BE897854A - Derives de carbapeneme antibiotiques - Google Patents

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Abstract

Nouveaux carbapénèmes substitués par 2 par (I), où A est un radical C1-C6-alcoylène en chaine droite ou ramifiée, R5 un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclo-aliphatique substitué ou non, et (II), un hétérocycle aromatique azoté uni à A par un atome de carbone du cycle et quaternisé par R5.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  BRISTOL-MYERS COMPANY. pour Dérivés de carbapénème antibiotiques. 



   Demandes de brevets aux Etats-Unis d'Amérique   n  425755   du 28 septembre 1982 et   n    530011 du
9 septembre 1983 en faveur de C. UN KIM. 



  1. Domaine de l'invention. 



   La présente invention concerne de nouveaux carbapénèmes antibiotiques dont le substituant en position 2 est de formule : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en   Ci-C R   représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement substitué, et 
 EMI2.2 
 représente un hétérocycle aromatique azoté fixé au radical alcoylène A par un atome de carbone du cycle et quaternisé par le substituant R5. 



  2. Etat connu de la technique. 



   Un certain nombre de dérivés de ss-lactame contenant le noyau carbapénème : 
 EMI2.3 
 ont déjà été décrits dans la littérature. Ces dérivés de carbapénème sont indiqués comme étant d'utiles agents antibactériens et/ou inhibiteurs de   lia/3-   lactamase. 



   Les premiers dérivés de carbapénème ont été des produits naturels tels que la thiénamycine de 

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 formule : 
 EMI3.1 
 obtenue par fermentation de Streptomyces cattleya (brevet des Etats-Unis d'Amérique   n    3. 950. 357). La thiénamycine est un antibiotique à large spectre exceptionnellement puissant qui manifeste une activité notable contre différentes espèces de Pseudomonas, qui sont des organismes dont la résistance aux antibiotiques du typej3-lactame est bien connue. 



   D'autres produits naturels contenant le noyau carbapénème sont notamment les dérivés de l'acide olivanique comme l'antibiotique MM 13902 de formule : 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4. 113. 856, l'antibiotique MM 17880 de formule : 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4. 162. 304, l'antibiotique MM 4550A de formule : 
 EMI4.2 
 décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4.   172.129, et l'antibiotique 890A9 de formule : 
 EMI4.3 
 décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4. 264. 735.    



  En plus des produits naturels, le composé désacétylé   890alto   de formule : 
 EMI4.4 
 est mentionné dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4. 264.734 comme étant préparé par désacylation enzymatique du composé N-acétylé correspondant. Différents dérivés des acides olivaniques naturels ont été 

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 synthétisés aussi, par exemple les composés de formule : 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 où un radical carboxyle libre, salifié 'C02R, représente 0 ou estérifié, n représente 0 ou 1 et R2 représente H, un radical acyle ou un radical de formule R303S, où R3 représente un ion salifiant ou un radical méthyle ou éthyle, que décrit la demande de brevet européen 8885. 



   Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4. 235. 922 (voir aussi demande de brevet européen 2058) décrit le dérivé de carbapénème de formule : 
 EMI5.3 
 tandis que la demande de brevet anglais   n    1. 598. 062 décrit l'isolement du composé : 
 EMI5.4 
 à partir d'un bouillon de fermentation de Streptomyces. 



   Des carbapénèmes non substitués en la position 6 ont été synthétisés aussi. Ainsi, le brevet des 

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 Etats-Unis d'Amérique   n  4.   210.661 décrit des composés de formule : 
 EMI6.1 
 où R2 représente un phényle ou phényle substitué, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4. 267. 177 décrit des composés de formule : 
 EMI6.2 
 où RI représente un radical pyridyle éventuellement substitué, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4. 255. 441 décrit des composés de formule : 
 EMI6.3 
 où R2 et R3 représentent H ou des radicaux alcoyle et R4    représente NH-COnR6, où R6   représente un radical alcoyle, phényle ou phényle substitué et n représente 1 ou 2, et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4. 282. 236 décrit des composés de formule :

   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 où RI représente H ou un radical alcoyle et R2 représente CN ou   C02R3'où R3   représente H ou un radical alcoyle, aryle ou aralkyl. 



   Des carbapénèmes de la formule générale : 
 EMI7.2 
 où RI représente H ou un radical acyle et R8 représente H ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aralcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique ou hétérocycloalcoyle, substitué ou non substitué, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n    4.218. 463. Il n'existe pas de description de radicaux hétéroaralcoyle R8 de formule : 
 EMI7.3 
 où A représente un radical alcoylène et 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 représente un hétérocycle aromatique azoté quaternisé uni au radical alcoylène A par un atome de carbone du cycle. 



   La thiénamycine naturelle présente la configuration absolue 5R, 6S, 8R. Cet isomère, de même que les sept autres isomères restants de la thiénamycine, peut être obtenu par synthèse totale, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  4. 234. 596. Des procédés de synthèse totale pour la thiénamycine sont également décrits, par exemple, dans les brevets des Etats-Unis n  4. 287. 123, 4. 269. 772, 4. 282. 148, 4. 273. 709, 4. 290. 947 et la demande de brevet européen 7973. Un intermédiaire clef pour les procédés de synthèse décrits est de formule : 
 EMI8.2 
 où pNB représente le radical p-nitrobenzyle. 



   En raison de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de ses dérivés ont été préparés et décrits dans la littérature. Au nombre de ceux-ci, il convient de citer : (1) la N-formimidoyl-thiénamycine de formule : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 décrite dans la demande de brevet européen 6639 ; (2) les dérivés N-hétérocycliques de thiénamycine de formule : 
 EMI9.2 
 OH P' -- S CE C'7 (M 2) n 2 2 1 1 N N -' CC > DH 1 1 *. 



  CODU et '2 -2 ) N \" l et et (Z) Il -------"--D l il II 
 EMI9.3 
 où le cycle bifonctionnel peut contenir une non- saturation cyclique supplémentaire, n représente un nombre entier de 1 à 6, p représente 0, 1 ou 2, RI représente H ou un radical alcoyle ou aryle et Z 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 représente H ou un radical imino, oxo, amino ou alcoyle, décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n    4.189. 493 ;

   (3) les dérivés N-méthyléniques substitués de thiénamycine de formule : 
 EMI10.1 
 où X et Y représentent H, R, OR, SR ou   NRlR2,   où R représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique ou hétérocycloalcoyle, substitué ou non substitué, et RI et R2 représentent H ou R, décrits dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique   n    4. 194. 047 ;

   (4) les composés de formule : 
 EMI10.2 
 où R3 représente un radical aryle, alcoyle, acyle, ou aralcoyle et Rl et R2 représentent indépendamment H ou un radical acyle (notamment acyle de type : 
 EMI10.3 
 où Rll peut représenter, entre autres, un radical 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 alcoyle substitué par un radical ammonium quaternaire, par exemple : 
 EMI11.1 
 décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4.   226.870 ;

   (5) les composés de la formule : 
 EMI11.2 
 où R3 représente H, un radical acyle ou un radical hydrocarboné univalent éventuellement substitué, RI représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéroaryle ou hétéroaralcoyle éventuellement substitué, et R2 représente un radical acyle (notamment acyle de type : 
 EMI11.3 
 où R représente un radical alcoyle substitué par un radical ammonium quaternaire, par exemple : 
 EMI11.4 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 décrits dans le brevet anglais   n    1. 604. 276 (voir aussi brevet des Etats-Unis d'Amérique   n    4. 235. 917) ;

   (6) les composés de formule : 
 EMI12.1 
 où R5, R6 et   R   représentent indépendamment H ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéroaryle ou hétéroaralcoyle, substitué ou non substitué décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4.   235.920 ;

   (7) les composés de formule : 
 EMI12.2 
 où R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un radical du type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un radical nitro, hydroxyle, C1-6- 
 EMI12.3 
 alcoxy, amino, CI-6-alcoylamino, amino ou tri (C-alcoylamino), un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas ;

   ou bien RI et R2 sont unis ensemble pour former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un radical hétéroaryle ou hétérocyclique, monocyclique ou bicyclique substitué ou non comptant 4 à 10 atomes de cycle, dont un ou plusieurs peuvent être un ou des hétéroatomes supplémentaires 

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 choisis entre l'oxygène, le soufre et l'azote, R représente un radical cyano ou un radical carbamoyle, carboxyle,    (ci-lo-alcoxy)   carbonyle, Ci-ioalcoyle, C2-10-alcssnyle, C2-10-alcynyle, C3-10cycloalcoyle,    C4-12-cycloalcoylalcoyle,   C5-12cycloalcoylalcényle,   Ciocyloalcényle,   C5-12cycloalcénylalcényle, C4-12-cycloalcssnylalcoyle, C6-10aryle, C7-16-aralcoyle,   C8-16-aralcényle,   C8-16-aralcynyle ou hétéroaryle, hétéroalcoyle,

   hétérocyclique ou hétérocycloalcoyle monocyclique ou bicyclique comprenant 4 à 10 atomes de cycle dont un ou plusieurs sont des hétéroatomes choisis entre l'oxygène, le soufre et l'azote et dont le radical alcoyle du radical hétéroaralcoyle ou hétérocycloalcoyle compte 1 à   6   atomes de carbone à l'état substitué ou non substitué ; le ou les substituants sur R,   Ri,   R2 ou le cycle formé par l'union de Rl et R2 sont des radicaux chloro ; bromo ; iodo ; fluoro ; azido ;   Cl-4-alcoyle   ; mercapto ; sulfo ; phosphono ; cyanothio (S-CN) ; nitro ; cyano ; amino ; hydrazino ; amino ou hydrazino portant jusqu'à trois substituants C1-6-alcoyle ; hydroxy ;   Cl-6-alcoxy   ; Cl-6alcoylthio ; carboxyle, oxo; (C1-6-alcoxy) carbonyle ;

   C2-10-acyloxy ; carbamoyle ;   (Cl-4-alcoyl)   carbamoyle ou di (C1-4-alcoyl) carbamoyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical du type défini pour R4 ; R4 représente un radical C1-20-alcoyle; carbonylméthyle substitué ; (C1-6-alcoxy)-(C1-6alcoyle), (C3-6-cycloalcoxy)-(C1-6-alcoyle) ; C2-12alcanoyloxyalcoyle ;    Cl-6-alcoyle   partiellement ou complètement halogéné, dont le ou les halogènes sont le chlore, le brome ou le fluor ; aminoalcoyle ; C2-10alcényle ; C2-10-alcynyle ; acyle ; C3-14-alcoxycarbonylalcoyle ;

   C4-21-dialcoylaminoacsstoxyalcoyle ;   C2-13-   alcanoylaminoalcoyle ; ar-(C1-3-alcoyle) dont le reste aryle compte 6 à 10 atomes de carbone ; hétéroalcoyle ou 

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 hétérocycloalcoyle monocyclique ou bicylique comptant 4 à 10 atomes de cycle, 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alcoyle et 1 à 4 hétéroatomes choisis entre l'oxygène, le soufre et/ou l'azote ; aralcoyle ou hétéroaralcoyle substitué sur le noyau dont le substituant est le chlore, le fluor ; le brome ou l'iode ou un radical    Cl-6-alcoyle   ; aryle ou aryle substitué sur le noyau comptant 6 à 10 atomes de carbone de cycle et dont le substituant quelconque sur le noyau est un radical hydroxyle,   Cl-6-alcoyle,   chloro, fluoro ou bromo ; aralcoxyalcoyle ; C2-12-alcoylthioalcoyle   ;

   C4-12-   cycloalcoylthioalcoyle ;   (C2-10-acylthio)- (Cl-6-al-   coyle) ; ou phénylalcényle dont le radical alcényle compte 2 à 6 atomes de carbone ; R5 représente un radical    Cl- o-alcoyle   substitué ou non ;   C2-10-alcényle   ou alcynyle ; cycloalcoyle, cycloalcényle, cycloalcénylalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone de cycle et comptant jusqu'à 6 atomes de carbone dans une chaîne quelconque qui sont substitués ou non substitués sur le cycle ;   C6-10-aryle   ; aralcoyle comptant 6 à 10 atomes de carbone de cycle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alcoyle ;

   hétéroaryle ou hétéroalcoyle monocyclique ou bicyclique comptant 4 à 10 atomes de cycle dont un ou plusieurs sont choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alcoyle ; et le ou les substituants du cycle ou de la chaîne sont des radicaux chloro, bromo, iodo, fluoro, azido, cyano, amino,   Cri-6-   alcoylamino ; di- (Cl-6-alcoyl) amino ou tri   (Ci-6-   alcoylamino), un anion supplémentaire   étant présent   dans ce dernier cas, hydroxyle,    Cl-6-alcoxy,   Cl-6alcoylthioalcoyle ; carboxyle ; oxo,   (Cl-6-alcoxy)   carbonyle ;   C2-l0-acyloxy   ; carbamoyle ;   (Cl-4-alcoyl) carbamoy-   le ; di   (Cl-4-alcoyl)   carbamoyle ; cyanothio (-SCN) ou nitro ;

   R6 représente un atome d'hydrogène ou 

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 radical hydroxyle, mercapto ; R,-OR,-SR ou   NRlR2,   où R, Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus. 



   X représente un radical hydroxyle, mercapto, amino, 
 EMI15.1 
 acyloxy,-OR4,-SR4,-NHR4,-N (R4) 2'-OM, ou, lorsque le composé est sous forme zwitterionique, auquel cas   A-est   absent ;
A représente un contre ion lorsque le composé n'est pas sous forme zwitterionique ;
M représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et
Q représente un radical de blocage tel que défini ici, décrits dans le brevet anglais n  1. 604. 275, et (8) les composés de formule :

   
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 C) 1 où 
 EMI15.4 
 uni au radical azoté amino de la thiénamycine représente un radical hétérocyclique azoté mono-ou polycyclique et R représente H ou un radical alcoyle, aryle, alcényle, hétérocycloalcényle, aralcényle, hétérocycloalcoyle, aralcoyle, -NR2, COOR,   CONR,-OR   ou CN substitué ou non, décrits dans la demande de brevet 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 européen 21082. Au nombre des composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n    4. 235. 920, on trouve celui de formule : 
 EMI16.1 
 où A représente un anion pharmaceutiquement acceptable. 



  Le dérivé d'amine quaternaire précité est décrit aussi dans Recent Advances in the Chemistry   of/3-Lactam   Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Londres, 1981, pages 240-254, où son activité antibactérienne moyenne est notée comme étant d'environ la 1/2 au 2/3 de celle de la thiénamycine. 



   Des dérivés de carbapénème portant une grande variété de substituants en position 6, en plus de ceux indiqués ci-dessus, ont déjà été synthétisés aussi. Par exemple, on peut citer (1) les composés décrits dans la demande de brevet européen 40408 répondant à la formule : 
 EMI16.2 
 où RI représente H ou un radical méthyle ou hydroxyle et R51 représente un radical organique monovalent, notamment hétérocycloalcoyle, parmi d'autres ;

   (2) les composés décrits dans la demande de brevet 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 européen 8514 et répondant à la formule 
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 où Ri représente un radical pyrimidinyle éventuellement substitué et R2 représente un atome d'hydrogène ou radical CR3R4R5, où R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, benzyle ou phényle, ou bien   Rs   et R6 forment ensemble un carbocycle ;

   (3) les composés décrits dans la demande de brevet européen 38869 et répondant à la formule : 
 EMI17.4 
 
 EMI17.5 
 où R6, R et sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle du radical cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alcoyle ; aryle tel    que'phényle, aralcoyle,   aralcényle et aralcényle dont le radical aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétéro- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 cycloalcoyle ; tous substitués ou non substitués dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi :

   - halo (chloro, bromo, fluoro) - hydroxy - alcoxy, aryloxy 
 EMI18.2 
 o Il - 0 -CNRlR2 -NRlR2 amino NRl - RI Ri - nitro G - amino trisubstitué (radicaux Ri choisis indépendamment) Ri - oximino - arylthio - NRiR sulfonamido 0 o - uréido 0 81 - amido - H carboxy - Rl carboxylate 0 Il - acyle 0 Il - acyloxy - mercapto 

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 EMI19.1 
 0 Il - aryl-sulfinyle o Il - alcoyl et aryl-sulfonyle Il 0 
 EMI19.2 
 - cyano    X - N3   azido où, à propos des substituants énumérés ci-dessus sur R6, R7 et R8, les radicaux Ri et R2 sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ;

   aryle tel que phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont le radical aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle et dont le ou les hétéroatomes dans les radicaux hétérocycliques précités sont choisis entre 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces radicaux hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone (voir aussi demandes de brevets européens 1627,1628, 10317, 17992,37080, 37081 et 37082) ;

   (4) les composés décrits dans la demande de brevet européen 24832 et répondant à la formule : 
 EMI19.3 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 où RI représente H ou un radical choisi parmi OH, OS03H ou sel ou ester   Cl-4-alcoylique   de celui-ci, OR2, SR3, OCOR2, OC02R3 et OCONHR3, où R2 représente un radical   Cl-6-alcoyle   ou un radical benzyle éventuellement substitué et R3 représente un radical   Cl-6-alcoyle   ou un radical benzyle ou phényle éventuellement substitué et R12 représente un radical    Cl-6-alcoyle,   C2-6alcényle,   C3-6-alcynyle   dont la triple liaison n'aboutit pas à l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre, aralcoyle,   Cl-6-alcanoyle,   aralcanoyle, aryl-   oxyalcanoyle   ou arylcarbonyle,

   un quelconque des ces radicaux R12 étant éventuellement substitué, comme agents antibactériens. 



   La demande de brevet européen 44170 décrit des dérivés de carbapénème de formule : 
 EMI20.1 
 où R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical organique uni par un atome de carbone au cycle carbapénème, n représente 0 ou 1, X représente un radical hydrocarboné saturé ou insaturé éventuellement substitué par du brome ou du chlore et R4 représente un 
 EMI20.2 
 radical Cl-6-alcoyle, C2-6-alcényle, Cio'Y ou aryle, chacun de ces radicaux R4 étant éventuellement substitué. Il n'est toutefois fait mention d'aucun composé dont le cycle tétrazole soit uni à X par un atome d'azote quaternisé, c'est-à-dire un atome d'azote chargé positivement qui ne soit pas uni à un atome d'hydrogène. 



   La demande de brevet européen 38869 précitée 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 décrit la synthèse des dérivés de carbapénème au moyen des intermédiaires de la formule générale : 
 EMI21.1 
 où R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus et R2' représente un radical protecteur de la fonction carboxyle facile à éliminer. Ce document décrit aussi comme intermédiaire des composés de formule : 
 EMI21.2 
 où X représente un radical labile. 



   Un fascicule décrivant différents carbapénèmes antibiotiques a été distribué à la Gordon Research Conférence on Médicinal Chemistry tenue du 2 ou 6 août 1982 à New London, New Hampshire. Parmi les composés cités page 9 dans ce fascicule, on trouve le carbapé-   nème   de formule : 
 EMI21.3 
 qui diffère des composés de la présente invention par 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 le fait que le cycle hétéroaromatique quaternisé dans le substituant en position 2 est uni directement à l'atome de soufre, plutôt qu'à l'atome de carbone d'un radical alcoylène. 



   La demande de brevet européen 50334 décrit des dérivés de carbapénème de formule générale : 
 EMI22.1 
 où R6 et R7 représentent, entre autres, indépendamment chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, alcényle, aryle ou aralkyle ; A représente une liaison simple directe entre les atomes S et C représentés ou bien représente un radical cyclique ou acylique de pontage choisi, entre autres, parmi les radicaux alcoyle, cycloalcoyle, aryle, hétéroaryle et hétéroalcoyle ;   Rl   et R2 qui définissent la fonction carbamimidoyle représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou aryle, ce radical carbimimidoyle étant, en outre, caractérisé par des structures cycliques formées par l'union des deux atomes d'azote à l'intervention de leurs substituants et par leur union au radical de pontage A ;

   ce document décrit, en outre, des"carbamimidiums"issus de la quaternisation de l'un des atomes d'azote de cette fonction carbamimidoyle. Un substituant possible en position 2 indiqué à la page 12 de ce document est le radical : 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 où Ri représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, aryle, arylalcoyle,   hétérocyclique   ou hétérocycloalcoyle, chacun substitué ou non substitué et les deux atomes   d'azote"participent   à des structures cycliques indiquées par les lignes en pointillés". 



  Aucune indication n'est donnée de radicaux carbamimidoyle cyclisés contenant un atome d'azote quaternisé, mais on trouve à la page 22 l'indication d'un radical carbamimidoyle cyclisé de formule : 
 EMI23.2 
 
Sur la base des définitions indiquées pour le substituant   RI,   la Demanderesse ne pense pas que la demande de brevet européen 50334 décrive génériquement l'un quelconque des composés de la présente invention. 



  Toutefois, du fait que la nature des structures cycliques envisagées est indiquée avec une telle imprécision dans le document précité, la Demanderesse en donne l'énoncé dans le présent mémoire. 



   Comme indiqué ci-dessus, on trouve dans le   Semaine   connu actuellement, des dérivés de carbapénème portant en position 2, un substituant de formule générale : 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 - S-A-Het où A représente un radical alcoylène et Het représente un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique, mais à la connaissance de la Demanderesse, il n'existe aucune mention de carbapénèmes dont le radical Het est un radical de formule : 
 EMI24.1 
 où R5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement substitué, et 
 EMI24.2 
 représente un   hétérocycle   aromatique azoté quaternisé uni à un atome de carbone du radical alcoylène par un atome de carbone du cycle.

   Comme déjà précisé, le carbapénème portant le radical 
 EMI24.3 
 comme substituant en position 2 a déjà été décrit, tout comme le carbapénème comprenant un cycle hétéroaromatique quaternisé uni directement à l'atome de soufre du substituant en position 2. 



   Bien que de très nombreux dérivés de carbapé- 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 nème aient déjà été décrits, il est resté intéressant d'en découvrir de nouveaux, parce que ceux-ci peuvent se révéler supérieurs par le spectre d'activité, l'efficacité, la stabilité et/ou la modestie des effets toxiques secondaires. 



  Aperçu de l'invention. 



   La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés de carbapénème portant en position 2, un substituant de formule : 
 EMI25.1 
 où A représente un radical Cl-C6 alcoylène en chaîne droite ou ramifiée, R5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement substitué, et 
 EMI25.2 
 représente un hétérocyclique aromatique azoté quaternisé uni au radical alcoylène A par un atome de carbone du cycle. 



   Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet les dérivés de carbapénème de formule : 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;

   hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi
Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno 
 EMI26.2 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 de 1 à 10 atomes de carbone ;

   cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyie, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;

   R9 est défini comme R3 sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et   R,   pris ensemble, représentent un 
 EMI28.1 
 radical C-Co-alcoyIidène ou C-Cio-alcoyIidène substitué par hydroxyle ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;

   hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 indépendamment parmi :
C1-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo 
 EMI29.1 
 phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo,   Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4,   - S03R4,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ;

   ou bien R5 peut être uni à 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, de préférence jusqu'au nombre de 2, choisis entre 0, N et S ;   R15   est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de   carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle   et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 10 atomes de carbone ;

   hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino-, mono-, di-trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle ; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone ; A représente un radical   Cl-C6-alcoylène   en chaîne droite ou ramifiée ;

   R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et 
 EMI31.1 
 représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5 ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 



   Les composés de formule I sont des agents antibactériens puissants ou des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents. 



   L'invention a également pour objet des procédés pour préparer les nouveaux dérivés de carbapénème décrits ci-dessus et les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de carbapénème biologiquement actifs associés à des excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables. 



  Description détaillée de l'invention. 



   Les nouveaux composés de formule générale I comprennent le noyau carbapénème : 
 EMI31.2 
 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 et peuvent donc être appelés dérivés de l'acide 1carba-2-pénème-3-carboxylique. En variante, les composés peuvent être considérés comme comprenant la structure fondamentale 
 EMI32.1 
 et peuvent être appelés dérivés d'acide 7-oxo-1-azabicyclo (3. 2. 0)   hept-2-ène-2-carboxylique,   L'invention a pour objet les composés dont la stéréochimie relative des protons 5,6 est non seulement cis, mais aussi trans, mais les composés préférés ont la stéréochimie 5R, 6S (trans), comme dans le cas de la thiénamycine. 



   Les composés de formule I peuvent être exempts de substituant en position 6 ou peuvent y porter des radicaux déjà mentionnés pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, R8 peut représenter un atome d'hydrogène et RI peut représenter un atome d'hydrogène ou un substituant autre que l'hydrogène, mentionné, par exemple, dans la demande de brevet européen 38869 (voir définition de R6). En variante,   R8   et   Ri,   pris ensemble, peuvent former un radical C2-Clo- 
 EMI32.2 
 alcoylidène ou C-Cio'lcoyIi" substitué, par exemple par un radical hydroxyle. 



   Les composés de formule I peuvent aussi être exempts de substituant en position 1 (Rl5=H) ou peuvent porter en cette position des radicaux déjà mentionnés pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement,   Rl5   peut représenter un atome d'hydrogène ou l'un quelconque des substituants autres que l'hydrogène en 

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 position 1, indiqués, par exemple, dans la demande de brevet européen 54917 (voir les définitions de Ri ou R2 dans ce document) ou dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n    4. 350. 631. Les substituants   RIS   autres que l'hydrogène qui sont préférés sont notamment des radicaux   d-Ce-alcoyIe,   plus spécialement méthyle ; phényle ; et phényl (Cl-C6) alcoyle.

   Le substituant R15 autre que l'hydrogène peut avoir la configuration   ou   afzet   l'invention a pour objet les isomères   0     et ss   séparés, de même que leurs mélanges. Les composés substitués en position 1 qui sont spécialement préférés sont ceux ayant la   configuration/3   et spécialement ceux portant un   radicalj3-méthyle,  
Pour préciser les définitions de   RI,   R8 et R15, on peut donner les indications suivantes :

   (a) les radicaux aliphatiques "alcoyle",   "alcényle"et"alcynyle"peuvent   être en chaîne droite ou ramifiée et compter 1 à 10 atomes de carbone, mais en comptent de préférence 1 à 6 et le plus avantageusement 1 à 4 ; lorsqu'ils font partie d'un autre substituant, comme dans des radicaux cycloalcoylalcoyle, hétéroalcoyle ou aralcényle, les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptent de préférence 1 à 6 et plus spécialement 1 à 4 atomes de carbone. 



   (b) les radicaux"hétéroaryle"sont notamment des radicaux hétérocycliques aromatiques, mono-, di-et polycycliques, comptant 1 à 4 atomes 0, N ou S, la préférence allant aux hétérocycles pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc. 



   (c) les radicaux"hétérocycliques"sont notamment des radicaux hétérocycliques non aromatiques 

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 saturés ou insaturés mono-, di-ou polycycliques contenant 1 à 4 atomes 0, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc. 



   (d) les radicaux"halogéno"sont les radicaux chloro, bromo, fluoro et iodo, la préférence allant aux radicaux chloro, fluoro ou bromo. 



   Par "radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle", il convient d'entendre un radical ester connu qui a déjà été utilisé pour bloquer un radical carboxyle pendant les stades de réaction chimiques décrits ci-après et qui peut être éliminé, lorsque la chose est désirée, suivant des procédés qui n'amènent aucune destruction appréciable du reste de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement à l'aide de réducteurs chimiques dans des conditions modérées, exposition à la lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique.

   Des exemples de tels radicaux ester protecteurs sont les radicaux benzhydryle, allyle, pnitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloro- éthyle ou silyle, tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4pyridylméthyle et Cl-C6-alcoyle tels que méthyle, éthyle ou t-butyle. Au nombre de ces radicaux protecteurs, il convient de compter ceux qui sont hydrolysés dans les conditions physiologiques comme les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle. Un radical protecteur de la fonction carboxyle qui est particulièrement avantageux est le radical p-nitrobenzyle, facilement éliminé par hydrogénolyse catalytique. 



   Les sels pharmaceutiquement acceptables 

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 mentionnés ci-dessus sont notamment les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formés avec les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, etc., et les sels formés avec des acides organiques comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, l'acide lactique, l'acide gluconique et l'acide malique. Les composés de formule I sous la forme des sels d'addition d'acides peuvent être représentés par la formule : 
 EMI35.1 
 où R2 représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur   eut &commat;    représente l'anion d'un acide.

   Le contre anion   YB   peut être choisi pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable se prêtant à l'administration à des fins thérapeutiques, mais dans le cas des composés intermédiaires de formule I,   yf0   peut représenter aussi un anion toxique. Dans un tel cas, cet ion peut être éliminé ou remplacé ultérieurement par un anion pharmaceutiquement acceptable donnant un produit final actif propre à des fins thérapeutiques. 



  Lorsque des radicaux acides ou basiques sont présents dans le radical Ri ou R5 ou dans le radical 

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 EMI36.1 
 l'invention a également pour objet les sels d'addition de base ou d'acides appropriés de ces radicaux fonctionnels, par exemple les sels d'addition d'acides dans le cas d'un radical basique et les sels avec des métaux (par exemple le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple des trialcoylamines, 
 EMI36.2 
 la procalne, la dibenzylamine, la l-éphénamine, la Nbenzyl-P-phénéthylamine, la N, N'-dibenzyléthylènediabenzyl-e mine, etc. ) dans le cas d'un radical acide. 



   Les composés de formule I, où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont des intermédiaires intéressants qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs précités. 



   Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où 
 EMI36.3 
 R8 représente un atome d'hydrogène et RI représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3-CH2- 
 EMI36.4 
 CH3 CH3 OH OH 1 1 CH-,"C-ou CH3CHCH3./CH3/ 
 EMI36.5 
 Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans la formule desquels RI représente 

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 EMI37.1 
 et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S,   BR.   



   Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où RI et R2, puis ensemble, représentent un radical alcoylidène de formule : 
 EMI37.2 
 
Le radical alcoylène (c'est-à-dire le radical "A") dans les composés de formule I peut être en chaîne droite ou ramifiée et peut compter 1 à 6 atomes de carbone. Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet ces composés dans la formule desquels A   représente- (CH ) "   avec n représentant 1 ou 2 et suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a pour objet les composés dans la formule desquels A représente -CH2-. 



   La partie alcoylène "A" est uni par un atome de carbone de cycle à un hétérocycle aromatique quaternisé N-substitué de formule générale : 
 EMI37.3 
 où R5 représente de préférence un radical   Ci-C6-   alcoyle,   C2-Clo-alcényle,   C2-Clo-alcynyle,   C3-C6-   
 EMI37.4 
 cycloalcoyle, C3-C6-cycloalcoyl-Cl-C6-alcoyle, phényle, phényl-Cl-C6-alcoyle, phényl-C2-C6-alcényle, C2-C6- 

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 alcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclique ou hétérocycloalcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone.

   Le radical hétéroaryle (ou la partie hétéroaryle d'un radical hétéroalcoyle) R5 peut être un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi-ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes 0, N ou S, la préférence étant donné à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazoyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle et pyrazolyl.

   Le radical hétérocyclique (ou la partie hétérocyclique d'un radical hétérocycloalcoyle) R5 peut être un radical hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé mono-, bi-ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes 0, N ou S, la préférence étant donné à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrroli-   dinyle.   



   Le radical R5 peut éventuellement être substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : (a) Cl-C6-alcoyle éventuellement substitué par des radicaux, de préférence au nombre de 1 à 3, qui sont des radicaux amino, fluoro, chloro, carbo- xyle, hydroxyle ou carbamoyle (b) fluoro, chloro ou bromo   (c)-OR3 (d)-OCOR (e)-OCOR (f)-OCONR3R4   

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 EMI39.1 
 (u) phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substi- tuants choisis indépendamment parmi les radicaux 
 EMI39.2 
 fluoro, chloro, bromo, C-Ce-alcoyIe,-OR, 9-C02R3 ou-CONR3R4, 01, - R,-SOR,-COR R, propos des substituants précités de R5, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;

   cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, 

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 hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo- 'alcoyle dont le radical hétéroaryle et hétérocy- clique ou une partie d'un radical est tel que défini ci-dessus à propos de R5 et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone ;

   ou bien R3 et   R4,   pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, forment un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal (comme défini ci-dessus à propos de R5) ; et R9 est tel que défini ci-dessus à propos de R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène. Un radical spécialement préféré pour R5 est un radical Cl-C6-alcoyle et spécialement méthyle. 



   En outre, le radical R5, conjointement avec un autre atome du cycle du radical 
 EMI40.1 
 peut former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, de préférence au nombre de 1 ou 
 EMI40.2 
 2, choisis entre 0, N et S. Par exemple 
 EMI40.3 
 oe-R5 peut être lm /r. /\// \de \/\/ N N - 9 e 

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 Le radical 
 EMI41.1 
 est de préférence un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et 0 à 5 hétéroatomes de cycle supplémentaires choisis entre 0, S et N, ce radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone de cycle et comprenant un atome d'azote de cycle quaternisé par le radical R5. 



   Le radical hétéroaromatique 
 EMI41.2 
 peut éventuellement être substitué aux atomes de carbone de cycle disponibles par de préférence 1 à 5 et spécialement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux   Cl-C4-alcoylei Cl-C4-alcoyle   substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino,   Cl-C4-alcoylamino,   di   (Cl-C4)   alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno (considéré ci-après comme signifiant chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, bromo ou fluoro) ou sulfo ;   Cg-C-cycloalcoyIe ;   C3-C6-cycloalcoyl   (Cl-C4)   alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4alcoylthio; amino;

   C1-C4-alcoylamino; di (Cl- 
 EMI41.3 
 C4) alcoylamino -alcanoyIamino alcanoyioxy 

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 hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4alcoylamino, di   (CI-C4)   alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl   (CI -C4) alcoyle   dont la partie phényle    est.   éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   Cl"   C4-alcoyle;

   et hétéoaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle,   Cl-   C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di   (Cl-C4) -   alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di (Cl-   C4)   alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo.

   En outre, des atomes d'azote de cycle disponibles (autres que l'atome d'azote quaternisé) peuvent être substitués par 1 à 3 substituants choisis indépen- 
 EMI42.1 
 damment parmi les radicaux C-c-alcoyie : -C-alcoyIe 
Csubstitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino,   Cl-C4-alcoylamino,   di   (Cl-C4)   alcoylamino, Cl-C4alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo   :

   Cg-C -cyclo-   alcoyle   C3-C6-cycloalcoyl (Cl-C4)   alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   Cl-C4-alcoyle   phényle, phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, 

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 hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle,   Cl-C4-al-   coxy,   Cl-C4-alcoylamino,   di   (Cl-C4)   alcoylamino, carboxyle et sulfo ;

   phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos des radicaux   CI-C4-alcoylei   et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle,   CI-C4-   alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (ClC4) alcoylamino,

   carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (ClC4) alcoylamino,   CI-C4-alcoxy,   carboxyle, halogéno et sulfo. Les substituants spécialement préférés pour les atomes d'azote et de carbone du cycle sont les radicaux   CI-C6-alcoyle   et spécialement méthyle. 



   Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un   radical-CH) *, où   n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Ri et R8, pris ensemble, représentent un radical 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et Rl repré- 
 EMI44.2 
 sente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-' 
 EMI44.3 
 CH3 CH3 OH OH -cl-, t- HCH3/CH3/ 
 EMI44.4 
 Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical 
 EMI44.5 
 et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S,   8R.   



   Suivant une forme de réalisation préférée, le radical 
 EMI44.6 
 est un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal aromatique comprenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N. Cet hétérocycle aromatique peut, lorsque la chose est possible, être condensé avec un autre cycle qui peut être un carbocycle saturé ou insaturé et de préférence un carbocycle en C4-C7, un carbocycle aromatique et de préférence un cycle phényle, un hétérocycle carré à 

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 heptagonal (saturé ou insaturé) comprenant 1 à 3 hétéroatomes choisis entre 0, S, N ou   NRll,   où Rll repré- 
 EMI45.1 
 sente un atome d'hydrogène ou un radical Cl-C6-alcoyle p éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux-OR3,-NR3R4,   - C02R3,   oxo, phényle,

   fluoro, chloro, bromo,-S03R3 et - CONR3R4, ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi 
 EMI45.2 
 les radicaux Cl-C6-alcoyle,-OR3,-NR3R4, fluoro, chloro, bromo, et R4 dans ces substituants Rll étant définis comme ci-dessus à propos du substituant   RI,   ou un radical hétéroaromatique pentagonal ou hexagonal comprenant 1 à 3 hétéro- 
 EMI45.3 
 atomes choisis entre 0, S et N ou NRl, où RIl est tel que défini ci-dessus.

   Le cycle aromatique pentagonal ou hexagonal quaternisé ou, suivant le cas, le cycle carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé sur ce premier cycle ou bien les deux cycles peuvent éventuellement être substitués sur des atomes de cycle disponibles par des substituants, en un nombre total de préférence de cinq au maximum pour l'ensemble du système cyclique, qui sont les substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical 
 EMI45.4 
 
Dans cette forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical-CH2) n- où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) RI et R8, pris ensemble, représentent un radical 

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 EMI46.1 
 ou (b)

   R8 représente un atome d'hydrogène et RI représente un atome d'hydrogène ou un radical   CH3CH2-'   
 EMI46.2 
 CH3 CHg CH3 OH OH '1 1 CH-, C-ou CH3 
 EMI46.3 
 Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical 
 EMI46.4 
 et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. 



   Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où 
 EMI46.5 
 représente un radical choisi parmi 
 EMI46.6 
 

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 où R6, R7 et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux   Cl-C4-alcoyle     ; Cl-   C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle,   Cl-C4-alcoylamino,   di   (Cl-C4-alcoyl)   amino, 
 EMI47.1 
 0 Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogène (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   C3-C6-cycloalcoyle Cl-C4-alcoxy Cl-   C4-alcoylthio   amino Cl-C4-alcoylamino di (Cl-C4-   alcoyl) amino ; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;

   Cl-C4alcanoylamino ; C1-C4-alcanoyloxy; carboxyle   ;-C02-Cl-   C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle ;

   Cl-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy   ; phényl (Cl-C4)   alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;

   et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre   R6,   R7 et   R10,   pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hétéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de   R6,   R7 et RIO ; 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 
 EMI48.1 
 r,-5 Il (b) ;  " . 



  X 1 1 p : 1 1 1 N1 N' =N l N éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle,   Cl-C4-alcoylamino,   di   (Cl-C4)   alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   C3-C6-   cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ;   Cl-C4-alcoylthio   ; amino ;   Cl-C4-alcoylamino   ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, 
 EMI48.2 
 fluoro ou bromo) ; Ci-C-alcanoyIamino ; CI-C4alcanoyloxy ; carboxyle ; ; hydroxyle ;

   Q amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle ; Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4alcoxy ; phényl   (Cl-C4)   alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   Cl-C4-alcoyle   et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 à 4 atomes d'oxygène,

   d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 
 EMI49.1 
 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus ; 
 EMI49.2 
 (c) ^ NÌl NO ?' N', ¯5 ou ,, K N 
 EMI49.3 
 éventuellement substitué sur un atome de par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux   Ci-C-alcoyIe ; Ci-C -alcoyIe   substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   C3-C6-   cycloalcoyle ; C1-C4-alcoxy;

   C1-C4-alcoylthio; amino;   Cl-C4-alcoylamino   ; di   (CI-C4-alcoyl)   amino ; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   Cl-C4-alcanoylamino   ; Cl-C4alcanoyloxy   :   carboxyle ; -CO2-C1-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo), 

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 hydroxyle, trifluorométhyle ;

   Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4- 
 EMI50.1 
 e alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   Cl-C4-alcoyle   et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 
 EMI50.2 
 1 à 2 des substituants définis ci-dessus ; 
 EMI50.3 
 ou ' 6 ; . 



  N W'Q 'N e N/N/ ¯5 ''"-L' N 
 EMI50.4 
 éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 substituant choisi indépendamment parmi les radicaux    1 -'CI-C4-alcoylei Cl-C4-alcoyle   substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino,   di {CI-C4-alcoyl) amino, CI-C4-alcoxy,   amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   C3-C6-   cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ;   Cl-C4-alcoylthio   ; amino ;   Cl-C4-alcoylamino   ; di   (Cl-C4-alcoyl)   amino ; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   Cl-C4-alcanoylamino   ;

   Cl-C4alcanoyloxy ; carboxyle   ; -C02-Cl-C4-alcoyle   ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle ; Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4alcoxy ; phényl   (Cl-C4)   alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   Cl-C4-alcoyle   ;

   et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone ; 
 EMI51.1 
 (e) zo e, J v ou ou 1 dl. 
 EMI51.2 
 où X représente 0, S ou NR où R représente un radical    ou Cl-C4-alcoyle   ; Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle,   amino, Ci-C -alcoyIamino ;   di (Cl-   C4)   alcoylamino ; Cl-C4-alcoxy ; carboxyle ; halogéno ou 
 EMI51.3 
 sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ;

   C3-C6-cycloalcoyl (ClC4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux CiC4-alcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 sub- 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 stituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di   (Cl-C4) -   alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle-peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   Ci-   C4-alcoyle ;

   et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle,   Ci-   C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy,   Cl-C4-alcoylamino,   di   (Cl-C4) -   alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino,   Cl-C4-alcoylamino,   di (ClC4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo,

   ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux   Cl-C4-   alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle,   Cl-C4-alcoylamino,   di   (Cl-C4-   alcoyl) amino,   Cl-C4-alcoxy,   amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   C3-C6-cycloalcoyle   ;

   Cl-C4-alcoxy ;   Cl-C4-alcoylthio,   amino ;   Cl-C4-alcoylamino   ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   Cl-C4-   alcanoylamino ;   Cl-C4-alcanoyloxy   ; carboxyle   ;-CO-Ci-   C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle ;

   Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl   (Cl-C4)   alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ClC4-alcoyle ; et hétéroaryle et    hétéroaralcoyle Jdont   le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des 
 EMI53.1 
 substituants définis ci-dessus ;

   
 EMI53.2 
 ou K----X X .-----,,----K-R rrUe \1 e X !) "N 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 où X représente 0, S ou NR où R représente un radical   Cl-C4-alcoyle   ;   Cl-C4-alcoyle   substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino,   Cl-C4-alcoylamino   ; di   (Cl-C4-   alcoyl)   amino ; Cl-C4-alcoxy   ; carboxyle ; halogéno ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ;

   C3-C6-cycloalcoyl   (Ci-   C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   Ci-   C4-alcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle,   Cl-C4-   alcoyle, Cl-C4-alcoxy,   Ci-C-alcoyIamino,   di (C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ClC4-alcoyle ;

   et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, ClC4-alcoyle,   Cl-C4-alcoxy,   C1-C4-alcoylamino, di   (Cl-C4) -   alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino,   Cl-C4-alcoylamino,   di (ClC4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo ;

   ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux   Cl-C4-alcoyle   ; Cl-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle,   Ci-C-alcoyIamino,   di (Cl-C4-alcoyl) amino,   CI-C4-alcoxy,   

 <Desc/Clms Page number 55> 

 amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   C3-C6-cycloalcoyle   ;

   Cl-C4-alcoxy ;   Cl-C4-alcoylthio,   amino ;   Cl-C4-alcoylamino   ; di   (Cl-C4-alcoyl)   amino ; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo) ;   Cl-C4-alcanoylamino   ;   Ci-C4-   alcanoyloxy ; carboxyle ; -CO2-C1-C4-alcoyle; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo ; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle ;   Cl-C4-alcoyle   ou Cl-C4alcoxy ;

   phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 
 EMI55.1 
 6 atomes de carbone ; et 
 EMI55.2 
 (g) e N '-1"Í. M. . -R N-P. 



  T)' K----K-R -H----K-R ----K-R 1 6 T 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 
 EMI56.1 
 où R représente un radical C-C-alcoyIe -alcoyIe Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4alcoylamino ; dKC-calcoyIamino -alcoxy carboxyle ; halogéno ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ; C3C6-cycloalcoyl (CI-C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   C-c-alcoyie ;   phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy,   Cl-C4-alcoylamino,   di (Cl-   C4)   alcoylamino, carboxyle et sulfo   ;

   phényl (Cl-C4)-   alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux   Ci-   C4-alcoyle;

   et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle,   Cl-   C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di   (CI-C4) -   alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di   (Ci-     C4)   alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo.

   Les radicaux R et R5 peuvent également être pris ensemble pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé. 



   Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un   radical- (CH ) - où   n 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la 
 EMI57.1 
 formule desquels A représente un radical de plus (a) Ri et R8, pris ensemble, représentent un radical 
 EMI57.2 
 
 EMI57.3 
 ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CHgCH' 
 EMI57.4 
 CH3 CH3 OH OH 1 1 CH-, CH3 CH3 
 EMI57.5 
 Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical 
 EMI57.6 
 et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. 



   Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où 
 EMI57.7 
 représente un radical de formule 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 
 EMI58.2 
 où R6, R7 et RIO sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux C-C-alcoyIe, - 
CC4-alcoxy, carboxyle et carbamoyle et R5 est tel que défini ci-dessus et est de préférence un radical   Cl-C6-   alcoyle et plus   avantageusement-CHg.   



   Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés où A représente un   radical- (C112) n- où   n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Rl et   R,   pris ensemble, représentent un radical 
 EMI58.3 
 
 EMI58.4 
 ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et RI représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-, 
 EMI58.5 
 CH3 CH3 OH OH '' CH-, CH3/'CH3/' 
 EMI58.6 
 Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels   RS   représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 
 EMI59.1 
 et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. 



   Suivant une autre forme de réalisation préfé- 
 EMI59.2 
 rée, l'invention a pour objet les composés de formule I où 
 EMI59.3 
 
 EMI59.4 
 représente un radical de formule 
 EMI59.5 
 
 EMI59.6 
 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle, de préfé- rence méthyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C4-alcoyle; 
 EMI59.7 
 où R5 représente un radical   Cl-C4-alcoyle   de préférence 
 EMI59.8 
 e et R7 1 méthyle et R6 représentent des atomes d'hydrogène m ou des radicaux Cl-C4-alcoyle ; 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
    et R7où   R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R représente un radical   Cl-C4-alcoyle   ou phényl (Cl-C4) alcoyle ;

   
 EMI60.2 
 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R6 représente un radical Cl-C4alcoyle, de préférence méthyle ; 
 EMI60.3 
 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R représente un radical Cl-C4alcoyle, de préférence méthyle ; ou 
 EMI60.4 
 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle, le plus avantageusement un radical méthyle. 



   Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un   radical-(CH)-où   n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la 
 EMI61.1 
 formule desquels A représente un radical-CH-et de plus (a) Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical 
 EMI61.2 
 
 EMI61.3 
 ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-, 
 EMI61.4 
 CH3 CH3 OH OH --,, CH-, C-ou CH3CHCH3/'" 
 EMI61.5 
 Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels   R3   représente un atome d'hydrogène et RI représente un radical 
 EMI61.6 
 et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. 



   Suivant une forme de réalisation spécialement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
 EMI62.1 
 représente un radical de formule 
 EMI62.2 
 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
 EMI63.1 
 CH (i)- < N CH3 \\J N--' el CH3 ) \ c6 -L =H H3 "3 L 3 CH3 N ou \S-K-- 1 
 EMI63.2 
 Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical- n" " représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical-CH"st de plus (a) Ri et R8, pris ensemble, représentent un radical 
 EMI63.3 
 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 ou (b)

   R8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-' 
 EMI64.2 
 CH3 CH3 OH OH 1 1 ou CH3 
 EMI64.3 
 Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels   RS   représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical 
 EMI64.4 
 et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. 



   Des composés spécifiques conformes à l'invention sont ceux de formule : 
 EMI64.5 
 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent et où 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 - R5 -R est (a)-SCH2 cru '3 //\\ --\ (c)-SCH-' 3 ciq. 



  N cw (e)-SCH --'\-CHHH CH cw- \'' r 7 (g)-SCH-) - H3 CH, 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 où le spectre RMNHl   (D20)   présente les pics caractéristiques à 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=1, 4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4, 68 (10H, 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 
 EMI67.1 
 m), 8, 19 (1H, s) ; 
 EMI67.2 
 
 EMI67.3 
 où le spectre RMNHl (D20) présente les pics caractéristiques à 6 : 1, 23 (3H, d, J=6, 4 Hz), 3, 15 (2H, q, J=3, 7, 9, 0 Hz), 3, 37 (1H, q, J=2, 6, 6, 0 Hz), 3, 95-4, 65 (10H, m), 8, 62 (1H, s) ;

   
 EMI67.4 
 6 COO coo6 s-C' CH CH., 'e CH ( SCH q coo e \--N-CHCOO N-N ou CH 3 CH, IH3 N'-N (viz a %-n 
 EMI67.5 
 Suivant une forme de réalisation spécialement 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 
 EMI68.1 
 préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où 
 EMI68.2 
 
 EMI68.3 
 représente 
 EMI68.4 
 
 EMI68.5 
 Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical" ) - u n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical-CH-et de plus (a) RI et R8, pris ensemble, représentent un radical 
 EMI68.6 
 
 EMI68.7 
 ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-,

   
 EMI68.8 
 CH3 CH3 OH OH 1 C- C-ou CHCH3/CH3/ 
 EMI68.9 
 Des composés particulièrement préférés sont ceux dans 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 la formule desquels RB représente un atome d'hydrogène et RI représente un radical 
 EMI69.1 
 et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. 



   Les dérivés de carbapénème de formule générale I sont préparés au départ de composés de formule : 
 EMI69.2 
 où   RI,   R8 et R15 sont tels que définis ci-dessus et R2' représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle. Des composés de formule III ont déjà été décrits, par exemple dans la demande de brevet européen 38869 (composé 7) et dans la demande de brevet européen 54917, et peuvent être obtenus suivant les procédés généraux qui s'y trouvent décrits. 



   Le procédé de préparation des composés de formule I à partir des composés de formule III peut être résumé par le schéma de réactions suivant : 
 EMI69.3 
 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 
 EMI70.1 
 Z R L L==radical labile classique IV R8 R15 l-N ') --'' il Rl5 R') Rl ) ll ''-- ----------COOR'' 0 8 R8 1 N N OOR2 1 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 
 EMI71.1 
 Une variante du procédé ci-dessus est illustrée par le schéma de réactions suivant : 
 EMI71.2 
 R / R  H -T-- ' IV IV IV RB -A ) protection - 0"COOR- - R8 R' . 



  Rl..----"". ---A--" ! OOH lia R R' . 



  N f coo Ia la la 
 EMI71.3 
 Pour la conduite du procédé ci-dessus, le 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 composé de départ III est mis à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide avec une quantité à peu près équimolaire d'un réactif RO-L tel que l'anhydride p-toluènesulfonique,   p-nitrobenzènesuifo-   nique, 2,4,   6-triisopropylbenzènesulfonique,   méthanesulfonique ou trifluorométhanesulfonique, le chlorophosphate de diphényle, le chlorure de toluènesulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, etc., où L représente le radical labile correspondant tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy ou diphénoxyphosphinyloxy ou d'autres radicaux labiles bien connus apportés de manière classique.

   La réaction fixant le radical labile en la position 2 de l'intermédiaire III est exécutée avantageusement en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc., à une 
 EMI72.1 
 température d'environ à +40 C, et plus avantageusement d'environ O*C. Le radical labile L du composé intermédiaire III peut être aussi un halogène, auquel cas le radical est apporté par réaction de l'intermédiaire III avec un agent d'halogénation tel que   3PC12'     03PBr2,   (0) 3PBr2, (COOC1)   2,   etc., dans un solvant tel que   CHCl, CH CN,   THF, etc., en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc.

   L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est désirée, mais est avantageusement mis en oeuvre au stade suivant sans isolement ni purification. 



   L'intermédiaire IV est ensuite converti en l'intermédiaire II par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être mis à réagir avec à peu près une quantité équimolaire d'un hétéroalcoylmercaptan de formule : 

 <Desc/Clms Page number 73> 

 
 EMI73.1 
 où A représente un radical   Ci-c-alcoyiène   en chaîne droite ou ramifiée, et 
 EMI73.2 
 représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi-ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, le cycle étant uni au radical A par un atome de carbone de ce cycle, dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile et en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, l'hydrogénocarbonate de sodium,

   le carbonate de potassium ou la 4-diméthylaminopyridine. La température pour la réaction de déplacement n'est pas critique, mais est avantageusement d'environ-40 C 
 EMI73.3 
 à +25 C. Fort avantageusement, la réaction est exécutée sous refroidissement, par exemple d'environ 0 C à   - 10 C.    



   La quaternisation de l'azote du cycle dans le radical hétéroaralcoyle de l'intermédiaire II est exécutée par réaction de l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec une quantité au moins équivalente (jusqu'à un excès molaire d'environ 50%) d'un agent d'alcoylation de formule : 

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 où R5 est tel que défini ci-dessus et X'représente un radical labile classique tel qu'halogéno (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou un radical ester sulfonique tel que mésylate, tosylate ou triflate. Des exemples de solvants organiques inertes appropriés sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide.

   La température pour la réaction d'alcoylation n'est pas critique et des températures d'environ   0 C   à   40*C   sont préférées. Fort avantageusement, la réaction est exécutée à la température ambiante. 



   L'intermédiaire I'comprend un contre ion X' (par exemple issu de l'agent d'alcoylation utilisé) qui lui est associé et qui, à ce stade ou à un stade ultérieur, c'est-à-dire après le stade de déprotection, peut être remplacé par un contre ion différent, par exemple un contre ion pharmaceutiquement plus acceptable, suivant des techniques classiques. En variante, le contre ion peut être éliminé ultérieurement pendant le stade de déprotection. 



   Le stade de déprotection visant à éliminer le radical R2'protecteur de la fonction carboxyle de l'intermédiaire   I'est   effectué suivant des techniques classiques comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur utilisé est éliminable par hydrogénation catalytique, comme un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2naphtylméthyle, l'intermédiaire   l'dans   un solvant approprié tel que le dioxanne-eau-éthanol, le tétrahydrofuranne-hydrogénophosphate de dipotassium aqueuxisopropanol ou un solvant semblable peut être mis à réagir sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, l'hydroxyde de palladium, l'oxyde 

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 de platine, etc.,

   à une température de 0 à   50 C   pendant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R2'est un radical tel que le radical o-nitrobenzyle, la photolyse convient également pour la déprotection. Les radicaux protecteurs tels que le radical 2,2, 2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc. 



  Le radical allyle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène. De manière analogue, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés bien connus du spécialiste. Enfin, comme déjà indiqué, les composés de formule   I'où     R2'représente   un radical ester physiologiquement hydrolysable comme acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement à l'hôte sans déprotection, parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques. 



   Il convient de noter que lorsque le substituant   Rl,   R8, R5 ou R15 ou le radical hétéroaromatique uni au substituant A contient un radical fonctionnel qui pourrait gêner l'évolution désirée de la réaction, ce radical peut être protégé à l'aide d'un radical de blocage ou de protection classique et être ensuite déprotégé pour le rétablissement du radical fonctionnel désiré. Des radicaux protecteurs appropriés et des procédés pour les introduire et les éliminer sont bien connus du spécialiste. 



   Suivant une variante du procédé ci-dessus, le radical protecteur de la fonction carboxyle dans l'intermédiaire II peut être éliminé avant la quaternisation. Ainsi, le radical protecteur de la fonction 

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 carboxyle est éliminé comme décrit ci-dessus pour donner naissance à l'acide carboxylique libre correspondant et ce dernier est alors quaternisé à l'aide de l'agent d'alcoylation   R-X'pour   conduire au produit quaternisé recherché de formule I. Pour la quaternisation de l'intermédiaire lia déprotégé, le solvant peut être l'eau ou un solvant organique non réactif ou un mélange de ceux-ci.

   Des exemples de solvants appropriés sont l'eau, les solvants organiques tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide, outre les mélanges d'eau et de solvant organique comme les mélanges eau-acétone ou eau-diméthylformamide. La température pour la quaternisation de l'intermédiaire lia n'est pas critique et les températures d'environ-40 C jusqu'à la température ambiante conviennent. Fort avantageusement, la réaction est exécutée à environ   0 C.   



   Lorsque l'intermédiaire lia déprotégé est obtenu à l'état de carboxylate salin, il est désirable d'ajouter un acide fort comme l'acide   toluènesulfonique   pour former l'acide carboxylique libre avant la quaternisation. Cette mesure s'est révélée faciliter beaucoup la quaternisation préférentielle de l'azote du cycle. 



   La variante opératoire décrite ci-dessus est spécialement utile lorsque le radical protecteur de la fonction carboxyle est éliminé plus facilement de l'intermédiaire II non quaternisé que de l'intermédiaire I'quaternisé. Par exemple pour la préparation du produit de formule : 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 
 EMI77.1 
 à partir de l'intermédiaire de formule : 
 EMI77.2 
 l'élimination du radical allyle protecteur avant la quaternisation améliore notablement le rendement en produit final recherché. 



   Le procédé décrit ci-dessus se prête à la préparation des composés de l'invention, mais un nouveau procédé applicable à la préparation des composés de formule I a également été découvert. Cet autre 
 EMI77.3 
 procédé décrit ci-après et dans les exemples. proce e e 
Suivant l'autre procédé de préparation des composés de formule I, un intermédiaire de formule : 
 EMI77.4 
 
 EMI77.5 
 N où RI, R8 et R15 sont tels que définis ci-dessus, Riz est un radical classique facile à éliminer protecteur 

 <Desc/Clms Page number 78> 

 de la fonction carboxyle et L est un radical labile classique tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou halogéno, est 
 EMI78.1 
 mis à réagir avec un thiol de formule :

   
 EMI78.2 
 
 EMI78.3 
 où A et 
 EMI78.4 
 
 EMI78.5 
 sont tels que définis ci-dessus et xO représente un 
 EMI78.6 
 contre ion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour la formation d'un carbapénème de formule : 
 EMI78.7 
 où   Ri,   R8, R2', A, R15 
 EMI78.8 
 et   XC)   sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est désirée, le radical R2'protecteur de la fonction 

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 carboxyle est éliminé pour la formation du composé déprotégé correspondant de formule I, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 



   Cet autre procédé met en oeuvre l'intermédiaire de formule : 
 EMI79.1 
 qui, comme déjà indiqué, est décrit par exemple dans les demandes de brevets européens 38869 et 54917 et qui peut être obtenu suivant les procédés généraux qui s'y trouvent décrits. L représente un radical labile classique (défini comme"X"dans la demande de brevet européen 38869) par exemple chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou di (trichloro- éthoxy) phosphinyloxy. Le radical protecteur préféré est le radical diphénoxyphosphinyloxy. 



   Les intermédiaires de formule IV sont généralement formés in situ par réaction d'un intermédiaire de formule : 
 EMI79.2 
 

 <Desc/Clms Page number 80> 

 où   Ri,   R8,   R15   et R2'sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'acylation RO-L approprié.

   L'intermédiaire IV préféré où L représente un radical diphénoxyphosphinyloxy peut être obtenu par réaction d'un cétoester III dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide, avec une quantité à peu près équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, entre autres, à une température d'environ-20 C à   +400C   et plus avantageusement d'environ   0 C.   L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est désirée, mais est habituellement utilisé comme composé de départ pour l'autre procédé de synthèse sans avoir été isolé ou purifié. 



   Le carbapénème intermédiaire IV est mis à 
 EMI80.1 
 réagir avec un aminothiol quarternaire de formule : 
 EMI80.2 
 De HS-A--N-R VII xe VII où e A 
 EMI80.3 
 est tel que défini ci-dessus et ± un contre 
5anion. La réaction est exécutée dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile, l'acétonitrile-diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-H20,   l'acétonitrile-H20   ou l'acétone, en présence d'une 

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 base. La nature de la base n'est pas critique. Les bases appropriées sont notamment l'hydroxyde de sodium, 
 EMI81.1 
 la diisopropylamine, le 1, 8-diazabicycloL5, 4. o7undec-7- ène, le 1, 5-diazabicyclo4. 3. Q7non-5-ène et les tri (ClC4) alcoylamines comme la triéthylamine, la tributylamine ou la tripropylamin.

   La réaction de l'intermé- diaire IV et du thiol VII peut être effectuée dans un grand intervalle de température, par exemple de-15"C jusqu'à la température ambiante, mais l'est de préférence à une température d'environ-15 C à   +15 C   et le plus avantageusement à peu près à   OOC.   



   Le carbapénème obtenu par la réaction de l'aminothiol quaternaire VII avec l'intermédiaire IV comprend un contre anion associé (par exemple (C6H50)   2P0-ss, CIe   ou l'anion associé au thiol quaternaire) qui peu être remplacé à ce stade par un autre contre anion, par exemple un contre anion pharmaceutiquement plus acceptable, suivant des techniques classiques. En variante, le contre anion peut être éliminé pendant le stade de déprotection ultérieur. Lorsque le carbapénème quaternisé et le contre anion forment un produit insoluble, celui-ci peut se séparer par cristallisation à mesure de sa formation et être recueilli à l'état de pureté par filtration. 



   Après la formation du carbapénème désiré, le radical R2'protecteur de la fonction carboxyle du composé   I'peut   éventuellement être éliminé suivant des techniques classiques, comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur utilisé est éliminable par hydrogénation catalytique, comme un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle, l'intermédiaire   I'   dans un solvant approprié tel que le dioxanne-eau- éthanol, le tétrahydrofuranne-éther diéthylique-tampon, le tétrahydrofuranne-hydrogénophosphate de dipotassium 

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 aqueux-isopropanol ou un solvant semblable peut être mis à réagir sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié,

   l'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à   50 C   pendant environ 0,25 à 4 heures. Lorsque R2'est un radical tel que le radical o-nitrobenzyle, la photolyse convient également pour la déprotection. 



  Des radicaux protecteurs tels que le radical 2,2, 2trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique convenable tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène. De manière analogue, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés bien connus du spécialiste.

   Enfin, comme déjà indiqué, les composés de formule   I'où     R2 représente   un radical ester physiologiquement hydrolysable comme acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle,   pivaloyloxyméthyle,   méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement à l'hôte sans déprotection parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques. 



   Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exemple, à partir des thiolacétates correspondants de formule : 
 EMI82.1 
 

 <Desc/Clms Page number 83> 

 où A est tel que défini ci-dessus, et 
 EMI83.1 
 représentent un radical hétérocyclique aromatique mono-,   bi-ou   polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au radical A par un atome de carbone de cycle.

   Le thiolacétate est quaternisé par réaction, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le dioxanne, le benzène, le xylène, le toluène ou un mélange de ceux-ci, avec un agent d'alcoylation approprié de formule : 
 EMI83.2 
 R5¯X' où R5'est tel que défini ci-dessus et X'représente un radical labile classique comme halogéno (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou un radical ester sulfonique comme mésylate, tosylate ou triflate. La température pour la réaction d'alcoylation n'est pas critique et les températures d'environ   0 C   à   40 C   sont préférées. 



   Avant la réaction avec le carbapénème intermédiaire IV, le thiolacétate quaternisé est soumis à une hydrolyse acide ou basique qui dégage le thiol intermédiaire quaternaire VII. Cette hydrolyse est effectuée de préférence immédiatement avant la condensation avec l'intermédiaire IV afin de réduire jusqu'au minimum la décomposition du thiol quaternaire VII relativement instable. 



   Grâce au choix judicieux des solvants, la réaction de l'intermédiaire III jusqu'au produit final 

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 I peut être exécutée sans isolement des différents composés intermédiaires, c'est-à-dire par un procédé dans"un seul réacteur". Un tel procédé est illustré ci-après par l'exemple 22. 



   Comme dans le cas   d'autresjB-lactames   antibiotiques, les composés de formule générale I peuvent être convertis suivant des techniques connues en sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de l'invention, sont sensiblement équivalents aux composés non salifiés. Par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I où R2 représente une charge anionique dans un solvant inerte approprié et ajouter ensuite un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide recherché peut être isolé suivant des techniques classiques, par exemple la précipitation par un solvant, la lyophilisation, etc.

   Lorsque d'autres radicaux fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de bases et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de façon analogue suivant des techniques connues. 



   Il convient de noter que certains produits de formule I peuvent être obtenus à l'état d'isomères optiques ou à l'état de mélanges d'épimères. L'invention a pour objet tous ces isomères optiques et mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est un radical hydroxyéthyle, celui-ci peut avoir la configuration R ou bien S et les isomères résultants de même que leurs mélanges épimères font l'objet de l'invention. 



   Un composé de formule I, où R2 représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé peut aussi être converti suivant des techniques connues en un composé correspondant dans la formule duquel R2 

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 représente un radical ester physiologiquement hydrolysable ou bien un composé de formule I, où R2 représente un radical classique protecteur de la fonction carboxyle peut être converti en le composé correspondant dans la formule duquel R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, ou bien en un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 



   Les nouveaux dérivés de carbapénème de formule générale I, où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical physiologiquement hydrolysable protecteur de la fonction carboxyle, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents antibiotiques puissants contre différentes bactéries gram-positives et gram-négatives et peuvent être utilisés, par exemple, comme additifs pour les aliments des animaux afin de favoriser la croissance, comme agents de conservation pour les aliments, comme bactéricides dans les applications industrielles, comme les peintures à base aqueuse et les eaux blanches de papeterie afin d'y entraver la croissance des bactéries nuisibles, de même que comme désinfectants pour la destruction des bactéries nuisibles ou pour l'inhibition de leur croissance sur le matériel médical et dentaire.

   Toutefois, ils sont spécialement utiles pour le traitement des maladies infectieuses provoquées chez l'homme ou d'autres animaux par des bactéries gram-positives ou gram-négatives. 



   Les composés pharmaceutiquement actifs faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés tels quels ou à l'état de compositions pharmaceutiques comprenant, outre le dérivé de carbapénème actif, un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces 
 EMI85.1 
 es être administrés e composés peuvent de différentes façons, celles d'intérêt principal étant la voie orale, 

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 la voie topique et la voie parentérale (par exemple en injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide comme des capsules, comprimés, poudres, etc. ou sous forme liquide comme des solutions, suspensions ou émulsions.

   Les compositions pour l'injection, qui constitue la voie d'administration préférée, peuvent être présentées dans des ampoules formant dose unitaire ou dans des récipients formant multidose et peuvent contenir des agents accessoires comme des agents de mise en suspension, des stabilisants et des dispersants. Les compositions peuvent être prêtes à l'administration ou présentées sous forme de poudre à reconstituer au moment de l'administration avec un véhicule approprié tel que de l'eau stérile. 



   La dose administrée dépend pour beaucoup de la nature du composé, de la composition particulière, de la voie d'administration, de l'espèce et de l'état de l'hôte, du site d'administration et de la nature de l'organisme. Le choix de la dose et de la voie d'administration préférées en particulier, est de la compétence du médecin. En règle générale toutefois, les composés sont administrés par voie parentérale ou orale aux mammifères en quantité d'environ 5 à 200 mg par kg et par jour. L'administration est généralement effectuée en doses réparties, par exemple en trois ou quatre prises par jour. 



   La puissante activité antibactérienne à large spectre des carbapénèmes de l'invention, tant in vitro que in vivo, et la faible toxicité des composés sont illustrées par les données biologiques rassemblées ciaprès qui sont relatives aux dérivés de carbapénèmes préférés faisant l'objet de l'invention. 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 



   Activité in vitro   Des échantillons des dérivés de carbapénème préparés dans les exemples 1 et 2,   après dissolution dans de l'eau et dilution avec du bouillon nutritif, manifestent les concentrations inhibitrices minimales (C. I. M. ) ci-après, en/ug par ml, à l'égard des micro-organismes indiqués, comme le montre l'incubation pendant une nuit à   37 C   des dilutions dans des tubes. La   N-formimidoyl-thiénamycine   est reprise comme composé de comparaison dans les tableaux suivants. 
 EMI87.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Activité <SEP> antibactérienne <SEP> in <SEP> vitro <SEP> du <SEP> dérivé <SEP> de <SEP> carbapénème <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1
<tb> Organisme <SEP> CIM <SEP> (/ug/ml)
<tb> Nouveau <SEP> composé <SEP> N-Formimidoyl-thiénamycine
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0,25 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,06 <SEP> 0,001
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,13 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen-res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth-res. <SEP> ) <SEP> A15097 <SEP> 4 <SEP> 0,5
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10-4 <SEP> dil.) <SEP> A15119 <SEP> 0,06 <SEP> 0,016
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10-3) <SEP> A15119-0, <SEP> 03
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> (10-2) <SEP> A15119-0, <SEP> 06
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10-4) <SEP> A20341-1 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10-3) <SEP> A20341-1-0, <SEP> 03
<tb> E. <SEP> coli <SEP> (10-2) <SEP> A20341-1-0, <SEP> 13
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 88> 

 Activité antibactérienne in vitro du dérivé de carbapénème de l'exemple 1-suite 
 EMI88.1 
 
<tb> 
<tb> Organisme <SEP> CIM <SEP> (/ug/ml)
<tb> Nouveau <SEP> composé <SEP> N-Formimidoy1-thiénamycine
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,25 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,13
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> S.

   <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9569 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 4 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 1 <SEP> 0,25
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-9833 <SEP> 16 <SEP> 16
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A20178 <SEP> 32 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A21518 <SEP> 16 <SEP> 32
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A21522 <SEP> 8 <SEP> 32
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22862 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22053 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22696 <SEP> 0,25 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> B.

   <SEP> fragilis <SEP> A22863 <SEP> 0,03 <SEP> 1
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 Activité antibactérienne in vitro du dérivé de carbapénème de l'exemple 2 
 EMI89.1 
 
<tb> 
<tb> Organisme <SEP> CIM <SEP> (/ug/ml)
<tb> Nouveau <SEP> composé <SEP> N-Formimidoyl-thiénamycine
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,004 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> + <SEP> 50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,016
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen-res.) <SEP> A-9606 <SEP> 0,008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth.-res.) <SEP> A15097 <SEP> 8 <SEP> 4
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,016
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0,016 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A9664 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A9900 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A9659 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A9656 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A9843A <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> P.

   <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 2 <SEP> 0,25
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 90> 

 
Activité in vivo 
L'efficacité thérapeutique in vivo du composé de l'exemple 1 et celle de la   N-formimidoyl-thiénamycine,   après administration intramusculaire à des souris infectées expérimentalement par divers organismes, sont données au tableau suivant. La   DPo   (dose en mg par kg nécessaire pour protéger 50% des souris infectées) est indiquée. 



   Effet protecteur d'une administration intramusculaire chez la souris infectée 
 EMI90.1 
 
<tb> 
<tb> Organisme <SEP> DP50/traitement <SEP> (mg/kg)
<tb> Agent <SEP> infectieux <SEP> Composé <SEP> de <SEP> N-Formimidoyl-
<tb> (nombre <SEP> d'organismes) <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> thiénamycine
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 3,6 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 3,3 <SEP> 3*/15*
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 5,5 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 0,3 <SEP> 0,5*
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-20481 <SEP> 5,4 <SEP> x <SEP> 104 <SEP> 0,63 <SEP> 0,4*
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-20599 <SEP> 1,4 <SEP> x <SEP> l05 <SEP> 0,7 <SEP> 0, <SEP> 18*
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9606 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 108 <SEP> 0,09 <SEP> 0,07*
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A-20688 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> l08 <SEP> 3,3 <SEP> 2,8*
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> A-15119 <SEP> 6,2 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 2,5*
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9964 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 2,5 <SEP> 2,2*
<tb> 
 
 EMI90.2 
 ---------- * Données historiques
Programme de traitement : Sauf pour E. coli A15119 et K. pneumoniae A9964, les   souris reçoivent le médicament i. m. 0 et 2 heures après l'infection. Pour E. coli et  
K. pneumoniae, le programme de traitement commence à 1 et 3,5 heures   après l'infection.   



   Pour chaque épreuve, on prend 5 souris par dose. 

 <Desc/Clms Page number 91> 

 



   Toxicité 
La toxicité du composé de l'exemple 1, telle que déterminée par administration intracranienne à la souris, est indiquée au tableau suivant. 



   Toxicité après administration intracranienne à la souris 
 EMI91.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> DL50* <SEP> (mg/kg) <SEP> Dose <SEP> maximale <SEP> (mg/kg) <SEP> sans
<tb> signes <SEP> cliniques <SEP> de <SEP> toxicité
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 5
<tb> N-Formimidoyl-thiénamycine <SEP> 32 <SEP> au5 <SEP> 
<tb> * <SEP> = <SEP> Moyenne <SEP> sur <SEP> 25 <SEP> souris <SEP> par <SEP> composé.
<tb> 



  Taux <SEP> sanguins <SEP> chez <SEP> la <SEP> souris <SEP> après <SEP> administration <SEP> intramusculaire
<tb> Les <SEP> taux <SEP> sanguins <SEP> et <SEP> la <SEP> demi-vie <SEP> du <SEP> composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1, <SEP> après <SEP> administration <SEP> 
<tb> intramusculaire <SEP> à <SEP> la <SEP> dose <SEP> de <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> chez <SEP> la <SEP> souris, <SEP> sont <SEP> indiqués <SEP> au <SEP> tableau <SEP> suivant.
<tb> 



  Taux <SEP> sanguin <SEP> (/ug/ml)
<tb> Composé <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> t* <SEP> ASC**
<tb> minutes <SEP> après <SEP> administration <SEP> (min) <SEP> (/ug. <SEP> h/ml)
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 6,8 <SEP> 2,6 <SEP> 0,8 <SEP> < 0, <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 6,3
<tb> N-Formimidoyl-thiénamycine <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> 9,9 <SEP> 7,3 <SEP> 2,6 <SEP> 0,7 <SEP> < 0, <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 6
<tb> 
 Les composés sont solubilisés dans du tampon au phosphate 0,   1M   de pH 7. 



  Les résultats sont relevés par expérience unique sur 4 souris par composé. 



  * =   t#   correspond à la demi-vie en minutes. 



  ** = ASC correspond à l'aire sous la courbe. 

 <Desc/Clms Page number 92> 

 



   Excrétion urinaire 
L'excrétion urinaire du composé de l'exemple 1, après administration intramusculaire à la dose de 20 mg/kg à la souris, est indiquée au tableau suivant 
Excrétion urinaire après administration intramusculaire de 20 mg/kg à la souris 
 EMI92.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> la <SEP> dose <SEP> excrété <SEP> par <SEP> voie <SEP> urinaire
<tb> 0-3 <SEP> 3-6 <SEP> 6-24 <SEP> 0-24 <SEP> 
<tb> Heures <SEP> après <SEP> administration
<tb> Composé <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 26,1 <SEP> 0,5 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 26,7 <SEP> i <SEP> 6,7
<tb> N-Formimidoyl-thiénamycine <SEP> 12, <SEP> 1 <SEP> 0,1 <SEP> < 0, <SEP> 1 <SEP> 12,2 <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 6
<tb> 
 Les composés sont solubilisés dans du tampon au phosphate   0,   1M de pH 1. 



  Les valeurs sont relevées par expérience unique sur 4 souris par composé. 

 <Desc/Clms Page number 93> 

 



   Données biologiques complémentaires
Activité in vitro   Des échantillons des dérivés de carbapénème indiqués ci-après (identifiés par le   numéro de l'exemple), après dissolution dans de l'eau et dilution avec du bouillon nutritif, manifestent les concentratiions inhibitrices minimales (C. I. M.) ci-après en 
 EMI93.1 
 /ug par ml à l'égard des micro-organismes indiqués, comme le montre l'incubation pendant 0 une nuit à 37 C des dilutions dans des tubes. La N-formimidoyl-thiénamycine est reprise à titre de comparaison dans les tableaux. 
 EMI93.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Organisme <SEP> CIM <SEP> (/ug/m1)
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> Ex. <SEP> 4 <SEP> Ex. <SEP> 5 <SEP> Ex. <SEP> 6 <SEP> Ex. <SEP> 7 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0,002 <SEP> 0,002 <SEP> 0,004 <SEP> 0,004 <SEP> 0,004 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,002 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0,004 <SEP> 0,004 <SEP> 0,004 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,016 <SEP> 0,008 <SEP> 0,004 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> +50% <SEP> sérum <SEP> A-9357 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> S.

   <SEP> aureus <SEP> (Pen-res) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,008 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth-res) <SEP> A15097 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,004 <SEP> 0, <SEP> 016
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0,016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,004 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,25 <SEP> 0,016 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> 
 * =   N-Formimidoyl-thiénamycine   

 <Desc/Clms Page number 94> 

 
 EMI94.1 
 U) < u - ftj +J 1 < u E < U 0 .-) p & -) E-'-' u u c < u M-H 01 O. r- ! a 0) r-i e 4 cn .

   0 UJ Q) 'Q) 1 U 1 u M < u p n Q 'CL) c r. 



  Q c 
 EMI94.2 
 
<tb> 
<tb> wOrganisme <SEP> CIM <SEP> (/ug/ml)
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> Ex. <SEP> 4 <SEP> Ex. <SEP> 5 <SEP> Ex. <SEP> 6 <SEP> Ex. <SEP> 7 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0,13 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,25 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13 <SEP> 0,25 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,025 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,008 <SEP> 0,03
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0,13 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13 <SEP> 0,016 <SEP> 0,13
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13
<tb> S.

   <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,016 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13 <SEP> 0,008 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 0,25
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A-9833 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> > 32 <SEP> > 32 <SEP> 16
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> A21518 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> > 32 <SEP> > 16 <SEP> 16
<tb> B. <SEP> fragilis <SEP> A22862 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06
<tb> B. <SEP> frgailis <SEP> A22696 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13
<tb> 
 * =   N-Formimidoyl-thiénamycine   

 <Desc/Clms Page number 95> 

 Organisme CIM (/ug/ml) 
 EMI95.1 
 
<tb> 
<tb> Ex. <SEP> 8 <SEP> Ex. <SEP> 9 <SEP> Ex. <SEP> 10 <SEP> Eux.

   <SEP> 11 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0,002 <SEP> 0,001 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0,002 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,002 <SEP> 0,001 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0,002 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,25 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,004 <SEP> 0,008 <SEP> 0,004 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> +50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,06 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen-res) <SEP> A-9606 <SEP> 0,03 <SEP> 0,008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth-res) <SEP> A15097
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0,03 <SEP> 0,004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 016
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,13 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,13 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,016 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb> P.

   <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,13 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,06 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 32 <SEP> 0,5 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13 <SEP> 2 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> 
 
 EMI95.2 
 * = N-Formimidoyl-thiénamycine Q 

 <Desc/Clms Page number 96> 

 Organisme CIM (/ug/ml) 
 EMI96.1 
 
<tb> 
<tb> Ex. <SEP> 12 <SEP> Ex. <SEP> 13 <SEP> Ex. <SEP> 14 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0,002 <SEP> 0,0005 <SEP> 0,0005 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,004 <SEP> 0,0005 <SEP> 0,0005 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0,5 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13 <SEP> 0,25
<tb> S.

   <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,008 <SEP> 0,008 <SEP> 0,0008 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> +50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen-res) <SEP> A-9606 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth-res) <SEP> A15097
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0,016 <SEP> 0,004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,016
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06
<tb> E.

   <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> 8 <SEP> 1
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0,5 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> 
 * =   N-Formimidoyl-thiénamycine   

 <Desc/Clms Page number 97> 

 Organisme CIM (/ug/ml) 
 EMI97.1 
 
<tb> 
<tb> Ex.

   <SEP> 15"A"Ex. <SEP> 15"B"Ex. <SEP> 15"C"MK <SEP> 0787*
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0,0005 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,0005 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0,0003 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 0,13 <SEP> 0,5 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0,03 <SEP> 0,004 <SEP> 0,016 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> +50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016 <SEP> 0,06 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen-res) <SEP> A-9606 <SEP> 0,004 <SEP> 0,008 <SEP> 0,03 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth-res) <SEP> A15097
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0,004 <SEP> 0,008 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0,004 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,03 <SEP> 0,016
<tb> K.

   <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,016 <SEP> 0,13 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0,016 <SEP> 0,016 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,016 <SEP> 0,03 <SEP> 0,13 <SEP> 0,13
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0,008 <SEP> 0,008 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 016
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,03 <SEP> 0,13 <SEP> 0,25 <SEP> 0,13
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0,008 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0,13 <SEP> 0, <SEP> 016
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 0,5 <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> 0,5
<tb> P.

   <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 0,03 <SEP> 0,13 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 
 * =   N-Formimidoyl-thiénamycine   

 <Desc/Clms Page number 98> 

 Organisme CIM (/ug/ml) 
 EMI98.1 
 
<tb> 
<tb> Ex. <SEP> 16 <SEP> Ex. <SEP> 17 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 0,002 <SEP> 0,0165 <SEP> 0,001
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 0,002 <SEP> 0,016 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 0,25 <SEP> 0, <SEP> 001
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> +50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> 0,03 <SEP> 1 <SEP> 0,008
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen-res) <SEP> A-9606 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Meth-res) <SEP> A15097
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 0,016 <SEP> 0,6 <SEP> 0,008
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 0,06 <SEP> 0,5 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 0,06 <SEP> 2 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 0,06 <SEP> 2 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 0,06 <SEP> 0,13 <SEP> 0,016
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,5 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 0,25 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> S. <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0,13 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> P.

   <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843a <SEP> 0,25 <SEP> > 63 <SEP> 0,5
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 0,13 <SEP> 16 <SEP> 0,13
<tb> 
 * = N-Formimidoyl-thiénamycine 

 <Desc/Clms Page number 99> 

 Organisme CIM (/ug/ml) 
 EMI99.1 
 
<tb> 
<tb> Ex. <SEP> 18 <SEP> Ex. <SEP> 19 <SEP> Ex. <SEP> 20 <SEP> MK <SEP> 0787*
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9585 <SEP> 1 <SEP> 0,002 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 
<tb> S. <SEP> pyogenes <SEP> A-9604 <SEP> 2 <SEP> 0,002 <SEP> 0,13 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> faecalis <SEP> A20688 <SEP> 63 <SEP> 0,5 <SEP> 16 <SEP> 0,25
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A-9537 <SEP> 32 <SEP> 0,004 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0,002
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> +50% <SEP> sérum <SEP> A-9537 <SEP> > 63 <SEP> 0,008 <SEP> 2 <SEP> 0,004
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> (Pen-res) <SEP> A-9606 <SEP> 125 <SEP> 0,016 <SEP> > 125 <SEP> 0,004
<tb> S.

   <SEP> aureus <SEP> (Meth-res) <SEP> A15097
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119 <SEP> 16 <SEP> 0,008 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A20341-1 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 008 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A-9664 <SEP> 32 <SEP> 0,03 <SEP> 4 <SEP> 0,03
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A20468 <SEP> 63 <SEP> 0,06 <SEP> 4 <SEP> 0,06
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9659 <SEP> 63 <SEP> 0,03 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> E. <SEP> cloacae <SEP> A-9656 <SEP> 125 <SEP> 0,03 <SEP> 16 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A-9900 <SEP> 32 <SEP> 0,03 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 016
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> A21559 <SEP> 32 <SEP> 0, <SEP> 016 <SEP> 4 <SEP> 0,016
<tb> M. <SEP> morganii <SEP> A15153 <SEP> 32 <SEP> 0,06 <SEP> 8 <SEP> 0,06
<tb> P. <SEP> rettgeri <SEP> A22424 <SEP> 32 <SEP> 0,13 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> S.

   <SEP> marcescens <SEP> A20019 <SEP> 32 <SEP> 0,03 <SEP> 4 <SEP> 0,03
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A-9843A <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 32 <SEP> 0,5
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A21213 <SEP> 63 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 13
<tb> 
 * =   N-Formimidoyl-thiénamycine   

 <Desc/Clms Page number 100> 

 
Activité in vivo   L'efficacité thérapeutique in vivo de certains des composés de l'invention et de   
 EMI100.1 
 la N-formimidoyl-thiénamycine (MK 0787), après administration intramusculaire à des souris infectées expérimentalement par divers organismes, est indiquée ci-après. La DPQ (en mg/kg) nécessaire pour protéger 50% des souris infectées est indiquée. 



  Effet protecteur de l'administration intramusculaire à des souris infectées 
 EMI100.2 
 
<tb> 
<tb> DP50 <SEP> par <SEP> traitement <SEP> (mg/kg)
<tb> Ex. <SEP> Ex. <SEP> Ex. <SEP> Ex. <SEP> Ex. <SEP> Ex. <SEP> Ex. <SEP> MK
<tb> 6 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP> 15 <SEP> "A" <SEP> 15 <SEP> "B" <SEP> 0787
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A9606-0, <SEP> 21-0, <SEP> 89 <SEP> 0, <SEP> 07--0, <SEP> 07
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15119-0, <SEP> 86 <SEP> 1, <SEP> 2----3
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A9664-1, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 8----3 <SEP> 
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A9900-1, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 1----9
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A9843A <SEP> 0,4 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP> 0,19 <SEP> l, <SEP> 8 <SEP> 0,45 <SEP> 0,39 <SEP> 0, <SEP> 89 <SEP> 1
<tb> P.

   <SEP> aeruginosa <SEP> A24081-0, <SEP> 33 <SEP> 0,19 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 101> 

 Effet protecteur de l'administration intramusculaire à des souris infectées
DP50 par traitement (mg/kg)-suite 
 EMI101.1 
 
<tb> 
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> Ex. <SEP> 4 <SEP> Ex. <SEP> 7 <SEP> MK <SEP> 0787
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> A9606 <SEP> 0,07 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,07
<tb> E. <SEP> coli <SEP> A15ll9 <SEP> 1 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 3
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> A9664 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> A9900 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 2,4 <SEP> 9
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A9843A <SEP> 0,5 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,5
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A24081 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0,2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0,4
<tb> Ex. <SEP> 5 <SEP> MK <SEP> 0787
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> 0,2 <SEP> 0,07
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> 4 <SEP> 2,2
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> 3 <SEP> 2,3
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> 10 <SEP> 9
<tb> P. <SEP> aeruginosa <SEP> A9843A <SEP> 1,6 <SEP> 0,5
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 102> 

 
Taux sanguins chez la souris après administration intramusculaire Les taux sanguins et demi-vies de certains des composés de la présente invention, après administration intramusculaire à la dose de 20 mg/kg chez la souris, sont indiqués ci-après. 
 EMI102.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Composé <SEP> Cmax <SEP> (/ug/ml) <SEP> t# <SEP> (min) <SEP> * <SEP> ASC <SEP> (/ug. <SEP> h/ml) <SEP> **
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 10 <SEP> 6,3
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> 14,5 <SEP> 10 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> 4 <SEP> 15,5 <SEP> 11 <SEP> 7,7
<tb> Exemple <SEP> 5 <SEP> - <SEP> - <SEP> Exemple <SEP> 6 <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP> 9 <SEP> 8, <SEP> 5
<tb> Exemple <SEP> 7 <SEP> 19,2 <SEP> 11 <SEP> 11,8
<tb> Exemple <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> il <SEP> 10, <SEP> 5
<tb> Exemple <SEP> 9 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> 10 <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP> il <SEP> 915 <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> 11 <SEP> 14, <SEP> 9 <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 13 <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 6, <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 14 <SEP> l5, <SEP> 8 <SEP> 13 <SEP> 7,

   <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> 15"A"16, <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 9, <SEP> 5
<tb> Exemple <SEP> 15"B"15, <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 4
<tb> Exemple <SEP> 15"C"15, <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> MK <SEP> 0787 <SEP> 14,6 <SEP> 10 <SEP> 6
<tb> Exemple <SEP> 17 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Exemple <SEP> 18 <SEP> 14,9 <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 9
<tb> Exemple <SEP> 19 <SEP> 27 <SEP> 16,7 <SEP> 15, <SEP> 1
<tb> Exemple <SEP> 20 <SEP> 28,4 <SEP> 14 <SEP> 15,6
<tb> 
 Les composés sont solubilisés dans du tampon au phosphate 0,   1M   de pH 7. 



  Les valeurs sont relevées sur une expérience unique à raison de 4 souris par composé. 



  * =   t#   correspond à la demi-vie en minutes ** = ASC correspond à l'aire sous la courbe concentration dans le sang-temps. 

 <Desc/Clms Page number 103> 

 



   Les exemples suivants illustrent non limitativement l'invention. 



  EXEMPLE 1.Préparation du sel interne hydroxyde de   l-méthyl-4-/2-   
 EMI103.1 
 carboxy-6c /3. 
 EMI103.2 
 

 <Desc/Clms Page number 104> 

 



   On refroidit   à-10"C   en atmosphère d'azote une solution de 673 mg (1, 86 millimole) de   6-/l- (R)-hydro-     xyéthy17-3,     7-dioxo-l-azabicyclo3.   2.   0/hept-2-ène-2-car-   boxylate de p-nitrobenzyle (1) dans 10 ml d'acétonitrile. On y ajoute une solution de 245 mg (1,90 millimole) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile puis, goutte à goutte, 510 mg (1,90 millimole) de chlorophosphate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile en 2 minutes. On agite la solution résultante à   - 10 C   pendant 15 minutes pour obtenir le   3- (diphényl-   phosphoryloxy)-6 t-[1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicy- 
 EMI104.1 
 cloS3. 2. Q7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle.

   On ajoute à cette solution une solution de 245 mg (1,90 millimole) de diisopropyléthylamine dans 0,5 ml d'acétonitrile, puis une solution de 270 mg (2,16 millimoles) de 4-mercaptométhylpyridine dans 0,5 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction à-10 C pendant 60 minutes et on collecte par filtration le précipité blanc résultant qu'on lave avec 5 ml d'acétonitrile glacé pour recueillir 660 mg (rendement de 76%) du composé 2 se présentant en cristaux blancs, P. F. 145 C. 



  RMN (DMSO-6) 6 : 1,20 (3H, d, J=6, OHz), 3,2-3, 4 (3H, m), 3, 7-4, 1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05   (1H,   d,   J=4, OHz),   5,25 (1H, d, J=14, OHz), 5,48 (1H, d,   J=l4 OHz),   7,40 (2H, d, J=5, 5Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5Hz) et 8,58 (2H, d, J=5,5Hz). 



  IR (KBr)   max   : 3400,1790, 1695 et 1600   cm-1.   



  Analyse pour C22H21N306S
Calculé : C, 58,01, H, 4,56, N, 9,12, S, 7,04%
Trouvé : C, 57,74, H, 4,56, N, 9,58, S, 7, 21%. 



   On ajoute 5 ml d'iodure de méthyle à une solution de 660 mg (1, 41 millimole) de l'intermédiaire 2 dans 140 ml d'acétone. On agite la solution de réaction pendant 8 heures à 25 C. On évapore le solvant 

 <Desc/Clms Page number 105> 

 sous vide pour obtenir un solide légèrement jaune qu'on triture dans l'éther diéthylique pour obtenir 779 mg (rendement de 90%) du composé 3 sous la forme d'un solide amorphe blanc, P. F.   1300C   (décomposition). 



  RMN   (DMSO-6)     6   : 1,15 (3H, d, J=6, OHz), 3,2-3, 4 (3H, m), 3,7-4, 1 (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=14, OHz), 5,50 (1H, d, J=14, OHz), 7,70 (2H, d, J=9, OHz), 8,10 (2H, d, J=7, OHz), 8,25 (2H, d, J=9, OHz) et 8,90 (2H, d, J=7,   OHz).   



  IR (KBr)   tlmax   : 3400,1770, 1690 et 1640   cm-1.   



  Analyse pour   C23H24N306SI. H20  
Calculé : C, 44,39, H, 4,22, N, 6,82, S, 5,20%
Trouvé : C, 44,66, H, 4,01, N, 6,84, S, 5, 64%. 
 EMI105.1 
 



   On ajoute 140 mg (1, 4 millimole) de bicarbonate de potassium et 125 mg (0,07 millimole) de phosphate de potassium dibasique à une solution de 779 mg (1,27 millimole) du composé 3 dans du tétrahydrofuranne-eau-éther diéthylique (80 ml-80 ml- 100 ml). On ajoute ensuite 700 mg de charbon palladié à 

 <Desc/Clms Page number 106> 

 10% et on hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange et on lave le catalyseur à l'eau   (2xlO   ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther diéthylique (150 ml), puis on le lyophilise pour obtenir une poudre brune. On purifie ce produit brut sur une colonne à inversion de phase C18 
 EMI106.1 
 BONDAPAK (30 g) (Waters Associates), qu'on élue à l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On examine chaque fraction (20 ml) par chromatographie liquide sous haute pression et on collecte les fractions présentant une absorption dans l'ultraviolet   à #max=300   nm, puis on les lyophilise pour recueillir 135 mg (rendement de 32%) du composé 4 recherché qui est un solide légèrement jaune. 



  RMN (D20) 6 : 1,25 (3H, d, J=6, OHz), 2,7-3, 2 (3H, m), 3,40 (1H, q, J=9, 0 et 2,5Hz), 3,9-4, 2 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,72 (2H, s), 8, 10 (2H, d, J=6, OHz) et 8,72 (2H, d, J=6, OHz). 



  IR (KBr)   max   : 3400, 1755, 1640 et 1590   cm-1.   
 EMI106.2 
 



  UVmax O) : 2, 96 nm (E=7782), 258 nm (E. 



  EXEMPLE 2.- 
 EMI106.3 
 

 <Desc/Clms Page number 107> 

 
 EMI107.1 
 PNB = p-Nitrobenzyle. 



   On fait barboter de l'azote à la température ambiante pendant 5 minutes dans une suspension de 1,1 g (2,93 millimoles) du diazo-composé 1 dans 30 ml de benzène sec. On ajoute 25 mg d'acétate de rhodium dimère à la suspension et on chauffe le mélange au reflux pendant 45 minutes. On dilue la solution chaude à l'acétate d'éthyle (25 ml), on la filtre pour séparer le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir la cétone 2 sous la forme d'un solide blanc. On dissout celui-ci dans de l'acétonitrile sec (20 ml) et 

 <Desc/Clms Page number 108> 

 on refroidit la solution à-10 C. Sous atmosphère d'azote, on ajoute à cette solution d'abord de la diisopropyléthylamine (417 mg, 3,2 millimoles), puis 810 mg (3,0 millimoles) de chlorophosphate de diphényle et on agite le mélange de réaction   à-10 C   pendant 20 minutes.

   On ajoute ensuite à ce mélange de réaction de la diisopropyléthylamine (420 mg, 3,2 millimoles) et 
 EMI108.1 
 du 2- éthanethiol (560 mg, 4, 03 millimoles) dans 2 ml d'acétonitrile/J. 26 : 82 (1961) Ludwig Bauer et Libero A. Gardella Jr. 



  /. on agite le mélange de réaction pendant 1 heure entre-5 C et   - 10 C,   puis on le dilue au chlorure de méthylène (100 ml) et on le lave soigneusement avec de la saumure-eau (1 : 1), du   H3P04   à 4%, du NaHC03 à 5%, de l'eau et de la saumure. On sèche la phase organique (MgS04) et on l'évapore pour recueillir un solide blanc. ON lave le solide avec de l'éther diéthylique : hexane (1 : 1) et on le sèche sous vide poussé pour isoler 901 mg 
 EMI108.2 
 (63, 9%) du composé 3. 



  IR   (KBr) max   : 1790 et 1690   cm-l.   



  *RMN (CDC13/DMSO) J : 1,20 (3H, d, J=3, OHz, CH3), 2,8-3, 2 (7H, m), 3,9-4, 4 (2H, m), 5,1 (1H, d), 5,4 (2H, q), 7,3 (2H, d, ), 8,5 (2H, q), 7,   76   (2H, d) et 8,3 (2H, q). 
 EMI108.3 
 

 <Desc/Clms Page number 109> 

 
 EMI109.1 
 



   On agite à   25 C   pendant 24 heures une suspension du carbapénème 3 (890 mg, 1,85 millimole) et de 7 ml d'iodométhane dans 200 ml d'acétone sèche et 12 ml de chlorure de méthylène. Le mélange de réaction forme une solution limpide en 18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite, puis on lave le résidu à l'éther diéthylique pour recueillir 920 mg (1,48 millimole) (79,8%) du composé 4 qui est un solide mousseux. 



  IR (KBr)   9 max   : 1765 et 1690   cm-1.   



  RMN (DMSO) 6 : 1,3 (3H, d, J=3, OHz), 3,1-3, 7 (7H, m), 4,1 (3H, m), 4,3 (3H, s), 5,38 (2H, d, J=7, OHz), 8,1 (2H, d, J=3, OHz), 8,9 (2H, d, J=3, OHz), 7,6 (2H, d, J=4, OHz) et 8,2 (2H, d, J=4, OHz). 
 EMI109.2 
 

 <Desc/Clms Page number 110> 

 



   On ajoute 265 mg (1, 51 millimole) de phosphate de potassium dibasique, 190 mg (1,9 millimole) d'hydrogénocarbonate de potassium et 800 mg de charbon palladié à 10% au carbapénème 4 (920 mg, 1,47 millimole) en solution dans 90 ml de tétrahydrofuranne, 90 ml d'éther diéthylique et 90 ml d'eau. On hydrogène le composé pendant 1 heure sous 310 kPa. On sépare le catalyseur par filtration sur de la CELITE et on lave le filtrat à l'éther diéthylique (3x25   ml).   On lyophilise la couche aqueuse pour recueillir une matière brune qu'on purifie ensuite deux fois par chromatographie sur une colonne à inversion de phase   C18   BONDAPAK (Waters Associates) de 12 g pour recueillir 55 mg du composé 5. 



  IR (KBr)   1/max   :'1750 et 1640 cm-l. 



  RMN (D20) 6 : 1,30 (3H, d, J=3, OHz), 3,0-3, 5 (7H, m), 4,3 (3H, s), 4,0-4, 5 (3H, m), 7,90 (2H,   d),   8,70 (2H, d). 



  EXEMPLE 3. 



  Préparation du   3- (N-méthylpyridine-3-yl-méthanethio)-     6  -[T.- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo (3.   2. 0)hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI110.1 
 

 <Desc/Clms Page number 111> 

 
 EMI111.1 
 
 EMI111.2 
 3- (Pyridine-3-yl-méthanethio) - /l- hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute une solution de 377 mg (2,9 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 786 mg (2,9 millimoles) de chlorophosphonate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 925 mg (2,66 millimoles) de l'intermédiaire cétonique 5 dans 14 ml d'acétonitrile.

   On agite la solution résultante pendant 15 minutes à   0 C,   puis on l'additionne d'une solution de 377 mg (2,9 moles) de 3mercaptométhylpyridine [préparée comme décrit dans Can. 



  J.   Chem.,   56,3968   (197827 dans   2 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 90 minutes à   0 C.   



  On recueille le précipité par filtration et on le lave 

 <Desc/Clms Page number 112> 

 avec 20 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 950 mg (rendement de 60%) du composé recherché se présentant en cristaux blancs. 



  RMN (DMSO-6) 6 : 1, 30 (3H, d, J=6, OHz), 3,4-4, 2 (5H, m), 4,25 (2H, s), 5, 1 (1H, d, J=4,5Hz), 5,40 (2H, ABq, J=14,4Hz), 7,2-8, 5 (8H, m). 



  IR (KBr)   # max   : 3500,1775 et 1580   cm-1.   



  Analyse pour   C22H21N306S1  
Calculé : C, 58,01, H, 4,65, N, 9,23, S, 7,04%
Trouvé : C, 57,19, H, 5,19, N, 8,76, S, 7, 08%. 
 EMI112.1 
 

 <Desc/Clms Page number 113> 

 



    3- (N-Méthylpyridine-3-yl-méthanethio) -6 -   [1[(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicylco(3. 2. 0)-   hept-2-ène-2-carboxylate  
On ajoute 5 ml d'iodure de méthyle à une solution de 730 mg (1, 56 millimoles) du composé 19 dans 120 ml d'acétone et on agite le mélange de réaction pendant 18 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'acétone (10 ml) pour obtenir 940 mg (rendement de 100%) de la pyridine quaternisée 20 qui est une poudre légèrement jaune. 



  RMN (DMSO-d6) 6 : 1,25 (3H, d, J=5,8Hz), 3,6-4, 3 (5H, m), 4,20 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=7,2Hz), 5,40 (2H, ABq, J=12,16Hz), 7,6-9, 2 (9H, m). 



  IR (KBr) max : 3300,1765 et 1690   cm-1.   



  Analyse pour   C23H24N306S1Il  
Calculé : C, 46,24, H, 4,05, N, 7, 03, S, 5, 37%
Trouvé : C, 45,82, H, 4,11, N, 6,87, S, 6, 10%. 



   On ajoute 200 mg de bicarbonate de potassium et 349 mg de phosphate de potassium dibasique dans   90 ml   d'eau, puis 1,   0 g   de charbon palladié à une solution de 933 mg (1, 6 millimole) de composé 20 dans 90 ml de tétrahydrofuranne et 90 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes sous 310 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave de catalyseur à l'eau   (2xlO     ml).   On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther   (2xlOO   ml) et on le lyophilise pour obtenir un solide jaune qu'on purifie sur une colonne à inversion de phase   C18   BONDAPAK 
 EMI113.1 
 (Waters qu'on élue avec 5% d'acéto- (Waters Associates) (8 e nitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On examine chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les frac- 

 <Desc/Clms Page number 114> 

 tions présentant une absorption dans l'ultraviolet à   Amax   300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 230 mg (rendement de 43%) du composé recherché se présentant en cristaux légèrement jaunes, P. F.   130 C   (décomposition). 



  RMN   (D20)     #:   1,25 (3H, d, J=7, OHz), 3,12 (2H, dd, 
 EMI114.1 
 J=7, 9Hz, l, 6Hz), 3, 42 (2H, q, J=7, 2Hz, l, 6Hz), 3, 9-4, 6 (3H, m), 4, 25 (2H, s), 4, 42 (3H, s) et 8, 0-9, 0 (4H, m). 



  IR (KBr) Vmax : 3400, 1750 et 1580 cm¯   UV # max (H2O)   : 298 nm   (f=8058).   



  Analyse pour   C16H18N204S1.   2H20
Calculé : C, 51,87, H, 5,44, N, 7, 56%
Trouvé : C, 51, 95, H, 5,66, N, 7, 56%. 



  EXEMPLE 4. 
 EMI114.2 
 



  Préparation du 3- 6e-rl- hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI114.3 
 

 <Desc/Clms Page number 115> 

 
 EMI115.1 
 
 EMI115.2 
 3- - /l- hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle 
On ajoute une solution de 377 mg (2,92 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 786 mg (2,90 millimoles) de chlorophosphonate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 925 mg (2,65 millimoles) de l'intermédiaire cétonique 5 dans 14 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 15 minutes à   0 C,   puis on y ajoute une solution de 377 mg (2,92 millimoles) de diisopropyl- éthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 350 mg (3,0 millimoles) de 2-mercaptométhylpyridine   préparée   comme décrit dans Can. J.

   Chem., 56,3068   (1978 dans   1 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 2 heures à-10 C. On recueille le précipité par filtration qu'on lave avec 20 ml de chlorure de méthylène pour obtenir 650 mg (rendement de 54%) du composé recherché qui est une poudre jaune. 



  RMN (DMSO-d6)   6   : 1,26 (3H, d, J=7, OHz), 2,7-3, 5 (4H, m), 3,9-4, 3 (2H, m), 4,2 (2H, s), 5,42 (2H, ABq, J=14, 4Hz) et 7,2-8, 8 (8H, m). 



  IR (KBr)   1Jmax   : 3400,1775 et 1690   cm-1.   

 <Desc/Clms Page number 116> 

 
 EMI116.1 
 



  Analyse pour C22H21N306S1 Calculé : C, 58, 01, H, 4, 65, N, 9, 23, S, 7, 04% Trouvé : C, 57, 56, H, 4, 92, N, 8, 94, S, 7, 03%. 
 EMI116.2 
 



  OH \-s- ' acetone 22 OH si OH r --f, 0, 3 23 Pd/C OH N 2 CH3   oe0 en, 24 24 
 EMI116.3 
 3- (N-Méthylpyridine-3-yl-méthanethio)-6c [l- (3. 2. 0)hept-2-ène-2-carboxylate On ajoute 4 ml d'iodure de méthyle à une solution de 650 mg (1, 39 millimoles) du composé 22 dans 100 ml d'acétone. On agite le mélange de réaction 

 <Desc/Clms Page number 117> 

 pendant 3 jours à la température ambiante. On recueille    par,   filtration le précipité qu'on lave à l'acétone (10 ml) pour obtenir 500 mg (rendement de 60%) de la pyridine quaternisée 23 qui est un solide légèrement jaune. 



  RMN   (DMSO-d6) 6 :   1,26 (3H, d, J=7, OHz), 3,9-4, 2 (2H, m), 4,4 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,2 (2H, d, J=3,9Hz), 5,50 (2H, Abq, J=14Hz) et 7,8-9, 4 (8H, m). 



  IR (KBr)   Vmax   : 3400,1765 et 1690   cm-1.   



  Analyse pour   C23H24N306SlIl  
Calculé : C, 46,24, H, 4,05, N, 7,03, S, 5,37%
Trouvé : C, 45,62, H, 4,27, N, 6,80, S, 5, 30%. 



   On ajoute 215 mg (2,15 millimoles) de bicarbonate de potassium et 374 mg (2,1 millimoles) d'hydrogénophosphate de dipotassium dans 90 ml d'eau, puis 1,0 g de charbon palladié à 10% à une solution de 1, 0 g (1,167 millimole) du composé 23 dans 90 ml de tétrahydrofuranne et 90 ml d'éther. On hydrogène le mélange 
 EMI117.1 
 dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes , sous 310 On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave de catalyseur à l'eau (2xlO ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x200 ml) et on le lyophilise pour obtenir un solide jaune qu'on purifie sur une colonne à inversion de phase   C18   BONDAPAK (Waters Associates) (10 g) qu'on élue avec 5% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On examine chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à   ^   max 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 390 mg (rendement de 44%) du composé recherché. Par recristallisation de celuici dans l'eauacétone-éthanol, on obtient de fines aiguilles, P. F. 194-1960C (décomposition). 



  RMN (D20)   zo   : 1,30 (3H, d, J=6,2Hz), 3,2 (2H, q, 

 <Desc/Clms Page number 118> 

 J=9, OHz, 3,6Hz), 3,46 (1H, q, J=6, OHz, 2, 7Hz), 4,1-4, 6 
 EMI118.1 
 (3H, m), 4, 60 (3H, s) et 7, 9-8, 9 (4H, m). 



  IR (KBr) lJmax : 3400, 1755 et 1590 cm-l. 



  W (H20) : 298 nm (é=8058), Analyse pour C16H28N2O4S1.2H2O
Calculé : C, 51, 87, H, 5,44, N, 7,56%
Trouvé : C, 51, 37, H, 5,69, N, 7,37%. 



  EXEMPLE   5.   



  Préparation du   3-     (N-méthylpyridine-3-yl-éthanethio)-     6#-[1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicyclo(3.   2. 0)hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI118.2 
 

 <Desc/Clms Page number 119> 

 
 EMI119.1 
   3- (Pyridine-3-yl-éthanethio)-6#-[1-(R)-hydroxyéthyl]-   7-oxo-l-azabicyclo (3.   2, O) hept-2-ène-2-carboxy-   late de p-nitrobenzyle
On ajoute 710 mg (5,5 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 1,4 g (5,0 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie de 1,78 g (5,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 25 ml d'acétonitrile.

   On agite la solution résultante pendant 20 minutes à   0 C   et on y ajoute ensuite une solution de 710 mg (5,5 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis une solution de 850 mg (6, 1 millimoles) du thiol 54   ±-Préparé   comme décrit dans J. Org.   Chem.,   26,82   (1961) dans   2 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 60 minutes à 0 C. On recueille le précipité par filtration qu'on lave au chlorure de méthylène (20 ml) pour obtenir 1,3 g (57%) du produit recherché qui est un solide jaune. 



  RMN (CDC13)   #   : 1,25 (3H, d, J=6,5Hz), 2,6-3, 4 (7H, m), 4,2-4, 6 (2H, m), 5,30 et 5,65 (1H chacun, ABq, J=14Hz) et 7,2-8, 5 (8H, m). 



  IR (KBr)   Vmax   : 3400,1780 et 1680   cm-1.   

 <Desc/Clms Page number 120> 

 
 EMI120.1 
 

 <Desc/Clms Page number 121> 

 



  3-   (N-Méthylpyridine-3-yl-éthanethio)-60 (-     ±-1- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-1-azabicyclo   (3. 2. 0)hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 5 ml d'iodure de méthyle à une solution de 800 mg (1,7 millimole) du composé 53 dans 50 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction pendant 48 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'acétonitrile (15 ml) pour obtenir 810 mg (rendement de 76%) de la pyridine quaternisée 55 qui est une poudre légèrement jaune. 



  RMN (DMSO-d6) 6 : 1,20 (3H, d, J=5,6Hz), 3,2-4, 3 (9H, m), 4,20 (3H, s), 5,26 et 5,55 (lH chacun, Abq, J=15Hz) et 7,8-9, 2 (8H, m). 



  IR (KBr)   Omax   : 3400,1770 et 1690   cm-1.   



   On ajoute 100 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 1, 0 g de charbon palladié à 10% à une solution de 790 mg (1,27 millimole) du composé 55 dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave de catalyseur à l'eau   (2x10   ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther   (3xlOO   ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne   CI8   BONDAPAK (Waters Associates) (30 g) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa. 



   On examine chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à   X   max 300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 65 mg (rendement de 15%) du composé recherché qui est une poudre jaune. 

 <Desc/Clms Page number 122> 

 RMN (D20) 6 : 1,25 (3H, d, J=6, 2Hz), 3, 1-3, 6 (7H, m), 
 EMI122.1 
 4, 0-4, 3 (2H, m), 4, 32 (3H, s) et 7, 8-8, 9 (4H, m). 



  IR (KBr) Vmax : 3400, 1750 et 1590 cm-l. 



  UVmax (H20) : 300 nm (f=8108), EXEMPLE 6. 



  Préparation du   3- (1-propylpyridine-4-yl-méthanethio)-     6#-[1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicyclo(3.   2. 0)hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI122.2 
   3- (Pyridine-3-yl-méthanethio)-6#-   [1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3. 2. 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On refroidit à-10 C en atmosphère d'azote une 
 EMI122.3 
 solution de 673 mg (1, 86 millimole) de 6 -hydroxy- , L (R)-hydroxy- éthyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (5) dans 10 ml d'acétonitrile. 



  On ajoute une solution de 245 mg (1,90 millimole) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis goutte à goutte 510 mg (1, 90 millimole) de chlorophos- 

 <Desc/Clms Page number 123> 

 phate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile, en 2 minutes. On agite la solution résultante pendant 15 minutes à-10 C pour obtenir le   3- (diphénylphosphoryloxy) -6 -   
 EMI123.1 
 r e Lï- 2. 0) hept-2-    (R) -hydroxyéthy17-7-oxo-l-azabicyclo- (3,ène-2-carboxylate   de p-nitrobenzyle. On ajoute à cette solution une solution de 245 mg (1,90 millimole) de diisopropyléthylamine dans 0,5 ml d'acétonitrile, puis une solution de 270 mg (2,16 millimoles) de 4mercaptométhylpyridine dans 0,5 ml   d'acétonitrile.

   On   agite le mélange de réaction à-10 C pendant 60 minutes et on recueille par filtration le précipité blanc résultant qu'on lave avec 5 ml d'acétonitrile glacé pour recueillir 660 mg (rendement de 76%) du composé 51 se présentant en cristaux blancs, P. F.   145 C.   



  RMN (DMSO-d6) 6 : 1,20   (3H,   d, J=6, OHz), 3,2-3, 4 (3H, m), 3,7-4, 1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=4, OHz) 5,35 (1H, d, J=14, OHz), 5,48 (1H, d, J=14, OHz), 7,40 (2H, d, J=5,5Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5Hz) et 8,58 (2H, d, J=5,5Hz). 



  IR   (KBr) max   : 3400,1790 et 1695   cm-1.   



  Analyse pour C22H2lN306S
Calculé : C, 58,01, H, 4,56, N, 9,23, S, 7,04% 
 EMI123.2 
 Trouvé : C, 57, 74, H, 4, 56, N, 9, 58, S, 7, 21%. 
 EMI123.3 
 



  OH i-r\ / s N acétone 0 COpNB si 

 <Desc/Clms Page number 124> 

 
 EMI124.1 
 
 EMI124.2 
 3- - /T.- hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 2 ml de bromure d'allyle et 380 mg d'iodure de sodium à une solution de 900 mg (2,13 millimoles) du composé 51 dans 150 ml   d'acétone.   On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante et on en évapore le solvant sous vide pour obtenir un solide jaune. On met celui-ci en suspension dans 120 ml d'acétonitrile, on filtre le tout et on évapore à siccité pour recueillir 1,0 g (rendement de 88%) du composé recherché qui est un solide jaune. 



  RMN   (CD3CN)   6 : 1, 20 (3H, d, J=6,2Hz), 3,0-3, 4 (4H, m), 4,0-4, 4 (4H, m), 5, 1-5, 6 (4H, m) et 7,4-7, 9   (8H, m).   



  IR (KBr) Vmax : 3400,1770 et 1690 cm-l. 



  Analyse pour   C25H26N306S1Il  
Calculé : C, 48,16, H, 4, 21, N, 6,74, S, 5,15%
Trouvé : C, 48,55, H, 4,46, N, 6,69, S, 5, 15%. 
 EMI124.3 
 

 <Desc/Clms Page number 125> 

 
 EMI125.1 
 



    3- (1-Propylpyridine-4-yl-méthanethio)-6#-[1-(R)-     hydroxyéthyi7-7-oxo-l-azabicyclo   (3.2. 0) hept-2-ène-2carboxylate
On ajoute 100 ml de solution tampon de pH 7,0, puis 1,0 g de charbon palladié à 10% à une solution de 
 EMI125.2 
 1, 27 g (2, 15 millimoles) du composé 52 dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave de catalyseur à l'eau (2xlO ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (3xlOO ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne de   C18   BONDAPAK (Waters Associates) (40 g) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On examine chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à max 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 48 mg (rendement de 6%) du composé recherché qui est une poudre jaune. 



  RMN (D20) 6 : 0,95 (3H, t, J=7,5Hz), 1,25 (3H, d, J=7, OHz), 2,05 (2H, sextuplet, J=7,5Hz), 3,10 (2H, dd, J=lOHz, 2,5Hz), 3,35 (1H, dd, J=6,5Hz, 2,5Hz), 4,0-4, 8 (6H, m), 7, 1 (2H, d, J=6, OHz) et 7,80 (2H, d, J=6,   OHz).   



  IR (KBr)   0 max   : 3400, 1750 et 1590   cm-l.   

 <Desc/Clms Page number 126> 

 



  Analyse pour   C18H22N204S,   2H20
Calculé : C, 54,52, H, 6,10, N, 7,0%
Trouvé : C, 54,32, H, 6,03, N, 6,99%. 



  EXEMPLE 7. 
 EMI126.1 
 



  Préparation du 3- thio) -Ll- (N-méthyl-3-méthylpyridine-2-méthane-(3. 2.0) hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI126.2 
 3-Méthyl-2-mercaptométhylpyridine
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 2,45 g (17,0 millimoles) du composé chloré 36 et de 1,37 g (18,0 millimoles) de thiourée dans 60 ml d'éthanol absolu. Par évaporation de l'éthanol, puis addition d'éther, on obtient 3,08 g (rendement de 72%) du sel d'isothiouronium qu'on dissout dans 10 ml d'eau contenant 1,44 g (26 millimoles) d'hydroxyde de 

 <Desc/Clms Page number 127> 

 sodium. On chauffe la solution ensuite à   1000C   pendant 5 minutes en atmosphère d'azote. On refroidit le mélange de réaction à   5 C,   on l'ajuste à pH 6,4 par addition d'acide acétique et on l'extrait à l'éther (4x50 ml).

   On lave le mélange des extraits éthérés avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5% et avec de la saumure. Par évaporatioon du solvant séché (MgS04), on obtient 1,4 g (rendement de 83%) du thiol 37 sous la forme d'une huile jaune qu'on utilise au stade suivant sans autre purification. 



  RMN (CDC13) 6 : 2,20 (3H, s), 2,5-2, 7 (1H, s large), 3,8 (2H, t, J=6,5Hz) et 6,9-8, 2 (3H, m). 
 EMI127.1 
 

 <Desc/Clms Page number 128> 

 



  3- [3-Méthylpyridine-2-yl-méthanethio]-   6#[1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicyclo   (3. 2. 0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 960 mg (5,8 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis 1,4 g (5,8 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 1,74 g (5,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 25 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 20 minutes à   0 C,   puis on y ajoute une solution de 760 mg (5,8 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis encore 810 mg de la mercaptométhylpyridine 37 dans 3 ml d'acétonitrile.

   On agite le mélange de réaction pendant 1 heure à   0 C.   On recueille le précipité par filtration qu'on lave à l'acétonitrile pour obtenir 1, 56 mg (rendement    de,   66%) du composé recherché qui est un solide blanc, P. F.   1450C.   



  RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 23 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30 (3H, s), 3,1-4, 3 (6H, m), 4,35 (2H, s), 5,20 et 4,45 (1H chacun, ABq, J=15, OHz) et 7,3-8, 4 (7H, m). 



  IR (KBr)   U ? max   : 3400,1767 et 1695   cm-l.   



  Analyse pour   C24H26N309S2F  
Calculé : C, 47, 91, H, 4,69, N, 6,98, S, 10,66%
Trouvé : C, 47,72, H, 4,34, N, 6,72, S, 11, 22%. 
 EMI128.1 
 

 <Desc/Clms Page number 129> 

 
 EMI129.1 
 
 EMI129.2 
 



  3- (N-Méthyl-3-méthylpyridine-2-yl-méthanethio)-6xLJ- (3. 2. 0) hept-   (R) -hydroxyéthyil-7-oxo-l-azabicyclo2-ène-2-carboxylate  
On ajoute 270 mg (2,33 millimoles) de fluorosulfonate de méthyle à une solution de 680 mg (1, 45 millimole) du composé 38 dans 120 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (5 ml) pour obtenir 840 mg (rendement de 99%) de la pyridine quaternisée 39 se présentant en cristaux blancs. 



  RMN (DMSO-d6) 6 : 1,15 (3H, d, J=5,8Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-4, 4 (5H, m), 4,45 (3H, s), 4,60 et 4,82 (1H chacun, ABq, J=9,2Hz), 5,30 et 5,46 (1H chacun, ABq, J=12, 8Hz) et 7,6-8, 9 (7H, m). 



  IR (KBr) Vmax : 3400,1750 et 1590   cm-1.   

 <Desc/Clms Page number 130> 

 



  Analyse pour C24H24N309S2F
Calculé : C, 49,14, H, 4,47, N, 7,13, S, 11, 43%
Trouvé : C, 49,56, H, 4,16, N, 7,26, S, 11, 03%. 



   On ajoute 100 ml de solution tampon de pH 7,0, puis 750 mg de charbon palladié à 10% à une solution de 810 mg (1,39 millimole) du composé 39 dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml   d'éther.   On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 60 minutes sous 310 kPa en chambre froide (4 à   60C).   On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'éther   (2xlO   ml). On extrait le mélange de filtrat et de liqueur de lavage à l'éther (2x40 ml) et on le lyophilise pour obtenir un solide jaune qu'on purifie sur une colonne de C18 BONDAPAK (Waters Associates) (20 g) qu'on élue avec 5% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à   ^ max   300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 141 mg (rendement de 30%) du composé recherché qui est un solide jaune. 



  RMN (D20)   #   : 1,24 (3H, d, J=7, OHz), 2,62 (3H, s), 3,2- 3,5 (3H, m), 4,2-4, 4 (2H, m) 4,45 (3H, s), 4,50 et 4,59 (1H chacun, ABq, J=12,6Hz), 7,82 (1H, q, J=7, OHz, 6,5Hz), 8,35 (1H, d, J=7, OHz) et 8,65 (1H, d, J=6,5Hz). 



  IR (KBr)   L ? max   : 3400,1750 et 1580   cm-1.   



    UV À max (H20)   : 296 nm   (E =8014).   
 EMI130.1 
 



  Analyse pour CyHQNsOSi. HO Calculé : C, 57,85, H, 5,85, N, 7,94% Trouvé : C, 58,60, H, 5,86, N, 7,87%. 

 <Desc/Clms Page number 131> 

 



  EXEMPLE 8. 
 EMI131.1 
 



  Préparation du 3- méthanethio)-6-/T- 7-az bicyclo (3. 0) hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI131.2 
 

 <Desc/Clms Page number 132> 

 
 EMI132.1 
 3-2-Méthylthiazol-4-yl-méthanethio7-6d-/l- hydroxyéthy (3. 2. 0) hept-2-ène-2carboxylate de p-nitrobenzyle 
On ajoute 0,83 ml (4,6 millimoles) de diisopropyléthylamine, puis 1, 16 g (4,3 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 1,4 g (4,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 12 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 30 minutes à   0 C   pour obtenir le 3- (di-   phénylphosphoryloxy)-6#  -/1- (R)-hydroxyéthy 7-7-oxo-l-   azabicyclo (3. 2. 0) hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle.

   On ajoute à cette solution une solution de 0,83 ml (4,6 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis une solution de 0,62 g (4,2 millimoles) de 2-méthyl-4-mercaptométhylthiazole   préparé   comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc., 71, 3570   (1949je   dans 3 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 40 minutes à   0 C.   On recueille le précipité qu'on lave à l'éther (30 ml) pour obtenir 943 mg du composé recherché qui est un solide blanc. 



  RMN (CDC13) 6 : 1, 32 (3H, d, J=7Hz), 2,68 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,76 (1H, d, J=5,5Hz), 4,16 (2H, s), 4,20 (1H, m), 5,40 (2H, q, J=14Hz), 7,06 (1H, s), 7,68 (2H, d, J=8Hz) et 8,24 (2H, d, J=8Hz)). 



  IR (KBr)   Vmax   : 3500,1770 et 1700   cm-1.   
 EMI132.2 
 

 <Desc/Clms Page number 133> 

 
 EMI133.1 
 
 EMI133.2 
 



  3- /'l- (3. 2. 0) hept-2-   (2-Méthyl-N-méthylthiazol-4-yl-méthanethio)-6-  -ène-2-carboxylate  
On ajoute 0,27 ml (3,3 millimoles) de fluorosulfonate de méthyle à une solution de 525 mg (1,1 millimole) du composé 9 dans 20 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 90 minutes à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (50 ml) pour recueillir 650 mg (rendement de 100%) du thiazole quaternisé 10 qu'on utilise sans autre purification au stade suivant. 



   Ainsi, on ajoute 100 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 500 mg de charbon palladié à 10% à une solution du composé 10 dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml   d'éther.   On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes sous 241 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE 

 <Desc/Clms Page number 134> 

 et on lave de catalyseur à l'eau (2xlO ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther   (2xlOO   ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne à inversion de phase C18 BONDAPAK (8 g) (Waters Associates) qu'on élue avec 5% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à max 300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 145 mg (rendement de 48%) du composé recherché qui est une poudre jaune pâle. 



  RMN (CDC13) 6 : 1, 20 (3H, d, J=7Hz), 2,92 (3H, s), 3,8 (1H, d, J=3,5Hz), 3,20 (3H, d, J=3Hz), 3,44 (1H, dd, J=lHz, J=3,5Hz), 4,00 (3H, 5), 4,20 (3H, m), 4,36 (2H, m) et 7,88 (1H, s). 



  IR (KBr)   l) max   : 3400,1750 et 1585   cm-1.     w). max (H20)   : 296 nm   (6=7500).   



  Analyse pour   Cl5H18N204S2. 2H20  
Calculé : C, 46,15, H, 5,64, N, 7,17, S, 16,41%
Trouvé : C, 46,50, H, 5,26, N, 7,13, S, 16,20%. 



  EXEMPLE 9. 
 EMI134.1 
 



  Préparation du 3- thio)-6-/T.- -7-oxo-l-azabicyclo- (3. 2. 0) hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI134.2 
 

 <Desc/Clms Page number 135> 

 
 EMI135.1 
 2-Mercaptométhyl-N-méthylimidazole
On ajoute 7, 1 g (60 millimoles) de Nacétylthiourée à une solution de 10,4 g (58 millimoles) de 2-chlorométhyl-N-méthylimidazole 31   préparé   comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc., 71,383   ze   dans 200 ml d'acétonitrile et on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 90 minutes.

   On filtre le précipité qu'on lave à l'acétonitrile (20 ml) pour obtenir le sel d'isothiouronium qu'on dissout ensuite dans 120 ml d'éthanol et qu'on chauffe alors au reflux pendant 18 heures en atmosphère   d'azote.   On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante, on le concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 60 ml et on sépare le précipité par filtration. Par évaporation du filtrat sous vide, on obtient le 2mercaptométhyl-N-méthylimidazole 32 sous la forme d'une huile jaune qu'on utilise au stade suivant sans autre purification. 



  RMN (D20) 6 : 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, s) et 7,25 (2H, s). 

 <Desc/Clms Page number 136> 

 
 EMI136.1 
 



    3- [N-Méthylimidazole-2-yl-méthanethio]-6#-[1-(R)-     hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo   (3. 2. 0) hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 2,8 g (21,3 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis 5,5 g (20,4 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile, sous atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 7,24 g (20,3 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 35 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 15 minutes à   OOC   et on y ajoute alors une solution de 4,1 g (3,0 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis 4,6 g (31,0 millimoles) du thiol 32. On agite le mélange de réaction pendant 60 minutes à   0 C.   

 <Desc/Clms Page number 137> 

 



  On recueille par filtration le précipité blanc qu'on lave au chlorure de méthylène (20 ml) pour obtenir 6,6 g (rendement de 71%) du composé recherché qui est un solide blanc, P. F. 142 C RMN (DMSO-d6) 6 : 1,32 (3H, d, J=7,   OHz),   3,2-4, 5 (5H, m), 3,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 5,50 (2H, ABq, J=14, OHz), 7,65 (2H, d, J=6,5Hz), 7,70 (2H, s) et 8,24 (2H, d, J=6, 6Hz). 



  IR (KBr)   max   : 3450,1770 et 1690   cm-l.   



  Analyse pour   C21H20N4O6S1.1#H2O  
Calculé : C, 52,18, H, 4,79, N, 11, 59%
Trouvé : C, 52,22, H, 4, 91, N, 12,16%. 
 EMI137.1 
 

 <Desc/Clms Page number 138> 

 
 EMI138.1 
 



  3- hydroxyéthyiy-7-oxo-l-azabicyclo 2-ène-2-carboxylate
On ajoute 20 ml d'iodure de méthyle à une suspension de 1,34 g (3,0 millimoles) du composé 33 dans 270 ml d'acétone. On agite le mélange de réaction pendant 4 jours à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'acétone (20 ml) pour obtenir 1, 70 g (rendement de 96%) de l'imidazole quaternisé 34 qui se présente en cristaux jaunes, P. F.   175-177 C.   



  RMN (DMSO-d6) 6 : 1,10 (3H, d, J=6,2Hz), 3,30 (2H, s), 3,2-4, 3 (6H, m), 3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq, J=14Hz) et 7,65 (2H, d, J=6, OHz). 



  IR (KBr)   # max   : 3400,1750 et 1600 cm-1. 



  Analyse pour   C21H22N406Sl  
Calculé : C, 43,08, H, 9,60, N, 5,48%
Trouvé : C, 43,02, H, 9,02, N, 5, 44%. 



   On ajoute 120 ml de solution tampon de pH 7,0, puis 900 mg de CELITE palladiée à 30% à une solution de 1,30 mg (1,86 millimole) du composé 34 dans 120 ml de tétrahydrofuranne et 120 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau   (2xl5   ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther   (3xlOO   ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre amorphe jaune qu'on purifie sur une colonne de   C18   BONDAPAK (Waters Associates) (30 g) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On vérifie chaque fraction de 20 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on collecte les fractions ayant une absorption dans   l'ultraviolet à    max 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 220 mg (rendement de 35%) du composé 

 <Desc/Clms Page number 139> 

 recherché qui est une poudre jaune. 



  RMN (D20) 6 : 1, 12 (3H, d, J=7, OHz), 3,08 (1H, dd, J=13, OHz, 6,4Hz), 3, 15 (1H, dd, J=13, OHz, 6,4Hz), 3,45 (1H, dd, J=3,2Hz, 4,5Hz), 3,85 (6H, s), 4,1-4, 3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J=13, 5Hz), 4,52 (1H, d, J=13,5Hz) et 7,40 (2H, s). 
 EMI139.1 
 



  IR (KBr) 9 : 3500, 1750 et 1590 cm-1. 



  UV). : 296 nm (6=8411). 



  Analyse pour   Cl5H19N304S.   H20
Calculé : C, 51,68, H, 5,67, N, 12,06, S, 9,50%
Trouvé : C, 49,93, H, 5,94, N, 11, 46, S, 9, 03%. 



  EXEMPLE 10.- 
 EMI139.2 
 Préparation du 3- 3, 4-triméthylthiazol-5-yl-méthanethio)-6o (3.2. 0) hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI139.3 
 2,4-Diméthyl-5-mercaptométhylthiazole
On ajoute 2,4 g (30 millimoles) de thiourée à une solution de 4,8 g (26,0 millimoles) du composé 
 EMI139.4 
 0 chloré 46 préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. 

 <Desc/Clms Page number 140> 

 



  Soc.,   104,   4461    (198227 dans   50 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 18 heures. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'éther (20 ml) pour obtenir le sel d'isothiouronium qu'on dissout dans 22 ml d'hydroxyde de sodium IN et qu'on chauffe à   1000C   pendant 4 minutes en atmosphère d'azote. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante, on l'ajuste à pH 7,0 avec de l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait à l'éther (3x50 ml). On lave le mélange des phases éthérées avec de l'eau et avec de la saumure, puis on le sèche sur   MgSO.   



   Par évaporation du solvant séché, on obtient 780 mg (rendement de 49%) du thiol 47 sous la forme d'une huile incolore qu'on utilise au stade suivant sans autre purification. 



  RMN (DC13) 6 : 2,05 (3H, s), 2,35 (3H, s) et 3,60 (2H, d, J=6, 5Hz). 
 EMI140.1 
 

 <Desc/Clms Page number 141> 

 
 EMI141.1 
 
 EMI141.2 
 



  3-L2, 4-Diméthylthiazol-5-yl-méthanethio7-6 hydroxyéthy 2. 0) hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 610 mg (4,7 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 1,15 g (4,3 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 1,4 g (4,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 25 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 20 minutes à   0 C   et on y ajoute ensuite une solution de 610 mg (4,7 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 750 mg (4,7 millimoles) du thiol 47 dans 2 ml d'acétonitrile.

   On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à   0 C.   On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (20 ml) pour obtenir 1, 14 g (rendement 65%) du composé recherché qui est un solide blanc. 



  RMN (DMSO-d6)   #   : 1, 25 (3H, d, J=6,4Hz), 2,30 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,1-3, 4 (3H, m), 4, 10 (1H, s large), 4,0- 4,5 (3H, m), 5,25 et 5,50 (1H chacun, ABq, J=4Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5Hz) et 8,25 (2H, d, J=8,5Hz). 



  IR (KBr)   Oman   : 3500,1770 et 1690   cm-l.   

 <Desc/Clms Page number 142> 

 



  Analyse pour C22H23N306S2
Calculé : C, 53,73, H, 4,71, N, 8,57, S, 13,44%
Trouvé : C, 53,97, H, 4,74, N, 8,58, S, 13, 10%. 
 EMI142.1 
 
 EMI142.2 
 3- 3, 4-Triméthylthiazol-5-yl-méthanethio)-6 hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo 2-carboxylate
On ajoute une solution de 0,98 ml (13 millimoles) de fluorosulfonate de méthyle dans 2 ml de 

 <Desc/Clms Page number 143> 

 chlorure de méthylène à une solution de 1,97 g (4,0 millimoles) du composé chloré 48 dans 180 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 70 minutes à la température ambiante.

   On verse le mélange de réaction dans une solution d'éther (400 ml) et de pentane (100   ml).   On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'éther (20 ml) pour obtenir 1,6 g (rendement de 65,5%) du thiazole quaternisé 49 se présentant sous forme d'une poudre blanche. 



  RMN (DMSO-d6) 6 : 1,25 (3H, s, J=6,5Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,2-4, 5 (6H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (2H, s large), 7,60 et 8,2 (1H chacun, d, J=8, 5Hz). 
 EMI143.1 
 



  IR (KBr) : 3400, 1770 et 1690 cm-l. 



  Analyse pour CHNsOgSF. HsO 
Calculé : C, 45,09, H, 4,44, N, 6,86%
Trouvé : C, 44,50, 4,38, 74, N, 6,58%. 



   On ajoute 100 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 1,0 g de charbon palladié à 10% à une solution de 1,0 g (1, 72 millimole) du composé 49 dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml   d'éther.   On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de 
 EMI143.2 
 Parr pendant 40 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (3x100 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne de   C18   BONDAPAK (Waters Associates) (40 g) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans   l'ultraviolet àXmax   300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 315 mg (rendement de 50%) du composé recherché qui est un solide jaune. 

 <Desc/Clms Page number 144> 

 RMN (D20)   #   : 1,25 (3H, d, J=7, OHz), 2,25 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,0-3, 30 (3H, m), 3,90 (3H, s) et 4, 1-4, 4 (4H, m). 
 EMI144.1 
 



  IR (KBr) Vmax : 3400, 1750 et 1580 cm-1. 



  UvXmax : (H20) : 297 nm (ê. 



   =8994),Analyse pour   C15Hl9N304S, 2H20  
Calculé : C, 48,25, H, 6,09, N, 7, 79%
Trouvé : C, 47,96, H, 5,83, N, 7, 89%. 



  EXEMPLE 11.Préparation du 3-[2-(N-méthylthiazolium)méthylthio]-   6#-[1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicyclo   (3.2. 0) hept- 2-ène-2-carboxylate 
 EMI144.2 
 

 <Desc/Clms Page number 145> 

 
 EMI145.1 
 2-Mercaptométhylthiazole
On ajoute à la température ambiante 3,60 g (26 millimoles) de l'hydroxyméthylthiazole 1 à une solution de chlorure de thionyle (3,81 ml, 52 millimoles) dans du chloroforme (30 ml), puis on chauffe la solution à 50 C pendant 2 heures. On évapore le chloroforme sous vide pour obtenir un solide brun qu'on dissout dans 30 ml d'éthanol absolu. On ajoute ensuite 2,04 g (26 millimoles) de thiourée. On chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'éthanol et à l'éther pour recueillir 3,4 g (rendement de 55%) du sel d'isothiouronium 3.

   On dissout le sel d'isothiouronium 3 dans 30 ml d'eau et on fait barboter de l'azote pendant 20 minutes dans la solution. On ajoute ensuite 1, 10 g (27 millimoles) d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange à 100 C pendant 2 minutes. On ajuste la solution refroidie à   0 C   à pH 6,0 au moyen d'acide 
 EMI145.2 
 c a l'ac'tate acétique, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle a (2x35   ml).   On sèche la couche organique (MgS04) et on l'évapore sous vide pour obtenir 0,75 g (rendement de 42%) du thiol 4 qui est une huile jaune qu'on utilise sans autre purification. 



  RMN   (CDClg)   6 : 2, 1   (1H,   t), 4,0 (2H, d,   J=lOHz),   7,27   (1H,   d, J=3, OHz) et 8,85   (IH,   d, J=3,   OHz).   

 <Desc/Clms Page number 146> 

 
 EMI146.1 
 
 EMI146.2 
 



  3-l2 (Thiazol) méthylthio7-6o e 7 e-7    (-/3-- (R)-'hydroxyéthyl7- 7-oxo-l-azabicyclo (3. 2.   0) hept-2-ène-2carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 0,79 ml (4,4 millimoles) de diisopropyléthylamine, puis 1,17 g (4,4 millimoles) de chlorophosphate de diphényle, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0"C   de 1,4 g (4,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 8 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 30 secondes à 0 C pour obtenir le 3-(diphénylphosphoryloxy)-6-[1-(R)-hy- 

 <Desc/Clms Page number 147> 

 droxyéthyl]-7-oxo-1-azabicyclo(3.2. 0)   hept-2-ène-2-car-   boxylate de p-nitrobenzyle.

   On ajoute à cette solution une solution de 0,79 ml (4,4 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis une solution de 0,72 g du thiol 4 dans 2 ml d'acétonitrile. 



  On agite la solution de réaction pendant 60 minutes à   0 C,   puis on la dilue avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on la lave avec 30 ml d'eau, 20 ml de H3PO4 aqueux à 10% et 30 ml de saumure. Par évaporation du solvant séché   (MgSO), on   obtient un solide cristallin qu'on triture dans l'éther pour recueillir 782 mg (rendement de 42%) du composé recherché 6 qui est une matière cristalline blanche, P. F.   158-160 C.   



  RMN (CDC13)   6   : 1,32 (3H, d, J=7, OHz), 3,28 (3H, m), 4,20 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,40 (2H, q), 7,40 (1H, d, J=4, OHz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (1H, d, J=4, OHz) et 8,24 (2H, d, J=8Hz). 



  IR (KBr)   max   : 3500,1770 et 1700   cm-l.   



  Analyse pour C20H19N306S2
Calculé : C, 52,05, H, 4, 15, N, 9,10, S, 13, 89%
Trouvé : C, 52,35, H, 4,40, N, 8,72, S, 13, 90%. 
 EMI147.1 
 

 <Desc/Clms Page number 148> 

 
 EMI148.1 
 
 EMI148.2 
 



  3-/2- -/l- e 7    (N-méthylthiazolium)) méthylthio7-6hydroxyéthy ! 7-7-oxo-l-azabicyclo   (3.2. 0) hept-2-ène-2carboxylate
On ajoute 0,5 ml de fluorosulfonate de méthyle à une solution de 782 mg (1,36 millimole) du composé 6 dans 55 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante. 



  On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (30 ml) et à l'éther (20 ml) pour recueillir 630 mg du thiazole quaternisé brut 7 qu'on utilise au stade suivant sans autre purification. 



   Ainsi, on ajoute 140 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 650 mg de charbon palladié à 10% à une solution du composé 7 dans 140 ml de tétrahydrofuranne et 120 ml   d'éther.   On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 35 minutes sous 207 kPa. On filtre ensuite le mélange et on lave le 

 <Desc/Clms Page number 149> 

 catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x150 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune. On purifie la poudre jaune brute sur une colonne à inversion de phase de   C18   BONDAPAK (7 g) (Waters Associates) qu'on élue avec 5% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à   Âmax   300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 23 mg (rendement de 5%) du composé recherché qui est un solide amorphe jaune. 



  RMN (D20) 6 : 1,28 (3H, d, J=7, OHz), 3,12 (2H, d, J=7, OHz), 3,44 (1H, dd, J=l, OHz et 3, OHz), 4,20 (3H, s), 4,24 (2H, m), 4,76 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=4Hz) et 8,24 (1H, d, J=Hz). 



  IR (KBr)   max   : 3400,1740 et 1580   cm-1.   



    UV^max (H20)   : 292 nm   (#=7285).   



  EXEMPLE 12.Préparation du   3-gel   (RS)-méthyl-N-méthylpyridine-3-yl- 
 EMI149.1 
 méthanethio-6o e 7 cyclo (3, 
 EMI149.2 
 

 <Desc/Clms Page number 150> 

 
 EMI150.1 
 
 EMI150.2 
 3-LI (R, S)-Méthylpyridine-3-yl-méthanethis7-6o hydroxyéthy (3. 2. 0) hept-2-ène-2hydroxy'thyl-7 carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 754 mg (5,8 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis une solution de 1, 57 g (5,84 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile, en atmosphère 

 <Desc/Clms Page number 151> 

 d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 1,85 g (5,3 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 20 ml d'acétonitrile.

   On agite la solution résultante pendant 15 minutes à   0 C,   puis on y ajoute une solution de 754 mg (5,8 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 814 mg (5,8 millimoles) du thiol 27 dans 2 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à   0 C,   puis on le dilue avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à la saumure glacée (200 ml), à l'eau (200 ml), au bicarbonate aqueux (100 ml) et à la saumure   (100     ml).   Par évaporation du solvant séché (MgS04), on obtient une huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange de 50% d'acétone et de 50% de chlorure de méthylène afin d'obtenir 1,65 g du composé recherché qui est un solide jaune. 



  RMN (CDC13)   6 :   1,22 et 1,25 (3H chacun, d, J=7, OHz), 1,46 et 1,50 (3H chacun, d, J=7,2Hz), 2,4-3, 3 (3H, m), 3,8-4, 2 (3H, m), 5,35 (2H, ABq, J=14, 5Hz) et 7,2-8, 6 (8H, m). 



  IR (KBr) 17max : 3400,1765 et 1690   cm-1.   



  Analyse pour   C23H23N303S1  
Calculé : C, 58,83, H, 4,94, N, 8,95, S, 6,83%
Trouvé : C, 57, 15, H, 5,04, N, 8,28, S, 6,78%. 
 EMI151.1 
 

 <Desc/Clms Page number 152> 

 
 EMI152.1 
 



    4- (l'-Mercaptoéthyl)   pyridine
On ajoute 50 g de chlorure de thionyle à une 
 EMI152.2 
 solution de 25 g de 1- préparé L comme décrit dans J. Chem. Soc., Perkin II, 1462 (197417 dans 100 ml de chloroforme. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Par évaporation des solvants sous vide, on obtient le composé chloré 26 sous la forme d'un semi-solide qu'on utilise au stade suivant sans autre purification. Ainsi, on ajoute une solution chaude de 14,4 g de thiourée dans 75 ml d'éthanol à une solution du composé 26 dans 160 ml d'éthanol. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 18 heures. On évapore l'éthanol et on dissout le résidu dans 100 ml d'éther, puis on ajuste le pH à 10 par addition de NaoH 2N.

   On agite le mélange à la température smbiante pendant 90 minutes, puis on l'ajuste à pH 6,0 par addition de HC1 6N et on l'extrait à l'éther (2x200   ml).   Par évaporation du solvant séché (MgS04), on obtient une huile jaune qu'on distille sous 5 mm Hg (667 Pa) et qu'on recueille dans l'intervalle d'ébullition de 60-650C pour obtenir 

 <Desc/Clms Page number 153> 

 11,0 g (rendement de 38%) du thiol 27 pur se présentant sous la forme d'une huile incolore. 



  RMN (CDC13) 6 : 1,70 (3H, d, J=6, OHz), 2,05 (1H, d, J=5,8Hz), 4,20 (1H, t, J=6, OHz, 5,8Hz), 7,20 (2H, d, J=6,2Hz) et 8,5 (2H, d, J=6, 2Hz). 
 EMI153.1 
 

 <Desc/Clms Page number 154> 

 
 EMI154.1 
 



  3-LI (RS)-Méthyl-N-méthylpyridine-3-yl-méthanethio7-6o [ï- (3. 2. 0) hept-2e 7   (-ène-2-carboxylate  
On ajoute 10 ml d'iodure de méthyle à une solution de 1, 1 g (2,34 millimoles) du composé 28 dans
100 ml   d'acétone.   On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (10 ml) pour obtenir 1,4 g (rendement de 100%) de la pyridine quaternisée 29 qui est une poudre jaune. 



  RMN (DMSO-d6)   iS   : 1,10 (3H, d, J=6,5Hz), 1,62 (3H, d, J=7,5Hz), 2,6-4, 2 (6H, m), 4,39 (3H, s), 5,42 (2H, ABq, J=13,6Hz) et 7,9-9, 2 (8H, m). 



  IR (KBr)   L ? max   : 3400,1770 et 1190   cm-1.   



  Analyse pour   C24H26N306S1Il  
Calculé : C, 47,14, H, 4,29, N, 6,87, S, 5, 24%
Trouvé : C, 47,19, H, 4,78, N, 6, 11, S, 5,41%. 



   On ajoute 120 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 1,5 g de charbon palladié à 10% à une solution de 1,45 g (2,37 millimoles) du composé 29 dans 120 ml de tétrahydrofuranne et 120 ml   d'éther.   On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 60 minutes sous 310 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau   (2xl5   ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x200 ml) et on le lyophilise pour obtenir un solide jaune qu'on purifie sur une colonne à inversion de phase de   C18   BONDAPAK (50 g) (Waters Associates) qu'on élue avec 5% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On vérifie chaque fraction de 20 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à   Àmax   300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 

 <Desc/Clms Page number 155> 

 200 mg (rendement de 24%) du composé recherché qui est un solide amorphe jaune. 



  RMN (D20) 6 : 1,32 (3H, d, J=7, OHz), 1,63 (3H, d, J=7,2Hz), 2,5-4, 6 (6H, m), 4,32 (3H, s) et 8,2-8, 9 (4H, m). 



  IR (KBr)   l ? max   : 3400,1750 et 1590   cm-1.   



    UVÀmax (H20)   : 296 nm (C=7573). 



  Analyse pour   C17H20N2O4S1.1#H2O  
Calculé : C, 54,38, H, 5,77, N, 7,46%
Trouvé : C, 54,39, H, 5,98, N, 7, 68%. 



  EXEMPLE 13.- 
 EMI155.1 
 Préparation du 3--méthyl-N'-benzylimidazol-2-ylméthanethis7-60 méthanethio cyclo (3. 2. 0) hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI155.2 
 

 <Desc/Clms Page number 156> 

 N-Benzyl-2-mercaptométhylimidazole
On ajoute 1,72 g (14,5 millimoles) de Nacétylthiourée à une solution de 3,23 g (13,0 milli- 
 EMI156.1 
 moles) du composé chloré 41 préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc., 71, 383 (194917 dans 80 ml d'acétonitrile. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 3 heures. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'acétonitrile (10 ml) pour obtenir le sel d'isothiouronium qu'on dissout ensuite dans 80 ml d'éthanol absolu et qu'on chauffe au reflux pendant 18 heures en atmosphère d'azote.

   On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante, on le concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 30 ml et on sépare le précipité par filtration. Par évaporation du filtrat sous vide, on obtient 3,5 mg (rendement de 97%) du thiol 42 qui est un sirop épais jaune. 



  RMN (CDC1   3) 6 :   2,1 (1H, t, J=4,5Hz), 3,80 (2H, s), 5,20 (2H, s) et 3,8-7, 5 (7H, m). 
 EMI156.2 
 

 <Desc/Clms Page number 157> 

 
 EMI157.1 
 
 EMI157.2 
 



  3-/N-benzylimidazol-2-yl-méthanethi7-60 l- hydroxyéthy 2. 0) hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 1,17 g (9,0 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis 2,4 g (9,0 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 3,03 g (8,5 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 70 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 20 minutes à   0 C,   puis on y ajoute une solution de 1, 17 ml (9,0 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, et ensuite 4,8 g (15 millimoles) du thiol 42. 



  On ajoute un supplément de 1,93 g (15 millimoles) de diisopropyléthylamine et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures à   0 C.   On recueille par filtration le précipité qu'on lave avec du chlorure de méthylène froid (20 ml) pour obtenir 2,5 g (rendement de 55%) du composé recherché qui est un solide blanc. 



  RMN (DMSO-d6)   #   : 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 2,5-4, 1 (6H, m), 4,25 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,20 et 5,45 (1H 
 EMI157.3 
 chacun, d, J=14, 5Hz) et 6, 9-8, 3 (llH, m). 



  IR (KBr) Vmax : 3400, 1775 et 1690 cm-l. 

 <Desc/Clms Page number 158> 

 
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 <Desc/Clms Page number 159> 

 
 EMI159.1 
 



  3-N-Méthyl-N'-benzylimidazol-3-yl-méthanethi7-6o /l- hept-2-   (-ène-2-carboxylate  
On ajoute 1, 15 ml (13,4 millimoles) de fluorosulfonate de méthyle à une solution de 1,76 g (3,3 millimoles) du composé 43 dans 1100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures à la température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide jusqu'à un volume d'environ 15 ml. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (10 ml) pour obtenir 1, 58 g (rendement de 74%) de l'imidazole quaternisé 44 qui est un solide blanc. 



  RMN   (DMSO-d6)   6 : 1,15 (3H, d, J=7, OHz), 3,2-4, 4 (6H, m), 4,70 et 5,0   (1H   chacun, ABq, J=10,8Hz), 5,24 et 5,46 (1H chacun, ABq, J=14Hz), 5,50 (2H, s) et 7,4-8, 4 (llH, m). 



  IR (KBr)   # max   : 3500, 1770 et 1700   cm-1.   



  Analyse   pour C28H29N409S2F  
Calculé : C, 51,48, H, 4,47, N, 8,67, S, 10,20%
Trouvé : C, 51,84, H, 4,52, N, 8,65, S, 9, 87%. 



   On ajoute 120 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 1, 0 g de charbon palladié à 10% à une solution de 1, 11 g (1,71 millimole) du composé 44 dans 100 ml de tétrahydrofuranne'et 100 ml   d'éther.   On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau   (2xlO   ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x70 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne de   C18   BONDAPAK (50 g) (Waters Associates) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa.

   On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous 

 <Desc/Clms Page number 160> 

 haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans   l'ultraviolet à max   300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 305 mg (43%) du composé recherché qui est un solide amorphe légèrement jaune. 



  RMN (DMSO) 6 : 1,40 (3H, d, J=7, OHz), 2,9-3, 4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,0-4, 2 (2H, m) ; 4,23 (2H, s large), 5,57 
 EMI160.1 
 (2H, s) et 7, 2-7, 65 (7H, m). 



  IR (KBr) Vmax : 3400, 1760 et 1590 cm-lUV'\max O) : 299 nm (E=8807), Analyse pour C21H23N3O4S1. lH20
Calculé : C, 57,25, H, 5,94, N, 9,54, S, 7,28%
Trouvé : C, 56,66, H, 5,70, N, 9,49, S, 8, 30%. 



  EXEMPLE 14.- 
 EMI160.2 
 Préparation du 3-[2-méthyl-N-méthylpyridine-3-ylméthanethiQ7-6-[i- méthanethio cyclo (3. 2. 0) hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI160.3 
 

 <Desc/Clms Page number 161> 

 
 EMI161.1 
 2-Méthyl-3-mercaptométhylpyridine
On prépare l'ester 12 comme décrit dans J. 



  Org.   Chem.,   21, 800 (1956). On ajoute goutte à goutte une solution de 6,23 g (38 millimoles) de l'ester 12 dans 15 ml de tétrahydrofuranne en 15 minutes à une suspension refroidie à   O*C   de 2,86 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. 



  On agite le mélange à   0 C   pendant 60 minutes, puis on y ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le précipité qu'on lave au chlorure d'ammonium aqueux saturé. On sèche la couche organique sur du 
 EMI161.2 
 MQSOA, on la filtre et on l'évapore sous vide pour obtenir 3,2 g (rendement de 70%) de l'hydroxyméthylpyridine 13 sous la forme d'une huile jaune. 



    R1-1N   (CDC13) du composé   Q6 :   2,46 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,1 (1H, large), 7,2 (1H, dd, J=8Hz), 7,8 (1H, dd, J=8Hz, J=lHz) et 8,3 (1H, dd, J=7Hz, J=lHz). 



   On ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 g (26 millimoles) de l'alcool   3   dans 10 ml de chlorure de méthylène en 15 minutes en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0 C de 4 ml de 

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 chlorure de thionyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante. On chasse tous les solvants sous vide pour obtenir le composé 14 sous la forme d'un solide brun qu'on utilise au stade suivant sans autre purification. 



  On dissout le solide brun brut dans 30 ml d'éthanol absolu. On ajoute ensuite 2,5 g (32 millimoles) de thiourée et on chauffe le mélange à   65-70oC   pendant 18 heures. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'éthanol (20 ml) et à l'éther (50 ml) pour obtenir 30 g du sel d'isothiouronium. On dissout ce sel dans 10 ml d'eau et on y ajoute, sous azote, une solution de 640 mg (16 millimoles) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. On chauffe le mélange de réaction à   1000C   pendant 2 minutes, puis on le refroidit à 0 C, on l'ajuste à pH 6,0 avec de l'acide acétique et on l'extrait au chloroforme (2x35 ml). Par évaporation du chloroforme séché   (MgSO), on   obtient 941 mg (rendement de 46%) du thiol 15 qui est une huile jaune. 



  RMN   (COClg)   du thiol   Ó : 1,   8 (1H, t), 2,60 (3H, s), 3,73 (2H, d,   J=lOHz),   7,13 (1H, dd, J=8Hz), 7,57 (1H, dd, J=8Hz) et 8,43 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz). 
 EMI162.1 
 

 <Desc/Clms Page number 163> 

 
 EMI163.1 
 
 EMI163.2 
 



  3- hydroxyéthy hept-2-ène-2- carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 0,86 ml (4,80 millimoles) de diisopropyléthylamine, puis une solution de 1, 17 g (4,37 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 3 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à   0 C   de 1, 52 g (4,37 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 5 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 30 minutes à   0 C   
 EMI163.3 
 pour obtenir le 3-diphénylphosphoryoxy) -Ll- droxyéthy17-7-oxo-l-azabicyclo (3. 2. 0) hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle. On ajoute à cette solution une solution de 0,86 ml (4,80 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis une solution de 940 mg (6,76 millimoles) du thiol 15 dans 2 ml d'acétonitrile.

   On agite le mélange de réaction pendant 60 minutes à   0 C.   On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'éther (30 ml) pour obtenir 1,12 g (rendement de 55%) du composé recherché qui est un solide jaune pâle, P. F. 186-188 C (décomposition). 



  RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 20 (3H, d, J=7Hz), 2,60 (3H, s), 3,40 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,32 (2H, s), 5,16 (1H, d, 

 <Desc/Clms Page number 164> 

 J=5Hz), 5,44 (2H, q, J=14Hz), 7,32 (2H, m), 7,8 (2H, d, J=8Hz), 8,36 (2H, d, J=8Hz) et 8,48 (1H, dd, J=5,5Hz,   l,   5Hz). 



  IR (KBr)   # max   : 3500,1770 et 1750   cm-1.   



  Analyse pour C23H24N306S
Calculé : C, 58,83, H, 4,94, N, 8,94, S, 6,83%
Trouvé : C, 58,63, H, 4,99, N, 9,06, S, 6, 58%. 
 EMI164.1 
 

 <Desc/Clms Page number 165> 

 
 EMI165.1 
 
 EMI165.2 
 



  3- - /l- 7-7-oxo-l-azabicyclo hept-2e 7   (2-Méthyl-N-méthylpyridine-3-yl-méthanethio) -6ène-2-carboxylate  
On ajoute goutte à goutte à   100C   0,5 ml (6,18 millimoles) de fluorosulfonate de méthyle en 10 minutes à une solution de 697 mg (1,19 millimole) du composé 16 dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 2,5 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave avec 30 ml de chlorure de méthylène pour obtenir 777 mg (90%) de la pyridine quater- 

 <Desc/Clms Page number 166> 

 
 EMI166.1 
 nisée 17 qui est un solide jaune. 



  PMN (COC13) du composé 176 : 1, 20 (3H, d, J=7Hz), 2, 82 (3H, s), 4, 36 (3H, s), 4, 16 (2H, m), 4, 60 (2H, s) 5, 20 (1H, m), 5,42 (2H, q, J=14Hz), 7,80 (2H, d, J=8Hz), 8,04 (1H, dd, J=7Hz, 6,5Hz), 8,32 (2H, d, J=8Hz), 8,64 (1H, d, J=7,5Hz) et 9,08 (1H, d, J=7, 5Hz)). 



  IR (KBr)   ? max   : 3500 et 1765   cm-l.   



  Analyse pour   C24H26FN309S  
Calculé : C, 48,91, H, 4,55, N, 7,23, S, 11,04%
Trouvé : C, 49,39, H, 3,97, N, 7,20, S, 10,98%. 



   On ajoute 80 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 800 mg de charbon palladié à 10% à une solution de 1,10 g (1,88 millimole) du composé 17 dans 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml   d'éther.   On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 207 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à 
 EMI166.2 
 l'eau (2xlO ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2xlOO ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne HP-20 qu'on élue avec de l'eau, puis avec 5% d'acétonitrile dans de l'eau.

   On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble 
 EMI166.3 
 les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à ) 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 614 mg p (rendement de 42%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre légèrement jaune. 



  RMN (D20)   zo   : 1,28 (3H, d, J=7Hz), 2,86 (3H, s), 3,20 (2H, dd,   J=lOHz,   3,5Hz), 3,42 (1H, dd, J=5,4Hz, 3,5Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3H, s), 4,35 (2H, s), 9,88 (1H, dd, J=7,2Hz, 6,5Hz), 8,5 (1H, d, J=8Hz) et 8,70 (1H, d, J=8Hz). 



  IR (KBr)   # max   : 3400,1760 et 1590   cm-l.   



    UVmax   (H20) : 298 nm (E=8391). 

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  Analyse pour   Cl7H20N203S, H20  
Calculé : C, 55,73, H, 5,46, N, 7,65, S, 8, 74%
Trouvé : C, 55,50, H, 6,05, N, 7,74, S, 8,68%. 



  EXEMPLE 15.- 
 EMI167.1 
 Préparation du 3-L4- 2, 3-triazolium)inéthylthi7-6c-/Y- 7-7-oxo-l-azabicyclo- (3. 2. 0) hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI167.2 
 (N, N-diméthyl-l,A. Préparation de l'isomère A 
 EMI167.3 
 
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,58 ml, 5,16 millimoles) à une solution glacée et agitée de 4-(méthanethiolacétate)-1-   mêthyl-l,   2,3-triazole (590 mg, 3,52 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (2 ml), en atmosphère d'azote.   Arès   0,5 heure, on retire le bain réfrigérant et après 1 heure on chasse le solvant à la trompe. On 

 <Desc/Clms Page number 168> 

 dissout l'huile résiduelle dans quelques ml d'eau et on refroidit cette solution au bain de glace.

   On ajoute ensuite une solution froide d'hydroxyde de sodium (305 mg, 7,59 millimoles) dans quelques ml d'eau et on agite le mélange de réaction pendant 0,75 heure. On dilue la solution jusqu'à 25 ml avec de l'eau et on ajuste le pH à 7,5 par addition d'hydrogénophosphate de sodium monohydraté solide. On ajoute ensuite 14 ml de cette solution (environ 1,9 millimole du triazoliumthiol) à une solution glacée et agitée du phosphate d'énol (1,0 g, 1,72 millimole) dans du tétrahydrofuranne (10   ml).   On agite le mélange pendant 0,75 heure (une certaine quantité de matière cristalline, proba- 
 EMI168.1 
 blement du Na2HP04'se dépose pendant cette réaction). 



  On verse la suspension dans un autoclave avec un peu de tétrahydrofuranne (20 ml) et d'eau (20   ml).   On ajoute de l'éther (30 ml) et du charbon palladié à 10% (1,0 g), puis on hydrogène le mélange pendant 1 heure (276 kPa). On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml). On filtre le mélange des phases aqueuses et on concentre le filtrat sous vide poussé (environ 0,5 mm, soit 67 Pa, 90 minutes). On chromatographie ensuite la solution jaune (colonne à inversion de phase sous pression moyenne,   35x90   mm, H20 comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 395 mg du carbapénème faiblement contaminé par un peu de substance inorganique.

   On le purifie par chromatographie liquide sous haute pression (colonne de 10x300 mm Waters Microbondapack C-18, à injections multiples, en prenant de l'eau comme éluant) pour obtenir 310 mg (57%) de l'isomère A sous la forme d'une poudre de couleur tan. 



  RMNHl (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4Hz), 3,10 (2H, d, J=9, lHz), 3,24 (1H, q, J=2,7Hz, 6,   lHz),   4,03-4, 71 (10H, m) et 8,46 (1H, s). 



  IR (Nujol) : 1760   cm-l.   

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 UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,   05) Amax   : 296 nm   (E=7500),   B. Préparation de l'isomère B et de l'isomère C 
 EMI169.1 
 a) MeOTf SAC b) c) OH NI N/ < L-J-\ '-OP (O) (tentative 0 structure) C02PNB d) H2/Pd-C OH v H Me o"" < e 2 
 EMI169.2 
 On ajoute goutte à goutte du trifluorométhanesulfonate de méthyle (1, 60 ml, 14, 0 millimoles) à une solution glacée de   4- (méthanethiolacétate)-2-méthyl-   1,2, 3-triazole (1, 20 g, 7,02 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (6 ml) sous azote. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures.

   On ajoute un supplément de trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,40 ml, 3,56 millimoles) et après 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant à la trompe. On triture l'huile résiduelle avec de l'éther et on dissout la gomme résultante dans de l'eau (5   ml).   On refroidit la solution au bain de glace et on y ajoute 

 <Desc/Clms Page number 170> 

 une solution d'hydroxyde de sodium (844 mg, 21,1 millimoles) dans de l'eau (5   ml).   Après 0,75 heure d'agitation, on dilue la solution à 60 ml avec de l'eau et on ajuste le pH à 8 par addition de dihydrogénophosphate de potassium solide.

   On ajoute ensuite 40 ml de cette solution (environ 4,7 millimoles d'un mélange de triazolium-thiols isomères) à une solution agitée et glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (60   ml).   On agite le mélange au bain de glace pendant 0,5 heure, puis on le transfère dans un autoclave contenant une suspension de charbon palladié à 10% (2,00 g) dans de l'éther (60 ml). On hydrogène le mélange (276 kPa) pendant 1 heure. On sépare la phase organique et on la lave à l'eau   (2xlO   ml). On filtre le mélange des phases aqueuses et on concentre le filtrat sous vide poussé (environ 0,5 mm, 67 Pa, 1,5 heure).

   On chromatographie la solution restante (colonne à inversion de phase sous pression moyenne,   45x130   mm, H20 comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 595 mg d'un mélange de carbapénèmes isomères contaminés par une petite quantité de substance inorganique. On les sépare et on les purifie par chromatographie liquide sous haute pression (colonne de 10x300 mm Waters Microbondapack C-18, à injections multiples, eau comme éluant) pour obtenir dans l'ordre d'élution : Isomère B, 153 mg   (13%) ;   RMNHl (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4Hz), 3, 12 (2H, q,   J=l,   4Hz, 8,9Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7Hz, 6, OHz), 4,07- 4,68 (10H, m) et 8,19 (1H, s). 



  IR (Nujol) : 1755   cm-1.   



  UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0, 05)   À maux   : 296 nm   (=6700).   



  Isomère C, 284 mg (24%). 



  RMNHl (D20) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4Hz), 3,15 (2H, q, 

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 J=3,7Hz, 9, OHz), 3,37 (1H, q, J=2,6Hz, 6, OHz), 3,95- 4,65 (10H, m) et 8,62 (1H, s). 



  IR (Nujol) : 1750   cm-1.   



  UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0, 05)   À maux   : 298   nm     (E=7600).   



  EXEMPLE 16.- (5R, 6S)-6-(1R-hydroxyéthyl)3-(2-méthyl-1, 2,3-thia-   diazolium-4-y1-méthylthio) -7-oxo-1-azabicyc10-    (3. 2. 0) hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI171.1 
 A.   l,   2, 3-Thiadiazol-4-yl-carboxylate d'éthyle
C. D. Hurd et R. I. Mori, J. Am. Chem. Soc., 77,
5359 (1955) 
 EMI171.2 
 
On agite à   23 C   pendant 3 heures et on chauffe à 70 C pendant 20 minutes une solution   d'o (-N-car-   béthoxyhydrazonopropionate d'éthyle (31,2 g, 0, 154 mole) dans du chlorure de thionyle (80   ml).   On évapore le chlorure de thionyle et on triture le résidu dans l'hexane (4x30 ml). On dissout le solide rouge dans du dichlorométhane (150 ml) et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.

   Après séchage sur du Na2SO4, on con- 

 <Desc/Clms Page number 172> 

 centre la solution jusqu'à cristallisation du composé. 



  Après repos à   230C   pendant quelque temps, on recueille les cristaux par filtration : 16,8 g, P. F. 860C, 69%. On concentre le filtrat et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au dichlorométhane pour obtenir 3,17 g, P. F. 86 C, 13%. 



  IR (KBr)   9 max   : 1720 (ester)   cm-l.   
 EMI172.1 
 



  RMNHl (CDC13) 6 : 1, 52 (3H, t, J=7, lHz, CH3CH20), 4, 57 (2H, q, J=7, lHz, CH3CH20) et 9,47 (1H, s, H de thia-   diazole).   



  B.   l,   2,3-Thiadiazol-4-yl-méthanol 
 EMI172.2 
 S. I. Ramsby, S. O. Ögren, S. B. Ross et N. E.   Stjernström,   Acta Pharm. Succica., 10,285-96 (1973) ; C. A., 79, 137052W (1973). 
 EMI172.3 
 



   On ajoute peu à peu de l'hydrure de lithiumaluminium (2,47 g, 65 millimoles) en 1 heure à une suspension de   l,   2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylate d'éthyle (18,35 g, 116 millimoles) dans de l'éther (400 ml). 
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 On agite le mélange de réaction à 230C pendant 7 heures et on y ajoute de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g, 65 millimoles). On poursuit l'agitation pendant 24 heures avant d'ajouter successivement de l'eau (7 ml), une solution d'hydroxyde de sodium à 15% (7 ml) et de l'eau (21   ml).   Après 15 minutes d'agitation, on décante la solution éthérée et on extrait la gomme à l'éther   (5xlOO     ml).   On combine les extraits éthérés, on les sèche (MgS04) et on les concentre (5,4 g).

   On purifie le composé brut sur une colonne de gel de silice (120 g, 4x16 cm) qu'on élue à l'éther 

 <Desc/Clms Page number 173> 

 pour recueillir 1, 3 g (7%) de 1, 2, 3-thiadiazol-4-ylcarboxylate d'éthyle et 2,45 g (18%) de 1,2, 3thiadiazol-4-yl-méthanol. 



  IR   (film) max   : 3380 (OH)   cm-1.   



  RMNH1 (CDC13)   #   : 2, 31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, CH20) et 8,50 (1H, s, H de thiadiazol). 



  C. Méthanesulfonate du   l,   2, 3-thiadiazol-4-yl-méthanol 
 EMI173.1 
 
 EMI173.2 
 On refroidit à 5 C en atmosphère d'azote une solution de l, 2, 3-thiadiazol-4-yl-méthanol (0, 75 g, 5,6 millimoles) dans du dichlorométhane (20 ml) et on y ajoute de la triéthylamine (1,018 ml, 7,3 millimoles) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,565 ml, 7,3 mil- 
 EMI173.3 
 limoles). Après 15 minutes, on retire le bain de glace et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures. On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique IN (2x2 ml) et avec de l'eau, on la sèche (MgS04 + MgO) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie (colonne de gel de silice 1, 5x21 cm) avec élution à l'éther pour obtenir 0,90 g (71%) de méthanesulfonate du l, 2,3-thiadiazol-4-yl-méthanol. 



  IR (film)   # max   : 1350   (S02)     cm-l,   1172 (S02) cm-1. 



  RMNHl (CDC13)   #   : 3,09 (3H, s,   CH3),   5,75 (2H, s, CH2) et 8,72 (1H, s, H de thiadiazole). 



  UV   (CH2C12Â max   : 251 nm   (=1990),   Analyse pour   C6H6N203S  
Calculé : C, 24,73, H, 3,11, N, 14,42, S, 33, 02%
Trouvé : C, 24,78, H, 3,09, N, 14,66, S, 31, 94%, ainsi que 0,13 g (19%) d'éther   di- (l,   2,3-thiadiazol-4yl-méthylique, 

 <Desc/Clms Page number 174> 

 IR   (film) \ ? max   : 1272,1242, 1200,986, 805 et 728   cm-l,   RMNHl (CDC13)   #   : 5,16 (4H, s, CH2)'8, 42 (2H, s, H de thiadiazole). 



  D.   4-Acétylthiométhyl-l,   2,3-thiadiazole 
 EMI174.1 
 
On ajoute une solution aqueuse (2 ml) de thiolacétate de   sodium/préparé à   partir d'acide thiolacétique (0,38 ml, 5,3 millimoles) et de bicarbonate de sodium (0,445 g, 5,3 millimoles)] à une solution de méthanesulfonate du l, 2,3-thiadiazol-4-ylméthanol (0,90 g, 4,6 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (9 ml). On agite le mélange résultant à   23 C   pendant 1 heure et on le dilue à l'éther (75 ml). On lave la solution organique à l'eau (3x3 ml) et on la sèche   (MgSO), puis   on la concentre. On purifie le mélange brut par chromatographie (colonne de gel de silice : 1, 4x19 cm) avec élution au moyen de 50% d'éther dans de l'hexane pour obtenir 0,60 g (75%) du composé. 



  IR (film)   # max   : 1675   (C=O)     cm-1,   RMNH1 (CDC13)   #   : 2,37 (3H, s, CH3), 4,58 (2H, s, CH2) et 8,44 (1H, s, H de thiadiazol). 



  Analyse pour C5H6N2OS2
Calculé : C, 34,47, H, 3,47, N, 16,08, S, 36,80%
Trouvé : C, 34,48, H, 3,83, N, 16,28, S, 36,80%. 

 <Desc/Clms Page number 175> 

 E. Trifluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl- 
 EMI175.1 
 2-méthyle-1, 2, 3-thiadiazolium et trifluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-3-méthyl-l, 2, 3- thiadiazolium 
 EMI175.2 
 
On ajoute quelques cristaux des composés annoncés et du trifluorométhanesulfonate (0,407 ml, 3,6 millimoles) en 5 minutes à une solution de 4acétylthiométhyl-1, 2,3-thiadiazole (0,60 g, 3,44 millimoles) dans un mélange d'éther (4 ml) et de dichlorométhane (0,4 ml). On agite le mélange de réaction à   230C   en atmosphère d'azote pendant 6 heures. On filtre le solide blanc qui est un mélange des deux composés recherchés et on le lave à l'éther de manière à obtenir 1,5 g (90%). 



  IR (KBr)   max   : 1675   (C=O)     cm-l,   RMNH1 (DMSO-d6)   #   : 2,43 (3H, s,   CH3COS),   3,33 (s, CH3 sur N-3), 4,57 (s, CH3 sur N-2), 4,66 (2H, s, CH2), 

 <Desc/Clms Page number 176> 

 9,55 (H sur N-2 de thiadiazolium) et 9,66 (H sur N-3 de thiadiazolium). 



  Analyse pour   C7H9N204S3F3  
Calculé : C, 20,27, H, 2,38, N, 9,45, S, 32,46%
Trouvé : C, 24,61, H, 2,57, N, 8,47, S, 28, 21%. 



  F. Trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-   2-méthyle-1,   2,3-thiadiazolium et trifluorométhane- sulfonate de   4-mercaptométhyl-3-méthyl-l,   2,3- thiadiazolium 
 EMI176.1 
 
On chauffe à   65 C   en atmosphère d'azote pendant 1,75 heure une solution d'un mélange de trifluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-2-méthyl- 1, 2,3-thiadiazolium et de trifluorométhanesulfonate de   4-acétylthiométhyl-3-méthyl-l,   2,3-thiadiazolium (1,05 g, 3,1 millimoles) dans de l'acide chlorhydrique 6N (10 ml). On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 0, 91 g d'un sirop jaune. On utilise ce composé au stade suivant sans purification. 

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 EMI177.1 
 



  G. (5R, 6ê) 2, 3e thiadiazolium-4-yl-méthylthio) /3. 
 EMI177.2 
 



   A une solution refroidie à   5 C   de (5R, 6S)-6- (1R-hydroxyéthyl)-3-(diphénylphosphono)-7-oxo-1-azabicyclo (2. 2.0)   hept-2-ène-2-carboxylate   de p-nitrobenzyle (1, 7 g, 2,92 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (10 ml), on ajoute une solution d'un mélange brut de trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-2-méthyl- 1, 2,3-thiadiazolium et de trifluorométhanesulfonate de   4-mercaptométhyl-3-méthyl-l,   2,3-thiadiazolium (0,9 g) dans un mélange de tampon au phosphate (pH 7,2, 0, 3M, 15 ml) et de tétrahydrofuranne (5 ml). On agite le mélange de réaction pendant 1 heure et on maintient le pH à 7,2 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On poursuit l'agitation pendant 1 heure avant d'ajouter de l'éther (50 ml) et du charbon palladié à 10% (1 g).

   On hydrogène le mélange résultant à   23 C   pendant 2 heures sous 310 kPa et on le filtre sur une couche de CELITE. On sépare la phase organique qu'on dilue à l'éther (50 ml) et au tampon au phosphate (pH 7,2, 0, 3M, 20 ml), puis on l'hydrogène (2 g de charbon palladié à 

 <Desc/Clms Page number 178> 

 10%) pendant 2 heures sous 345 kPa. On combine les phases aqueuses (de la première hydrogénolyse et de la seconde), on les lave à l'éther et on les purifie par chromatographie sur PrepPak 500-C/18 qu'on élue à l'eau de manière à recueillir 0,22 g de substance brute. On repurifie celle-ci par chromatographie liquide sous haute pression avec élution à l'eau de manière à recueillir 40 mg (4%) du composé recherché après lyophilisation. 
 EMI178.1 
 



  IR (KBr) Vmax : 3400 (large, OH), 1745 (C=O de lactame), 1580 (carboxylate) cm-l, RMNH1 (D20) & : 1, 23 (3H, d, J=6, 3Hz, CH3CHOH), 3, 04, 3, 05, 3, 16 (2H, m, H-4), 3, 38 (1H, dd, J=2, 8Hz, J=6, OHz, H-6), 3, 9-4, 6 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4, 51, 4, 53 (2"s", SCH2), 4, 61 (s, N+CHs). 



  UV (H max 262 (E4980), 296 (E6885), /Z23 (c = 18, H20) ; t = 9, 8 heures (mesure [C & -U 2 une concentration de   10-4   dans du tampon au phosphate de pH 7,4 à 36, 8 C). EXEMPLE 17.- 
 EMI178.2 
 3-/'5- 2, 3-triazolium)méthanethiq7-6o clo±3-. 2. 0 clo/3. de potassium. 
 EMI178.3 
 

 <Desc/Clms Page number 179> 

 
 EMI179.1 
 

 <Desc/Clms Page number 180> 

 



   On ajoute de l'hydrure de lithium-aluminium (2,83 g, 70,9 millimoles) peu à peu à une suspension agitée d'acide   1-méthyle-1,   2,3-triazole-4-carboxylique (9,00 g, 70,9 millimoles) (voir C. Pederson, Acta. 



  Chem.   Scand.,   1959, 13, 888) dans du tétrahydrofuranne sec (200   ml).   On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures, puis on y ajoute prudemment par aliquotes d'environ 1 ml, une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium (20   ml).   On filtre la suspension granulaire résultante et on lave le solide avec un supplément de tétrahydrofuranne (5x75 ml). On sèche le mélange des solutions dans le tétrahydrofuranne (MgS04) et on en chasse le solvant. On soumet l'huile jaune résiduelle à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90x35   mm) Z-fractions   de 100 ml d'hexane, mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1 : 1) et (1 : 3) et enfin mélange d'acétate d'éthyle et de 
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 méthanol (9 : 1) comme éludant.

   On obtient ainsi le 4hydroxyméthyl-l-méthyl-l, 2, 3-triazole (3, 18 g, 40%) qui est une huile incolore : RMNH1 (CDC13) 6 4, 07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52   (1H,   s) ; IR (pur) 3320   cm-1.   



  * On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (3,82 ml, 49,6 millimoles) à une solution agitée et glacée de l'alcool (4,67 ml, 41, 3 millimoles) et de triéthylamine (7,47 ml, 53,7 millimoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml). 



  Après 0,5 heure, on chasse le solvant et on reprend le solide résiduel dans de l'acétonitrile (30 ml). On ajoute ensuite du thiolacétate de potassium (7,06 g, 62,0 millimoles) et on agite la suspension à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute un supplément de thiolacétate de potassium (3,0 g, 26,3 millimoles) et on agite la suspension pendant encore 16 heu- 

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   res.   On concentre la suspension foncée ensuite et on y ajoute de l'eau (10 ml). On extrait le mélange au chlorure de méthylène (5x40 ml). On sèche les extraits combinés (MgS04) et on en chasse le solvant. On soumet l'huile résiduelle à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90x36   mil) hexane   puis mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1 : 1) comme 
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 éluant7.

   On obtient ainsi le 4- éluant e méthyle-1, 2, 3-triazole (5, 95 g, 84%) sous la forme d'un solide légèrement rosé : RMNH1 (CDC13)   Ó2,   40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53 (1H, s) ; IR (Nujol)   1675cm-l.   



   On chauffe à   60 C   et pendant 90 heures en atmosphère d'azote une solution du triazole (1,00 g, 5,85 millimoles) et de bromoacétate d'éthyle (1,48 ml, 13,3 millimoles) dans de l'acétonitrile sec (10   ml).   On chasse le solvant et on triture l'huile résiduelle dans de l'éther (4x25 ml) pour laisser subsister du bromure de   l-méthyl-3- (éthylcarboxyméthyl)-4-méthanethiolacé-   tate-l, 2, 3-triazolium sous la forme d'une gomme brunâtre qu'on utilise directement. 



   On ajoute une solution froide de KOH (0,66 g, 12 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution glacée et agitée du bromure de triazolium dans de l'eau (20 ml). Après 20 minutes, on dilue le mélange à 35 ml et on ajoute suffisamment de dihydrogénophosphate de potassium solide pour amener le pH de la solution à 8, 0. On ajoute cette solution à une solution agitée et glacée du phosphate d'énol dans du tétrahydrofuranne (35 ml). Après 0,5 heure, on transfère cette solution dans un autoclave contenant de l'éther (35 ml) et du charbon palladié à 10% (1,5 g). On hydrogène le mélange pendant 55 minutes sous 276 kPa. On sépare ensuite la phase organique et on la lave à l'eau (2x5 ml). On 

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 filtre le mélange des phases aqueuses et on concentre le filtrat sous vide poussé.

   On chromatographie le résidu sur une colonne à inversion de phase (35x120 mm) qu'on élue à l'eau. Par lyophilisation des fractions contenant du carbapénème, on obtient 1,20 g d'un solide vert. On rechromatogaphie celui-ci sur l'appareil de chromatographie liquide sous haute pression Waters Prep. 500 HPLC (colonne   prepPAk-500/C18)   en utilisant 2% d'acétonitrile dans de l'eau comme éluant. On combine les fractions contenant le carbapénème et on les lyophilise. On rechromatographie le résidu dans un appareil de chromatographie liquide sous haute pression (colonne de 10x300 mm Waters Microbondapack C-18) avec élution à l'eau pour recueillir, après lyophilisation, le composé recherché pur (190 mg, 17%) qui se présente sous la forme d'un solide jaune pâle. 



  RMNHl   (D20)     6   1, 24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J=9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz) 4,02-4, 30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s) ; IR (Nujol) 1750 cm-l ; UV (tampon au phosphate, pH7,   4) max   296 nm   (t=7,   520). 



  EXEMPLE 18.- 3-[4-(1-Carboxylatométhyl-3-méthyl-1, 2, 3-triazolium)-   méthanethiol7-6o   (-[1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicy- 
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 clo±3-. 2. 0 e cloL). de potassium. 
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   On agite à la température ambiante un mélange d'azidoacétate d'éthyle (30,0 g, 0,23 mole) et d'acide propiolique (14,3 ml, 0,23 mole) dans du toluène (75 ml). La réaction reste modérément exothermique pendant 90 minutes, au terme desquelles elle devient vivement exothermique, ce qui rend nécessaire un refroidissement à l'aide d'un bain de glace. Après ce dégagement de chaleur, on chauffe le mélange de réac- tion au reflux pendant 0,5 heure. Après refroidissement au bain de glace, on recueille par filtration une matière cristalline qu'on lave avec un peu de toluène. La matière brute ainsi recueillie (33,3 g, 72%) con- siste en un seul isomère qui est probablement l'acide   l- (éthylcarboxyméthyl)-l,   2,3-triazole-4-carboxylique, d'après une analogie avec un travail antérieur (voir C.

   Pederson, Acta Chem.   Scand.,   1959,13, 888.   jRMNHl     (DMSO-d6)   6 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H,   33.   



   On ajoute une solution de l'acide carboxylique (5,00 g, 25,1 millimoles) et de triéthylamine (3,68 ml,
26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) à une solution agitée et glacée de chloroformiate d'éthyle (2,52 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50   ml).   On agite la solution de couleur pourpre pendant 30 minutes, au terme desquelles on la lave à l'eau   (10   ml), on la sèche (MgS04) et on en chasse le solvant. On dissout l'anhydride mixte brut dans du tétrahydrofuranne (50 ml) et on l'ajoute lentement à une suspension glacée de borohydrure de sodium (0,72 g, 18,9 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (50 ml).

   Après 30 minutes d'agitation, on ajoute un supplément de borohydrure de sodium (0,30 g, 7,9 millimoles) et on laisse reposer le mélange de réaction au bain de glace pendant 1 heure. 



  On ajoute ensuite de l'eau (5 ml) et après 10 minutes, 

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 on ajoute du HC1 aqueux à 10% (3 ml). Au terme du dégagement de gaz, on ajoute du carbonate de potassium solide (2 g) sous agitation. On évapore la phase organique et on extrait la pâte blanche résiduelle avec un supplément de tétrahydrofuranne. On sèche les phases organiques combinées (MgS04) et on en chasse le solvant. Par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice qu'on dilue avec de l'hexane, des mélanges acétate d'éthyle et d'hexane et enfin de l'acétate d'éthyle, on obtient le   1- (éthylcarboxyméthyl) -4-hydro-     xyméthyl-l,   2,3-triazole (2,04 g, 44%) sous la forme d'un solide cristallin. 



  RMNH1 (CDC13)   6   1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s). 



   On ajoute goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diisopropyle (4, 11 ml, 20,8 millimoles) à une solution glacée de triphénylphosphine (5,47 g, 20,8 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml) en atmosphère d'azote. Après 30 minutes, on ajoute sous azote à ce mélange une solution glacée de l'alcool (1,93 g, 10,4 millimoles) et d'acide thiolacétique (1,49 ml, 20,8 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml). On laisse le mélange de réaction reposer pendant 2 heures au bain de glace, puis pendant encore 12 heures à la température ambiante, après quoi on en chasse le solvant. On soumet le mélange de réaction à la chromatographie rapide sur du gel de silice (40 g ; élution avec des fractions de 100 ml d'hexane et de 5, 10,15... 50% d'acétate d'éthyle dans l'hexane).

   On rassemble les fractions contenant le thiolacétate et on les rechromatographie sur du gel de silice (60 g) [élution avec des fractions de 200 ml d'hexane et de 5, 10,15 et 20% d'acétate d'éthyle dans l'hexane puis de 22,5, 25,27, 5... 35% d'acétate d'éthyle dans l'hexane7. On obtient ainsi 1,24 g (49%) de   1- (methyl-   

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   carboxyméthyl) -4-méthanethiolacétate-l,   2,3-triazole sous la forme d'un solide cristallin. 



    /RMNH1        1, 28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s), IR (Nujol), 1735,1780   cm-l/,   outre un supplément de 1,40 g de substance contaminée par de l'oxyde de triphénylphosphine. 



   On ajoute goutte à goutte du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,51 ml, 4,53 millimoles) à une solution agitée et glacée du triazole (1,00 g, 4,12 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (5   ml).   On retire le bain de glace après 30 minutes et après encore 30 minutes, on chasse le solvant à la trompe. On met le solide blanc résiduel en suspension dans de l'eau (15 ml) et on agite le mélange qu'on refroidit au bain de glace. On y ajoute une solution de KOH (0,69 g, 12,4 millimoles) dans de l'eau (5 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 1 heure. On le dilue ensuite à 30 ml avec de l'eau et on y ajoute du dihydrogénophosphate de potassium solide jusqu'à amener le pH à 8, 0.

   On ajoute une fraction de cette solution (22 ml, environ 3,0 millimoles du thiolcarboxylate) à une solution agitée et glacée du phosphate d'énol (1, 60 g, 2,76 millimoles) dans du trétrahydrofuranne (30 ml). Après 30 minutes, on interrompt la réaction et on chasse le tétrahydrofuranne sous vide poussé. On chromatographie la solution jaune ensuite sur une colonne à inversion de phase (35x120 ml) qu'on élue à l'eau (300 ml) puis avec des aliquotes de 100 ml de 5, 10,15... 30% d'acétonitrile dans de l'eau.

   Par lyophilisation des fractions appropriées, on obtient l'ester p-nitrobenzylique sous la forme d'un solide jaune (930   mg).   On introduit celui-ci dans un autoclave contenant de l'éther (25 ml), du tétrahydrofuranne (25 ml) et du tampon au phosphate [25 ml, obtenu par 

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 dissolution de dihydrogénophosphate de potassium (1,36 g, 0,01 mole) dans de l'eau   (100   ml) et ajuste- 
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 ment du pH à 7, 4 par addition de KOH aqueux à 45% L7 du charbon palladié à 10% (900   mg).   On exécute l'hydrogénation sous 276 kPa pendant 1 heure, au terme de laquelle on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5   ml).   On filtre le mélange des phases aqueuses qu'on concentre ensuite sous vide poussé.

   On chromatographie la solution résiduelle sur une colonne à inversion de phase (35x120 mm) qu'on élue à l'eau. On combine les fractions contenant le carbapénème et on les lyophilise pour recueillir 1,21 g d'un solide verdâtre pâle. On purifie celui-ci par chromatographie liquide sous haute pression (colonne de 10x300 mm, Waters Microbondapack C-18, éluée à l'eau) pour obtenir 480 mg (41%) du composé recherché pur. 



  RMNH1   (D20)   6 1, 13 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J=9 Hz), 3,37 (1H, q, J=3, 0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s). 



  IR (Nujol) 1750   cm-l.   



  UV (tampon au phosphate, pH 7,4)   max   205 nm   (t=7, 8l0),   EXEMPLE 19.- 
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 3-/5- 2, 4-triazolium) méthanethio7-60 e 7 (l, 4[1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2- ène-2-carboxylate 
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 A.   l-Méthyl-5-rnéthanethiolacétate-l,   2,4-triazole 
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On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,46 ml, 6,0 millimoles) à une solution glacée et agitée de   l-méthyl-5-hydroxyméthyl-   1, 2-4-triazole (R. G. Jones and C. Ainsworth, J. Amer. 



  Chem. Soc., 1955, 77, 1938), (565 mg, 5,0 millimoles) et de triéthylamine (0,91 ml, 6,5 millimoles) dans du chlorure de méthylène (5   ml).   Après 20 minutes, on ajoute un supplément de triéthylamine (1,05 ml, 7,5 millimoles), puis de l'acide thiolacétique (0,53 ml, 7,5 millimoles) et on poursuit l'agitation pendant 45 minutes. On dilue le mélange de réaction ensuite au chlorure de méthylène et on le lave à   l'eau.   



  On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène (3x5 ml) et on sèche le mélange des phases organiques (MgS04), puis on en chasse le solvant. La chromato- 
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 graphie sur colonne de gel de silice donne le 1-méthyle- 5-méthanethiolacétate-l, 2, 4-triazole pur (570 mg) sous la forme d'une huile jaune en outre, on rechromatographie une fraction impure (200 mg) pour obtenir par chromatographie en couche mince préparative sur gel de 
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 silice encore 100 mg de composé pur (rendement total 85% S. 



  RMNH1 (CDC13) 6 2, 38 (3H, s), 3, 90 (3H, s), 4, 25 (3H, s), 7, 80 (1H, s). 

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  B. 3-[5- 2, 4-triazolium)-méthanethig7- 6-/Y- -e 7 hept-2-ène-2-carboxylate 
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On ajoute goutte à goutte du trifluorométhanesulfonate de méthyle (1,20 ml, 10,7 millimoles) à une solution glacée de   l-méthyl-5-méthanethiolacétate-   1, 2,4-triazole (730 mg, 4,27 millimoles) dans du chlorure de méthylène (7 ml). On laisse le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante en 3 heures au terme desquelles on le concentre. On triture l'huile résiduelle dans de l'éther pour obtenir du trifluorométhanesulfonate de   l,     4-diméthyl-5-méthanethiolacétate-l,   2,4-triazolium brut (1,46 g) qu'on utilise directement. 



   On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (512 mg, 12, 8 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution glacée du sel de triazolium (1, 45 g, 4,36 millimoles) dans de l'eau (5 ml). Après 45 minutes, on dilue le mélange jusqu'à 25 ml avec de l'eau et on ajuste le pH à 7,6 au moyen de dihydrogénophosphate de potassium solide. On ajoute cette solution ensuite à 

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 une solution agitée et glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (25 ml). Après 30 minutes, on introduit le mélange de réaction dans un autoclave contenant de l'éther (40 ml) et du charbon palladié à 10% (2,0 g). On hydrogène le mélange (310 kPa) pendant 75 minutes. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'éther (25 ml) et on le filtre. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml).

   On lave le mélange des phases aqueuses à l'éther (3x25 ml), puis on le concentre sous vide. Par chromatographie sur colonne (à inversion de phase, 45x130 ml, élution à l'eau) puis lyophilisation des fractions contenant du carbapénème, on obtient 650 mg de composé brut. On rechromatographie celui-ci pour obtenir à l'état de pureté le composé recherché (450 mg, 39%). 



  RMNH1   (D20)   6 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J=2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J=2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4, 36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s). 



  IR (Nujol) 1755   cm-1.   



  UV (tampon au phosphate, pH   7,     4)   Àmax 294 nm   (E=8, 202)   ;   t   (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0, 067, T=370C) 9,1 h. 



  EXEMPLE 20.- (l'R, 5R,   6S)-3-rl, 3-diméthyl-5-tétrazolium)-méthyl-     thio7-6- (l-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo/3. 2. Q7-    hept-2-ène-2-carboxylate 
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 A.   5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole   et   5-carbéthoxy-l-   méthyltétrazole 
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 la. Méthylation par le diazométhane
On refroidit à   0 C   une solution de 5carbéthoxytétrazole (voir : D. Moderhack, Chem.

   Ber., 108,887 (1975) (9,17 g, 64 millimoles) dans de l'éther éthylique (80 ml) (un mélange d'éthanol et d'éther conduit au même rapport entre les isomères) et on y ajoute goutte à goutte (15 minutes) une solution de diazométhane (3 g, 71 millimoles) dans de l'éther (200   ml).   On agite la solution jaune clair pendant 30 minutes et on détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique (1 ml). Par évaporation du solvant et distillation du résidu, on obtient une huile limpide, P. Eb.   95-100 C/0,   5 torr (67 Pa) ; 9,64 g (96%). 



  Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton indique qu'il s'agit d'un mélange des isomères 1-   méthylé   et 2-méthylé dans le rapport 6 : 4. La séparation des isomères est impossible par distillation et par chromatographie liquide sous haute pression. 



  IR   (film) #max: 1740 cm-1 (C=O   de l'ester). 



  RMNHl (CDC13)   zo   : 1, 53 (3H, deux t chevauchants, J=7, 0, CH2CH3), 4,46 et 4,53 (3H, 2s, CH3 de   l-méthyltétrazole   et de 2-méthyltétrazole dans le rapport 6 : 4, le radical méthyle de l'isomère 2 est situé dans le champ inférieur et correspond au produit mineur), 4,5 ppm (2H, deux q chevauchants, CH2CH3)- 

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 Ib.   5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole   
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On introduit un mélange de 5-carbéthoxy-2méthyltétrazole et de   5-carbéthoxy-l-méthyltétrazole   (0,252 g, 1, 61 millimole, rapport des deux isomères 1 : 1) dans de l'iodométhane (0,5 ml) dans un tube en 
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 verre qu'on scelle et qu'on chauffe à 100 C pendant 15 heures et à 1300C pendant 6 heures.

   Par distillation du mélange de réaction, on obtient le composé recherché qui est une huile jaune clair : 0,139 g (55%) ;   P. Eb.   



    95-100OC/0,   5 torr (67 Pa) (température du bain d'air). 



  IR   (film)'max :   1740 cm-l (C=O de l'ester). 



  RMNH1 (CDC13)   #   : 1, 46 (3H, t, J=7, 0,   CH3CH2),   4,53 53H, s,   CH3-2),   4,5 (2H, q, J=7, 0,   CH2CH3).   



  2. Méthylation par le sulfate de diméthyle
On ajoute du carbonate de potassium anhydre (1,38 g, 0,01 mole) et du sulfate de diméthyle (1,26 g, 0,01 mole) à une solution de   5-carbéthoxytétrazole   (1, 42 g, 0, 01 mole) dans de l'acétone sec (20   ml).   On chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On sépare le carbonate par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On dilue le résidu au dichlorométhane (30 ml), on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé   (10   ml) et de la saumure   (10   ml), puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par 
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 évaporation du solvant et distillation sous vide, on obtient une huile limpide : 45 g (93%) ; P. Eb. 85- 
1,110 C/0, 5 torr (67 Pa).

   Le spectre RMNH1 indique la présence des deux isomères dans le rapport 1 : 1. 

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 B. 5-Hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole 
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 1. Par réduction du mélange d'esters
On refroidit à   O C,   un mélange de 5-   carbéthoxy-l-méthyltétrazole   et de 5-carbéthoxy-2méthyltétrazole (rapport 6 : 4) (7,60 g, 49 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) et on y ajoute du borohydrure de sodium (1,06 g, 49 millimoles) peu à peu en 15 minutes. On maintient le mélange à   100C   pendant encore 10 minutes, puis on l'agite à   200C   pendant 4 heures. On refroidit le mélange à   4 C   et on détruit prudemment l'excès d'hydrure par addition de HC1 6N (pH 7 au terme du dégagement de gaz).

   On concentre le solvant sous vide et on dilue l'huile résiduelle au dichlorométhane (200 ml), on la lave à la saumure (10 ml) et on la sèche finalement sur du   Naso. Par   concentration du solvant et distillation du résidu sous vide, on obtient 1,83 g (33%) d'une huile limpide. Le spectre RMNH1 du produit indique qu'il consiste en 5hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole. 



  2. Par réduction du 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole
On ajoute du borohydrure de lithium solide (19 mg, 0,87 millimole) à une solution de 5-carbéthoxy- 2-méthyltétrazole (0,139 g, 0,89 millimole obtenu par isomérisation du mélange des esters à l'aide d'iodure de méthyle) dans du tétrahydrofuranne sec (1 ml) à 
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 100C. On réchauffe le mélange lentement jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On détruit l'excès de borohydrure par addition prudente de HC1 6N à   0 C   (pH 7). On évapore le solvant et on dissout le résidu dans du dichlorométhane (25 ml), puis 

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 on sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre. 



  Par évaporation du solvant, on obtient le composé recherché qui est une huile limpide : 0,092 g (91%) ; P. Eb.   90-120OC/0,   5 torr (67 Pa) avec décomposition. 



  IR   (film)-x :   3350 cm-l (large, OH) ; RMNHl (CDC13) 6 : 4,4 (2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2- 5). 



  C. 5-Acétylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole 
 EMI194.1 
 
On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (1, 47 g, 12,9 millimoles) puis de la triéthylamine (1, 30 g, 12,9 millimoles) goutte à goutte en 5 minutes à une solution-de 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole (1,83 g, 11, 7 millimoles) dans du dichlorométhane sec (25 ml) à   onc,   On agite le mélange à   0 C   pendant 1 heure, puis on y ajoute une solution de thioacétate de potassium (1,60 g, 14, 0 millimoles) dans du N, Ndiméthylformamide sec (10   ml).   On agite le gel résultant à   0 C   pendant 3 heures. On dilue le mélange de réaction au dichlorométhane (200 ml), on le lave à la saumure (20 ml) et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre.

   Par évaporation du solvant sous vide et chromatographie de l'huile résultante sur du gel de silice (2x15 cm, élution au dichlorométhane et au dichlorométhane-acétone 5%) on obtient le composé recherché qui est une huile limpide : 1,31 g (65%). 



  IR (film) max 1696 cm-l (C=O du thioester). 



  RMNH1   (CDC13)   2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2-   CH3),   4,38 ppm (2H, s,   5-CH2).   

 <Desc/Clms Page number 195> 

 D. Trifluorométhanesulfonate de 5-mercaptométhyl-
1,3-diméthyltétrazolium 
 EMI195.1 
 
On ajoute du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,76 g, 4,64 millimoles) à une solution de 5acétylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole (0,400 g, 2,32 millimoles) dans du dichlorométhane sec (3 ml) et on agite la solution à   220C   pendant 16 heures. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile rouge. On dissout ce sel dans de l'eau désoxygénée froide (5 ml) et on y ajoute de l'hydroxyde de sodium 4M (0,8 ml, 3,2 millimoles).

   On agite le mélange à   0"C   pendant 40 minutes, on le dilue à l'eau (7 ml) et on ajuste le pH à 7,3 avec du dihydrogénophosphate de potassium saturé. On conserve la solution limpide résultante sous azote et on l'utilise immédiatement au stade suivant. 

 <Desc/Clms Page number 196> 

 E. (l'R, 5R,   6S)-3-/Y, 3-diméthyl-5-tétrazolium)-méthyl-   thiol]-6- (1-hydroxyéthyl)-7-oxo-1-azabicyclo- (3. 2. 0)   hept-2-ène-2-carboxylate   
 EMI196.1 
 
On refroidit à   0"C   une solution du phosphate d'énol (0,915 g, 1, 58 millimole) dans du tétrahydrofuranne (8 ml) et on y ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, la solution du trifluorométhanesulfonate de   5-mercaptométhyl-l,   3-diméthyltétrazolium (2,32 millimoles, préparé ci-dessus).

   Le pH du mélange de réaction est stable à 6,5 pendant toute l'addition. Après encore 20 minutes, on ajuste le pH de la solution à 7,0 avec du bicarbonate de sodium saturé. On introduit le mélange dans un autoclave d'hydrogénation, on le dilue au tétrahydrofuranne (10 ml), à l'éther (20 ml) et à la glace (10 g). On hydrogène le carbapénème sur du charbon actif palladié à 10% sous 310 kPa, tandis qu'on 

 <Desc/Clms Page number 197> 

 augmente lentement la température jusqu'à 22 C pour une durée de 90 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave à l'eau froide (5 ml) et à l'éther (20   ml).   On lave la phase aqueuse à l'éther (20 ml) et on la conserve sous vide pendant 20 minutes pour chasser les traces de solvant organique.

   Par chromatographie sur PrePak   500-C/18   et élution à l'eau, on obtient le composé recherché qui, après lyophilisa- 
 EMI197.1 
 tion, est une poudre blanche : 0, 266 g (49%). 



  L-723 (c 1, 04, H20). 



  D UV (H20, pH 7, 4)/\max : 294 nm (E 7. 500). 



  IR   (KBr)'\max :   1755 (C=O de ss-lactame), 1600 cm-1 (large, C=O de carboxylate). 



  RMNHl (D20)   Ci   : 1, 24 (3H, d, J=6,4 Hz,   CH3CHOH),   3,0- 3,3 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4- 4,2 (2H, m, H-5 et CH3CHOH), 4,34 et 4,57 (2x3H, 2s, CH3-1 et 3 du tétrazole), 4,49 et 4,51 (2H, 2s, CH2S). 



  Le produit a une demi-vie de 10,5 heures à   370C   (concentration   10-4   M dans un tampon au phosphate d'un pH 7, 4). 



  EXEMPLE 21.Autre procédé de préparation du   3- (N-méthylpyridine-2-     yl-méthanethio)-6#- [1-(R)-hydroxyéthyl]-7-oxo-1-azabi-   
 EMI197.2 
 cyclo±3-. 2. 0 cyclo/3. hept-2-ène-2-carboxylate 
 EMI197.3 
 

 <Desc/Clms Page number 198> 

 
 EMI198.1 
 
On introduit 4,0 moles (342 ml) d'acétoacétate de méthyle et 8,0 moles (464,6 g) d'alcool allylique dans un ballon de 2000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'une colonne de distillation de Vigreux, d'une enveloppe chauffante et d'une admission   d'azote.   On distille le mélange de réaction pendant 12 heures à   92 C.   On ajoute 136 ml (2,0 moles) d'alcool allylique et on distille le mélange de réaction pendant 
 EMI198.2 
 23 heures.

   On ajoute ensuite 136 ml (2, 0 moles) d'alcool allylique et on distille le mélange de réaction pendant 16 heures. On distille enfin le mélange de réaction sous vide et on recueille le produit à 105- 110 C/35 mm Hg (4, 7 kPa). On obtient ainsi 414 g d'acétoacétate d'allyle (rendement de 73%). 



  B. 
 EMI198.3 
 
 EMI198.4 
 



  On ajoute de l'azide de p-toluènesulfonyle (345,3 ml, 1,753 mole) en 1 heure à une solution d'acétoacétate d'allyle (226,5 g, 1,594 mole) dans 3000 ml d'acétonitrile et de la triéthylamine (243,4 ml, 1,753 mole) en maintenant la température au voisinage de   200C   à l'aide d'un bain réfrigérant. Le mélange de réaction devient jaune. On agite le mélange de réaction ensuite à la température ambiante pendant 18 heures en atmosphère   d'azote.   On concentre le mélange à l'évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique (2600 ml) et du KOH aqueux 1M (800   ml).   On lave la phase organique à cinq reprises au KOH 1M (500 ml) et une fois à la saumure (400 ml).

   Après séchage sur MgS04 et concentration à l'évapora- 

 <Desc/Clms Page number 199> 

 teur rotatif (température inférieure ou égale à 300C), on obtient 260,2 g (97%) du composé recherché. 
 EMI199.1 
 



   On ajoute 302 ml (1,315 mole) de trifluorométhylsulfonate de t-butyldiméthylsilyle en 45 minutes à une suspension agitée de diazoacétoacétate d'allyle (203 g, 1,195 mole) dans 2000 ml de chlorure de méthylène et 199 ml (1,434 mole) de triéthylamine à   5"C.   On agite le mélange pendant 1 heure à 5 C, puis pendant encore 1 heure sans refroidissement. On lave le mélange de réaction 4 fois avec 500 ml d'eau, puis 1 fois avec 500 ml de saumure. On le sèche sur du Na2SO4 et on le concentre pour obtenir 344 g d'une huile orange. On utilise cette huile directement au stade suivant. 
 EMI199.2 
 



   On ajoute goutte à goutte une solution de 2diazo-3-t-butyldiméthylsilyloxy-3-buténoate d'allyle (33,84 g, 0,12 mole) dans du chlorure de méthylène (50 ml) en 5 heures à un mélange de (1'R, 3R,   4R) -3- (1'-     t-butyldiméthylsilyloxyéthyl) -4-acétoxyazétidine-2-one    

 <Desc/Clms Page number 200> 

 (28,7 g, 0,1 mole) et de chlorure de zinc fraîchement fondu (6,8 g, 0,05 mole) dans du chlorure de méthylène sec (700   ml).   On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, au terme desquelles la chromatographie en couche mince indique la présence d'une petite quantité de composé de départ résiduel.

   On ajoute un supplément de 2-diazo-3-t-butyldiméthylsilyloxy-3-buténoate d'allyle (4,23 g, 0,015 mole) dans 10 ml de chlorure de méthylène en 1 heure et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 10 heures. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'acétate d'éthyle (750 ml), on le lave (2x300 ml de bicarbonate de sodium saturé et 300 ml de saumure), on le sèche (MgS04) et on l'évapore pour obtenir 62,5 g d'une huile orange foncé qu'on dissout dans du méthanol (500 ml) et à laquelle on ajoute du   HCl   aqueux IN (110 ml). On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures, au terme desquelles on ajoute 10 ml de HC1   IN,   avant de poursuivre l'agitation pendant encore 2 heures.

   On concentre le mélange de réaction à volume et on le verse dans un mélange d'acétate d'éthyle (800 ml) et d'eau (800 ml). On sépare la phase organique, on la lave à l'eau (800 ml) et on lave le mélange des extraits aqueux à l'acétate d'éthyle (400 ml). On lave le mélange des extraits organiques à la saumure (2x400 ml), on le sèche (MgS04) et on le concentre pour obtenir 32 g d'une huile rouge orangé foncé. Par chromatographie rapide, on obtient 9,33 g (rendement de 33%) du composé recherché qui est une huile jaune or prenant en un solide jaune clair. 



  RMNHl (CDC13) 6 : 6,20-5, 72 (m, 2H),   5,   48-5,21 (m, 2H), 4,74 (dt, J=5,8,   J'=l,   2 Hz, 2H), 4,30-3, 88 (m, 2H), 3,30-3, 20 (m, 2H), 2,89 (dd, J=7,3, J'=2,   l,   1H), 2,18 (s, 1H), 1, 32 (d, J=6,2, 3H). 

 <Desc/Clms Page number 201> 

 
 EMI201.1 
 



   On chauffe au reflux pendant 1 heure, un mélange de   lb < -diazoester   préparé au stade D ci-dessus (9,2 g, 32,7 millimoles) et d'acétate de rhodium   /Rh2 (OAc) 4/ dans   du benzène (1000 ml). On ajoute du charbon activé à la solution et on la filtre sur une couche de Celite. On lave la Celite avec 100 ml de benzène chaud. Par concentration du filtrat, on obtient 8,08 g (rendement 97%) du composé recherché sous la forme d'un solide cristallin brun clair. 



  RMNH1 (CDC13) 6 : 6,15-5, 68 (m, 1H), 5,45-5, 18 (m, 2H), 4,71-4, 60 (m, 2H), 4,40-4, 05 (m, 2H), 3,17 (dd, J=7,   l,   J'=2, 0, 1H), 2,95 (dd, J=6,9, J'=18, 9, 1H), 2,42 (dd, J=7,6, J'=18,8, 1H), 188 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,3, 3H). 



  F. 
 EMI201.2 
 

 <Desc/Clms Page number 202> 

 



   On ajoute à   0 C   en atmosphère d'azote de la diisopropylamine (6,08 ml, 0,035 mole), puis du chlorure de diphénylphosphoryle à une solution du cétoester préparé au stade E (7,5 g, 0,03 mole). Après 15 minutes, la chromatographie en couche mince indique qu'il ne subsiste pas de composé de départ. On ajoute à ce mélange de réaction, de la diisopropylamine (6,26 ml, 0,036 mole) et une solution de 2-mercaptométhylpyridine fraîchement distillée (4,5 g, 0,036 mole) dans 5 ml d'acétonitrile.

   Après 2 heures d'agitation à   OOC,   on verse le mélange dans de l'acétate d'éthyle (1000 ml), on lave le mélange à l'eau   (2x150   ml), au bicarbonate de sodium saturé (150 ml), à l'eau (150 ml) et à la saumure (200   ml).   On sèche la phase organique (MgS04) et on la concentre en une gomme jaune orangé foncé. La chromatographie rapide donne le produit sous la forme d'une huile jaune or. On dissout le produit dans de l'éther diéthylique et on refroidit la solution à   0 C.   



  Par filtration, on obtient 4,8 g (rendement de 44%) du composé recherché pur se présentant en cristaux de couleur crème. 



  RMNHl (CDC13) 6 : 8,6-8, 4 (m, 1H), 7,85-7, 15 (m, 3H), 6,20-5, 74 (m, 1H, 5,54-5, 15 (m, 2H), 4,80-4, 66 (m, 2H), 4,29-4, 03 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,69-2, 85 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,32 (d, J=6, 2, 3H). 



  G. 
 EMI202.1 
 

 <Desc/Clms Page number 203> 

 
 EMI203.1 
 



   On ajoute une solution de 2-éthylhexanoate de potassium (1,085 g, 5,96 millimoles) dans de l'acétate d'éthyle (12 ml) à une solution de l'ester allylique préparé au stade F (1,79 g, 4,97 millimoles), de tétrakistriphénylphosphine-palladium (175 mg, 0,15 millimole) et de triphénylphosphine (175 mg, 0,   67   millimole) dans du chlorure de méthylène (25 ml). Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, la chromatographie en couche mince ne révèle plus qu'une trace du composé de départ. On dilue le mélange de réaction à l'éther diéthylique anhydre (150 ml) et on recueille le précipité par filtration, puis on le lave à l'acétate d'éthyle et ensuite à l'éther afin d'obtenir un solide brun clair.

   On dissout le solide dans de l'eau (10 ml) et on le purifie par chromatographie à inversion de phase pour recueillir 1,85 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide de couleur crème. On purifie celui-ci davantage en le dispersant dans de l'acétone pour collecter 1,47 g (83%) du composé recherché pur. 



  RMNH1 (D20) ; 8,45-8, 36 (m, 1H), 7,92-7, 22 (m, 3H), 4,78-3, 91 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,34-2, 71 (m, 3H), 
 EMI203.2 
 1, 19 (d, J=6, 4, 3H). 



  H. 
 EMI203.3 
 

 <Desc/Clms Page number 204> 

 
 EMI204.1 
 



   On ajoute de l'acide toluènesulfonique (27,6 mg, 0,16 millimole) à une suspension refroidie à 
 EMI204.2 
 0"C de 6-hydroxyéthyl-2- nème-3-carboxylate de potassium (53, 8 mg, 0, 15 milli- mole) dans de l'acétone (2 ml). On agite le mélange à   OOC   pendant 20 minutes, puis on y ajoute du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,02 ml). Après 60 minutes d'agitation à   Ooc,   on ajoute de la résine   LA-1,   puis de l'hexane (6 ml). On extrait le mélange à l'eau   (4xO,   5 ml) et on purifie le mélange des phases aqueuses par chromatographie liquide sous haute pression à inversion de phase pour recueillir 10 mg du composé recherché. 



  EXEMPLE   22.-   
 EMI204.3 
 Préparation du 3- 6e-Lrl- hept-2-ène-2-carboxylate par le procédé"à un seul réacteur" 
 EMI204.4 
 

 <Desc/Clms Page number 205> 

 
 EMI205.1 
 

 <Desc/Clms Page number 206> 

 
 EMI206.1 
 A. Préparation du phosphate d'énol (2) 
 EMI206.2 
 
On ajoute de l'éthyldiisopropylamine (9 millimoles, 1,04 équivalent, 1, 57 ml) (en environ 2 minutes) et du chlorophosphate de diphényle (9 millimoles, 1,04 équivalent, 1,87 ml) (en environ 2 minutes) à une solution glacée de la cétone 1 (3 g, 8,61 millimoles) dans de l'acétonitrile (30 ml). On agite le mélange de réaction pendant 45 minutes, au terme desquelles la chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle, gel de silice) indique la disparition de la cétone 1.

   On dilue la solution à l'acétate d'éthyle (60 ml), on la lave à l'eau froide   (2x50   ml) et à la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre (température du bain inférieure à   20 C)   pour obtenir une écume qu'on utilise telle quelle. 

 <Desc/Clms Page number 207> 

 



  B. Préparation du thiol (4) 
 EMI207.1 
 
On fait barboter de l'azote pendant 5 minutes dans une solution glacée du thioacétate 3 (3,31 g, 10 millimoles), puis on y ajoute goutte à goutte (en environ 5 minutes) une solution refroidie d'hydroxyde de sodium (1,75 équivalent, 17,5 millimoles, 0,7 g) dans de l'eau (8   ml).   Le mélange vire au jaune. Après 75 minutes sous azote, on ajuste le pH à 7,4 avec une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de potassium. On dilue le mélange de réaction à l'eau (15 ml). On utilise telle quelle cette solution aqueuse du thiol 4 (50 ml, 0,2 millimole par ml). 



  C. Condensation 
 EMI207.2 
 On ajoute goutte à goutte la solution aqueuse 

 <Desc/Clms Page number 208> 

 du thiol 4 préparé en B (5 ml de solution par 5 minutes) à une solution glacée du composé      (brut, préparé en A, 8,62 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (50   ml).   Pendant la réaction, on maintient le pH du mélange au voisinage de 6,5-7, 5 (de préférence 7) par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N refroidie. On observe l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince (a) sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle et (b) avec inversion de phase Analtech RPSF,   CHCN-dans   tampon pH 7 (4 : 6). 



   Finalement, on utilise 1, 15 équivalent de thiol (50 ml de solution). La réaction est achevée en 1 heure à   0 C   et on utilise le mélange tel quel pour l'hydrogénation, après avoir ajusté le pH à 7. 



  D. Hydrogénation 
 EMI208.1 
 
On introduit le mélange de réaction contenant le composé 5 (préparé en C) dans un appareil de Parr avec du tétrahydrofuranne (10 ml), du tampon au phosphate (pH 7, 0, 1M) (10 ml), de l'éther (75 ml) et du charbon palladié à 10% (5 g) et on exécute l'hydrogénation sous 310 kPa à 3-100C pendant 2 heures. On sépare ensuite par filtration le catalyseur qu'on lave à l'eau 

 <Desc/Clms Page number 209> 

   (3xlO   ml), après quoi on ajuste le pH à 6,2 par addition prudente de NaOH 2N froid. On ajoute de l'éther et on sépare la phase aqueuse qu'on lave à nouveau à   l'éther.   On chasse le solvant organique de la phase aqueuse sous vide, puis on purifie la phase aqueuse sur 
 EMI209.1 
 colonne Bondapak C-18 (100 g, 4, 5x13 cm) en utilisant de l'eau distillée froide.

   On lyophilise les fractions jaune clair contenant le produit (vérification par UV et chromatographie en couche mince) pour obtenir 1, 46 g (50% sur base de la cétone bicyclique) du composé 6 qui est une poudre jaune. 



    UV : # 293, # = 9000, # 271, # = 11064.   



  EXEMPLE   23.-  
Suivant les modes opératoires généraux des exemples 1 à 20, on prépare les carbapénèmes ci-après à l'aide du composé intermédiaire de formule : 
 EMI209.2 
 

 <Desc/Clms Page number 210> 

 
 EMI210.1 
 

 <Desc/Clms Page number 211> 

 
 EMI211.1 
 

 <Desc/Clms Page number 212> 

 
 EMI212.1 
 230-CH-'f de ;'+ 3 isomères t 3 possibles) j 23p-CH2--T--' < rcz s CH3 cop co < / 23q-CH2-'1 ' L u rH3 (t) 23r 1 CE2-CO CH, 1 23s-CH2--f K--K C CHCL 23t Ck3 
 EMI212.2 
 EXEMPLE 24.Suivant les modes opératoires généraux des exemples 1 à 20, on prépare les carbapénèmes ci-après à 

 <Desc/Clms Page number 213> 

 l'aide du composé intermédiaire de formule : 
 EMI213.1 
 

 <Desc/Clms Page number 214> 

 
 EMI214.1 
 

 <Desc/Clms Page number 215> 

 
 EMI215.1 
 CF ""3'j--N-CH 24j 24k Ot- + c 241 CH3"\ -CH. 



  - ces K 24m-CH2--" N CE3 24n c cl, 24o-CH2-'T, (mélange de + isomères CH3 possibles) 

 <Desc/Clms Page number 216> 

 
 EMI216.1 
 EXEMPLE 25.- 
 EMI216.2 
 

 <Desc/Clms Page number 217> 

 
 EMI217.1 
 
En remplaçant la cétone intermédiaire 1 dans le mode opératoire de l'exemple 22 par une quantité équimolaire de l'intermédiaire 1ss-méthylé correspondant, on obtient le carbapénème final indiqué cidessus. 

 <Desc/Clms Page number 218> 

 



  EXEMPLE 26.- 
 EMI218.1 
 
En remplaçant la cétone intermédiaire 1 dans le mode opératoire de l'exemple 22 par une quantité équimolaire de l'intermédiaire   loi-méthyle   correspondant, on obtient le carbapénème final indiqué cidessus.

Claims (1)

  1. EMI219.1
    R REVENDICATIONS E V E N D I C A T I O N S1.-Composé de formule : EMI219.2 où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle 7 aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI219.3 <Desc/Clms Page number 220> EMI220.1 <Desc/Clms Page number 221> où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroalcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical C2-Clo-alcoylidène ou C2-C10-alcoylidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques <Desc/Clms Page number 222> comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : C1-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI222.1 - CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-C6-alcoyle,-OR3,-NR3R4, EMI222.2 -S03R3,-C02R3 où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ;
    <Desc/Clms Page number 223> ou bien R5 peut être uni à EMI223.1 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical C-c-alcoyiène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI223.2 représente un radical hétérocyclique aromatique, mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote qui est quaternisé par le radical R5 ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    2.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical <Desc/Clms Page number 224> EMI224.1 CH3 CH3 OH OH 1 1 CH3CH2-, CH-, -C-ou CH3 CH3./ EMI224.2 3.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Ri et R8, pris ensemble, représentent un radical EMI224.3 4.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Ri représente un radical EMI224.4 5.-Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel RI représente un radical EMI224.5 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    6.-Composé suivant la revendication 1, 2,3, 4 ou 5, dans la formule duquel A représente un radical - CH2- ou -CH2CH2-' 7.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 225> EMI225.1 où RS représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI225.2 <Desc/Clms Page number 226> EMI226.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 227> de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; EMI227.1 ou bien où RI et R8 pris ensemble représentent un radical C-CoicoyIidêne ou C-Cio'coyIidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroalcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : <Desc/Clms Page number 228> Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI228.1 - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle,-OR3,-NR3R4, -S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 229> EMI229.1 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI229.2 représente un radical hétérocyclique azoté, mono-, biou polycyclique contenant 0 à 5 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N, le radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote du cycle quaternisé par le radical R5, et ce radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes de carbone du cycle disponibles par 1 à 5 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4- alcoyle ;
    Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (ClC4) alcoylamino, CI-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo, C3-C6-cycloalcoyle ; C3-C6-cycloalcoyl (Cl-C4) - alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants <Desc/Clms Page number 230> mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4- alcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4- EMI230.1 alcoylamino ; di (C e alcoylamino alcoylamino ; halogéno ; Cl-C4alcanoylamino ;
    Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ; sulfo ; : di (Cl-C4)- C02-0-Cl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino : phényle ; phényle substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéoaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle,
    halogéno et sulfo et le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes d'azote du cycle disponibles par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno EMI230.2 ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ;
    C3-C6-cycloalcoyl (Ci-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants <Desc/Clms Page number 231> mentionnés ci-dessus à propos des radicaux CI-C4- alcoyle ; phényle, phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, CI-C4-alcoyle, d-C-alcoxy, Ci-C-alcoyIamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substitué par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle;
    et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyie étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl- C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4- alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo ; ou un sel pharmaceutiquement aceptable de ce composé.
    8.-Composé suivant la revendication 7, dans EMI231.1 la formule duquel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI231.2 CH3 CH3 OH OH & a CH3CH2-, CH3/''CH3/' EMI231.3 9.-Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel RI et R8, pris ensemble, représentent <Desc/Clms Page number 232> un radical EMI232.1 10.-Composé suivant la revendication 7, dans EMI232.2 la formule duquel Rl représente un radical EMI232.3 EMI232.4 11.-Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel RI représente un radical EMI232.5 EMI232.6 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    12.-Composé suivant la revendication 7, 8, 9, 10 ou 11, dans la formule duquel A représente un radical-CH2-ou-CH2CH2-. 13.-Composé de formule EMI232.7 où RS représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de <Desc/Clms Page number 233> carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycle- alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI233.1 <Desc/Clms Page number 234> EMI234.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle : phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, <Desc/Clms Page number 235> pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; EMI235.1 ou bien où Ri et R8, pris ensemble, représentent un radical Cz-Cio-alcoyIidène ou C2-CIO-alcoylidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcényle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI235.2 <Desc/Clms Page number 236> EMI236.1 phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux EMI236.2 fluoro, chloro, bromo, C-C-alcoyIe,-OR,-NRR, - So3R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ;
    ou bien R5 peut être uni à EMI236.3 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre <Desc/Clms Page number 237> ion, et EMI237.1 représente un radical hétérocyclique azoté aromatique pentagonal ou hexagonal contenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N, ce radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes de carbone du cycle disponibles par 1 à 5 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux ClC4-alcoyle ;
    Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Ci- C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo, C3-C6-cycloalcoyle ; C3-C6-cycloalcoyl (Cl-C4) - alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4alcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4alcoylamino ; di (Cl-C4) alcoylamino ; halogéno ;
    Cl-C4alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ; sulfo ; - CO -O-Ci-C-alcoyIe ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-al- coxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéoaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes <Desc/Clms Page number 238> de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-al- coylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle,
    halogéno et sulfo et le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes d'azote du cycle disponibles par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, EMI238.1 carboxyle, halogéno ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ;
    C3- C6-cycloalcoyl (Cl-C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substitués mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; phényle, phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (ClC4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ;
    phényl (Cl- C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle :
    et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment <Desc/Clms Page number 239> parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, CI-C4-alcoxy, Cl-C4- alcoylamino, di (CI-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4- alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo ;
    ou un sel pharmaceutiquement aceptable de ce composé.
    14.-Composé suivant la revendication 13, dans la formule duquel le radical hétérocyclique EMI239.1 est éventuellement substitué aux atomes d'azote ou de carbone du cycle disponibles par jusqu'à 5 substituants choisis indépendammenet les uns des autres parmi les radicaux alcoyle inférieurs. EMI239.2
    15.-Composé suivant la revendication 14, dans EMI239.3 la formule duquel A représente un radical-CH2-, CH - CH-ou CH (CH3). EMI239.4
    16. revendication 13, 14 ou 15, dans la formule duquel Rl représente un radical EMI239.5 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    17.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 240> EMI240.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI240.2 <Desc/Clms Page number 241> EMI241.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 242> de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et R8, pris ensemble, représentent un EMI242.1 radical C-CiQ-alcoyIidêne ou C-Co-alcoyIidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépen- <Desc/Clms Page number 243> damment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI243.1 - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 244> EMI244.1 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical Ci-Ce-alcoyiène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI244.2 représente un radical choisi entre EMI244.3 où R6, R7 et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux C1-C4-alcoyle ;
    C1C4-alcoyle substitué par hydroxyle, C1-C4-alcoylamino, di (C1-C4-alcoyl) amino, C1-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3-C6-cycloalcoyle ; CI -C4- EMI244.4 alcoxy ; -alcoyIthio di (CI-C4-alcoyl) amino ; -alcanoyIamino <Desc/Clms Page number 245> EMI245.1 C-C-alcanoyIoxy -C-C-alcoyIe Ci-Chydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ? C -C-alcoyIe ou Cl-C4alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone ; ou bien où deux d'entre R6, R7 et R8, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hétéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci- EMI245.2 dessus à propos de R6, R7 et ROy EMI245.3 ex N t R5'-N 1 e) i ou .
    o e ! ) el N D <Desc/Clms Page number 246> éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3C6-cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Ci-C-alcoyIthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno ; Ci- C4-alcanoylamino ;
    Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-C02Cl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ; CI-C4-alcoyle ou CI -C4-alcoxy ; phényl (CI-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus ; EMI246.1 <Desc/Clms Page number 247> EMI247.1 -5 ' ' 61 5 = 1 5 QI N'N R eN r5,-N", e""r5--) 1 1)-0 u 1 - ) , K/ EMI247.2 éventuellement substitués sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Ci-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3C6-cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno ; Ci- C4-alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-CO- Cl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus ;
    <Desc/Clms Page number 248> EMI248.1 (d) R5 R5 R5 et /./N) N) :' N EN c-'C' ou N f EMI248.2 éventuellement substitués sur un atome de carbone par un substituant choisi indépendamment parmi les radicaux 1 E} tC1-C4-alcoyle ; C1-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di(C1-C4-alcoyl)amino, C1-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3-C6- cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (C1-C4-alcoyl) amino ; halogéno ;
    Cl- C4-alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-CO" Cl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ; C-C-alcoyIe ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à <Desc/Clms Page number 249> 6 atomes de carbone ; EMI249.1 c--e 1 --- EMI249.2 où X représente 0, S ou NR où R représente un radical ou 1-1Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino ; di (ClC4) alcoylamino ; Cl-C4-alcoxy ; carboxyle ; halogéno ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ;
    C3-C6-cycloalcoyl (Cl- C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ClC4-alcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (CI-C4) - alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ClC4-alcoyle ;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C- C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) - alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les <Desc/Clms Page number 250> radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (ClC4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo,
    ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4alcoylamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo ; carboxyle ou halogéno ; C3-C6-cyclo- alcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio, amino ; Cl-C4alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno ;
    Cl-C4alcoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ; -C02-Cl-C4- alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ; Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle ;
    et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des radicaux définis ci-dessus ; EMI250.1 <Desc/Clms Page number 251> EMI251.1 & N i 1 --L ou (1-1R5t. 'N Et R R5où X représente 0, S ou NR où R représente un radical Cl-C4-alcoyle Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino ; di (ClC4) alcoylamino ; Ci-C4-alcoxy ; carboxyle ; halogéno ou sulfo ;
    C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C1C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ClC4-alcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) - alcoylamino, carboxyle et sulfo phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux CiC4-alcoyle ;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C- C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) - alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl- <Desc/Clms Page number 252> C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo,
    ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di C1-C4alcoyl) amino, CI-C4-alcoxy, amino, sulfo ; carboxyle ou halogéno ; C3-C6-cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; CI-C4- alcoylthio, amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4) alcoylamino ; halogéno ; C-c-alcanoyiamino ; Cl-C4alcanoyloxy ; carboxyle ; -C02-CI-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    C1-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (C1-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atome ? de carbone ; et EMI252.1 <Desc/Clms Page number 253> EMI253.1 < il ou rR5 - ' Il N , 1 EMI253.2 où R représente un radical CI-C4-alcoylei substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4- ealcoylamino ;
    di (CI-C4) alcoylamino; C1-C4-alcoxy; carboxyle ; halogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3C6-cycloalcoyl (Cl-C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C-c-alcoyie ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les EMI253.3 radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl- C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl- C4-alcoyle;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyie étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C 1- C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di (C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di (Cl- <Desc/Clms Page number 254> C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    18.-Composé suivant la revendication 17, dans la formule duquel EMI254.1 représente un radical choisi parmi EMI254.2 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et R6, R7 et RIO représentent chacun indépendamment un atome d'hy- EMI254.3 drogène ou un radical Cl-C4-alcoyle : EMI254.4 (b) 1 N'*, -.
    Nil ou 1 il N Et R ! X zo 1 N R5 EMI254.5 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et les atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépen- <Desc/Clms Page number 255> EMI255.1 damment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; EMI255.2 (c) R5 ) Fi 1 NN R5 fP ;.) 'N), R5 ! N f ze ' EMI255.3 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et les atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    EMI255.4 (d) ¯5 g J rN'K, "t 1 Il K"N/" 5 razz r < .. el EN ' - - <Desc/Clms Page number 256> EMI256.1 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et un atome de carbone de cycle est éventuellement substitué par un radical C-c-alcoyie EMI256.2 (e) N-R ' "J x xy EMI256.3 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle, X représente 0, S ou NR où R représente un radical Cl-C4-alcoyle et un ou plusieurs atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par des radicaux Cl-C4alcoyle EMI256.4 (f) 6 -R5 n fI"= ' e R II R5-' ' EMI256.5 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle, X représente 0, S ou NR où R représente un radical Cl-C4-alcoyle et un ou plusieurs atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par des radicaux Cl-C4alcoyle ;
    et <Desc/Clms Page number 257> EMI257.1 (g) r- R5 < --R'-R c-iz 5 t R5 - rR ----fR ! ou EMI257.2 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et R représente un radical Ci-C-alcoyIe.
    19.-Composé suivant la revendication 18, dans la formule duquel Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI257.3 CH3 CH3 1 1 CH3CH2-, CH3/" EMI257.4 20.-Composé suivant la revendication 18, dans la formule duquel Ri et R8 représentent ensemble un radical <Desc/Clms Page number 258> EMI258.1 R521.-Composé suivant la revendication 18, dans la formule duquel Rl représente un radical EMI258.2 22.-Composé suivant la revendication 18, dans EMI258.3 la formule duquel Ri représente un radical EMI258.4 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    23.-Composé suivant la revendication 17,18, 19,20, 21 ou 22, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
    24.-Composé de formule EMI258.5 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 <Desc/Clms Page number 259> à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI259.1 <Desc/Clms Page number 260> EMI260.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, <Desc/Clms Page number 261> pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où Ri et R8, pris ensemble, représentent un radical C2-C1o-alcoylidène ou C2-C10-alcoylidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI261.1 <Desc/Clms Page number 262> EMI262.1 phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, EMI262.2 31 ¯ - S03R3 où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ;
    ou bien R5 peut être uni à EMI262.3 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical C1-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre <Desc/Clms Page number 263> ion, et EMI263.1 représente un radical choisi entre EMI263.2 où R6, R7 et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    ClC4-alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C-alcoyIamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3-C6-cycloalcoyle ; Cl-C4- alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno ; C1-C4-alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle; -CO2-C1-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C-C-alcoyIe et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre R6, R7 et <Desc/Clms Page number 264> RIO, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé,
    un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hétéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis cidessus à propos de R6, R7 et RIO ; ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. EMI264.1
    25.-Composé suivant la revendication 24, dans la formule duquel RI représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI264.2 CH3 CH3 OH OH 1 1 CH3CH2-, /" EMI264.3 26.-Composé suivant la revendication 24, dans la formule duquel Ri et R8 représentent ensemble un radical EMI264.4 EMI264.5 27.-Composé suivant la revendication 24, dans la formule duquel RI représente un radical EMI264.6 CH-, C-ou CH3CH-28.-Composé suivant la revendication 24, dans la formule duquel Rl représente un radical EMI264.7 <Desc/Clms Page number 265> et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    29.-Composé suivant la revendication 24,25, 26,27 ou 28, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-' 30.-Composé de formule EMI265.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et Ri est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : <Desc/Clms Page number 266> C1-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI266.1 <Desc/Clms Page number 267> EMI267.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ; R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où Ri et RS, pris ensemble, représentent un radical C-Cio-alcoyIidène ou C2-CIO-alcoylidène hydroxylé ;
    R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; <Desc/Clms Page number 268> phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ;
    les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI268.1 <Desc/Clms Page number 269> EMI269.1 - CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à EMI269.2 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI269.3 représente un radical de formule <Desc/Clms Page number 270> EMI270.1 R5 5 el N (1 "I ou 1 1 il ' el e'f R5 el /'N EMI270.2 éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 a 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C-C-alcoyIe -C-alcoyIe substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (CI-C4-alcoyl) amino, ; CCl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3- C6-cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Ci-C-alcoyIthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (C1-C4-alcoyl) amino ; halogéno ;
    Cl- C4-alcanoylamino ; C1-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-C02- Cl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ; Cl-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy ; phényl (Cl -C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène,
    d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à <Desc/Clms Page number 271> 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    31.-Composé suivant la revendication 30, dans la formule duquel EMI271.1 représente un radical EMI271.2 32.-Composé suivant la revendication 30, dans la formule duquel EMI271.3 représente un radical EMI271.4 <Desc/Clms Page number 272> EMI272.1 33.-Composé suivant la revendication 30, dans 1 la formule duquel EMI272.2 représente un radical EMI272.3 34.-Composé suivant la revendication 30,31, 32 ou 33, dans la formule duquel RI représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI272.4 CH3 CH3 OH OH CH-, I 1 CH3CH2-, "CH-, "C-ou CH3/'" EMI272.5 35.-Composé suivant la revendication 30, 31, 32 ou 33, dans la formule duquel RI et R8 représentent ensemble un radical EMI272.6 36.-Composé suivant la revendication 30,31, 32 ou 33,
    dans la formule duquel Ri représente un radical <Desc/Clms Page number 273> EMI273.1 37.-Composé suivant la revendication 30,31, 32 ou 33, dans la formule duquel RI représente un radical EMI273.2 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    38.-Composé suivant la revendication 30,31, 32 ou 33, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-, Rl représente un radical EMI273.3 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    39.-Composé de formule EMI273.4 où RS représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; <Desc/Clms Page number 274> phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI274.1 <Desc/Clms Page number 275> EMI275.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétéro- <Desc/Clms Page number 276> cyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et R8, pris ensemble, représentent un radical Cz-Cio-alcoyIidène ou C2-ClO-alcoylidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI276.1 <Desc/Clms Page number 277> EMI277.1 - CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ;
    ou bien R5 peut être uni à EMI277.2 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et <Desc/Clms Page number 278> EMI278.1 EMI278.2 représente un radical de formule EMI278.3 ¯5 r, j', I El c}' ou ¯5 ')))"ou" el ''' EMI278.4 éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3- C6-cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno ; Ci- EMI278.5 C4-alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle :-COCl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être <Desc/Clms Page number 279> substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux CI-C4-alcoyle ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroalcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 à 2 des substituants définis ci-dessus ;
    ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. EMI279.1
    40.-Composé suivant la revendication 39, dans la formule duquel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI279.2 CH3 CH3 OH OH ' 1 1 CH3CH2-, 'C-ou CH3/'CH3/ EMI279.3 41.-Composé suivant la revendication 39, dans la formule duquel Ri et RS représentent ensemble un radical EMI279.4 42.-Composé suivant la revendication 39, dans la formule duquel RI représente un radical EMI279.5 43.-Composé suivant la revendication 39, dans la formule duquel RI représente un radical <Desc/Clms Page number 280> EMI280.1 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    44.-Composé suivant la revendication 39, 40, 41,42 ou 43, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
    45.-Composé de formule EMI280.2 où R8 représente un atome d'hydrogène et Ri est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Ci-Ce-alcoyIe éventuellement aminé, halogéné, <Desc/Clms Page number 281> hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI281.1 <Desc/Clms Page number 282> EMI282.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et RS, pris ensemble, représentent un EMI282.2 radical C-Co'lcoyIidène ou C-CQ-alcoyIidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéro- <Desc/Clms Page number 283> aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI283.1 <Desc/Clms Page number 284> - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à EMI284.1 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI284.2 représente un radical de formule EMI284.3 <Desc/Clms Page number 285> EMI285.1 R5 oR (NY ! as K''' K 1-1 N.
    N éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3-C6- cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4) alcoylamino ; halogéno ; Ci- EMI285.2 C4-alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-CO" Cl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    46.-Composé suivant la revendication 45, dans la formule duquel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical <Desc/Clms Page number 286> EMI286.1 CH3 1 CH3CH2-, CH-, -'" CH-, EMI286.2 47.-Composé suivant la revendication 45, dans la formule duquel Ri et R8 représentent ensemble un radical EMI286.3 48.-Composé suivant la revendication 45, dans la formule duquel Rl représente un radical EMI286.4 49.-Composé suivant la revendication 45, dans EMI286.5 la formule duquel RI représente un radical EMI286.6 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    50.-Composé suivant la revendication 45,46, 47,48 ou 49, dans la formule duquel A représente un radical-CH2-ou-CH2CH2-.
    51.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 287> EMI287.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et'les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI287.2 <Desc/Clms Page number 288> EMI288.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 289> EMI289.1 de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoyl- alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où Rl et R8, pris ensemble, représentent un EMI289.2 radical C-co-alcoyiidène ou C-CiocoyIidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, héféroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisi indépen- <Desc/Clms Page number 290> damment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI290.1 -CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 291> EMI291.1 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical Ci-c-alcoyiêne en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI291.2 EMI291.3 représente un radical de formule EMI291.4 e 6 N-R5 ou ou EMI291.5 où X représente 0, S ou NR où R représente un radical Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4alcoyl) amino ;
    Cl-C4-alcoxy ; carboxyle ; halogéno ou N ¯5sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ; C3-C6-cycloalcoyl (Cl- C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substi- <Desc/Clms Page number 292> tuants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci- C4-alcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Ci-C-alcoyIamino, di (C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo ;
    phényl (CI-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4alcoyle ;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cul- C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di (C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (ClC4)alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo,
    ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, C1-C4-alcoyx, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno ; C3-C6-cyclo- alcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; C1-C4-alcoylthio, amino ; Cl-C4alcoylamino ; di (Cl-C4) alcoylamino ; halogéno ; Cl-C4alcanoylamino ; C-c-alcanoyioxy ; carboxyle ; -C02-CI- C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, <Desc/Clms Page number 293> halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    Cl-C4-alcoyle ou Cl -C4-alcoxy ; phényl (Ci-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos des radicaux C-c-alcoyie ; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des radicaux définis ci-dessus ;
    ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    52.-Composé suivant la revendication 51, dans EMI293.1 la formule duquel RI représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI293.2 CH3 CH3 OH OH 1 1 CH3CH2-, CH3/'CH3/' EMI293.3 53.-Composé suivant la revendication 51, dans la formule duquel Ri et R8 représentent ensemble un radical EMI293.4 54.-Composé suivant la revendication 51, dans la formule duquel RI représente un radical <Desc/Clms Page number 294> EMI294.1 55.-Composé suivant la revendication 51, dans la formule duquel RI représente un radical EMI294.2 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    56.-Composé suivant la revendication 51,52, 53,54 ou 55, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
    57.-Composé de formule EMI294.3 où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes <Desc/Clms Page number 295> d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI295.1 <Desc/Clms Page number 296> EMI296.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et RS pris ensemble, représentent un EMI296.2 radical C-CiolcoyIidène ou c-Cio-alcoyIidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; <Desc/Clms Page number 297> cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI297.1 <Desc/Clms Page number 298> EMI298.1 - CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux EMI298.2 fluoro, bromo, CI-C6-alcoyle, -S03R3,-C02R3 où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ;
    ou bien R5 peut être uni à EMI298.3 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; EMI298.4 A représente un radical C-C-alcoyIêne ene en c droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI298.5 représente un radical de formule <Desc/Clms Page number 299> EMI299.1 5 N n---n,---n,-R ' 11-5 - X'" K\ & x ""\ ou J e E.
    N-N-R 5 eIl 1 1 1 1 C) U i R-N Il L x N-1 P 5où X représente 0, S ou NR où R représente un radical CI-C4-alcoyle ; C-C-alcoyIe substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino ; di (ClC4) alcoylamino ; Cl-C4-alcoxy ; carboxyle, halogéno ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ;
    C3-C6-cycloalcoyl (C1- C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ClC4-alcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4- alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci- C4-alcoyle ;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux <Desc/Clms Page number 300> hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl- C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di (CI-C4) - alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di (Cl- C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo,
    ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux C1-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (ClC4) alcoylamino, Ci-C-alcoxy, amino, sulfo ; carboxyle ou halogéno ; C3-C6-cycloalcoyle ; C1-C4-alcoxy ; Cl-C4- alcoylthio, amino ; C1-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4) alcoylamino ; halogéno ; Cl-C4-alcanoylamino ; Cl-C4- alcanoyloxy ; carboxyle ;-COs-Ci-C-alcoyIe ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    Cl-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    58.-Composé suivant la revendication 57, dans la formule duquel RI représente un atome d'hydrogène ou <Desc/Clms Page number 301> un radical EMI301.1 CH3 CH3 OH OH 1 CH3CH2-, CH3/' EMI301.2 59.-Composé suivant la revendication 57, dans la formule duquel Ri et R8 représentent ensemble un radical EMI301.3 60.-Composé suivant la revendication 57, dans la formule duquel Rl représente un radical EMI301.4 61.-Composé suivant la revendication 57, dans EMI301.5 la formule duquel RI représente un radical EMI301.6 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    62.-Composé suivant la revendication 57,58, 59,60 ou 61, dans la formule duquel A représente un radical-CH2-ou-CH2CH2-.
    63.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 302> EMI302.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéro- aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogène, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI302.2 <Desc/Clms Page number 303> EMI303.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 304> de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où Rl et R8, pris ensemble, représentent un EMI304.1 radical C-Cio-alcoyIidène ou C-CiocoyIidène hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités portant EMI304.2 0 éventuellement un à trois substituants choisis indépen- <Desc/Clms Page number 305> damment parmi : C1-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI305.1 - CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle,-OR3,-NR3R4, EMI305.2 - R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ;
    ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 306> EMI306.1 en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI306.2 représente un radical de formule EMI306.3 <Desc/Clms Page number 307> EMI307.1 ¯5 e -K----S.-R !'J ,.
    N il ou ! 1 t < ---K-Roù R représente un radical Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ; C3C6-cycloalcoyl (Cl-C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Ci- C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ;
    phényl (Cl-C4) - alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ClC-alcoyle ;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou m et la partie alcoyle associée au radical hétéroalcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, ClC4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) - alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les <Desc/Clms Page number 308> radicaux hydroxyle, amino, Ci-C-alcoyIamino, di (ClC4) alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    64.-Composé suivant la revendication 63, dans EMI308.1 la formule duquel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI308.2 CH3 CH3 OH OH 1 9 CH3CH2-,/" CH3CHCH3/' EMI308.3 65.-Composé suivant la revendication 63, dans la formule duquel RI et R8 représentent ensemble un radical EMI308.4 66.-Composé suivant la revendication 63, dans la formule duquel Ri représente un radical EMI308.5 1 EMI308.6 67.-Composé suivant la revendication 63, dans la formule duquel RI représente un radical EMI308.7 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    68.-Composé suivant la revendication 63,64, 65,66 ou 67, dans la formule duquel A représente un <Desc/Clms Page number 309> radical-CH-ou-CHCHs-. 69.-Composé de formule EMI309.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et Ri est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle ; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI309.2 <Desc/Clms Page number 310> EMI310.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hy- <Desc/Clms Page number 311> drogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où Ri et R8, pris ensemble, représentent un EMI311.1 radical C-Cio-alcoyIidène ou C-C'io'Y' hydroxylé ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux p5 précités portant <Desc/Clms Page number 312> éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI312.1 - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, <Desc/Clms Page number 313> une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et EMI313.1 représente un radical de formule EMI313.2 où R6, R7 et RO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux C1-C4-alcoyle ; Ci- C4-alcoxy, carboxyle et carbamoyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    70.-Composé suivant la revendication 69, dans la formule duquel RI représente un atome d'hydrogène ou un radical EMI313.3 CH3 CH3 OH OH 1 9 CH3CH2-, CH-, CHCHg EMI313.4 71.-Composé suivant la revendication 69, dans la formule duquel Ri et R8 représentent ensemble un radical <Desc/Clms Page number 314> EMI314.1 C-ou CH72.-Composé suivant la revendication 69, dans la formule duquel Rl représente un radical EMI314.2 73.-Composé suivant la revendication 69, dans EMI314.3 la formule duquel Rl représente un radical EMI314.4 EMI314.5 et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    74.-Composé suivant la revendication 69, 70, 71,72 ou 73, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
    75.-Composé de formule EMI314.6 où A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également <Desc/Clms Page number 315> présent ; et EMI315.1 représente un radical de formule EMI315.2 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R6 représente un atome d'hydrogène ou radical Cl-C4-alcoyle ; EMI315.3 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux ClC4-alcoyle ;
    EMI315.4 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R représente un radical Cl-C4-alcoyle ou phényl (Cl-C4) alcoyle ; <Desc/Clms Page number 316> EMI316.1 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R6 représente un radical Cl-C4-alcoyle ; EMI316.2 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R représente un radical Cl-C4-alcoyle ; ou EMI316.3 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    76.-Composé de formule EMI316.4 où A représente un radical Cl -C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à <Desc/Clms Page number 317> éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; et EMI317.1 représente un radical de formule EMI317.2 <Desc/Clms Page number 318> EMI318.1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    77.-Composé de formule EMI318.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que <Desc/Clms Page number 319> EMI319.1 lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et EMI319.2 EMI319.3 est/--\/--\ (a)-SCH-'-CH CH- 2 3 2 2--UN 3 CH, (c) =e--' CH CE3 CH3 (e)-SCH. -CH2CH2C"3 3, CH t-\ Le N NE :
    (g)-SCH--/" -CH 2 2 \/ s cH3 <Desc/Clms Page number 320> EMI320.1 où le spectre RMNH1 (D20) présente des pics caractéristiques à 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l, 4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4, 68 (10H, m), 8,19 (1H, s) ; EMI320.2 <Desc/Clms Page number 321> EMI321.1 où le spectre RMNHl (D20) présente des pics caractéristiques à 6 : 1, 23 (3H, d, J=6, 4 Hz), 3, 15 (2H, q, J=3, 7, 9, 0 Hz), 3, 37 (1H, q, J=2, 6, 6, 0 Hz), 3, 95-4, 65 (10H, EMI321.2 m), 62 (1H, s) ; (r) - -y--K \-CH-SCH S -KCH - N, chez (t) e )', N -SCH7--SCH c-2 CH COO N-N 2/ CH3 CH3 N-. N/CH 3 ou (v) Eb CH CH EMI321.3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    78.-Composé de formule EMI321.4 <Desc/Clms Page number 322> où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    79.-Composé suivant la revendication 78, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    80.-Composé suivant la revendication 78, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    81.-Composé de formule EMI322.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    82.-Composé suivant la revendication 81, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    83.-Composé suivant la revendication 81, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    84.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 323> EMI323.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    85.-Composé suivant la revendication 84, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    86.-Composé suivant la revendication 84, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    87.-Composé de formule EMI323.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un EMI323.3 p radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    88.-Composé suivant la revendication 87, dans <Desc/Clms Page number 324> la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    89.-Composé suivant la revendication 87, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    90.-Composé de formule EMI324.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    91.-Composé suivant la revendication 90, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    92.-Composé suivant la revendication 90, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    93.-Composé de formule EMI324.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que <Desc/Clms Page number 325> lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    94.-Composé suivant la revendication 93, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    95.-Composé suivant la revendication 93, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    96.-Composé de formule EMI325.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    97.-Composé suivant la revendication 96, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    98.-Composé suivant la revendication 93, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    99.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 326> EMI326.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    100.-Composé suivant la revendication 99, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitro) benzyle.
    101.-Composé suivant la revendication 99, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    102.-Composé de formule EMI326.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge EMI326.3 anionique ou un radical classique facile a protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. <Desc/Clms Page number 327>
    103.-Composé suivant la revendication 102, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    104.-Composé suivant la revendication 102, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    105.-Composé de formule EMI327.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    106.-Composé suivant la revendication 105, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    107.-Composé suivant la revendication 105, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    108.-Composé de formule EMI327.2 <Desc/Clms Page number 328> où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    109.-Composé suivant la revendication 108, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    110.-Composé suivant la revendication 108, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    111. - Composé de formule EMI328.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    112.-Composé suivant la revendication 111, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    113.-Composé suivant la revendication 111, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    114.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 329> EMI329.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    115.-Composé suivant la revendication 114, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    116.-Composé suivant la revendication 114, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    117.-Composé de formule EMI329.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. <Desc/Clms Page number 330>
    118.-Composé suivant la revendication 117, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    119.-Composé suivant la revendication 117, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    120.-Composé de formule EMI330.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que \ lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    121.-Composé suivant la revendication 120, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni- trobenzyle.
    122.-Composé suivant la revendication 120, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    123.-Composé de formule EMI330.2 <Desc/Clms Page number 331> où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    124.-Composé suivant la revendication 123, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    125.-Composé suivant la revendication 123, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    126.-Composé de formule EMI331.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    127.-Composé suivant la revendication 126, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    128.-Composé suivant la revendication 126, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique. <Desc/Clms Page number 332>
    129.-Composé de formule EMI332.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    130.-Composé suivant la revendication 129, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    131.-Composé suivant la revendication 129, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    132.-Composé de formule EMI332.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce <Desc/Clms Page number 333> composé.
    133.-Composé suivant la revendication 132, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    134.-Composé suivant la revendication 132, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    135.-Composé de formule EMI333.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    136.-Composé suivant la revendication 135, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitrobenzyle.
    137.-Composé suivant la revendication 135, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
    138.-Composé de formule EMI333.2 <Desc/Clms Page number 334> dont le spectre RMNHl (D20) présente des pics caractéristiques à 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=1, 4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4, 68 (10H, m), 8,19 (1H, s), ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    139.-Composé suivant la revendication 138, dont le radical carboxyle est protégé sous forme d'ester p-nitrobenzylique.
    140.-Composé de formule EMI334.1 dont le spectre RMNH1 (D20) présente des pics caractéristiques à 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4, 65 (10H, m), 8,62 (1H, s), ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    141.-Composé suivant la revendication 140, dont le radical carboxyle est protégé sous forme d'ester p-nitrobenzylique.
    142.-Procédé de préparation d'un composé de formule <Desc/Clms Page number 335> EMI335.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI335.2 <Desc/Clms Page number 336> EMI336.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 337> de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où Ri et R8, pris ensemble, représentent un EMI337.1 radical C-co alcoylidène ou C-Co'lcoyIiêne substitué par hydroxyle est choisi parmi les radicaux ; R5alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis <Desc/Clms Page number 338> indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI338.1 -CN ; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, EMI338.2 - il ou R3 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ;
    ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 339> EMI339.1 en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S ; R15 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ;
    spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone : phényle : aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone : hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di-et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro,
    cyano et carboxyle : et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone : A représente un radical Ci-c-alcoyiène en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement <Desc/Clms Page number 340> éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et EMI340.1 représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5 ;
    ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce que (1) On fait réagir un intermédiaire de formule EMI340.2 où RI, R8 et R15 sont tels que définis ci-dessus et R2' EMI340.3 1 représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, dans un solvant organique inerte, avec un réactif capable d'introduire un radical labile classique L en la position 2 de l'intermédiaire III pour former un intermédiaire de formule <Desc/Clms Page number 341> EMI341.1 où Ri, R8, R15 et R2'sont tels que définis ci-dessus et L représente un radical labile classique ;
    (2) On fait réagir l'intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un mercaptan de formule EMI341.2 où A est tel que défini ci-dessus, et EMI341.3 représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi-ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au radical A par un atome de carbone de cycle, pour former un intermédiaire de formule EMI341.4 <Desc/Clms Page number 342> où Ri, R8, R15, A, R2'et EMI342.1 sont tels que définis ci-dessus ;
    (3) on fait réagir l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec un agent d'alcoylation de formule EMI342.2 R5¯X' où R5 est tel que défini ci-dessus et X'représente un radical labile classique de manière à quaterniser au moyen du radical R5, un atome d'azote de cycle du substituant EMI342.3 de l'intermédiaire II et former un composé de formule EMI342.4 où Ri, R8, Rl5, R2', A, EMI342.5 et X'sont tel que définis ci-dessus et, si la chose <Desc/Clms Page number 343> est désirée, on remplace le contre ion X'par un contre ion différent et, si la chose est désirée, on élimine le radical R2'protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotégé recherché de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    * 143.-Procédé suivant la revendication 142, caractérisé en ce qu'on exécute la quaternisation après avoir éliminé le radical R2'protecteur de la fonction carboxyle.
    144.-Procédé de préparation d'un composé de formule EMI343.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi <Desc/Clms Page number 344> Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI344.1 <Desc/Clms Page number 345> EMI345.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux RJ et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et R8, pris ensemble, représentent un radical C2-CIO alcoylidène ou C2-CIO-alcoylidène substitué par hydroxyle ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties <Desc/Clms Page number 346> alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI346.1 <Desc/Clms Page number 347> - SOgRS - C02R3 - CONR3R4 - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à EMI347.1 en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S ;
    R15 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les <Desc/Clms Page number 348> radicaux amino, mono-, di-et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle ; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone ; A représente un radical C-c-alcoyiène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et EMI348.1 représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5 ;
    ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'on fait réagir un intermédiaire de formule EMI348.2 <Desc/Clms Page number 349> où RI, R8, R15, A, R2'sont tels que définis ci-dessus, et EMI349.1 représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi-ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au radical A par un atome de carbone du cycle, dans un solvant organique inerte, avec un agent d'alcoylation de formule EMI349.2 R5¯X' où R5 est tel que défini ci-dessus et X'représente un radical labile classique, de manière à quaterniser au moyen du radical R5, un atome d'azote de cycle du substituant EMI349.3 de l'intermédiaire II, pour former un composé de formule EMI349.4 où Ri, R8, R15, R2', A,
    <Desc/Clms Page number 350> EMI350.1 et X'sont tel que définis ci-dessus et, si la chose est désirée, on remplace le contre ion X'par un contre ion différent et, si la chose est désirée, on élimine le radical R2'protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotégé désiré de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    145.-Procédé suivant la revendication 144, caractérisé en ce qu'on exécute la quaternisation après avoir éliminé le radical R2'protecteur de la fonction carboxyle.
    146.-Composé de formule EMI350.2 où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à <Desc/Clms Page number 351> 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI351.1 <Desc/Clms Page number 352> EMI352.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et RS, pris ensemble, représentent un radical C2-CIO alcoylidène ou C2-CIO-alcoylidène substitué par hydroxyle ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes <Desc/Clms Page number 353> EMI353.1 de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ;
    aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI353.2 <Desc/Clms Page number 354> EMI354.1 -CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à EMI354.2 en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S ; R15 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone ;
    phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et <Desc/Clms Page number 355> les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di-et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle ;
    et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et EMI355.1 représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    147.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 356> EMI356.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyjeet de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI356.2 <Desc/Clms Page number 357> EMI357.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 358> de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et R8, pris ensemble, représentent un EMI358.1 radical C-Co alcoylidène ou C-Co'coyIiène substi- tué par hydroxyle ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépen- <Desc/Clms Page number 359> damment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI359.1 - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C1-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 360> EMI360.1 en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S ; R16 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone ; phényle ;
    aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di-et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle ; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone ;
    EMI360.2 A représente un radical C-c-alcoyiène en chaîne droite ou ramifiée R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant <Desc/Clms Page number 361> entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et EMI361.1 représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi-ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. EMI361.2
    148.-Composé suivant la revendication 147, dans la formule duquel Rl représente un radical EMI361.3 EMI361.4 et R16 représente un radical méthyle.
    149.-Composé suivant la revendication 147, dans la formule duquel RI représente un radical EMI361.5 R16 représente un radical méthyle et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    150.-Composé suivant la revendication 147, 148 ou 149, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-' 151.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 362> EMI362.1 où RS représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent ì à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI362.2 <Desc/Clms Page number 363> EMI363.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 364> de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et RS, pris ensemble, représentent un EMI364.1 ene radical C-Co alcoylidène ou C-Co'coyIidène substitué par hydroxyle ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépen- <Desc/Clms Page number 365> damment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI365.1 - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C1-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, EMI365.2 -S03R3,-C02R3 où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 366> EMI366.1 en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S ;
    R16 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 10 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di-et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle ; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone ; A représente un radical Cl-C6-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement <Desc/Clms Page number 367> éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et EMI367.1 représente un radical hétérocyclique azoté, mono-, biou polycyclique contenant 0 à 5 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N, le radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote du cycle quaternisé par le radical R. et ce radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes de carbone du cycle disponible par 1 à 5 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4alcoyle ;
    Ci-C -alcoyIe substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo, C3- EMI367.2 C-cycloalcoyie -cycloalcoyIi-CalcoyIe éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C-C-alcoyIe Ci-C-alcoxy -alcoyIthio -alcoyIamino di alcoylamino ; -C-alcanoyIamino ; -C-alcanoyIoxy carboxyle ; -C-Calcoyle ; guanidino ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ;
    phényl (Ci-C4) alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle <Desc/Clms Page number 368> et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéoaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle,
    halogéno et sulfo et le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes d'azote du cycle disponibles par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C-C-alcoyl- amino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ; C3-C6-cycloal- coyl (Cl-C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    phényle, phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl -C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéroaryle ou <Desc/Clms Page number 369> hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroalcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4- alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo ; ou un sel pharmaceutiquement aceptable de ce composé. EMI369.1
    152.-Composé suivant la revendication 151, dans la formule duquel RI représente un radical EMI369.2 EMI369.3 et R16 représente un radical méthyle.
    153.-Composé suivant la revendication 151, dans la formule duquel RI représente un radical EMI369.4 EMI369.5 Riz un radical méthyle et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    154.-Composé suivant la revendication 151, 152 ou 153, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-' 155.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 370> EMI370.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI370.2 <Desc/Clms Page number 371> EMI371.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 372> de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où RI et R8, pris ensemble, représentent un EMI372.1 radical C-Co alcoylidène ou C-Cio'lcoyIidêne substitué par hydroxyle ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyie, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 <Desc/Clms Page number 373> à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : EMI373.1 Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, e e, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI373.2 - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux EMI373.3 fluoro, chloro, bromo, CI-C6-alcoyle, -S03R3,-C02R3 où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 374> EMI374.1 en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, lequel radical cyclique peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S ; R16 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone ; phényle ;
    aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di-et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle ; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone ;
    EMI374.2 A représente un radical C-c-alcoyiêne ene en c droite ou ramifiée R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant <Desc/Clms Page number 375> entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et EMI375.1 représente un radical hétérocyclique azoté, aromatique pentagonal ou hexagonal contenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N, ce radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes de carbone du cycle disponibles par 1 à 5 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl- C-alcoyie ;
    C1-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo ; C3- EMI375.2 C-cycloalcoyie ; C-C-cycloalcoyIi-CalcoyIe éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C-C-alcoyIe C-C-alcoxy ; -C-alcoyIthio amino ; -C) alcoylamino ; -C-alcanoylamino ; -c-alcanoyioxy carboxyle ; -C-Calcoyle ; guanidino ;
    phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-al- coxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle et hétéoaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis <Desc/Clms Page number 376> parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone,
    ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluo- EMI376.1 rométhyle, C-c-alcoyie, Ci-C-alcoxy, Ci-C-alcoylamino, di (Ci-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C-alcoyIamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo et le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes d'azote du cycle disponibles par 1 à 3 substituants choisis indépendamment EMI376.2 parmi les radicaux C-c-alcoyie -alcoyIe substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C-alcoylamino, dKC-CJalcoyIamino, -C-alcoxy, carboxyle, ; Ci-Chalogéno ou sulfo ;
    C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl (Cl-C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; phC1-C4nyle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, CI-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl- C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl- C4-alcoyle ;
    et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuel- <Desc/Clms Page number 377> lement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di (ClC4) alcoylamino, CI-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    156.-Composé suivant la revendication 155, dans la formule duquel le radical hétérocyclique EMI377.1 est éventuellement substitué sur les atomes d'azote ou de carbone de cycle disponibles par jusqu'à 5 radicaux alcoyle (inférieurs) choisis indépendamment. EMI377.2
    157.-Composé suivant la revendication 156, dans la formule duquel A représente un radical-CH-, - 158.-Composé suivant la revendication 155, 156 ou 157, dans la formule duquel Rl représente un radical EMI377.3 R16 représente un radical méthyle et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    159.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 378> EMI378.1 où R8 représente un atome d'hydrogène et RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno EMI378.2 <Desc/Clms Page number 379> EMI379.1 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle <Desc/Clms Page number 380> de 1 à 10 atomes de carbone ;
    cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal ;
    R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène ; ou bien où Rl et R, pris ensemble, représentent un EMI380.1 radical C-Co alcoylidène ou C-CosIcoyIidène substitué par hydroxyle ; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 <Desc/Clms Page number 381> à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : Cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo EMI381.1 - CN ;
    ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cl-C6-alcoyle,-OR3,-NR3R4, - S03R3,-C02R3 ou-CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à <Desc/Clms Page number 382> EMI382.1 en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S ;
    R16 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone ; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone ; phényle ; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 10 atomes de carbone ;
    hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di-et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle ; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone ; A représente un radical Ci-Ce-alcoyIêne en chaîne droite ou ramifiée ;
    R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant <Desc/Clms Page number 383> entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et EMI383.1 représente un radical choisi entre EMI383.2 où R6, R7 et R10 sont choisis indépendamment parmi EMI383.3 l'atome d'hydrogène et les radicaux Ci-C-alcoyIe C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxy et halogène ; -C-cycloalcoyIe -C-alcoxy Ci-C-alcoyIthio -alcoyIamino di (Cl-C4alcoyl) amino -C-alcanoyIamino alcanoyioxy -C-C-alcoyIe ;
    Camidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ; C1-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie <Desc/Clms Page number 384> alkyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre R6, R7 et R10, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hétéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis cidessus à propos de R6, R7 et RIO ;
    EMI384.1 (b) -D ¯5 " N el il y'N ou E R 5 e 1 N el J 1 3 EMI384.2 0 éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C-alcoyIamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3- C6-cycloalcoyle ;
    Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno ; Ci- C4-alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-C02- Cl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ; Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie <Desc/Clms Page number 385> phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou EMI385.1 hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus EMI385.2 (c) R5 R'R 1 eN r s k N' /.......
    - EMI385.3 éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3- C6-cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio ; amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno ; Ci- C4-alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-C02- <Desc/Clms Page number 386> C1-C4-alcoyle; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    C1-C4-alcoyle ou CI -C4-alcoxy phényl (Ci-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus ;
    EMI386.1 (d) R5 . el N"N/" R5 R5 î (N, (N'Y n Il N) J, EMI386.2 éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 substituant choisi indépendamment parmi les radicaux ¯5 R5Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, C1-C4-alcoxy, <Desc/Clms Page number 387> amino, sulfo, carboxyle et halogéno ; C3-C6-cycloalcoyle ; Ci-C-alcoxy ; C1-C4-alcoylthio ; amino ; CI-C4- alcoylamino ; di (CI-C4-alcoyl) amino ; halogéno ; CI-C4- alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-CO-Ci- C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    C1-C4-alcoyle ou Cl -C4-alcoxy ; phényl (Ci-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone ; EMI387.1 (e) ou 6 ,----K-R, ou EMI387.2 où X représente 0, S ou NR où R représente un radical Ci-C-alcoyIe -C-alcoyIe substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C-alcoyIamino di (Cl-C4) alcoylamino ;
    Ci-C-alcoxy carboxyle ; halogéno ou suifo -cycloalcoyie -C)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ci-C4- K-Ralcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, <Desc/Clms Page number 388> C-C-alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ;
    phényl (Ci-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos des radicaux C-c-alcoyie ;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4- alcoxy, CI-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo,
    ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle : C1-C4-alcoyle substitué hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4-alcoylamino, Cl- C4-alcoxy, amino, sulfo ; carboxyle ou halogéno ; C3-C6- cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; C1-C4-alcoylthio, amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogène ; Ci- C4-alcanoylamino ; Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-CO" Cl-C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle ;
    C1-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement <Desc/Clms Page number 389> être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle ; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis cidessus ;
    EMI389.1 (f) 6 -'- il "X K zo e R5 ------x N N-F%-,, e j ou [ ;1' R5¯1 ' 5"'-t'"iî'"trr -'x 'J EMI389.2 où X représente 0, S ou NR où R représente un radical Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radi- caux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4)alcoylamino ;
    Cl-C4-alcoxy ; carboxyle ; halogéno ou sulfo ; C3-C6-cycloalcoyle ; Cg-Ce-cycloalcoyKCi-C)- alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4alcoyle ; phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ;
    phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie <Desc/Clms Page number 390> phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle ;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle, Cl-C4alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo,
    ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par EMI390.1 hydroxyle, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4-alcoyl) amino, Cl-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno ; C3C6-cycloalcoyle ; Cl-C4-alcoxy ; Cl-C4-alcoylthio, amino ; Cl-C4-alcoylamino ; di (Cl-C4-alcoyl) amino ; halogéno ; ClC4-alcoylamino ;
    Cl-C4-alcanoyloxy ; carboxyle ;-COp-C1C4-alcoyle ; hydroxyle ; amidino ; guanidino ; phényle ; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C4-alcoyle ou Cl-C4-alcoxy ; phényl (Cl-C4) alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés cidessus à propos des radicaux C-c-alcoyie ;
    et hétéro- <Desc/Clms Page number 391> aryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée ci la partie hétéroalcoyle EMI391.1 compte 1 à 6 atomes de carbone ; et EMI391.2 (g) .
    --j.- .. -R'j sel- K-=-K.------ 1 ¯5 ze N N. EMI391.3 où R représente un radical Cl-C4-alcoyle ; Cl-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4- 5 Ralcoylamino, di (Cl-C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo ; C3-C6-cyclo) alcoyle ;
    C3C6-cycloalcoyl (Cl-C4) alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle : phényle ; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, <Desc/Clms Page number 392> Cl-C4-alcoyle, C1-C4-alcoxy, Ci-C-alcoyIamino, fi (C1- C4) alcoylamino, carboxyle et sulfo ; phényl (Cl-C4)- alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux ClC4-alcoyle;
    et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyie étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, ClC4-alcoyle, C-C-alcoxy, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl-C4) - alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cl-C4-alcoylamino, di (Cl- C4) alcoylamino, Cl-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    160.-Composé suivant la revendication 159, dans la formule duquel EMI392.1 représente un radical choisi parmi <Desc/Clms Page number 393> EMI393.1 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et R6, R7 et RIO représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical Cl-C4-alcoyle : EMI393.2 (b) E5 1 1eN' p , p F% 5 la R5 EMI393.3 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et les atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux Cl-C4-alcoyle choisis indépendamment ; EMI393.4 <Desc/Clms Page number 394> EMI394.1 R5 i&commat;'e N- :
    'N rl5 N u L > l, 1 y 1 N 5 R5 R N e 1 e 1 ou -e Y.. lN) EMI394.2 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et les atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par 1 ou 2 radicaux Cl-C4-alcoyle choisis indépendamment ; EMI394.3 (d) N ; Si .
    "K" ze - !), fes EMI394.4 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et un atome de carbone de cycle disponible est éventuellement <Desc/Clms Page number 395> EMI395.1 substitué par un radical C-c-alcoyie (e) EMI395.2 -R N-RS N-RS --"' "-r X" EMI395.3 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle, X représente 0, S ou NR où R représente un radical Cl-C4-alcoyle et un ou plusieurs atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par des radicaux Cl-C4alcoyle ; (f) EMI395.4 indu 1\-R e 'N "-- > e N 'J EMI395.5 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle, X représente 0, S ou NR où R représente un radical Cl-C4-alcoyle et un ou plusieurs atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par des radicaux Cl-C4alcoyle ; et <Desc/Clms Page number 396> EMI396.1 (g) 6 5 -=--R".. zo kyJ-R..
    "-, ') -----' '" -Z < R e -K----rR K----K-R f in EMI396.2 où R5 représente un radical Cl-C6-alcoyle et R représente un radical Cl-C4-alcoyle.
    161.-Composé suivant la revendication 160, dans la formule duquel RI représente un radical EMI396.3 EMI396.4 et R16 représente un radical méthyle.
    162.-Composé suivant la revendication 160, dans la formule duquel RI représente un radical EMI396.5 <Desc/Clms Page number 397> R5R16 représente un radical méthyle et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
    163.-Composé suivant la revendication 159, 160, 161 ou 162, dans la formule duquel A représente un radical-CH2-ou-CH2CH2-.
    164.-Composé de formule EMI397.1 où A représente un radical C-c-alcoyiène en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; et EMI397.2 représente un radical de formule (a) EMI397.3 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C4-alcoyle; <Desc/Clms Page number 398> EMI398.1 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux Ci- C4-alcoyle ;
    EMI398.2 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R représente un radical Cl-C4-alcoyle ou phényl (CI-C4) alcoyle ; (d) EMI398.3 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R6 représente un radical C1-C4-alcoyle; EMI398.4 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle et R représente un radical Ci-C4-alcoyle ; ou <Desc/Clms Page number 399> EMI399.1 où R5 représente un radical Cl-C4-alcoyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    165.-Composé de formule EMI399.2 où A représente un radical Ci-Ce-alcoyiêne en chaîne droite ou ramifiée ; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; et EMI399.3 représente un radical de formule EMI399.4 <Desc/Clms Page number 400> EMI400.1 <Desc/Clms Page number 401> EMI401.1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    166.-Composé de formule EMI401.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    167.-Composé de formule EMI401.3 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un <Desc/Clms Page number 402> radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    168.-Composé de formule EMI402.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    169.-Composé de formule EMI402.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    170.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 403> EMI403.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    171.-Composé de formule EMI403.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    172.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 404> EMI404.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    173.-Composé de formule EMI404.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    174.-Composé de formule EMI404.3 <Desc/Clms Page number 405> où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    175.-Composé de formule EMI405.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    176.-Composé de formule EMI405.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également <Desc/Clms Page number 406> présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    177.-Composé de formule EMI406.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. EMI406.2
    178.-Composé de formule 03 r ' E 1-2 1 '- - ----- ? "CODR-3 0-3 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    179.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 407> EMI407.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène. ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    180.-Composé de formule EMI407.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    181.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 408> EMI408.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    182.-Composé de formule EMI408.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    183.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 409> EMI409.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    184.-Composé de formule EMI409.2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    185.-Composé de formule <Desc/Clms Page number 410> EMI410.1 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
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