla pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou závislá na typu thienamycinového substrátu a reakčním činidle a zahrnují vodu, dioxan, tetrahydrofuran, dimetyl formamid, chloroform, aceton, acetonitril nebo jejich směsi. Reakce se provádí při teplotě od 0 °C do asi 25 °C po dobu 1 až 6 hodin. Typ reakčního rozpouštědla není rozhodující ani nejsou rozhodující obměny v rámci limitů uvedených výše, pouze reakční rozpouštědlo musí být inertní nebo dostatečně inertní nebo dostatečně inertní k očekávanému průběhu reakce.
Vhodná reakční činidla zahrnuji:
a) Imidocstery:
r’ r’ r2
N N b o ,, ©« o ..
R-C-X°R , R-C-X°R
X° = 0 nebo S metylformimidát, etylformimidét, metylacetimidét, etylacetimidát, metylbenzimidát, etyl-4-pyridyl karboximidát, metylfenylacetiraidát, metyl~3-thienylkarboximidát, metylazidoacetimidát, metylchloracetimidát, metylcyklohexylkarboximidát, metyl-2-furylkarboximidát, metyl-p~nitrobenzimidát, metyl-2,4-dimetoxybenzimidát, etyl-N-metylformimidát, metyl-N-metylformimidát, metyl-N-isopropylformimidát apod.
Tato imidoesterová reakční činidla obecného vzorce XII se s výhodou připravují známými postupy, jako je:
1. Reakce nitrilů s nižším alkanolem v přítomnosti HC1 postupem podle známé Pinnerovy syntézy.
2. Reakce nitrilů RNC s nižším alkanolem v přítomnosti báze. Reakce se provádí při teplotě od 0 °C do 40 °C v přítomnosti přebytku alkoholu s katalytickým množstvím alkoxidu alkalického kovu po dobu 1 5 minut až 4 hodiny.
O a ,
3. Reakce amidu R-C-NHR s alkylchlorformiátem, jako je metylchlorformiát při teplotě 25 °C až 45 °C po dobu 1 až 4 hodin.
0 II i II i o
4. Reakce N-substituovaného amidu R-C-NHR nebo R-C-NR R s ekvivalentem alkylačního činidla, jako je trietyloxoniumfluórborát v inertním rozpouštědle, jako je éter, chloroform apod. při teplotě 0 °C až 23 °C po dobu od 10 minut do dvou hodin.
5. Konverze snadno dostupného imidoesteru RCNR* (R* může být atom vodíku) na požadoor váný imidoesteř R-CNR1 reakcí prvně uvedeného s alkylaminem R'NH3 ve směsi vody a nemísl1 « · .
OR telného rozpouětědla, jako je éter, nebo chloroform při teplotě od 0 °C do 23 °C po dobu 5 minut f>í jedné hodiny.
Chlorpiperidinometyliumchlorid, chlordimetylforminiumchlorid, chlordietylforminiumchlorid apod.
Tyto imidohalogenidy jako reakční činidla obecného vzorce III se běžně připraví kterýmkoli z běžně známých postupů, jako je:
·
H i 2
1. Reakce Ν,Ν-disubstituovaného amidu RCNR R s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, fosgen, chlorid fosforečný apod. v inertním rozpouštědle, jako je chloroform, nietylénchlorid apod. při teplotě 0 °C až 40 °C po dobu 1 až 5 hodin.
Reakce zahrnující reakční činidla obecného vzorce III může být znázorněná následujícím schématem:
on3 sch2ch2nh2
COX'a3'
NR1
II ..
R-C-OR on3 sch2ch2n=c-nhr' •COX'R3' kde OR*' je odstupující skupina imidoesterového reakčního činidla a R, H*, R^ a R^ a X' mají význam uvedený výáe. Reakce je zejména vhodná pro přípravu sloučenin, kde R^ a R^ jsou atomy vodíku a X* je atom kyslíku.
í
Reakce zahrnující reakční činidla obecného vzorce IV může být znázorněna následujícím schématem:
OR3 s-ch2ch2nh2
COX'R3'
0}¼¾ + = cx']x' R
OR3
H+ sch2ch2n=c-nr’r2
COXZR3' /,
OH mírná hydrolýza jL
-> J< ]t—sch2ch2n=c~nr1r2 pH 3-6 -U—COOH &
kde veškeré symboly^mají význam uvedený výše. Jestliže je požadován produkt 2, pak vhodné významy pro R^ a R-* jSOu trimetylsilyl a X je atom kyslíku.
Sloučéniný podle předloženého vynálezu (IX a Ha) tvoří velmi různé farmakologicky vhodné soli, jako jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou p-toluensulfonovou a metansulfonovou kyselinou. Soli podle předloženého vynálezu jsou farmakologicky vhodné netoxické deriváty, které se mohou použít jako aktivní složky ve vhodných jednotkových dávkách farmaceutických forem. Rovněž tak se mohou spojit s jinými účinnými látkami a připraví se tak směsi se širokým spektrem účinku.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou cennými antibiotiky účinnými proti různým grara-pozitivním a gram-negativním bakteriím a proto se mohou použít v lidské a veterinární medicíně. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou tedy použít jako antibiotika pro léčení infekcí způsobených s gram-pozitivními nebo graia-negativními bakteriemi, například Staphylococcus aureus,.Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Salmonella typhosa, Pseudomonas a Bactérium proteus. Antibakteriální sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou dále používat jako přísady pro krmivá, pro konzervaci potravin a pro dezinfekci. Například se mohou použít ve formě vodných směsí v koncentraci od 0,1 do 100 dílů antibiotika na milión dílů roztoku, aby se zahubil a inhiboval růst škodlivých bakterií na lékařských a zubolékařských zařízeních nebo se mohou použít jako baktericidní sloučeniny při průmyslových aplikacích, například pro barviva na bázi vody a pro inhibici růstu hežédoucíoh bakterií v papírenských okružních vodách.
Produkty podle předloženého vynálezu se mohou použít bu3 samostatně, nebo ve’směsi jako aktivní složky v kterékoli z řady farmaceutických preparátů. Tato antibiotika a jejich odpovídající soli se mohou použít bud ve formě kapslí nebo tablet, prášků nebo kapalných roztoků nebo jako suspenze nebo nálevy. Mohou se aplikovat orálně, intravenózně nebo intramuskulárně.
Směsi se s výhodou upravují ha formu vhodnou pro absorpci gastro-intestinálním traktem. Tablety a kapsle pro orální aplikaci mohou být ve formě jednotkových dávek a mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou pojidla, například sirup, akacia, Želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, plnidla, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, mazadla, například stearát hořečnatý, talek, polyetylénglykol, kysličník křemičitý, dezintegrátory, například bramborový škrob nebo vhodná smáčedla, jako je laurylsulfát sodný. Tablety se mohou povléknout běžně známými způsoby. Orální kapalné preparáty mohou být ve formě vodných olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, nálevů,apod. nebo mohou být ve formě suchých produktů, které se upravují s vodou nebo s Jiným vhodným nosičem před použitím. Tyto kapalné preparáty mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspendační činidla, například sorbitolový sirup, metylcelulóza, sirup z glukózy a cukru, želatina, hydrůxyetylcelulóza, karboxymetyleelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, propylénglykol nebo etylalkohol, konzervační prostředky, například metyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Šípky obsahují běžné směsi pro výrobu čípků, například kokosové máslo nebo jiné glyeeridy.
Směsi pro injekce mohou být v jednotkové dávkové formě v ampulích nebo ve vícedévkových zásobnících s přidanými konzervačními prostředky. Směsi mohou také být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou obsahovat látky, jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně aktivní látky mohou být ve formě prášků vhodných pro přípravu preparátů rekonstitucí s vhodným nosičem před použitím, například se sterilní nepyrogenní vodou.
Směsi se mohou také připravovat ve formě vhodné pro absorpci sliznicemi nosu a hrdla a s výhodou mohou být ve formě práškových nebo kapalných sprejů nebo jako inhalační roztoky, nálevy, rtěnky apod. Pro léčení očí nebo uší mohou být preparáty ve formě kapslí, kapalin nebo v polopevné formě nebo se mohou použít ve formě kapek. Topikální aplikace mohou být upraveny v hydrofobních nebo hydrofilních bázích, jako jsou masti, krémy, nálevy, rtěnky, prášky apod.
Rovněž tak mohou směsi podle předloženého vynálezu obsahovat kromě nosiče jiné přimíseniny, jako jsou stabilizátory, pojidla, antioxidační látky, konzervační činidla, mazadla, suspendační látky, látky pro úpravu viskozity nebo chuťové látky apod. Kromě toho mohou směsi také obsahovat jiné aktivní látky, aby Se získalo široké spektrum antibiotické aktivity.
Pro veterinární použití mohou směsi podle předloženého vynálezu být upraveny na nitrozovalové preparáty bu5 na bázi dlouhého, nebo rychlého uvolňování.
Dávky, které se mohou aplikovat, závisí do značné míry na stavu léčeného subjektu a na váze hostitele, na způsobu a frekvenci aplikace, přičemž parenterélní způsob je výhodný pro obecné infekce a orální cesta je vhodná pro intestinélní infekce. Obecně denní dávka sestává z 2 až 600 mg aktivní složky na kg tělesné hmotnosti subjektu v jedné nebo více dávkách za den. Výhodná denní dávka pro dospělého člověka je v rozmezí oč 15 do 150 mg aktivní látky na kg tělesné hmotnosti.
Směsi podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat v několika jednotlivých dávkách, například ve formě pevných nebo kapalných orálně stravitelných dávkových forem. Směsi mohou na jednotkovou dávku obsahovat 0,1 ¢. až 99 % aktivní látky, výhodné rozmezí se pohybuje od 10 až 60 % aktivní látky. Směsi obecně obsahují od asi 15 mg do asi 1 500 mg aktivní látky, avšak obecně se s výhodou používá dávkové množství v rozmezí od asi 100 mg do 1 000 miligramů. Při parenterélní aplikaci je jednotková dávková forma čisté sloučeniny v mírně okyseleném sterilním vodném roztoku nebo ve formě rozpustného prášku pro přípravu roztoku.
Následující příklady objasňují; ale žádným způsobem neomezují produkty, postup, směsi nebo metodu léčení podle předloženého vynálezu. V příkladech je thienamycinové jádro (I, výše) reprezentováno následujícím symbolem:
r—OH
Th —nh2 L-cooh kde sekundární alkoholická skupina, aminoskupina a karboxylové skupina je znázorněna. Tak sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být znázorněny následujícím způsobem vzorcem II a Ila .
pOH pOR3
Th — —N=C-X i a Th NH=C-X t
1 Y 1 Y
'-COOH —cox'r3 _
a® (II) (Ha) kde X, Y, R3, X', R3 a A mají význam uvedený výše
Předložený vynález je blíže popsán v následujících příkladech.
Příklad 1
Příprava N-formimidoyl thienamycinu
OH
O! sch2ch2n=c-imh2
COOH J,
Thienamycin (517 mg) se rozpustí v 0,1 N fosfátovém pufru pH 7 (25 ml) a za míchání magnetickým míchadlem se ochladí v lázni s ledem. Roztok se upraví na pH 8,5 použitím 2,5 N roztoku hydroxidu sodného dodávaného z automatické byrety. Za udržování pH 8,5 se během 2 až 3 minut přidá po částech hydroohlorid metylformimidátu (711 mg). Po dalších 10 minutách se použitím 2,5 N kyseliny chlorovodíkové upraví pH na 7,0. Roztok se chromatografuje na koloně pryskyřice XAD-2 (150 ml), které se eluuje vodou. Derivát Ň-formimidoyl thienamycinu se eluuje v 1,5 až 2,0 objemech kolony (200 až 300 ml) a lyofilizací se získá bílá pevná látka (217 mg).
UV (pH 7 0,1N fosfátový pufr) λπθχ 297 nm (8,590).
IČ (Nujol) 1 767 cm1 (beta-laktam)
NMR (D20) 51 ,37 (d, J = 6Hz, CHyCH), 3,0 až 3,75 (m, -CHy), 4,2 až 4,8 (m, CgH, C5H,
NH n
C7H), 7,86 (s, -C-H).
Příklad
2.
Cl© ©
(CH,)oN=CHCl Th(TMS)j -_-OH
H ·>
Th N=C + \
CO2© ?Η3
N-CH3
H
a) Příprava silvlovaného thienamycinu i-OTMS
Th
NHTMS nebo ThíTMS)^ '-COOTMS
TMS = trimetylsily1
Thienamycin (80,0 mg) se suspenduje v 40 ml tetrahydrofuranu (THF) v atmosféře dusíku a zahustí se na 10 ml, pak se přidá hexametyldisilazan (1,0 ml) a trimetylchlorsilan (300 pl). Směs se nechá reagovat 20. minut při 25 °C za intenzivního míchání. Suspenze se pak centrifuguje, aby ae odstranil chlorid amonný. V proudu dusíku se supernatant odpaří na olej, který se použije pro další reakci.
b) Příprava N-dlmetvlyalřiometylénthíenamvclnu
Thienamycin (1.6,5 mg) se silyluje výše uvedeným postupem reakcí s hexametyldisilazanem (200 (Ul) a trimetylchlorsilanem (60 /a1). Silylovaný thienamycin se suspenduje v chloroformu prostém etanolu (i ml) za magnetického míchání v atmosféře dusíku. SmSs se ochladí na -45 stupňů Celsia a přidá se roztok trietylaminu (21 /ul) v chloroformu (21 jul) a pak roztok (chlormetylén)-dimetylamoniumchloridu (11,5 mg) v chloroformu (50/ul). Směs se ohřeje na -25 °C během jedné hodiny a přidá se 0,1N fosfátového pufru (5 ml) pH 7. Směs se intenzívně míchá 15 minut. Vodná fáze se oddělí a obsahuje N-dimetylaminometylénthienamycin, který má elektróforetickou pohyblivost (50 V/cm, 1 hodina, pufr pH 7) 3,6 směrem ke katodě.
Příklad 3
Příprava N-acetimidoylthienamycinu
OH
O; sch2ch2n=c-nh2 COOH L
Thienamycin (190 mg) se rozpustí v 0,1N fosfátovém pufru pH 7 (13 ml) a za magnetického míchání se ochladí v lázni s ledem. Roztok se přidáním 2,5N vodného roztoku hydroxidu sodného dodávaného z automatické byrety upraví na pH 8,5. Za udržování pH na 8,5 se po částech během několika minut přidává hydrochlorid etylacetimidátu (400 mg). Po dalěíeh 40 minutách se roztok upraví na pH 7,0, přidáváním 2,5N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se pak chromatografuje na pryskyřici DOWEX 50-X8 (250 ml Na+ cyklus procházející síty o velikosti otvoru 0,150 až 0,075 mm) a eluuje se vodou. N-acetimidoylderivát se eluuje 1 až 2 objemy kolony (24Q až 520 ml) a pak se lyofilizuje na bílou pevnou látku (88 mg).
UV (pH 7 0,1N fosfátový pufr) λ]ηβχ 297 nm ( r 7,620).
ič (nujol) 1 774 cm~', beta-laktam.
NH
NMR (D20) δ 1,27 (d, d = 6Hz, CH-j-CH), 2,24 (S, -S-CH-j), 3,2 až 3,5 (m, -CH2), 3,5 až 3,9 (m, -CH2~), 4,2 až 4,6 (m, C^jj, Cgjj, Cyjj).
Příklad 4
Příprava N'-terč.butyl-N-formimidoylthienamyčinu r-OH
N-C(CH,)
Th · n
-NHC
3'3
-COOH
Thienamycin (105 mg) se rozpustí v 0,1N fosfátovém pufru (5 ml) a k tomuto roztoku se přidá roztok etyl N-terc.butylformimidátu (290 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml). Hodnota
2261 66 pH roztoku se upraví a udržuje na 8,5 přidáváním 1N roztoku NaOH z automatické byrety.
Po 30 minutách se přidáváním 2,5N kyseliny chlorovodíkové upraví pH na 7,0, Roztok se chromatografuje na koloně opatřené chladičem s ledovou vodou na koloně Dowex-X4 pryskyřice (53 ml Na+ cyklus, procházející síty o velikosti otvoru 0,075 až 0,030 mm) a jako eluční činidlo se použije deionizovaná voda. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu se spojí a lyofilizují.
Příklad 5
Příprava N '- (1 -metyl-2-propenyl)-N-í-ormimidoylthienamycinu
Th ~OH
NCH(CH,)CH=CH~
I 3 2
--NHCH
L.COOH
Thienamycin (126 mg) se rozpustí v 0,1N fosfátovém pufru, pH 7 (6 ml) 8 pH tohoto roztoku se přidáváním IN roztoku NaOH z automatické byrety upraví na 8,5. K tomuto míchanému roztoku se přidá hydrochlorid etyl N-l-metyl-2-propenylformimidátu (300 ^ul) a pH se udržuje na 8,5. Po 30 minutách se pH roztoku upraví na 7,0 přidáním 2,5N kyseliny chlorovodíkové a roztok se chromatografuje na koloně opatřené chladičem s ledovou vodou a naplněném Domex 50--X4 pryskyřicí (49 ml Na+ cyklus, procházející síty o velikosti otvoru 0,075 až 0,030 mm), a eluce se provádí deionisovanou vodou. N?-(1-metyl-2-propenyl)-N-formimidoyl derivát se eluuje v 2 až 4 objemech kolony a lyofilizací se získá bílá pevná látka (59 mg).
UV (0,!N fosfátový pufr), λ 299 nm, £ 7 820,
IČ (nujol) 1 760 cm”' (beta-laktam).
F ř í k 1 a d 6
Příprava N-propionimidoyl thienamycinu r OH
NH
Th-NHČ ''ch2ch3
OOH
Thienamycin (114 mg) se rozpustí v 0,1N fosfátovém pufru pH 7 (10 ml) a pH roztoku se upraví na 8,5 použitím automatické byrety s 1N roztokem hydroxidu sodného. Pevný hydrochlorid etylpropionimidétu (231 mg) se přidá po částech co možno nejrychleji tak, aby pH zůstalo blízko hodnoty 8,5. Po 30 minutách se pH upraví na 7,0 použitím 2,5N kyseliny chlorovodíkové a roztok se chromatografuje na koloně pryskyřice Dowex 50-X4 (72 ml Na cyklus, procházející síty o velikosti otvoru 0,075 až 0,030 mm) a eluuje se deionisovanou vodou. N-propionimidoylderivát ss eluuje v 2 objemech kolony a lyofilizací se získá bílé pevná látka (76 mg).
UV (pH 0,1N fosfátový pufr), Xmax 298 nm (ε 7,830),
NMR (DgO) S 1,28 (d, J = 6Hz, CHj CH(OH)), 1,23 (t, J = 8HŽ, -CHg-CHj), 2,50 (q, J = 8Hz, ' SÍ2ch3).
Příklad?
Příprava N'-metyl~N-formimidoylthienamycinu
Th ~OH
N-CH, II 3 —NHC \
H
- COOH
Thienamycin (140 mg) se rozpustí v 0,1N fosfátovém pufru pH 7 (10 ml) a pH roztoku se upraví na 8,5 použitím automatické byrety s IN NaOH. K tomuto roztoku se přidá metyl N-metylformimidát hydrochlorid (200 yul), přičemž pH se udržuje na 8,5. Po 40 minutách se pH upraví 2,5N kyselinou chlorovodíkovou na pH 7,0 a roztok se chromatografuje na pryskyřici Dowex 50-X4, (72 ml, Na+ cyklus, procházející síty o velikosti otvoru 0,075 až 0,030 mm) eluoí deionizovanou vodou. N’-metyl-N-formimidoylderivát se eluuje v 2 objemech kolony a lyofilizací se získá bílá pevná látka (43 mg).
VV (pH 7 0,1N fosfátový pufr), λ max 298 nm ( r. 7,250).
IČ (nujol) 1 765 cm-' (beta-laktam).
NMR (»20) « 1,29 (d, J « 6Hz, CHj-CH), 2,92 (s, N-CH-j), 7,80 (s, N-CHj), 7,80 (s, N-CH).
P ř í ,k 1 a d 8
Příprava N^-isopropyl-N-formimidoylthienamycinu r-OH
NCH(CH,), II 3 ‘
Th·
-NHC •COOH
Thienamycin (110 mg) se rozpustí v 0,1N fosfátovém pufru pH 7 (7 ml) a pH roztoku se udržuje na 8,5 použitím automatické byrety s IN roztokem hydroxidu sodného. K magneticky míchanému pufrovanému roztoku se přidává roztok metyl N-isopropylformimidát hydrochloridu (300 mg) v p-dioxanem (1 ml), přičemž pH se udržuje na 8,5. Po 25 minutách ae pH roztoku upraví na 7,0, použitím 2,5N roztoku hydroxidu sodného a chromatografuje se na prysky řici Dowex 50-X4 (53 ml Na+ cyklus procházející síty o velikosti otvoru 0,075 až 0,030 mm) elucí deionisovanou vodou. Chromatografie se provádí v koloně opatřené chladicím pláétěm při teploté 3 °C. N*-isopropyl-N-formimidoylderivát se eluuje v 2 objemech kolony a lyofilizací se získá bílé pevná látka 12 mg.
UV (0,1N fosfátový pufr pH 7) λΒθχ 299 nm (« 8,130).
ič (nujol) 1 760 cm-' (beta-laktam).
Příklad 9
Příprava N(N*-allylformimidoyl)thienamycinu pOH
Th
Lcooh .ch2ch-ch2 •H
K předem vychlazenému vzorku thienamycinu (123 mg, 0,452 mmol) se přidá 13 ml studeného 0,1N fosfátového pufru. Roztok se upraví na pH 9 přidáním IN roztoku hydroxidu sodného.
K tomuto alkalickému roztoku se při 2 °C přidá najednou hydrochlorid etyl-N-allylformimidátu (0,3 g). Hodnota pH poklesne na 7,3 a přidáním dalšího roztoku hydroxidu sodného se upraví zpět na 8,5. Reakční směs se míchá dalších 30 minut při 2 °C a pH se upraví na 7 přidáním studené 0,1N kyseliny sírové. Reakční směs se analyzuje vysokotlakou kapalinovou chromatografií na C18-Porosil koloně elucí 10 % vodným tetrahydrofuranem a bylo nalezeno, že vykazuje pouze stopové množství thienamycinu (retenční čas 5 minut) a téměř čistý produkt (retenční čas 70,5 minut). Reakční směs se chromatografuje na koloně Dowex 50 x 4 (60 ml,
Na+ cyklus, procházející síty o velikosti otvoru 0,075 až 0,030 mm) elucí vodou rychlostí p
0,5 ml/min/cm . Po vylití prvních 400 ml eluátu se dalších 150 ml lyofilizuje a získá se produkt. Výtěžek 96 mg (63 %).
UV 301 nm 24,60 jednotek opt. hustoty/mg (NH2OH zháší) 90 % čistota.
IČ (nujol) vykazuje C = O při 5,67 (U a 5,90 μ.
NMR 100 MHz, DgO vykazuje 1:1 směs syn- a anti-N-(N'-ellylformimidoyl)thienamycinu.
Příklad 10
Příprava N-isobutylimidoylthienamycinu
Postupem podle příkladu 3, ale náhradou hydrochloridu etylacetimidátu za hydrochlorid. isobutylimidétu a provedením reakce při 20 °C a pH 8,2 se získá N-isobutylimidoylthienamycin (14 %).
UV (pH 7 0,1H fosfátový pufr) Xmny 298 nm (c 8,290).
NMR (D2O) 8 1,27 (d, J » 7Hz, CH(Cií3)2), 1,29 (d, J = 6Hz, CH3CH(OH)), 2,79 íheptet,
J = 7Hz, £H(CH3)2)
Přikladli
Příprava N'-metyl-N-aeetimidoyl thienamycinu
Postupem podle přikladu 3, ale náhradou hydrochloridu etylacetimidátu za metyl-N-metylacetimidát ae získá N-metyl-N*-acetimidoylthienamycin (10 %)r
226166 24
UV (pH 7 0,1N fosfátový pufr) λωθχ 298 nm (f 6,700).
IČ (nujol) 1 750 cm-' (beta-laktam), 1 660 cm“1 (C=NCH,).
J N
NMR (D2O) «1,27 (d, J = 6Hz, CH-jCHťOH)), 2,22 a 2,25 (-S, Ν-&3Η3), 2,97 (S, NCHj).
Příklad,2
Příprava N'-metyl-N-formimidoyl thienamycinu
Postupem podle příkladu 3, ale náhradou etyl acetimidát hydrochloridu za etyl N-metylformimidét^hydrochlorid se získá N^-metyl-N-formimidoyl thienamycin (10 %)»
UV (pH 7 0,1N fosfátový pufr) k 298 nm.
max U
II
NMR (DgO) « 1,30 (d, J = 6Hz, CH-j CH(OH)), 2,92 (S, N-CHj), 7,78 (S, -CH).
Příklad 13 *
Postupem podle příkladu 3, ale záměnou reakčního činidla za ekvivalentní množství metyl metoxyacetimidátu ae získá N(metoxyacetimidoyl)thienamycin (34 %).
UV λ^2θ ige, 301 nm ( t 16,180, 8,700).
iC (nujol) 1 760 om”1 (beta-laktam),
NMR (60 MHz, DgO) «1,28, 3H, (d, J = 6Hz, 223·0Η(0Η)>, δ 3,50 3H (S, CÍJyO.CHg), β 4,35,
2H (S, CHj.O.CHg), HPLC, 1,50 x retenční čas thienamycinu.
Př í k 1 a d 14
Příprava N-(s'-etylformimidoyl)thienamycinu r- OH
Th
NEt
II
NHC-H
I— CO2H
Thienamycin (100 mg) v 10 ml 0,1M fosfátového pufru pH 7,0 se upraví a udržuje na pH 8,5 až 9,0 přidáním 2,5N roztoku hydroxidu sodného. E roztoku se přidá 300 mg atyl-N-etylformimidát hydrochloridu. Směs se míchá 20 minut při 23 °0 a pak se neutralizuje 2,5N kyselinou chlorovodíkovou na pH 7,0 a chromatografuje se na koloně iontoměniče Dowex 50 x 8 (Na forma) (4 cm x 25 cm). Kolona se eluuje vodou a odebírají se 6,7 ml frakce. Frakce 40 až 90 se spojí, zahustí a mrazovou sublimací se získá 15 mg pevného produktu. Elektroforéza produktu při 50 V/cm po dobu 20 minut v 0,1M fosfátovém pufru pH 7,0 ukazuje přítomnost jedné bioaktivní zóny, které se pohybuje 2 mm vůči katodě UV λ^2θ 301
NMR (100 MHz, D?0), S 7,77 (s) a 7,82 (s) formimidoyl CH.
Přikladli
Prováděním postupů uvedených v předcházejícím textu a příkladech se připraví následu—* jící sloučeniny podle předloženého vynálezu. Reakční činidla, imidoétery a imidohalogenidy používané při reakci s thienamycinem nebo jejich deriváty poskytují následující sloučeniny, které jsou bu3 známé, nebo se mohou připravit výše popsaným způsobem.
OH sch2ch2n=c-n
COOH i
R1
R2
Slou- čénina R R1 R2
1 H -ch2ch2ch2ch3 H
2 H -ch2-ch-ch, k , 3 ch3 H
3 H -CHCH2CH3 CH3 ’ H
4 H -CH2CH2CH2CH2CH3 H
5 H -CH-CH2CH2CH3 ch3 H '
6 H -CH~CH-CH-CH, 2, 2 3 ch3 H
7 ' H -CH-CH-CH, 1 I 3 CH3 CH3 CH, | J H·
8 H -C-CH--CH, 1 2 3 ch3 H
9 H --ch2-c(ch3)3 H
10 H -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2 H
11 H -CH-CH2CH(CH3)2 ch3 H
pokračování tabulky
Sloučenina
-CH--C»CH, 2 ( 2
CH
-CH2-CH=CH-CH3
-CH-CH=CH,
CH,
-CH2CH2CH=CH2
-CH2CH2~CH=CH-CH3
-ch2-ch2-ch=ch2
Íh,
-CH2-CH-CH=CH2
CH,
-CH-C=CH,
CH3 CH3
-CH~CH=CH, G2H5
-gh2-ch=ch-ch2ch2ch3
-ch2-ch2-ch=ch-ch2ch3
-ch-ch=ch-ch5ch,
I £ J
CH,
-CH2-CH2-CH=CH2-CH3
CH,
-CHCH2-CH2CH2=CH2
CH,
-c2H5
-c2H5
-CH(CH3)2
-ch(ch3)2
-ch2ch2ch3 .
-CH2CH2CH3 pokračování tabulky
Slou- čenina R R1 R2
29 ' H -ch3 -c2h5
30 H -CH3 -CH(CH3)2
31 H . -ch3 -ch2ch=ch2
32 H -ch2ch=ch2 -ch2ch=ch2
33 H -C(CH.,)3 -ch3
34 H -ch3 -ch-c„hr 1 25 CH3
35 H -c2h5. -CH(CH3)2
36 H -CH3 -CHCH=CH~ . 1 2 CH3
37 H -ch3 -CH2-CH(CH3)
38 H -ch3 -CH2CH2CK3
39 H -ch3 -CH2-CH=CH2 ch3
40 -ch3 -C2H5 H
Ί 41 ^42 -CH3 -ch3 -ch2ch=ch2 -CH(CH3)2 H H
43 -ch=ch2 -ch3 H
44 -ch=ch2 -c2h5 s H
45 -ch=ch2 -CH(CH3)2 H
46 -ch3 -CH(CH3)2 H
47 -ch3 -CHCH=CH„ 1 CH3 H
48 -ch3 -CH0-C-CH, 1 2 2 CH3 H
pokračování tabulky
Slou- čenina R r’ R2
49 -ch3 -CH,-CH,CH, 1 2 2 3 CH3 H
50 -ch=ch2 H • H
51 ,ch3 CH3 CH3
52 ch3 ch3 c2ns
53 ch3 ch3 -CH(CH3)2
54 CH3 CH3 -ch2ch=ch2
55 CH3 C2«5 C2H5
56 ' CH3 - ch3 ' -CH,-CH=CH, 1 ch3
57 H -CH2CH2-N(CH3)2 Η
5Θ H -CH2GH2CH-N(CH3)2 H
59 H -CH2CH2-N(CH3)3 H
60 -GHGH, 1 J ch3 ch3 -CHCH, i 3 ch3
6, -CHCIL· -GHGH, -CHCH,
CH3 gh3 ' ch3
62 -c(ch3)3 -c(ch3)3 -C(CH3)3
Η + s—ch2ch2—n=c—χ
Υ
Slou- čenina R R' X Y A
63 H -CH2CH=C(CH,)2 NH2 H Cl
64 H —ch2—<ζ~^— och3 nh2 H Cl
65 H -CHo-0-C-C(CH,), 2 II 33 0 NHCH3 H HSO4
66 H -CH,-0-C-C(CH,), 2 II J 3 0 nh2 CH3 CHjCOO
67 H -CH2CH2-CH=CH2 NHCH(CH3)2 H Cl
68 H -CH2CH2-S-eH3 NHCH3 CH3
69 H -CHg-O-jJ-CHj 0 NHCHj ch3 Cl
70 H -CH--C-0 2 II 0 nh2 H Cl
71 H -5 indanyl n(ch3)2 H Cl
72 H -ftalidyl -6H2CH=CH2 H Cl
73 so3- Na nh2 H -
74 po4h2 -CH-0CCH(CH,) 2 II J 0 nh2 CHj -
75 S03- -CH2-CH=C(CH3)2 NHCH3 H -
76 PO4H2 Na NHCH(CH3)2 H -
Příklad 16
Příprava farmaceutických směsí
Jedna jednotková dávka sestává z míšení )20 mg N-acetimidoylthienamycinu (produkt příkladu 3) s 20 mg laktózy a 5 mg stearátu horečnatého a 145 mg této směsi se umístí do želatinové kapsle č. 3. Obdobně při použití většího množství aktivní látky a méně laktózy se připraví jiná dávková forma, která se může umístit do želatinové kapsle č. 3 a v případě, že je nutné smísit více než 145 mg složek, mohou se také připravit větší kapsle, jakož i lisované tablety a pilulky. V následujících příkladech je uvedena příprava farmaceutických preparátů.
Tabletvi Na jednu tabletu
N-acetimidoylthienamycin 125 mg
kukuřičný škrob U.S.P. 6 mg
fosforečnan vápenatý 192 mg
laktóza 190 mg
Aktivní složka se smísí s fosforečnanem vápenatým, laktózou a jednou polovinou kukuřičného škrobu. Směs se pak granuluje s 15% škrobové pasty (6 mg) a sítuje se. Vysuší se při 45 °C a znovu se sítuje přes síta č. 16. Přidá se zbytek kukuřičného škrobu a stearát hořečnatý a směs se lisuje na tablety průměru 1,25 cm a hmotnosti 800 mg.
P.ar.sntgr.élnÁ xa&tok,
Ampule
N-acetimidoylthienamycin sterilní voda
500 mg 2 ml
N-acetimidoylthienamycin hydroxypropylmetylcelulóza sterilní voda
100 mg 5 mg do 1 ml
Ušní roztok
N-acetímidoylthienamycin benzalkonium chlorid sterilní voda
100 mg
0,1 mg do 1 ml
N-acetímidoylthienamycin polyetylénglykol 4000 U.S.P, polyetylénglykol 400 U.S.P.
100 mg 400 mg
1,0 g
Aktivní složky ve výše uvedených preparátech se mohou aplikovat samostatně nebo ve smě si s jinými biologicky aktivními složkami, jako například s jinými antibakteriálními látkami, jako je lincomycin, penicilin, streptomycin, novobiocin, gentamicin, neomycin, colistin a kanamycin nebo s jinými terapeutickými látkami, jako je probenecid.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob přípravy derivétů thienamycinu obecného vzorce II ·» (II) kde
    X je atom vodíku nebo R,
    Y je skupina -NR1R2,
    1 2
    R a R a R jsou na sobě nezávislé a znamenají atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenyl s 2 až 6 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce I nebo vhodný 0- sch2ch2nh2
    COOH a/nebo karboxyl-derivát s imidoesterem obecného vzorce III
    NR1 R2 R-C-X°R nebo s imidohalogenidem obecného vzorce IV r1r2n© = c-x' I
    R
    Θ (I) (III) (IV) kde R, r’ a R2 mají výše uvedený význam, -X°r je odštěpující se skupina, kde X° je atom kyslíku nebo síry, R je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a X' je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
CS767482A 1975-11-21 1976-11-19 Způsob přípravy derivátů thienamycinu CS226166B2 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63429675A 1975-11-21 1975-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226166B2 true CS226166B2 (cs) 1984-03-19

Family

ID=24543219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767482A CS226166B2 (cs) 1975-11-21 1976-11-19 Způsob přípravy derivátů thienamycinu

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5285188A (cs)
BE (1) BE848545A (cs)
CS (1) CS226166B2 (cs)
ZA (1) ZA766973B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4194047A (en) * 1975-11-21 1980-03-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-methylene derivatives of thienamycin
US4232030A (en) * 1977-09-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Substituted N-methylene derivatives of thienamycin sulfoxide and sulfone
US4335043A (en) 1977-11-17 1982-06-15 Merck & Co., Inc. Substituted N-methylene derivatives of thienamycin
US4260543A (en) * 1978-07-03 1981-04-07 Merck & Co., Inc. Crystalline N-formimidoyl thienamycin
DK153486C (da) * 1978-07-03 1988-11-28 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk n-formimidoyl-thienamycin-monohydrat
NZ190994A (en) 1978-07-24 1981-10-19 Merck & Co Inc Z-2-acylamino-3-monosubstituted propenoates
EP0017992A1 (en) * 1979-04-19 1980-10-29 Merck & Co. Inc. 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates
US4376774A (en) 1979-05-29 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin
US4262010A (en) * 1979-12-03 1981-04-14 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61347B2 (cs) 1986-01-08
BE848545A (fr) 1977-05-20
ZA766973B (en) 1978-06-28
JPS5285188A (en) 1977-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4194047A (en) Substituted N-methylene derivatives of thienamycin
US4309438A (en) N-Alkyl-N-iminomethyl derivatives of thienamycin
US4123528A (en) 3-(Substituted thio) cephalosporins, derivatives and nuclear analogues thereof
US4235917A (en) N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin
EP0050334B1 (en) 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same
US6066630A (en) Cephalosporin antibiotics
US4235920A (en) N-Alkylated derivatives of thienamycin
US4150145A (en) N-alkylated derivatives of thienamycin sulfoxide and sulfone
US4226870A (en) O-, N- and carboxyl derivatives of thienamycin
CS226166B2 (cs) Způsob přípravy derivátů thienamycinu
US4172144A (en) Schiff&#39;s base derivatives of thienamycin
US4397861A (en) N- And carboxyl derivatives of thienamycin
US6025352A (en) Cephalosporin antibiotics
US4196211A (en) 6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid and derivatives thereof
US4078067A (en) 3-(.beta.-Aminoethylidene)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof
DE2652679C2 (cs)
US4232030A (en) Substituted N-methylene derivatives of thienamycin sulfoxide and sulfone
US4076826A (en) 3-(.beta.-Hydroxyethylidene)-6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptene-2-carboxylic acid and derivatives thereof
US4374849A (en) 6-Amidocyclonocardicins
EP0134301A1 (en) 6-(1&#39;-Hydroxyethyl)-3-substituted amino-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
US6030965A (en) Cephalosporin antibiotics
US4335043A (en) Substituted N-methylene derivatives of thienamycin
EP0001265A1 (en) O-, N- and carboxyl derivatives of thienamycin sulfoxide and sulfone, their preparation and pharmaceuticals containing said compounds
US4311704A (en) Substituted N-methylene derivatives of thienamycin
US4208330A (en) O-Derivatives of thienamycin