LU85570A1

LU85570A1 - Nouveaux derives du carbapeneme,leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Info

Publication number: LU85570A1
Application number: LU85570A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1983-10-03
Filing date: 1984-10-02
Publication date: 1985-06-19
Also published as: JPS60105676A; IL73127A0; IT8448934A1; US4720491A; FI843847L; JPH0564153B2; FI843847A7; FR2552763A1; KR910009290B1; PT79293B; ATA311584A; SE462493B; BE900718A; SE8404906D0; FI843847A0; CA1241656A; JPH04364183A; GB2147298A; CH662117A5; PL249834A1

Description

'1 >

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du carbapénème, en particulier des 6-(l-fluoro-éthyl)- et 6-(l-fluoro- l-méthyléthyl)-carbapénèmes, leur préparation et leur utilisation * comme médicaments.

5 Le brevet européen n° 10317 décrit un grand nombre de dérivés du carbapénème ayant une activité antibiotique, mais ne fait * aucune mention de composés fluoroalkylés et de leurs propriétés antibiotiques avantageuses.

L'invention concerne plus particulièrement les dérivés du 10 carbapénème de formule I

F R,. R, CH3- Ç —I-ί^5'*2 (I)

Ri cr ^ ^cooh 15 dans laquelle

Rl représente T hydrogène ou un groupe méthyle, * R2 représente T hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou cycloalkyle inférieur, chacun de ces groupes pouvant porter un ou plusieurs substituants 20 choisis parmi les groupes amino, mono-(alkyl inférieur)amino, di-(alkyl inférieur)amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxy-carbonyle inférieur et carbamoyle, un groupe de formule Ile * (CH2)p-R5 (Ile) 25 dans laquelle R5 représente un groupe phényle ou un hétérocycle saturé ou insaturé a 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N, le groupe phényle et 1'hétérocycle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis -ï parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, et les groupes 30 amino, mono-(alkyl inférieur)ami no, di-(alkyl inférieur)amino, hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, guanidino, nitro, cyano, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle et carbamoyle, et p signifie 0, 1, 2 ou 3, 2 5 ou un groupe répondant à Tune des formules r6 r7

ï -(CH2)ra-N - C =N-Rg II

5 R6-N-R7 -(CH2)n- C » N - Rg lia . -CCH2) -N = C 6 7 Ilb 2 nn(r6)(r7) 10 dans lesquelles

Rg,R7 et Rg, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien Rg et Rg et/ou R7 et l'un des groupes CH2 peuvent former un cycle, de même 15 que R7 et Rß dans la formule II et Rg et R7 dans les formules lia et Ilb, ces cycles pouvant porter un ou plusieurs substituants ^ choisis parmi les groupes alkyle, hydroxy, carboxy et di-(alkyl infêrieur)-amino, m signifie 2 ou 3, et 20 n signifie 1, 2 ou 3, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R4 représente un groupe alkyle inférieur, ainsi que les formes protégées de ces composés et les esters * physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés, 25 lesdits produits étant sous forme d'acides libres ou de sels ou sous forme de sels internes.

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention

r: A) on introduit un groupe -S-R2 dans un composé de formule III

30 CH31h_t><Tr'0 <ui)

R, U ^ COOR

1 9 $ 3 „ dans laquelle v

Rl, R3 et R4 sont tels que définis plus haut, RIO représente un groupe éliminable,

Rg représente un groupe protecteur ou le reste d'un groupe ester 5 physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou

B) on échange, dans un composé de formule IV

0H_ V^sr2 cHiizDr αν) 10 R1 S ^coor9 dans laquelle Ri à R4 et Rg sont tels que définis plus haut, ou dans un précurseur de ce composé, le groupe OH par un atome de fluor, le cas échéant on déprotège le composé ainsi obtenu ou, si nécessaire, on transforme le composé ainsi obtenu en un ester ou en 15 un autre ester physiologiquement hydrolysables et acceptables et/ou en une forme protégée ou en une autre forme protégée, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel interne.

Le procédé A) peut être effectué selon les méthodes 20 habituelles, par exemple dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, ou 1'acétonitrile, et de , préférence a des températures réduites, par exemple a environ 0°C.

Le procédé B) peut être effectué selon les méthodes - habituelles, par exemple en utilisant un trifluorure de dialkyl- 25 amino-soufre tel que le trifluorure de diéthylami no-soufre.

L'élimination des groupes protecteurs est effectuée selon les méthodes habituelles, de même que l'isolement et la purification des produits obtenus.

£ La préparation et l'interconversion des esters, des 30 formes protégées et des sels, sont aussi effectuées selon les . méthodes habituelles.

4

Des procédés pour la préparation de carbapénèmes sous leurs diverses formes sont aussi décrits dans la littérature, par. exemple dans les demandes de brevets européens n° 1628, 10316, ä 10317, 17992, 37080, 37081, 38869, 50334, 33209, 44142, 60612, 5 61231, 44170, 59478 et 58317, et peuvent le cas échéant être utilisés de façon analogue pour la préparation des composés de * l'invention.

Les produits de départ de formule III sont nouveaux et peuvent être préparés en introduisant le groupe Rio dans un composé 10 de formule V

TTÂ* <» J 15 dans laquelle

Rl, R3, R4, Rg et Rio sont tels que définis plus haut.

Comme exemples de goupes éliminables représentés par Rio on peut citer ceux formés par réaction du groupe hydroxy avec un chloro-phosphate, par exemple le chloro-phosphate de 0,0-bis-20 (phényle), ou avec un acide sulfonique, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique.

Les composés de formule IV peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour le procédé A) mentionné plus haut, a partir de composés de formule Va

25 OH R R

. 3\<-"4 0H

Le procédé est classique et comprend l'introduction du groupe Rio et 30 son remplacement par le groupe -S-R2·

Les composés de formule V sont aussi nouveaux et peuvent être préparés par exemple selon les schémas réactionnels suivants ou de façon analogue aux méthodes décrites dans ces schémas réactionnels.

- 5 -

s SCHEMA REACTIONNEL T

: jTc,i_0 „ /4 ^ OH * I —\

CH- — C CH- C^ X

3 r, LA 2 Γ»-^

b) y I Si'V

0 4\ χιx T / CH, _C —-.-CH--CO-SÎ- ΠΖΓ x

°> y L

/+n OH *

CH3_i—p-p-CH^-COOH

d) Ai J—? ° Ή

OH

CH--C —----CH- . COO. CH_ . CcHc *> À J_J 2

y jK

/+n

OH Y

CH-—ί-----CH-.COO. CH-C-Hc f) 3 | . J 2 2 6 5

R, ,1_NH

S 1 // 0/

V

- 6 -

F

CH3-f-1-!-CH2-C00-CH2C6H5

g) i-NH

cy

Y

F R, \ 13 h) CH- C-,-1-C—COO. CH- . C-H_ 3 J I > 2 6 5

R1 J NH R

O q

F U

CH3_Ç -j-Ç—COOH

i} R1 J—NH R4 ] ?3 CH-j-C_,-,-C-CO-CH--COOR- 3 I î ' 2 9 j ) Rj^ 1_NH R4 <y F R N- I τ·ι U2 CH--C--,--C CO'C-COORq ” ΓΓIST r4 oi'

F R * R

CH--C--LXLi—OH

i) 3 l “ n

R 1-N-I COOR

S 9 -7- SCHEMA REACTIONNEL 2 a) %__'S-.-CH3 !_Α_Γ=β3 / ^coo.CH(C6H5)2 oh r r„ 1 S V-CH3 b) CH.-C----" V.C ru 3 I J I j^Cri3 R1 --N---^CCO.CH(CôH5) 2 =) ch 4--- 3 I j I |^Ctl3 R1 q4--N--— COO.CHiCgH-) 2

F

d) CH-.-C -----OAc-„ 3 I II /CH3 R, .1 n-c=c; 3 1 /?· i ch3 0 COO.CHÇCgHg) 2 e) CH--C-----OAc

\ !_iH

1J

F R, I v i 3 f) CH.-C----—C-COS.CsH = , 3 I I ! i 03 R. __MH R.

</ T v ?3

g) CH.-C-----C-COOH

3 I II

s R1 J—NH R4 0

Y

comme dans le schéma réactionnel Ii).

8

Les réactions indiquées dans ces schémas peuvent être effectuées selon les méthodes habituelles pour le type de réaction concerné. La cyclisation peut être effectuée par exemple dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le 5 benzène, en présence d’un catalyseur à base d'un métal de transition, par exemple l'acétate de rhodium(II) ou 1'acétylacétonate de cuivre.

Les composés de formule V et Va peuvent exister sous les formes tautomeres suivantes 10

F/0H R? R/, «70H R^ R

15 Les autres produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés de façon analogue aux méthodes connues et/ou comme décrit ci-après dans les exemples.

Les carbapénèmes tels que ceux de la présente demande, contiennent deux centres de chiralité dans le cycle ß-lactame 20 CH - C8—- Λ44 · 25 en position 5 et 6 .

Ils peuvent se présenter sous diverses configurations en tant qu'isomères (6R,5R), (6$,5R), (6R,5S) ou (6S,5S) ou sous forme de leurs mélanges. Lorsque R3 et R4 sont différents, le cycle i ß-lactame contient un autre atome de carbone asymétrique en position 30 4; cet atome de carbone a de préférence la configuration R. Lorsque les produits de départ utilisés ont une configuration particulière, les produits fi nais obtenus auront la même configuration tandis que des mélanges de produits de départ fourniront des mélanges de * 9 - produits finals. Ainsi la configuration de ces composés n'est pas modifiée pendant les réactions telles que les procédés A) ou B), Les mélanges d'isomères peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, parexemple par cristallisation fractionnée.

5 On sait que l'activité biologique peut être attribuée aux composés ayant la configuration R en position 5 .

Un autre centre de chiralité est présent lorsque Ri représente l'hydrogène et celui-ci demeure inchangé pendant les réactions telles que le procédé A) décrit plus haut. Cependant, 10 dans les réactions telles que le procédé B), où on introduit le fluor, il se produit une inversion. Par conséquent, par fluoration d'un produit de départ 8-R-hydroxy on obtient un produit final 8-S-fluoro et vice versa.

Les composés de formule I sous forme libre ou sous forme 15 d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents chimiothérapeutiques, en particulier comme agents antimicrobiens, comme il ressort de leur action inhibitrice sur diverses bactéries, par exemple Pseudomonas aeroginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, 20 Staphylococcus epidermidis,Streptococcus aronson, Streptococcus pneumonia, Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens et Salmonella typhimurium. Cette 25 action inhibitrice a été mise en évidence dans des essais in vitro, par exemple dans des essais de dilution en série, a une concentration comprise par exemple entre 0,001 et 50 pg/ml, et dans des essais in vivo chez la souris à des doses comprises par exemple * entre environ 0,1 et 100 mg/kg.

30 Les composés de l'invention exercent également un effet d'inhibition sur les ß-lactamases a des concentrations comprises entre 0,1 et 10 pg/ml. L'activité enzymatique des préparations de ß-lactamases de bactéries à gram positif et a gram négatif peut être déterminée en utilisant comme substrat chromogène la nitrocéfine » 10 (voir C.H. O'Callaghan et coll., dans Novel method for détection of ß-lactamases by using a chromogenic Cephalosporin substrate; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 1, ne4, 283-288/1972). L'inhibition des ß-lactamases est déterminée dans une solution 5 tampon de phosphate 0,1M (pH = 7,0) en utilisant le même substrat. On prêincube les enzymes avec les inhibiteurs a 25°C et à des concentrations appropriées ou on ajoute simultanément les inhibiteurs et le substrat (nitrocéfine) et on mesure l'inhibition de l'hydrolyse du substrat provoquée par les inhibiteurs par compa-10 raison avec l'hydrolyse non-inhibée. L'activité est exprimée en ¾ d'inhibition ou en CI50 (concentration de l'inhibiteur qui inhibe 50¾ de 1'enzyme).

Cet effet d'inhibition est aussi apparent dans la synergie marquée démontrée avec d'autres antibiotiques ß-lactames 15 sur des bactéries produisant des ß-lactamases. Les composés de l'invention sont stables vis à vis des ß-lactamases.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments, en particulier en tant qu‘antibiotiques a activité antibactérienne.

20 Pour cette utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés a une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 6 g, avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 250 à 3000 mg de substance active, ou sous une forme a libération 25 retardée.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ces formes ayant le même type d'activité que les formes * libres. Les sels appropriés comprennent les sels de métaux alcalins 30 et alcali no-terreux et d'ammonium ou d'aminoacides.

= Les composés peuvent être associés à des véhicules ou diluants habituels pharmaceutiquement acceptables, et peuvent être administrés sous forme de comprimés, de gélules ou sous une forme appropriée pour l'administration par voie parentérale. De 35 telles compositions pharmaceutiques'-ibnt aussi partiecël'invention.

> » 11

Les groupes alkyle inférieurs contiennent de 1 a 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Les groupes alcényle et alcynyle contiennent de 2 à 4 atomes de carbone, en particulier 2 ou 3 atomes de carbone. Les 5 groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 3 a 6 atomes de carbone.

Les groupes alkyle inférieurs substitués par un groupe acylamino inférieur sont par exemple les groupes -CH2CH2.NH.CO.-C2H5; -CH2CH2.NH.CO.CH3; -CH2CH2.NH.CO.-CH2.C6H5; -CH2CH2.NH.CO.-10 CH2CH2.NH2; et -CH2CH2.NH.CO.CH2.NH2.

Les hétérocycles représentés par R7 comprennent, par exemple

μ ΗΛΚ. . N—N N—N N—N

/— \ * II II II I I I“ I

~x\ “V* -UN/n -kNß-&3 ,, —w I 1 1 15 CH3 CH3 NH2

/N-\ 11 1 II*. Ci ^ 11 II

,\ -•'N'· “V-™2 —·—-O'· 20 et morpholino.

Les groupes protecteurs sont ceux habituellement utilisés en chimie des antibiotiques pour protéger les groupes OH, NH2 et C00H, et comprennent les groupes p-nitrobenzyle, p-nitrobenzyl-oxycarbonyle, tert.-butyl-diméthylsilyle, et triméthylsilyle.

25 Les groupes esters physiologiquement hydrolysables et acceptables (aussi connus comme groupes esters facilement clivables) sont ceux qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner des acides qui sont eux-mêmes physiologiquement acceptables; de tels esters sont ceux comprenant un 30 groupe acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-êthoxycarbonyloxyéthyle, 5-indanyle ou de préférence un groupe pivaloyloxyméthyle, hexa-noyloxyméthyle, phtalidyle, éthoxycarbonylméthoxyméthyle ou 3-éthoxycarbony1-1-acétonyle.

« 12

On notera que certains groupes protecteurs peuvent également être des groupes physiologiquement hydrolysables et J acceptables et vice versa.

Les substituants préférés sont 5 Ri = a) H; b) CH3, R2 = a) un groupe alkyle inférieur éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe amino, mono- ou di-(alkyl inférieur)-amino, acylamino, carboxy, b) -(CH2)P-R5, 10 c) un groupe de formule II, lia ou Ilb de préférence lia, R3 = H, R4 = CH3, R5 = a) un des hétérocycles indiqués plus haut, b) un groupe méthyltétrazolyle, morpholinyle, 15 Rô, R7» R8 = a) H, un groupe alkyle spécialement un groupe méthyle, b) forment un système cyclique comme indiqué plus haut, p = 0, 1, 2, 3 ou de préférence 0 ou 2, m = 2 ou 3, de préférence 2, 20 n = 1, 2 ou 3, de préférence 1.

Les combinaisons de ses significations et des formes préférées sont particulièrement intéressantes. Comme exemples on peut citer les composés dans lesquels Ri représente l'hydrogène ou * un groupe méthyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur 25 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe carboxy, amino, mono- ou di-(alkyl inférieur)-amino ou acylamino; ou -(CH2)pR5 dans lequel R5 représente un hétérocycle, par exemple un groupe méthyl-têtrazolyle.

? Comme autres exemples on peut citer les composés dans 30 lesquels Ri représente l'hydrogène et R2 représente un groupe amino-alkyle inférieur, un groupe (CH2)pR5 dans lequel R5 représente un groupe méthyltétrazolyle et p signifie 2 ou un groupe de formule lia dans laquelle Rg, R7 et Rs représentent CH3 et m signifie 1, * 13 R3 représente l'hydrogène et R4 représente CH3.

Le composé particulièrement préféré est l'acide (4R,5R,6R)-l-aza-6-[l(R)-fluoroéthyl]-4-méthyl-7-oxo-3-[N,N,N'-triméthylcarbami di no)méthyl]thi o-bi cyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-5 carboxylique, sous forme libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou d'un sel ou d'un sel interne (zwitterion).

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les 10 températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1: Acide (5R$,6RS)-3-(2-aminoéth,ylthio)-l-aza-6-[l(RS)-fluoroéthyl]-4-méthyl-7-oxobicyclo[3.2.0]-hept-2-ène- 2-carboxylique a) A une solution refroidie par de la glace de 130 mg 15 de (5RS,6RS)-l-aza-3,7-dioxo-6-[l-(RS)-fluoroéthyl]-4-méthyl- bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 0,13 ml d'éthyl-diisopropylamine puis 146 pi de chlorophosphate de 0,0-bis(phényle). Après 15 minutes à 0°, on ajoute encore 0,13 ml d'éthyl-diisopropylamine puis 90 mg de 20 4-nitrobenzyloxycarbonylcystéamine dans 5 ml de dichlorométhane. On agite encore pendant 1 heure a 0° et on répartit ensuite le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle et une solution saturée aqueuse de NaCl. Après séchage sur MgS04, on évapore la phase organique à siccité et on chromatographie le résidu sur gel de 25 silice (éluant: dichlorométhane/éther = 10/1), ce qui donne le (5RS,6RS)-l-aza-6-[l(RS)-fluoroéthyl]-4-méthyl-3-[2-(4-nitro-benzyloxycarbonyl)ami noéthylthi o]-7-oxobi cyclo[3.2.Ojhept- 2-ène-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle.

RMN. (CDC13): l,18-l,40(m,4,5); 1,50-1,66(m,1,5); 2,69-3,60(m,6); 4,06 30 (dd, 1, J = 9, 2,5 Hz); 4,48-4,80 (m, 0,5); 5,00-5,40 (m, 4,5); 7,53 (d, 2, J * 9 Hz); 7,56 (d, 2, J * 9 Hz); 8,25 (d, 2, J = 9 Hz); 8,28 (d, 2, J=9Hz).

14 s b) On hydrogène pendant 1 heure à 20° et sous une pression d'hydrogène de 1 bar une suspension de 0,1 g de (5RS,6RS)- l-aza-6-ü-(RS)-fluoroéthyl]-4-méthyl-3-[2-(4-nitrobenzyloxy-carbonyl)aminoéthylthio]-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carbo-g xylate de 4-nitrobenzyle et 0,1 g de palladium sur charbon a 10% dans 5 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml d'une solution tampon de phosphate (pH 7). Après filtration du catalyseur et lavage du résidu avec le tampon, on combine les filtrats, on extrait la phase globale avec de l'acétate d'éthyle et on lyophilise la phase aqueuse. Le 10 lyophilisât ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur HP-20. On combine les fractions présentant une extinction dans l'ultraviolet à 300 nm et on les lyophilise, ce qui donne le composé du titre. Spectre UV (tampon pH 7): λ max = 295 nm.

Les composés suivants de formule I peuvent être obtenus 15 de manière analogue a celle décrite plus haut.

Ex. R, R, R, Ra Conf. Données phys.

1 2 34 et chim.

I I

2 H -CH,CH, — N .N H CH, 4R,5R,6R,8R amorphe 2 2 3 -, = 297

20 CT3 Λ mX

3 H H CH, 4S,5R,6R,8R amorphe 3 * * 297 A max /NCH, 4 H -CH,.C ^ 3 H CH, 4R,5R,6R,8R amorphe 25 Vn<CH3>2 λ™*’295 L'ester 4-nitrobenzylique des composés de formule I peut être obtenu de manière analogue à celle décrite plus haut: 15

Ex. CQO- R-| Rg Rg R4 Conf.

5 5 "CH2\ /VN02 H -CH-CH--N 1 H CH- 4R,5R,6R,8R

'— ά 1 J

5 · CH3

®NKCH3 P

6 H -CH,.r C.FqSO^ h CH, ά N(CH3)2 4 y 3 3 10

SPECTRE RMN

Ex· Spectre: (br = large) 2 (D20) 1,11 (d,3,J=7Hz); 1,43 (dd,3, J=25 * 6,5 Hz); 2,57 (s,3); 3,09 (dq,1,J=9 + 7 Hz); 3,22 (dt,l,J=15 * 5Hz); 3,40 (ddd,1,J=15, 8,5 « 4,5 Hz); 3,60 (ddd,l ,0=26,5, 5 * 2.5 Hz); 3,95 (dd,1.J=9 * 2,5 Hz); 4,63 (ddd,l,J=14,5, 8.5 f 4,5 Hz); 4,76 (dt,l,J=14,5 ¥ 5 Hz); 5,13 (ddq,l.J=47,7 * 5 Hz).

20 4 (D20) 1,24 (d,3,J=7Hz); 1,44 (dd,3,J=25 * 7 Hz); 3,10 (s,3); 3,12 (s,3); 3,34 (s,3); 3,44 (dq,l,J=9,5 +7Hz); 3,76 (ddd,1,J=28, 5 * 3Hz); 4,00 (d,l,J=14 Hz); 4,06 (d,l,J=14 Hz); 4,38 (dd,l,J=9,5 * 3 Hz); 5,16 (ddq,l,J=48, 7 * 5 Hz).

25 5(CDC13) 1*18 (d, 3, J - 7 Hz)} 1,48 (dd, 3, J « 24,3, 6,3 Hz)} 2,51 (·, 3)t 3,20-3,35 (m, 4)j 4,12 (dd, 1, J = 9, 2,5 Hz)} 4,40 (ddd, 1, J * 1S, 10, 6,3 Hz)$ 4,65 (dt, 1, J « 15, 6,3 Hz)} 5,00 (dde quint., 1, J * 49, 6,3 Hz)} 5,27 (d, 1, J » 13,7 Hz)} 5,47 (d, 1, J . 13,7 Hz)} 7,65 (d, 2, J s 9 Hz)} 8,26 (d, 2, J * 9 Hz).

A' 16 . 6(CDC13) 1,14 (d, 3, J . 6,3 Hz), 1,48 (dd, 3, J * 23,5, 7 Ha), 3,00-3,20 v 7)| 3,32 (·, 3), 3,46 (ddd, 1, J * 21,3, 6,3, 2,5 Hz), 4,02 (d, 1, J* 12,5 Hz), 4fli (d, 1, J * 12,5 Hz), 4,35 (dd, 1, J . 1Q, 5 Ha), 5,03 (d de quint., 1, J 47,5, 6,3 Hz), 5,26 (d, 1, J a 13,0 Hz), 5,50 (d, 1, J » 13,0 Hz), 7,64 (d, 2, J « 9 Hz), B,23 (d, 2, J » 9 Hz), 0,90 (br, 1).

Les produits de départs requis peuvent être préparés comme suit: 10 A) (5RS,6RS)-l-aza-3,l7-dioxo-6-[l-(RS)-fluoroéth,yl]-4-méth.ylbicyclo-[3.2.03-heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenz.yle (pour l'exemple 1) a) (3RS,4RS)-3-C1(RS)-fluoroéthyl3-2-oxoazétidi ne-4-yl-acétate de benz.yle A une solution refroidie a -78° de 1,5 ml de trifluorure 15 de diéthylami no-soufre dans 4 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute une solution de 2,52 g de (3RS,4RS)-3-[l(SR)-hydroxyéthyl3- 2-oxoazétidine-4-yl-acétate de benzyle (préparé de manière analogue a celle décrite par D.6. Melillo et coll., dans Tetrahedron Letters 21, 2783 [1980]) dans 4 ml de dichlorométhane anhydre. On agite le 20 mélange pendant 5 minutes a -78e et on le mélange avec un excès de NaHCÛ3 froid et saturé. Après nouvelle addition de dichlorométhane on sépare les phases, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore a siccité. On chromatographie le résidu • sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/1), ce qui donne 25 le composé du titre. F = 40-43°.

IR (CHC13): 1765, 1730 cm"1 RMN (C0C13):1,45 (dd, 3,J=24, 6,5 Hz); 2,68 (dd,l,J=16,9 Hz); 2,86 (dd,l, J-16, 5,5 Hz); 3,01 (ddd,l,J*18,5, 7, 2,5 Hz); 4,02 (ddd.l.J-9, 5,5, 2,5 Hz); 4,97 (dq,l.J*48f 6,5 Hz); 5,18 (s,2); 6,25 (br,l); 7,40 (s,5).

17 b) 2-[(3RS.4RS)-3-[l(RS)-fluoroéthyl]-2-oxoazétidine-4-yl3 propanoate de benzyle ' A une solution refroidie à -78° de 1,68 ml de diisopro- pylamine dans 12,5 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute 12,5 ml 5 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. Après 20 minutes a -78° on ajoute 1,32 g de (3RS,4R$)-3-[l(RS)-fluoroéthyT]- 2-oxoazétidine-4-yl-acétate de benzyle et après encore 20 minutes, 1,87 ml d'iodure de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 40 minutes a -78° et on le réchauffe ensuite à 0°. On dilue le 10 mélange avec une solution 0,1N d*HCl et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave une fois la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de NaCl, on la sèche sur MgSÛ4 et on la concentre à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichloro-méthane/acétate d'éthyle = 50/1), 15 ce qui donne le composé du titre.

RMN (CDC13): 1,14-1,34 (m,4,5); 1,48-1,61 (m,l,5); 2,53-3,32 (m,2); 3,57- 3,84 (m,l); 4,48-4,62 (m,0,5); 5,00-5,20 (m,2,$ 6,33 (br,l); 7,34 (br,s,5).

c) Acide 2-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-fluoroéthyl]-2-oxoazétidine-4-yl3 20 propionique

On hydrogène pendant 1 heure et sous une pression d'hydrogène de 1 bar un mélange de 500 mg de l'ester benzylique correspondant et 50 mg de palladium sur charbon à 10¾ dans 50 ml de méthanol. On filtre et on concentre le filtrat a siccité, ce qui 25 donne le composé du titre.

RMN (C0C13): 1,17-1,40 (m,4,5); 1,53-1,67 (m,l,5); 2,48-3,36 (m,2); 3,64- 4,00 (m,l); 5,10-5,36 (m,05); 4,00-4,90 (m,l,5).

d) 4-[(3RS,4RS)-3-Q(RS)-fluoroéthyl-2-oxoazétidine-4-yl3-3- 30 oxopentanoate de 4-nitrobenzyle

On dissout 200 mg de l'acide 2-C(3RS,4RS)-3-Cl(R$)-fluoroéthyl]-2-oxoazêtidine-4-yl]propanoïque dans 8 ml de 18

tétrahydrofuranne, on traite le mélange a -20e par 280 mg de carbonyldiimidazole et on l'agite pendant 3 heures a 20e. Au même moment on met en suspension 550 mg d'ester 4-nitrobenzylique de l'acide malonique et 200 ml d'éthylate de magnésium dans 8 ml de 5 tétrahydrofuranne et on agite le mélange pendant 3 heures a la température ambiante. On ajoute ensuite la première solution a la seconde et on agite le mélange pendant la nuit. On verse la solution résultante dans de l'éther et on l'extrait avec une solution IN

i d'HCl et de l'eau. On sèche la phase organique et on chromatographie 10 sur colonne le résidu, ce qui donne le composé du titre.

RMN (CDCI3): 1,10-1,34 (m,4,5); 1,52-1,53 (m,l,5); 2,44-3,07 (m,2); 3,48 (s,0,5); 3,60 (s,1,5); 3,67-3,95 (m,l); 4,46-4,74 (m,0,5); 5,04-5,34 (m,2,5); 6,06 (br.l); 7,52 (d,2,J=9 Hz); 8,24 (d,2,J=9 Hz).

15 e) 4-[(3R5,4RS)-3-Ü(RS)-fluoroéthyl]-2-oxoazétidine-4-yl]- 2-diazo-3-oxopentanoate de 4-nitrobenzyle A une solution refroidie par de la glace de 0,16 g de 4-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-fluoroéthyl]-2-oxoazétidine-4-yl3-3-oxo-pentanoate de 4-nitrobenzyle et 0,12 g de 4-carboxybenzène-20 sulfonylazide dans 8 ml d'acêtonitrile on ajoute 0,24 ml de triéthylamine. Après élimination du bain de refroidissement, on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On verse le mélange dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec une ’ solution de NaHC03 a 5¾ et ensuite avec de l'eau et on le sèche sur 25 MgSÛ4. On élimine le solvant, ce qui donne le composé du titre.

RMN (CDC13): 1,08-1,40 (m,4,5); 1,53-1,66 (m,l,5); 2,82-3,20 (m,l); 3,46-4,04 (m,2): 4,92 (dm,l,J=48,5 Hz): 5,38 (s,2); 5,90-6,20 (br,l); 7,57 (d,2,J=9 Hz); 8,30 (d,2,J=9 Hz).

4 19 f) (5RS,6RS)-1-aza-3,7-di oxo-6-Çl(RS)-f1uoroéthyl3-4-méthyl-“ bicyclo[3.2.Q3heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle - On chauffe pendant 20 minutes a 80° et sous atmosphère d'argon une suspension de 0,15 g de 4-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-fluoro-5 éthy!3-2-oxoazétidine-4-yl3-2-diazo-3-oxopentanoate de 4-nitro-benzyle et 3 mg d'acétate de rhodium dans 70 ml de benzène. Après refroidissement à la température ambiante on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat a siccité, ce qui donne le composé du titre.

10 RMN (CDC13): 1,17-1,42 (m,4,5); 1,50-1,62 (m,l,5); 2,20-2,98 (m,l); 3,20- .

3,60 (m,1); 3,78 (dd, 0,75, >8,5, 2 Hz); 4,28 (dd, 0,25, >7,5, 2 Hz); 4,66-4,94 (m, 1,5); 5,20-5,50 (m,2,5); 7,57 (d,2,J=9 Hz); 8,30 (d,2,>9 Hz).

B) 4(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-fluoroéthyl3-2-oxoazétidine-4-15 yl3-3-oxo-pentanoate de 4-nitrobenzyle et 4(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-" fluoroéthyl3-2-oxoazétidine-4-yl3-3-oxopentanoate de 4-nitro benzyle: a) Ester benzhydrylique de l'acide 6-trans-l(S)-hydroxyéthy1-pénicillanique 20 A une solution de 14 g de l'ester benzhydrylique de l'acide diazopénicillanique dans 50 ml de dichlorométhane on ajoute 20 mg de chlorure de zinc, on refroidit le mélange a -10e, on ajoute lentement goutte à goutte 18 ml d'acétaldéhyde fraîchement distillé et on agite le mélange résultant pendant encore une heure. On lave 25 ensuite le mélange réactionnel une fois avec une solution tampon à pH 7, une fois avec une solution saturée de NaCl, on le sèche sur MgS04, on le filtre et on le concentre. On dissout l'huile résiduelle dans 200 ml de têtrahydrofuranne anhydre, on la refroidit r a -78°, on la traite par 36 ml de Superhydride® et on l'agite 30 ensuite pendant encore 30 minutes. On dilue ensuite le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on le lave une fois avec un tampon a pH 7, une fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de NaCl, on le sèche sur MgSÛ4 et après élimination du solvant, on le chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éther = 10/1). On 20 * obtient le composé du titre sous forme de cristaux. F = 63-66°.

* RMN(CDC13): 1,22 (s,3); 1,34 (d,3,J=6,8 Hz); 1,60 (s,3); 2,00 (br, 1); t 3,40 (dd,1,0=6,3, 2 Hz); 4,06-4,38 (m,l); 4,57 (s,l); 5,28 (d,l, >2 Hz); 6,95 (s,l); 7,18-7,48 (m, 10).

5 b) Ester benzhydrylique de l'acide 6-trans-l(R)-f1uoroéth,yl pénicillanique A une suspension de 4,33 g de fluorure de potassium dans • 200 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute à -78° et sous 10 atmosphère d'argon 10 ml de trifluorure de diéthylami no-soufre. A cette suspension on ajoute ensuite à -78° une solution refroidie (-78°) de 13,5 g de l'ester benzhydrylique de l'acide 6-trans-l(S)-hydroxyéthylpénicillanique. Au bout d'une heure à -78° on retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant encore 1 ~ 15 heure à la température ambiante. Pour le traitement ultérieur on extrait le mélange deux fois avec de l'eau, on le sèche sur MgS04 et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (dichlorométhane/éther de pétrole = 10/3), ce qui donne le composé du titre huileux.

20 RMN (CDC13): 1,25 (s, 3); 1,47 (dd, 3, J=23,5, 6,3 Hz); 1,62 (s, 3); 3,47 (ddd, 1, J= 20,7, 7,2, 1,8 Hz); 4,59 (s,l); 5,00 (ddq,1,J=49,6, 7,2,6,3 Hz); 5,36 (d,1,J=1 >8 Hz); 6,97 (s,l); 7,22-7,25 (m,10).

c) Ester benzhydrylique de l'acide 2-[4-acétox.y-(3R)-3-[l(R)-25 fl uoroéthyl ]-2-oxoazéti di ne-l-yl ]-3-méth,y1 -2-buténoï que A une solution de 0,98 g de l'ester benzyhydrylique de l'acide 6-trans-l(R)-fluoroéthylpénicillanique dans 30 ml d'acide acétique on ajoute 2,28 g d’acétate de mercure (II) et on agite le mélange pendant 1 heure a 100°. Après refroidissement, on filtre le 30 mélange, on amène le filtrat à siccité et on agite encore 3 fois avec du toluène. On reprend le résidu dans de T acétate d'éthyle et on élimine encore les insolubles par filtration. On extrait le filtrat 3 fois, a chaque fois avec 20 ml d'eau, on le sèche sur MgS04 et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de ♦ 21 silice (di ch1 orométhane/éther = 30/1), ce qui donne le composé du * titre. F = 102-105°.

Spectre IR (CHCI3): 1770, 1720 cm-1.

d) 4-acétoxy-(3R) -3-C1 (R)-f 1 uoroéth.yl 3-2-oxoazéti dine 5 A -78° on fait passer de l'ozone à travers une solution de 6,2 g d'ester benzhydrylique de l'acide 2-[4-acétoxy-(3R)- 3-[l(R)-f1uoroéthyl]-2-oxoazéti di ne-l-yl]3-méthyl-2-buténoïque jusqu'à ce que la solution demeure bleue. On élimine l'excès d'ozone avec de l'azote et on ajoute 1,75 g de sulfure de diméthyle. On 10 laisse la température du mélange réactionnel s'élever a la température ambiante. On évapore le solvant à 1'évaporateur rotatif, on reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et après addition de 2 gouttes de triéthylamine on agite le résidu pendant 2 heures.

Après reconcentration on chromatographie le résidu sur gel de silice ? 15 (dichloromêthane/acétate d'éthyle = 10/3), ce qui donne le composé du titre huileux.

Spectre IR (CHCI3): 3420, 1785, 1745 cm-1.

e) Ester S-phénylique de l'acide 2(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-fluoro-éthyl]-2-oxoazétidine-4-yl]monothiopropanoïque et ester S- 20 phénylique de l'acide 2(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-fluoroéth.yl]-2-oxo-azétidine-4-yl ]monothiopropanoïque A une solution de 1,8 ml de diisopropylamine dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute a -78° 7,79 g d'une solution * (1,6 M) de butyllithium dans de l'hexane. Au bout de 30 minutes, on 25 ajoute 1,95 g d'ester S-phénylique de l'acide monothiopropanoïque dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution légèrement jaune pendant 30 minutes a -78°, on ajoute ensuite 2,25 ml de triméthylchlorosilane et on laisse la température du mélange " s'élever a la température ambiante. Après élimination du solvant, on 30 fait digérer le résidu dans du pentane, on le filtre sous argon et on le concentre à’nouveau. Au liquide jaune restant on ajoute 5 ml d'acétonitrile anhydre et 700 mg de 4-acétoxy-(3R)-3-[l(R)-fluoroéthyl ]-2-oxo-azétidine dissous dans 1 ml d'acétonitrile anhydre. On refroidit la solution a -30° et on injecte 0,16 ml d'ester tri-35 méthylsilylique de l'acide trifluorométhanesulfonique. On laisse » 22 Λ la température du mélange réactionnel s'élever a la température ambiante et on l'agite pendant 20 heures a cette température. On le "Tr verse ensuite sur un tampon pH 7 et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on le sèche sur Na2S04 et on le concentre. Par chromato-5 graphie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane = 1/1) on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange 1:1 que l'on peut séparer par chromatographie.

RMN isomère 2(R) (CDCI3); 1,34 (d, 3, J=6,5 Hz); 1,50 (dd, 3, 3=24 * 6,5 Hz); 3,10 (quint., 1, J=6,5 Hz); 3,27 (ddd, 1, J=21, 6,5 ‘ 2 Hz); ^ 3,92 (dd, 1, 3=6,5 * 2 Hz); 4,97 (d de quint., 1, 3=48,5 * 6,5 Hz); 6,28 (br. 1); 7,44(s,5).

RMN isomère 2(S) (CDCl-j): 1,39 (d,3,3=7 Hz); 1,50 (dd,3,3=24,5 + 6,3 Hz); 2,90 (dq,1,3=9 * 7 Hz); 3,01 (dddd,1,3=17, 8,5, 2 * 0,5 Hz); % 15 3,80 (dd,1,J=9 * 2 Hz); 4,93 (ddq,1,3=48,5, 8,5 + 6,3 Hz); 6,26 (br, 1); * 7,46 (s,5).

f) Acide 2(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-fluoroéthyl]-2-oxoazétidine-4-.yl]propanoïque et acide 2(S)-C(3R,4R)-3-[l(R)-fluoroéthyl3-2-20 oxoazéti di ne-4-.yl ]propanoïque

On agite pendant 4 heures à la température ambiante un mélange de 290 mg d'ester S-phénylique de l'acide 2(R)-[(3R,4R)-3-[1(R)-f1uoroéthyl]-2-oxoazétidi ne-4-yl]monothiopropanoïque et d'ester S-phênylique de l'acide 2(S)-C(3R,4R)-3-31(R)-f1uoroéthyl3-25 2-oxoazétidine-4-yl]monothiopropanoïque et 430 mg de trifluoro-acêtate de mercure (il) dans 5 ml de dichlorométhane. On concentre le mélange résultant à siccité et on reprend le résidu dans 10 ml de glace/eau. Après réglage du pH a 8,5 (NaOH IN) on agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que le pH ne change plus. On ^ 30 extrait ensuite le mélange une fois avec de l'acétate d'éthyle et » 23 on ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 et on l'extrait encore avec £ de l'acétate d'éthyle. Après séchage et concentration de cette phase - il reste le mélange des composés du titre, que l'on peut utiliser - directement pour la réaction suivante.

5 g) 4(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-fluoroéthvl3-2-oxoazétidine-4-yl]-3- oxopentanoate de 4-nitrobenzyle et 4(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-fluoro-* éthyl3-2-oxoazétidine-4-yl]-3-oxopentanoate de 4-nitrobenzyle

On procède de manière analogue à celle décrite sous A

d). On sépare le mélange résultant des deux isomères du titre 10 par chromatographie sur gel de silice (dich!orométhane/éther = 10/6) et par cristallisation fractionnée.

RMN pour l'isomère 4(S) (CDC13) (forme céto/énol = 2/1) 1*23 (d, J * 7»5| céto 7 3 H ~ 15 1,26 (d, 3 7,5 Hz, 6noi) ) 1,30 (dd, J 25 u, 6,5 Hz, énoi) 7 3 H 1,33 (dd, 3 m 25 u. 6,5 Hz, cét9 5 2,50 (quint., 3 s 7,5 Hz, éno1) 7 2 H 2,95-3,24 (m,cëto./6noi) +

20 3,64 (d, 3 * 17,5 Hz, céto) \ 1,4 H

3,68 (d, 3 » 17,5 Hz '

3,83 (dd, J « 7,5 u. 2 Hz, énoi) 7 2 H

3,97 (dd, J « 6 u. 2 Hz, céto) J

4,94 (dm, 1, J * 47,5 Hz) 25 5,18 (·, 0,3 H, inoi) 5,29 (·, 2) 6,41 (br, 1) 7,54 (d, 2, 3 = 8 Hz) 8,25 (d, 2, J 8 Hz) 30 11,95 (f, 0,3 H, énoi) 24 * RMN pour 1'.isomère 4(R) (CDC13) (forme céto/ënol = 2/1) ^ 1,26 (d, 3, J a 7,5 H*) t 1,50 (dd, 3, J 25 u. 7 Hs) 2,41 (dq, J a 10 u* 7,5 Hz, enoi) 7 ^ 5 2,76 (dq, J a 10 u. 7,5 Hz, cët<J )

2,93 (ddd, J a 15, 8 u. 2 Hz,céto) ? 1H

3.00 (ddd, J » 16,3, Θ u. 1,0 Hz, enoi) >

3,69 (·, cët() 1,4 H

3,72 (dd, J a 10 u. 1,8 Hz, enol) 7 10 3,75 (dd, J - 10 u. 2 Hz, céto) J lH

4,90 (dm, 1, <1 « 47,5 Hz) 5,10 (·, 0,3 H, enoi) 5,29 (1, 2) 6.00 (1, 0,3 H, enoi)

s- 15 6,00 (br, 6nol) J

6,16 (br, .cétd J ^ 7,55 (d, 2,3 = 9 Hz) 8,25 (d, 2 J a 9 Hz) 20 C) (4R,5R,6R)-l-aza-3,7-dioxo-6-[l(R)-fluoroéthy13-4-méth.ylbicyclo- [3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenz.yle a) 4(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-f1uoroéthvlΊ-2-oxoazétidine-4-yl]-2-diazo-3-oxopentanoate de 4-nitrobenzyle

En procédant de manière analogue à celle décrite sous A 25 e), en utilisant comme produit de départ le 4(R)-C(3R,4R)-3-[l(R)- fluoroéthyl]-2-oxoazétidine-4-yl]-3-oxopentanoate de 4-nitrobenzyle, on obtient le composé du titre.

RMN(CDC13): 1,20 (d,3,J=7 Hz); 1,46 (dd,3,J=24 + 6,5 Hz); 3,17 (ddd,1, v J=2°» M f 2 Hz)i 3,86-4,00 (m,2); 4,93 (d de quint. 1,J=48 + 6,5 Hz); 5,35 ·- 30 (d, 1,J=15 Hz); 5,39 (d,l,J=15 Hz); 6,00 (br, 1 ); 7,56 (d,2,J=8 Hz); 8,29 (d,2,J=8 Hz).

25 b) (4R,5R,6R)-l-aza-3,7-dioxo-6-Q(R)-fluoroéthyl]-4-méth,yl-“ bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle ? En procédant de manière analogue a celle décrite sous A) V f) et en utilisant le composé obtenu sous C a) comme produit de 5 départ, on obtient le composé du titre.

RMN (CDCI3): 1,30 (d,3,J=8Hz); 1,53 (dd,3,J=23,3 * 6,3 Hz); 2,86 (quint., 1,J=8 Hz); 3,42 (ddd,l,J=17,5, 7,5 ♦ 2 Hz); 4,28 (dd,l,J=8 * 2 Hz); 4,76 (s,l)î 5,09 (ddq, 1,J=47,5, 7,5 * 6,3 Hz); 5,27 (d,l,J= 12,5 Hz); 5,37 (d,l,J-12,5 Hz); 7,55 (d,2,J=8 Hz); 8,46 (d,2.J-8 Hz).

10 D) (4S.5R,6R)-l-aza-3,7-dioxo-6-[l(R)-fluoroéthyl]-4-méthy1-bicvc1o[3.2.0]heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle

al 4 f S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-f1uoroéthyl]-2-oxoazéti di ne-4-yl]--2-diazo-3-oxopentanoate de 4-nitrobenzyle '-Z 15 En procédant de manière analogue a celle décrite sous A

e) et en utilisant le 4(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-fluoroéthyl]-3-oxopenta-noate de 4-nitrobenzyle comme produit de départ, on obtient le composé du titre.

RMN (CDCI3): 1.22 (d,3,J=7,2 Hz); 1,49 (dd,3.J=24,5 + 6,3 Hz); 3,01 (ddd, 20 7,5 * 2 Hz); 3,56 (dq,l,J=9 * 7,2 Hz); 3,92 (dd,l,J=9 * 2 Hz); 4,91 (ddq,1,0=48,5, 7,5 * 6,3 Hz); 5,36 (d,l,J=13,8 Hz); 5,39 (d,l.J=13,8 Hz); 5,98 (br,l); 7,56 (d,2,J=9 Hz); 8,29 (d,2,J=9 Hz).

bl (4$,5R,6R)-l-aza-3,7-dioxo-6-[l(R)-f1uoroéthyl]-4-méthyl-25 bicvc1o[3.2.03-heptane-2-carboxylate de 4-nitrobenzyle

En procédant de manière analogue a celle décrite sous A

f) et en utilisant le produit obtenu sous D a) comme produit de départ, on obtient le composé du titre.

* RMN (CDCI3): 1,30 (d,3,J=7 Hz); 1,54 (dd,3,J=25 * 6,3 Hz); 2,40 (dq,l,J=8 - 30 * 7 Hz); 3,39 (ddd,l,J=18, 7,5* 1,8 Hz); 3,76 (dd,l,J=8 * 1,8 Hz); ^ 4,84 (s,1); 5,10 (ddq, 1,J=49, 7,5 * 6,3 Hz); 5,27 (d,l,J=12,5 Hz); 5,36 (d,1,3=12,5 Hz); 7,55 (d,2,J=9 Hz); 8,25 (d,2,J=9 Hz).

Claims

1. Les dérivés du carbapénème de formule I * F R-w 3* s Mi''TjTs,î (i) R1 e XOOH dans laquelle Rl représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,

10 R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou cycloalkyle inférieur, chacun de ces groupes pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes amino, mono-(alkyl inférieur)amino, di-(alkyl inférieur)amino, acylamino inférieur, carboxy, alcoxy-carbonyle ?· 15 inférieur et carbamoyle, un groupe de formule Ile (CH2)P-R5 (Ile) dans laquelle R5 représente un groupe phényle ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs 20 hétéroatomes choisis parmi 0, S et/ou N, le groupe phényle et 1'hétérocycle pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis . parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome, et les groupes amino, mono-(alkyl inférieur)ami no, di-(alkyl * inférieur)ami no, hydroxy, alcoxy inférieur, mercapto, alkylthi 0, 25 phénylthio, sulfamoyle, guanidino, nitro, cyano, acylamino inférieur, carboxy, alcoxycarbonyle et carbamoyle, et p signifie 0, 1, 2 ou 3, ou un groupe répondant à l'une des formules * 30 ?6 ?7 : ‘(CH^-N * C *N"R8 11 V?‘R7 -(c«2)n- C » N - Rg lia 27 * « /N(R,)(R7) -(CH-L-N a Cv 6 7 IIb 2 nN(R6)(R7) 5 dans lesquelles R6,R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R6 et Rs et/ou R7 et l'un des groupes CH2 peuvent former un cycle, de même que R7 et R8 dans la formule II et Rß et R7 dans les 10 formules lia et IIb, ces cycles pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, hydroxy, carboxy et di-(alkyl inférieur)-amino, m signifie 2 ou 3, et n signifie 1, 2 ou 3, ? 15 R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R4 représente un groupe alkyle inférieur, ainsi que les formes protégées de ces composés et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés, lesdits produits étant sous forme d’acides libres ou de sels ou sous 20 forme de sels internes.

2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) Ri= l'hydrogène ou un groupe méthyle; R2 = un groupe alkyle inférieur portant éventuellement 1 ou 2 substituants choisis ’ parmi les groupes carboxy, amino, mono(alkyl inférieur)amino, 25 di(alkyl inférieur)amino et acylamino; ou -(CH2)pR5 dans lequel R5 représente un hétérocycle, par exemple un groupe méthyltétrazolyle ou b) Ri = l'hydrogène; R2 = un groupe amino-alkyle inférieur, (CH2)pR5 dans lequel R5 représente un groupe méthyltétrazolyle et p ^ signifie 2 ou de formule Ha dans laquelle Rg, R7 et Rs = CH3 et 'i. ca < 28 n signifie 1, R3 = Η, R4 = CH3, ainsi que les formes protégées et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ce - composé; sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel interne. 5 3. L'acide (5RS,6RS)-3-(2-aminoéthylamino)-l-aza-6- [l(RS)-fluoroéthyl]-4-mêthyl-7-oxo-bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les formes protégées et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ce composé, sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel interne. 10 4. L'acide (4R,5R,6R)-l-aza-6-[l(R)-fluoroéthyl]-4- méthyl-7-OXO-3-CN,N,N'-triméthylcarbami di no)méthyl]thi obi cycl0- [3.2.0]hept-2-ène-carboxylique, ainsi que les formes protégées et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ce composé;sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel rç. 15 interne.

5. Un dérivé du carbapénème, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide (4R,5R,6R)-l-aza-6-[l(R)-fluoroéthyl]-4-méthyl-7-oxo-3-[(5-méthyltétrazole-l-y1)êthyl]thiobicyclo[3.2.0]-hept-2-ène-2-carboxylique et l'acide (4S,5R,6R)-l-aza-6-[l(R)- 20 fluoroêthyl]-4-méthyl-7-oxo-3-[(5-méthyltétrazole-l-yl)éthyl]thi 0- bicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylique, ainsi que les formes » protégées et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés; sous forme d'acide libre ou de sel ou ' sous forme de sels internes.

6. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, des formes protégées et des esters physiologiquement hydrolysables et acceptables de ces composés, sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sels internes, caractérisé en ce que ^ 30 A) on introduit un groupe -S-R2 dans un composé de formule III * R3 vJ4e ch.-c—T—rS^io , x IJ i il (III) R " ^COOR 1 9 4 29 dans laquelle Rl, R3 et R4 sont tels que définis a la revendication 1,

5 RlO représente un groupe éliminable, ^ Rg représente un groupe protecteur ou le reste d'un groupe ester 5 physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou B) on échange, dans un composé de formule IV

10 K1 <f ^ COOR g dans laquelle Ri a R4 et Rg sont tels que définis plus haut, ou dans un précurseur de ce composé, le groupe OH par un atome de fluor, le cas échéant on déprotège le composé ainsi obtenu ou, si né-y 15 cessaire, on transforme le composé ainsi obtenu en un ester ou en un autre ester physiologiquement hydrolysables et acceptables et/ou en une forme protégée ou en une autre forme protégée, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme d'acide libre ou de sel ou sous forme de sel interne.

7. Les dérivés du carbapénème spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et leurs esters physiolo-, giquement hydrolysables et acceptables, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour * l'utilisation comme médicaments.

8. Les dérivés du carbapénème spécifiés a l'une quelconque des revendications 1 à 5 et leurs esters physio-logiquement hydrolysables et acceptables, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, comme anti-^ biotiques a activité antibactérienne.

9. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un dérivé du carbapénème tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 a 5 ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de ce composé, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. <*» 30 r

10. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de ce composé, sous forme libre ou sous forme d'un sel ·/·> 5 pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule chimiothérapeutiquement acceptables. * 11. Un composé de formule III ' 13 ^X?4 Λ

10 CH3lTILJî0 a—N—^C00R (III) * 9 'Çi dans laquelle Rl, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, i 15 Rio représente un groupe éliminable et ~ Rg représente un groupe protecteur ou le reste d'un groupe ester physiologiquement hydrolysable et acceptable.

12. Un composé de formule V

20. R3xS ? R1(T COORg * dans laquelle Ri, R3, R4 et Rg sont tels que définis aux 25 revendications 1 et 6. *<