FR2590574A1 - Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise - Google Patents
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
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Abstract
Nouvelles série de dérivés de carbapénem caractérisées par un substituant en position 2 de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : n est égal à 1, 2 ou 3 ; R**5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, araliphatique, hétéroaliphatique, hétérocyclyle et hétérocyclyaliphatique ; et (CF DESSIN DANS BOPI) représente un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote quaternisé, lié au groupe -S-(CH2)n-S- par un atome de carbone du cycle.
Description
CARBAPENEMS SUBSTITUES EN POSITION 2 PAR UN GROUPE
HETEROTHIOALKYLTHIO QUATERNISE
Domaine de l'invention La prbsente invention a pour objet de nouveaux antibiotiques à base de carbapénem dans lesquels la formule du substituant en position-2 est la suivante: -S- (CE2)n-S N R dans laquelle: n est égal à 1, 2 ou 3;
R5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-
aliphatique, araliphatique, hAtéroaraliphatique, hAtArocyclyle ou hétArocyclyle-aliphatique, éventuellement substitué; et représente un heterocycle aromatique contenant de l'azote attachA au groupe -S-(CH,) nS- sur un atome du carbone du cycle et quaternise
par le substituant R5.
Description de l'art antérieur
Un certain nombre de dérivés de 8-lactam contenant le noyau du carbapénem i
6 5 2
ELK ont été décrits dans la litterature. Il est indique que ces derivAs du carbapAnem possèdent une utilitt comme agents anti-bactériens et/ou comme
inhibiteurs de la B-lactamase.
La demande de brevet britannique GB 2 128 187A décrit des dérivés du carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule:
-S-AN - R
dans laquelle: A représente un groupe alkylène en C1 à C6 à chalne droite ou ramifiée;
R5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-
aliphatique, araliphatique, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou héterocyclyle-aliphatique, éventuellement substitué; et représente un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote attaché au groupe alkylène A sur un atome de carbone du cycle et
quaternisé par un substituant R5.
Ces dérivés sont décrits pour leur utilité en tant que puissants agents anti-bactériens. Résumé de l'invention La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés du carbapénem caractérisés par un substituant en position 2 de formule:
-S-(C2) - R
n- N dans laquelle: n est égal à 1, 2 ou 3;
R5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-
aliphatique, araliphatique, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclylaliphatique, éventuellement substitué; et Cai représente un héterocycle aromatique contenant un atome d'azote et quaternisé, lié au groupe -S-(CH2)n-S- par l'intermédiaire d'un atome
de carbone du cycle.
Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet des dérivés de carbapénem de fomule: R15
R8 H
R1 S 5(CH2)- N -R-
O I dans laquelle: R8 représente un atome d'hydrogène; et R1 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, les radicaux substitués et non substitués suivants: alkyle, alkényle et
alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo-
alkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cyclo-
alkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lequel le radical aryle représente le phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes
de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocy-
clylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des radicaux hétérocycliques cites ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les radicaux alkyles associés avec ces radicaux hétérocycliques comportent 1 à 6 atomes de carbone; le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus étant choisis indépendamment dans le groupe constitué par les groupes suivants: alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou halocarboxyle -OR3 r; o
-OC0NR3R4
o
-CNR3R4
-NR3R4
NR3
NR3 R4
o
-S-NR3R4
o0
-NHCNR3R4
o
R3CNR4-
-C02R3
=0 o "l3 -OCR -SR3 o "l9 -SR o -SR9 l 0 -CN -N3
-0S03R3
-OS-R9
l 0
-NR3S-R9
l o
- OP(O)(OR3)(OR4
-NR3C=NR4
R3
-NR3C02R4
-NO2 lesquels, par rapport aux substituants cités ci-dessus, les groupes: et R4 sont choisis, indépendamment, parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant i à 10 atomes de
carbone; les radicaux cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcyclo-
alkyle comprenant 3 à 6 atomnies de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; des radicaux phényle, des radicaux aralkyle, aralkényle, aralkynyle dans lesquels le groupe aryle est un phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et des groupes hétéroaryle, hétéroaralkyle,
hetérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro-
atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et les parties alkyles qui sont associées auxdites parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone; ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un dans
R3
d'entre eux est lie, peuvent former un cycle hétérocyclique à 5 ou 6 léments contenant un atome d'azote; R9 est tel que dtfini pour R3 si ce n'est qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou dans lesquels: R8 Ri et R pris ensemble représentent un groupe alkylidène comprenant 2 à 10 atomes de carbone, ou alkylidene comprenant 2 à 10 atomes de carbone substitue par un groupe hydroxy;
R5 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants substi-.
tués et non substitués: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone dans le cycle alkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyles; aralkyle, aralkAnyle et aralkynyle dans lesquels le radical aryle représente le phényle et la partie aliphatique comprend de i à 6 atomes de carbone; hetéroaralkyle,
hétérocyclyle et heterocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro-
atomes dans les radicaux hetérocycliques cités ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les radicaux alkyle associés à ces radicaux hêterocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels les radicaux R5 cites ci-dessus sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les groupes suivants: un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR3
-0C02R3
-OCOR3
-OCONR3R4
0
-OS-R9
il - oxo
-NR3R4
R3CONR4_
-NR3CO2R4
-NR3CONR3R4
3U11_
-NR3S-R9
Il
-SR3
Il -S.-R -S-R9
-S03R3
-Co02R3
-CONR3R4
- CN; ou un radical phényle éventuellement substitua par 1 à 3 groupes fluoro, chloro ou bromo; un radical alkyle en C1 à C6, -OR3, -NR3R4, S03R3 -C02R ou -CONR3R4, dans lesquels R3, R4 et R9 dans ces substituants R5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut ttre attache à QI en un autre point du cycle de facon à former un cycle het9rocyclique ou héteroaromatique fusionné, ce cycle pouvant contenir d'autres hetéroatomes choisis parmi 0, S et N; R15 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène; les radicaux suivants substitués et non substitues: alkyle, alkényle et
alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyles; spirocycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels le radical aryle représente le phênyle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes
de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, héterocyclyle et hétéro-
cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes dans les radicaux héterocycliques cités ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les radicaux alkyles associés à ses radicaux héterocycliques comprennent I à 6 atomes de carbone; dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué
par les groupes suivants: amino, mono-, di- et trialkylamino, hydro-
xyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les radicaux alkyles des substituants ci-dessus ci-dessus comprennent i A 6 atomes de carbone; n représente un nombre entier egal à 1, 2 ou 3; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur de carboxyle classique facile e éliminer, pourvu que, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, un contre-ion soit également présent; et
représente un radical mono-, bi- ou polycyclique aromatique hétéro-
cyclique substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le cycle, ce cycle étant attaché au S par un atome de carbone du cycle et comprenant, dans le cycle, un atome d'azote quaternarisé par le groupe R5; ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I représentent de puissants agents antibacté-
riens ou des intermédiaires utiles dans la préparation de ces agents.
Description détaillée de l'invention
Les composés de formule I peuvent ne pas être substitués en position 6 ou être substituas par des groupes substituants décrits au préalable pour d'autres dérives de carbapénem. Plus spécifiquement, R8 peut représenter un
atome d'hydrogène et R1 peut représenter un atome d'hydrogène ou un substi-
tuant non-hydrogane décrit par exemple dans la demande de brevet européen 38 869 (voir définition de R6). Ou encore, R8 et R1 pris ensemble peuvent représenter un radical alkylidène en C2 à C10 ou alkylidene en C2 à C10
substitué par exemple par un groupe hydroxy.
Les composés de formule I peuvent également ne pas être substitués en position 1 (R15 = H) ou substitués par des groupes substituants préalablement décrits pour d'autres dérivés du carbapénem. Plus spécifiquement, R15 peut représenter un atome d'hydrogène ou l'un quelconque des substituants non hydrogène en position 1 décrit par exemple dans la demande de brevet européen n 54 917 (voir définitions de R1 ou R2) ou dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 350 631. Les substituants R15 non hydrogène que l'on préfère comprennent les radicaux alkyles en C1 à C6, principalement le radical méthyle; phényle; et ph4nylalkyle(en C1 à C6). Le substituant R15
non hydrogène peut avoir soit la configuration a-, soit la configuration e-
et il est bien entendu que la présente invention comprend les isomères a-
et a- individuels aussi bien que leurs mélanges. Les composés substitués en
position 1 que l'on préfère le plus sont ceux qui présentent la configura-
tion ô-, notamment ceux qui renferment le substituant méthyle en posi-
tion $-.
A titre de précision sur les définitions de R1, R8 et R15: (a) les groupes aliphatiques "alkyle", "alkbnyle" et "alkynyle" peuvent être à chalne droite ou ramifiée et posséder de 1 à 10 atomes de carbone; ceux que l'on préfère possèdent de 1 à 6, principalement de 1 à 4 atomes de carbone; lorsqu'il fait partie d'un autre substituant, !o
par exemple d'un radical cycloalkylalkyle ou hetéroalkyle ou aralke-
nyle, le groupe alkyle, alkenvle et alkynyle contient, de préférence, de 1 à 6, principalement de i à 4 atomes de carbone; (b) "hétéroaryle" comprend des groupes aromatiques hétérocycliques mono-, bi- et polycycliques contenant de i à 4 atomes de 0, N ou S; ceux que l'on préfère sont les cycles hétérocycliques à 5 ou 6 éléments tels
que les cycles suivants: thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazo-
lyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle,
têtrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazi-
nyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc.; (c) "hétérocyclyle" comprend des groupes hétérocycliques non aromatiques saturés ou insaturés mono-, bi- ou polycycliques contenant de 1 à
4 atomes de 0, N ou S; ceux que l'on préfère sont les cycles hétero-
cycliques à 5 ou 6 éléments tels que les cycles morpholinyle, pipéra-
zinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc. (d) le terme "halo" comprend les groupes chloro, bromo, fluoro et iodo et
il représente de préférence chloro, fluoro ou bromo.
Par le terme "groupe protecteur de carboxyle, aisément sécable, classique", on entend un groupe ester connu employé pour bloquer un groupe carboxyle durant la suite des étapes de réactions chimiques décrites ci-dessous et qui peut être libéré, le cas échéant, par des méthodes qui
laissent pratiquement intacte la partie restante de la molécule, c'est-à-
dire par hydrolyse chimique ou enzymatique, réduction chimique douce,
irradiation par lumière ultra-violette ou hydrogénation catalytique.
Des exemples de tels groupes protecteurs à base d'ester incluent benzhy-
dryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloroethyle, silyle tel que triméthylsilyle, phAnacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylmethyle et t-butyle. Ces groupes protecteurs comprennent ceux qui sont hydrolysés dans les conditions physiologiques, tels les groupes pivaloyloxymethyle, acétoxymethyle, phtalidyle, indanyle et méthox-ymthyle. Un groupe protecteur de carboxyle particulièrement
utilise est le p-nitrobenzyle qui peut être aisément enlevé par hydrogé-
nolyse catalytique.
Les sels pharmaceutiquement acceptables auxquels on se refère ci-
dessus comprennent les sels d'addition d'acide non toxiques, par exemple les sels d'acides organiques tels que les acides maleique, acftique,
citrique, succinique, benzoique, tartrique, fumarique, mandélique, ascor-
bique, lactique, gluconique et malique.
Les composés de formule I sous la forme de leurs sels d'addition d'acide peuvent présenter la formule: R15
R E
R10 ' S-(CH2)n-S --R X COOR2 R2 = H ou un groupe protecteur dans laquelle:
Xg représente l'anion acide.
Le contre-anion Xg peut être choisi de façon à fôurnir des sels pharma-
ceutiquement acceptables, convenant à l'administration thérapeutique, mais, dans le cas de composés intermédiaires de formule I, X peut Également être un anion toxique. Dans un tel cas, l'ion peut être ultérieurement éliminé ou remplacé par un anion pharmaceutiquement acceptable pour former un produit final actif convenant à un emploi thérapeutique. Lorsque des groupes acides ou basiques sont présents dans les groupes R1 ou R5 ou sur le radical la présente invention peut également comprendre des sels de bases ou d'acides convenables de ces groupes fonctionnels, c'est-à-dire des sels d'addition d'acides dans le cas d'un groupe basique et des sels métalliques (tels que sodium, potassium, calcium et aluminium), le sel d'ammonium et
les sels avec des amines non toxiques (par exemple, trialkylamines, pro-
caYne, dibenzylamine, 1-Aphenamine, N-benzyl-0-phenethylamine, N,N'-diben-
zyléthylènediamine, etc.) dans le cas d'un groupe acide.
Les composes de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable par voie physiologique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utilisés comme agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont des intermédiaires de
synthèse des composes biologiquement actifs précités.
Le radical alkylAne, c'est-à-dire le groupe (CH2)n, est attaché par l'atome de S, par l'intermédiaire d'un atome de carbone du cycle, à un hétérocycle aromatique quaternise substitue sur l'atome d'azote, de formule générale:
N R
dans laquelle le substituant R5 est de préférence un radical éventuellement substitué alkyle en C1 à C6, alkAnyle en C2 A C10, alkynyle en C2 à C10,
cycloalkyle en C3 à C6, cycloalkyle en C3 à C6-alkyle en C1 à C6, ph6nyl-
alkyle en C1 a C6, phenyl-alkényle en C2 à C6; phényl-alkynyle en C2 à C6, hétéroaralkyle dans lequel le radical alkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclyle ou héterocyclylalkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone. La partie héteroalkyle du substituant
hetéroaralkyle R5 peut être un groupe hétérocyclique aromatique mono-, bi-
ou polycyclique contenant de I à 4 atomes de 0, N ou S; les cycles que l'on préfère sont les cycles hétérocycliques à 5 ou 6 éléments, tels que par exemple le thiényle ou le furyle. Le substituant R5 hétérocyclyle (ou la partie hétérocyclyle d'un radical hétêrocyclylalkyle) peut être un groupe
hétérocyclique non aromatique, saturé ou non sature, mono-, bi- ou poly-
cyclique contenant de 1 à 4 atomes de 0, N ou S; ceux que l'on préfère sont les cycles héttrocycliques à 5 ou 6 éléments, tels que par exemple le têtrahydrothiophène, le tétrahydrothiopyranne, le tétrahydrofuranne et le tétrahydropyranne.
Le substituant R5 peut éventuellement être substitué par 1 à 3 subs-
tituants choisis indépendamment parmi les radicaux suivants: (a) alkyle en C1 à C6 éventuellement substitue de préférence par des groupes fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; (b) fluoro, chloro ou bromo; (c) -OR3 (d) -OC02R3 (e) -OCOR3 (f) -OCONR3R4
0
(g) -OS-R9 (h) - oxo (i) -NR3R4 (j) R3CONR4 (k) -NR3CO R4
(1) -NR3CONR3R4
(m) -NR3S-R9 (n) -SR3 (o) -SOR9 (p) -S-R9 ilS (q) -SO3R3 (r) -C02R3 (s) CONR3R4 (t) - CN; ou ]4 (u) un radical phényle éventuellement substitue par I à 3 substituants indépendamment choisis parmi des groupes fluoro, chloro, bromo, un radical alkyle en C1 à C6, des groupes -OR3, -NR3R4, SO3R3, ou
-CONR3R4,
dans lesquels, par rapport aux substituants R5 mentionnés ci-dessus, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à
atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcyclo-
alkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyles; phbnyle; aralkyle, aralkenyle et aralkynyle dans lesquels le radical alkyle représente le phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes
de carbone; et heteroalkyle, hAtéroaralkyle, hetérocyclyle et hétAro-
cyclylalkyle dans lesquels le groupe hétAroalkyle et hétérocyclique ou une partie d'un tel groupe est tel que défini ci-dessus pour R5 et
les radicaux alkyles associés à ses radicaux héterocycliques compren-
nent 1 à 6 atomes de carbone; ou R3 et R4, pris ensemble, en même temps que l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est attache, peuvent former un cycle hetArocyclique à 5 ou 6 éléments contenant un atome d'azote (tel que défini ci-dessus pour R5); et R9 est tel que R3 défini ci-dessus sauf
qu'il ne peut pas représenter un atome d'hydrogène.
Un substituant R5 que l'on préfère particulièrement est un radical alkyle
en C1 à C6, notamment le radical méthyle.
En outre, le substituant R5, pris en même temps qu'un autre atome du cycle du radical N - peut former un cycle hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné, ce cycle pouvant contenir d'autres héteroatomes, de préférence 1 ou 2, choisis parmi O, N et S. Par exemple, C NR R5 peut représenter NeWou Le groupe
représente de préférence un hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou poly-
cyclique substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le cycle et de 0 à 5 autres hétéroatomes dans le cycle choisis parmi O, S et N, ce cycle hétérocyclique étant attaché à A par un atome de carbone du cycle et renfermant un atome d'azote dans le cycle quaternisé
par le groupe R5.
Le cycle _N- hétéroaromatique peut éventuellement être substitué sur des atomes de carbone disponibles dans le cycle, de préférence 1 à 5, notamment 1 à 3, substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué par des radicaux alkyle en C1-C4, alkyle en C1-C4 substitué de préférence par 1 à 3 groupes hydroxy, amino, alkylamine en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, alkoxy en C1-C4, carboxy, halo (devant signifier ci-après un groupe chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, bromo ou fluoro) ou sulfo; cycloalkyle en C3 à C6; cycloalkyle en C3-C6alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus pour le radical alkyle en C1-C4; alkoxy en C1-C4; alkylthio en C1-C4; amino; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; halo; alkanoylamino en C1-C4; alkanoyloxy en C1-C4; carboxy; sulfo; O ill -C-O-Cl-C4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les groupes amino, halo, hydroxy, un radical trifluoromAthyle; alkyle en C1-C4; alkoxy en C1-C4, alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; carboxy et sulfo; phAnyl-aikyle
(en C1-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être substi-
tute par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par I à 3 des substituants mentionnes ci-dessus en relation avec un alkyle en C1-C4; et hét&roaryle ou hétéroaralkyle dans lequel le ou les hAtéroatomes sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes de 0, S ou N et le radical alkyle associé à ce radical hetéroalkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hetéroalkyle étant éventuellement
substitués dans le cycle hétérocyclique par 1 à 3 substituants éventuelle-
ment choisis dans le groupe constitué par: un groupe hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, un radical en C1-C4; alkoxy en C1-C4; aikylamino en C1C4; dialkylamino en C1-C4; carboxy et sulfo et dans le radical alkyle par 1 à 3 substituants choisis parmi des groupes hydroxy, amino, des radicaux alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4; alkoxy en C1-C4; carboxy, halo et sulfo. En outre, des atomes d'azote disponibles dans le cycle (autres que l'atome d'azote quaternisg) peuvent être substitués par 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par des radicaux alkyle en C1-C4, alkyle en C1-C4 substitué de préférence par 1 à 3 groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, alkoxy en C1-C4, carboxy, halo ou sulfo; un radical cycloalkyle en C3-C6; cycloalkyle en C3-C6-alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un radical alkyle en C1-C4; phényle; phényle substitue par 1 à 3 substituants indépendamment choisis parmi des groupes amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle; alkyle en C1-C4; alkoxy en C1-C4; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4, carboxy
et sulfo; phénylalkyle en C1-C4 dans lequel la partie phAnyle peut éven-
tuellement &tre substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés cidessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés cidessus en relation avec un radical alkyle en C1-C4; et hétéroaryle ou héteroaralkyle dans lequel le ou les hétéroatome(s) sont choisis dans le groupe constitué par 1
à 4 atomes de O, S ou N et la partie alkyle associée au radical hétero-
aralkyle comprend 1 à 6 atomes de carbone; ces groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitues dans le cycle hêtérocyclique par 1 à 3 substituants indépendamment choisis parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, carboxy et sulfo et dans le radical alkyle par I à 3 substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, alkylamino
en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, alkoxy en C1-C4, carboxy, halo et sulfo.
Les substituants du carbone et de l'azote dans le cycle que l'on prefire tout particulièrement sont les radicaux alkyle en C1-C4, notamment le
radical méthyle.
Dans un mode de réalisation que l'on prfflre, le groupe G représente un cycle hétérocyclique à 5 ou 6 éléments contenant un atome d'azote et contenant de 0 à 3 autres hetAroatomes choisis parmi O, S ou N. IC Cet hétérocycle aromatique peut, lorsque cela est possible, être fusionne à un autre cycle qui peut être un cycle carbocyclique, sature ou non saturé, de préférence un cycle carbocyclique en C4 à C7, un cycle carbocyclique aromatique, de préférence un cycle phénylique, un cycle hétérocyclique à 4 à 7 éléments (saturé ou non saturé) comprenant I à 3 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N, ou NR11 dans lequel R1l représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6 éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants indépendamment choisis parmi -OR3, NR3R4, -C02R3, un groupe oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -S3R3 et -CONR3R4, ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants indépendamment choisis parmi un radical alkyle en C1 à C6, un groupe -OR3, -NR3R4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -CO2R3 et -CONR3R4 dans lequel R3 et R4 dans ces substituants R1l sont tels 2 36 1sottl que définis ci-dessus, en relation avec le substituant R1, ou un cycle héteroaromatique à 5 ou 6 éléments contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N, ou R11 est tel que défini ci-dessus. Le cycle aromatique à ou 6 éléments quaternisé ou, lorsque cela convient, le cycle carbocycli- que, hétérocyclique ou hétéroaromatique qui lui est fusionné, ou chacun de ces cycles, peuvent éventuellement être substitués sur des atomes du cycle disponible, de préférence par jusqu'à un total de cinq substituants pour le système cyclique total, ces substituants étant mentionnés ci-dessus en relation avec le groupe N - Un autre mode de réalisation de la présente invention que l'on préfère encore comprend des composes de formule! dans lequel: /@ 5 represente un radical choisi dans le groupe constitué par: (a)
! R7
R \ @R
R10 t() dans lequel R6, R7 et R10 sont indépendamment choisis parmi les atomes d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4; alkyle en C1-C4 substitué de préférence par 1 à 3 groupes hydroxy, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4; alkoxy en C1-C4, amino, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); cycloalkyle en C3-C6; alkoxy en C1-C4; alkylthio en C1-C4; amino; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); alkanoylamino en C1-C4; alkanoyloxy en C1-C4; carboxy; M -C-oc1-C4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de
préfférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxy, un radical trifluoro-
méthyle, alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4; phényl-alkyle (en C1-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être substitute par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un alkyle en C1-C4; et hetéroaryle et hétéroaralkyle dans lequel le ou les hêt.roatomes dans les radicaux hetérocycliques mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et le radical alkyle associé à ce radical hetéroaralkyle comprend de 1 à 6 atomes decarbone, ou dans lesquels deux d'entre R6, R7 ou R10 pris ensemble peuvent représenter un cycle carbocyclique sature fusionné, un cycle carbocyclique aromatique fusionné, un cycle hétArocyclique non aromatique fusionne ou un cycle hetéroaromatique fusionné, ces cycles fusionnes étant éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus pour R6, R7 et R10; (b)
RS. RS
0 'C
Q
éventuellement substitués sur un atome de carbone par 1 à 3 substi-
tuants choisis indépendamment parmi les radicaux suivants: alkyle en C1C4; alkyle en C1-C4 substitue de préférence par 1 à 3 groupes hydroxy, alkylamino en C1-C4, sulfo, dialkylamino en C1-C4; alkoxy en
C-CC4-, amino-c-arboxy--ou hal-o- (chlere,--breme-.fl.ior ou- iodo; de-
préférence chloro, fluoro ou bromo); cycloalkyle en C3-C6; alkoxy en C1C4; alkylthio en C1-C4; amino; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); alkanoylamino en C1-C4; alkanoyloxy en C1-C4; carboxy; o I
23 -C-0C1-C 4
alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle; alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4; un radical phényl-alkyle (en
C1-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être substi-
tuée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec 7! le radical phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un alkyle en C1-C4; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans lequel le ou les hêteroatomes des radicaux hétérocycliques mentionnes ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et le radical alkyle associé à ce radical hétéroaralkyle comprend de i. 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitués de façon à former un cycle carbocyclique, hetÉrocyclique ou hetAroaromatique fusionné éventuellement substitue par 1 ou 2 des substituants définis ci- dessus; (c)
S RS RS
O? *i O'
RS -RS
éventuellement substitués sur un atome de carbone par 1 à 3 substi-
tuants choisis indépendamment parmi les radicaux suivants: alkyle en C1C4; alkyle en C1-C4 substitu4 de préférence par 1 à 3 groupes hydroxy, alkylamino en C1-C4, sulfo, dialkylamino en C1-C4; alkoxy en C1-C4, amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); cycloalkyle en C3-C6; alkoxy en C1-C4; alkylthio en C1C4; amino; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de preférence chloro, fluoro ou bromo); alkanoylamino en C1-C4; alkanoyloxy en C1C4; carboxy; o -c-oc1 -C4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitua par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de preférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle; alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4; un radical ph4nyl-alkyle-(en
C1-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être substi-
tuée par 1 à 3 des substituants mentionnes ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un alkyle en C1-C4; un radical hétéroaryle ou hetéroaralkyle
dans lequel le ou les hétéroatomes ou atomes des radicaux hétérocy-
cliques mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et le radical alkyle associé à ce radical hétéroaralkyle comprend de i à 6 atomes de carbone, ou Aventuellemenrt ubstitues de façon à former un cycle
carbocyclique, hetérocyclique ou hetéroaromatique fusionne éventuel-
lement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; (d) H<NN K N/N OUeN
RS R5 RS
e10i 0 ventuellement substitus sur un atome par un substituant indpendamment choisi parmi les radicaux suivants: alkyle en C1-C4; alkyle en CI-C4 substitue de preference par I à 3 groupes hydroxy, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4; sulfo, alkoxy en C1-C4, amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); cycloalkyle en C3-C6; alkoxy en-C1-C4;
RS R5
alkylthio en C1-C4; amino; alkylamino en Cl-C4; dialkylamino en C1-C4; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de preference chloro, fluoro ou bromo); alkanoylamino en C1-C4; alkanoyloxy en C1-C4; carboxy; Oy O ll r I
N NA -
éventuellement substituas sur un atome de carbone par un substituant indépendamment choisi parmi les radicaux suivants: alkyle en C1C4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phréférence parphnyle substitu 3 groupes hydroxy, alkylamino en C1-C., dialkylamino en C 1-C4; sulfo, alkoxy en C4 1, 2 ou 3 groupes amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence prfrence chloro, fluoro ou bromo), hydroxalkyle en C3-C6;, trfluoromxthyle;nC-C4; alkylethio en C1-C4; amino;ou alkylaminoxy en C1C4; un radial phnyl-alkylamino en
C1-C4) dhalo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chlorosubsti-
tuée par 1 6 3 des substituants mentionns ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie-alkyle peut ventuellement être substituee par 1 à 3 des substituants mentionns ci-dessus en relation avecfluoro ou bromo); alkanoylaminole en C1-C4; un radical hktroarnoyle ou htroaralkyle carboxy; -c-od- c4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, f luoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromethyle; alkyle en C1- C4 ou alkoxy en Cl-C4; un radical phenylalkyle (en
C1-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être substi-
tuée par i à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par i à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un alkyle en C1-C 4; un radical hêtéroaryle ou hétéroaralkyle
dans lequel le ou les hétéroatomes ou atomes des radicaux hétérocy-
cliques mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et le radical alkyle associé à ce radical het:roaralkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; (e) 6 e
__Z -RS -N -R
ou dans lesquels X représente O, S ou NR avec R représentant un radical alkyle en C1-C4; alkyle en CI-C4 substitué par i à 3 groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4; alkoxy en Cl-C4,
carboxy, halo ou sulfo; cycloalkyle en C3-C6; cycloalkyle(en C3-C6)-
alkyle(en C1-C4) éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un alkyle en C1-C4; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants indépendamment choisis parmi les groupes amino, halo, hydroxy, trifluoromethyle, alkyle en C -C4, alkoxy en C1-C4, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, carboxy et sulfo; phényl-alkyle (en C1-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être substituée par i à 3 des substituants mentionnés ci- dessus en relation avec un phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci- dessus en relation avec un alkyle en C1-C4; et hêteroaryle et hétéroaralkyle dans lequel le ou les hétéroatomes sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes de O, S ou N, et le radical alkyle associé avec cet héteroaralkyle comprend 1 à 6 atomes de
carbone; ces groupes het4roaryle et hetéroaralkyle étant éventuel-
lement substitués dans le cycle hetérocyclique par 1 à 3 substituants indépendamment choisis parmi des groupes hydroxy, amino, halo, trifluorombthyle, alkyle en C1-C4; alkoxy en C1-C4; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; carboxy et sulfo et dans le radical alkyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1C4, dialkylamino en C1-C4, alkoxy en C1-C4,
carboxy, halo et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuel-
lement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substi-
tuants indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C4; alkyle en C1-C4 substitué de préférence par 1 à 3 groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, alkoxy en C1-C4, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); cycloalkyle en C3-C6; alkoxy en C1-C4; alkylthio en C1C4; amino; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de prefPrence chloro, fluoro ou bromo); alkanoylamino en C1-C4; alkanoyloxy en C1-C4; carboxy; o
-C-OC1-C4
alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de preference chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorom6thyle; alkyle en C1-C4ou alkoxy en C1-C4; un radical phényl-alkyle (en
C1-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être subs-
tituee par 1 à 3 des substituants mentionnes ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un radical alkyle en C1-C4; et hAtProaryle ou hPtéroaralkyle dans lequel le ou les héteroatomes ou atomes dans les radicaux héterocycliques mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitue par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et le radical alkyle associé A ce radical hétêroaralkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitués de facon A former un cycle carbocyclique, hétérocyclique ou hetéroaromatique fusionné
éventuellement substitué par i ou 2 des substituants définis ci-
dessus; (f) RS
RS- N -X
2' N-RS N ---RS
* ; q01 , dans lesquels X représente 0, S ou NR dans lequel R reprPsente des radicaux alkyle en C1-C4; alkyle en C1-C4 substitua par 1 à 3 groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4; alkoxy en
L41 1_N
C1-C4, carboxy, halo ou sulfo; cycloalkyle en C3-C6; cycloalkyle(en C3-C6) -alkyle(en C1-C4) éventuellement substitué par 1 A 3 des substituants mentionnas ci-dessus en relation avec un alkyle en
C1-C4; phényle; phényle substitué par i à 3 substituants indépendam-
ment choisis parmi les groupes amino, halo, hydroxy, trifluoromAthyle, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1C4, carboxy et sulfo; phényl-alkyle (en Cl-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés cidessus en relation avec un alkyle en
C1-C4; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lequel le ou les hétéro-
atomes sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes de O, S ou N. et le radical alkyle associe avec cet héteroaralkyle comprend 1 a 6 atomes de carbone; ces groupes hétéroaryle et hetéroaralkyle étant éventuellement substitues dans le cycle héterocyclique par 1 à 3 substituants indépendamment choisis parmi des groupes hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4; alkoxy en C1-C4; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; carboxy et sulfo et dans le radical alkyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, alkoxy en C1-C4, carboxy, halo et sulfo; ce radical h9téroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C4; alkyle en C1-C4 substitué de préférence par 1 à 3 groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, alkoxy en C1-C4, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo}; cycloalkyle en C3-C6; alkoxy en C1-C4; alkylthio en C1-C4; amino; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1C4; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); alkanoylamino en C1-C4; alkanoyloxy en C1-C4; carboxy; o aI
-C-OC1-C4
alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromethyle; alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4; un radical phenyl-alkyle (en
C1-C4) dans lequel la partie phényle peut iventuellement être substi-
tute par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phenyle et la partie alkyle peut éventuellement être
substituée par 1 à 3 des substituants mentionnes ci-dessus en rela-
tion avec un radical alkyle en C1-C4; et héteroaryle ou heteroaral-
kyle dans lequel le ou les hAtbroatomes ou atomes dans les radicaux hetérocycliques mentionnés ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et le radical alkyle associe à ce radical heteroaralkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone; et (g) N -N-R R 5- N-_ ti
II ' 1I I
R.N-R N N-RS
e RS- f -i-MIl-R N N-R N I UN R5- N k dans lesquels R représente des radicaux alkyle en C1-C4; alkyle en C1-C4 substitué par 1 à 3 groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4; alkoxy en C1C4, carboxy, halo ou no0 sulfo; cycloalkyle en C3-C6: cycloalkyl(en C3-C6) -alkyle(en C1-C4) Aventuellement substitue par I à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec un alkyle en C1-C4; phênyle; phényle substitué par 1 à 3 substituants indépendamment choisis parmi les
groupes amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4.
alkoxy en C1-C4, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4, carboxy et sulfo; phényl-alkyle (en C1-C4) dans lequel la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés cidessus en relation avec un phényle et la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci- dessus en relation avec un alkyle en C1-C4; et hétéroaryle et hetéroaralkyle dans lequel le ou les hêtéroatomes sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes de 0, Sou N, et le radical alkyle associé avec cet héteroaralkyle comprend 1 à 6 atomes de
carbone; ces groupes hétéroa'yle et héteroaralkyle étant éventuel-
lement substitués dans le cycle hetérocyclique par 1 à 3 substituants indépendamment choisis parmi des groupes hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, alkyle en C1-C4; alkoxy en C1-C4; alkylamino en C1-C4; dialkylamino en C1-C4; carboxy et sulfo et dans le radical alkyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, alkylamino en C1C4, dialkylamino en C1-C4, alkoxy en C1-C4, carboxy, halo et sulfo. Les groupes R et R5 peuvent aussi être pris ensemble pour former un cycle hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné.
Ceux que l'on préfère particulièrement sont les composés dans les-
quels R8 représente un atome d'hydrogène, R1 représente OH
CH3CH-
R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, RL représente un hydrogène ou une charge anionique; et le groupe 5-C (CH2)nN - R5 CE3 représente SCH2C2S 2 Les dérives de carbapénem de formule générale I se préparent à partir de produits de départ de formule: Rt H RIS Rt Rl o N COORtL III dans laquelle: R1, R8 et R15 sont tels que définis ci-dessus; et
R2' représente un groupe protecteur carboxy classique facile à éliminer.
Des composes de formule 11 ont été par exemple décrits dans la demande de brevet européen n -38 869 (composé 7) et dans la demande de brevet européen nc 54 917, et on peut les préparer par les méthodes générales qui y sont décrites. Le procédé de préparation du compose I à partir des produits de départ III peut se résumer par le schéma réactionnel suivant: W III R1s H.S-(CH2)o S,N R' o. IV L = un groupe partant classique H R15 S. N
R5 X1
R -,, II H R15 Rt<SdCH2)Hj S - R- o COOR2'
DEBLOCAGE
EVENTUEL
I' H RRs R8= I
S N R5
O ^ >COOH
Une variante du procédé décrit ci-dessus est représentée par le schéma réactionnel suivant: H Ri5 HS-{CH2)n S N IV
S N
o.
DEBLOCAGE
COOR2"
II (D 5 N - R Ri. R R'5
- CN-
R' R' S--(CH2)n S N R X
O//O COOH
IIa
H R15
R1 S-(CH2) S N R
R' s Ia l Pour être plus précis sur le procède ci-dessus, on fait réagir le produit de départ III dans un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène, l'acÉtonitrile ou le dimethylformamide avec environ une quantité équimolaire d'un agent R -L tel que l'anhydride d'acide
p-toluAnesulfonique, l'anhydride d'acide p-nitrobenzène sulfonique, l'anhy-
dride d'acide 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonique, l'anhydride d'acide méthanesulfonique, l'anhydride d'acide trifluoromethanesulfonique, le diphenylchlorophosphate, le chlorure de toluènesulfonyle, le chlorure de t-bromobenzènesulfonyle ou analogue dans lequel L représente le groupe
partant correspondant, tel que par exemple toluenesulfonyloxy, p-nitro-
benzènesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy, et d'autres groupes partants décrits dans des modes opératoires classiques et bien connus dans l'état de la technique. La réaction d'installation du groupe partant en position 2 de l'intermédiaire III s'effectue avantageusement en présence d'une base telle
que par exemple la diisopropylethylamine, la triéthylamine, la 4-dim4thyl-
aminopyridine ou analogue, à une température comprise entre environ -20 et +40 C, de préférence principalement à environ 0 C. Le groupe partant de l'intermédiaire IV peut également être un atome d'hydrogène et, dans ce cas, ce groupe est installé par réaction de l'intermédiaire III avec un agent d'halogAnation, tel que par exemple 03PC12, 0PBr2, (00)3PBr2, le chlorure d'oxalyle ou analogue, dans un solvant tel que CH2Cl2, CH3CN, THF,
etc., en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la tri-
Athylamine, la 4-dim4thylaminopyridine, etc. On peut séparer l'intermé-
diaire IV si on le souhaite, mais on l'utilise commodément pour l'étape
suivante sans séparation, ni purification.
On fait ensuite passer l'intermédiaire IV en intermédiaire II par une
réaction de déplacement classique. On peut ainsi faire réagir l'intermb-
diaire IV avec une quantité approximativement équimolaire d'un réactif à base d'hetèroaralkyle mercaptan de formule: N -(CH2) nS N dans laquelle le groupe (N représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique renfermant dans le cycle un azote que l'on peut quaterniser, ce cycle étant attaché au groupe HS-(CH2)nS- par un atome de carbone du cycle, dans un
solvant organique inerte tel que par exemple le dioxanne, le dimAthylforma-
mide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile et en présence d'une base telle que par exemple la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, le
carbonate acide de sodium, le carbonate de potassium ou la 4diméthylamino-
pyridine. La température de déplacement n'est pas critique mais un inter-
valle de température avantageux s'étend d'environ -40 C à +25 C. Plus commodément, on met la réaction en oeuvre avec refroidissement, par exemple
à une température d'environ 0 C à -10 C.
La quaternisation de l'azote du cycle dans le groupe hétéroaralkyle de l'intermédiaire II s'effectue par réaction de l'intermédiaire II dans un solvant organique avec au moins un équivalent (jusqu'à environ un excès molaire de 50 fois) d'un agent d'alkylation de formule: R5_X, dans laquelle: R5 est tel que défini ci-dessus; et X' représente un groupe partant classique, tel que par exemple un groupe halo (chloro, bromo ou iodo, de préférence principalement iodo), ou un radical ester sulfonate tel que par exemple m4sylate, tosylate ou triflate. Ces solvants organiques non rAactifs convenables sont par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, le têtrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide. La température de
la réaction d'alkylation n'est pas critique et l'on préfère des tempéra-
tures se situant dans l'intervalle d'environ 0 C à 40 C. Plus commodément,
on met l'étape de réaction en oeuvre à la température ambiante.
L'intermédiaire résultant I' renferme un contre-anion (provenant par exemple de l'agent d'alkylation utilisé) qui lui est associé et qui, à cet étape ou lors d'une étape ultérieure, c'est-à-dire à la suite de l'étape de déblocage, peut être substitue par un contre-ion différent, par exemple un ion qui soit plus acceptable pharmaceutiquement, par des modes opératoires classiques. En variante, le contre-ion peut être éliminé ultérieurement
pendant l'étape de déblocage.
L'étape de déblocage destinée à éliminer le groupe protecteur car-
boxyle R2' de l'intermédiaire I' s'accomplit par des modes opératoires
classiques, tel que par exemple une solvolyse, une réduction ou une hydro-
génation chimiques. Lorsqu'on a utilisé un groupe protecteur tel que pnitrobenzyle, benzyle, benzydryle ou 2-naphtylméthyle que l'on peut éliminer par hydrogénation catalytique, on peut traiter l'intermédiaire I' dans un solvant convenable tel qu'un mélange dioxanne-eau-éthanol, un mélange tétrahydrofuranne-phosphate acide dipotassique aqueux-isopropanol ou analogue, sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple palladium sur charbon actif, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou analogue à une température de 0 à 50 C pendant une durée d'environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R2 est un groupe tel que le groupe o-nitrobenzyle, on peut également utiliser une photolyse pour le déblocage. Les groupes protecteurs tels que le groupe
2,2,2-trichloroéthyle peuvent s'éliminer par une réduction modérée au zinc.
Le groupe protecteur de l'allyle peut s'enlever a l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un dérivé de palladium et de triphênylphosphine
dans un solvant aprotique, tel que par exemple tétrahydrofuranne, diéthyl-
ether ou chlorure de méthylène. De même, d'autres groupes protecteurs de carboxyles classiques peuvent s'éliminer par des méthodes connues des spécialistes. Finalement, comme mentionné ci-dessus, des compos4s de formule I' dans laquelle R2' représente un ester physiologiquement hydrolysable par exemple un acetoxym4thyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxymethyle, méthoxymAthyle, etc., peuvent s'administrer directement à un patient sans déblocage puisque ces esters s'hydrolysent in vivo dans des conditions physiologiques. Il est entendu que lorsque les substituants R1, R8, R5 ou R15 ou le cycle héteroaromatique attache au groupe (CH2)nS contiennent un groupe fonctionnel qui peut interférer avec le cours prévu de la réaction, ce groupe peut être protégé par un groupe de blocage classique et ensuite être l1 débloqué pour régénérer le groupe fonctionnel souhaité. Des groupes de
blocage convenables et leurs modes opératoires d'introduction et d'élimi-
nation sont bien connus des spécialistes.
Dans une variante du procédé ci-dessus, le groupe carboxylique
protecteur de l'intermédiaire II peut s'enlever avant l'étape de quaterni-
sation. Ainsi, par exemple, on élimine le groupe protecteur de carboxyle
comme décrit ci-dessus, ce qui donne l'acide carboxylique libre correspon-
dant et l'on quaternise ensuite l'acide libre à l'aide d'un agent d'alky-
lation R5-X' pour obtenir le produit quaternise recherché de formule I. Lorsque l'on quaternise l'intermédiaire IIa débarrassé de sa protection, le
solvant peut être un solvant organique non réactif. Des solvants convena-
bles comprennent par exemple l'eau, des solvants organiques tels que par exemple chloroforme, chlorure de méthylène, tetrahydrofuranne, dioxanne, acétone, dimethylsulfoxyde, dimethylformamide et des mélanges eau-solvant organique tels que par exemple eau-acetone et eau-dimAthylformamide. La température de quaternisation de l'intermédiaire IIa n'est pas critique et on peut employer commodément des températures dans un intervalle d'environ -40 C à environ la température ambiante. Plus avantageusement, on met la
réaction en oeuvre environ è 0 C.
Lorsque l'on obtient l'intermédiaire IIa débarrassé de sa protection, sous la forme de son carboxylate, il est souhaitable d'ajouter un acide fort, tel que par exemple l'acide toluènesulfonique pour obtenir l'acide carboxylique libre avant sa quaternisation. On trouve que cela facilite
grandement la quaternisation préférentielle de l'azote dans le cycle.
Dans un autre procédé de préparation de composés de formule I, on fait réagir un intermédiaire de formule: R15 Ri L
D COOR2
VI dans laquelle: R1 R8 et R15 sont tels que dëfinis ci-dessus; et R2 représente un groupe protecteur de carboxyle classique facile à éliminer; et
L représente un groupe partant classique tel que par exemple toluWne-
sulfonyloxy, p-nitrobenzênesulfonyloxy, diphsnoxyphosphinyloxy ou halo, avec un dOrive thiolique de formule:
ES- (CH2) nS-
2 nI X dans laquelle: n et -xN-R sont tels que définis ci-dessus; et X0 représente un contre-anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour obtenir un dArivé de carbapénem de formule: 1iR15
H 5-(CH 2) S N-R
R' n 0'o COOR2' dans laquelle: R1, R8, R2, R, n r et Xg sont tels que d4finis ci-dessus, et, si on le souhaite, on élimine le groupe protecteur de carboxyle R2',
comme on l'a décrit ci-dessus, pour obtenir le composé débloqué corres-
pondant de formule 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Le procédé applicable comme variante utilise l'intermédiaire de formule: CR2, IV qui, commne on l'a mentionné ci-dessus, a par exemple été décrit dans les
demandes de brevets européens n 38 869 et 54 917, et que l'on peut prépa-
rer par les modes opératoires généraux qui y sont décrits. L représente un ?0 groupe partant classique (défini en tant que "X" dans la demande de brevet
européen 38 869), tel que par exemple chloro, bromo, iodo, benzênesulfonyl-
oxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, méthanesulfonyloxy,
trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy) -
phosphinyloxy. Le groupe partant que l'on préfère est le diphénoxyphosphi-
nyloxy.
Des intermédiaires de formule IV se forment généralement in situ en faisant réagir un intermédiaire de formule:
RB R1S
O -N- --COOR2'
III dans laquelle R1, R8, R15 et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'acylation convenable R -L. L'intermédiaire IV que l'on préfère dans lequel R représente un groupe diphénoxyphosphinyloxy peut se préparer en faisant réagir un céto-ester III dans un solvant organique
inerte, par exemple chlorure de méthylène, acétonitrile ou dimethylforma-
mide, avec une quantité environ equimolaire de diphénylchlorophosphate en
présence d'une base, telle que par exemple diisopropyléthylamine, triéthyl-
amine, 4-diméthylaminopyridine, etc., à une température d'environ -20 C à
+40 C, notamment principalement à environ 0 C. On peut séparer l'intermé-
diaire IV si on le souhaite, mais on l'utilise commodément comme matière
première pour la variante du procédé sans séparation ni purification. On fait réagir l'intermédiaire de carbapenem IV avec un dérivé thiolique
d'amine quaternaire de formule: e
ES - (CH2)S N-R5
VII dans laquelle: G
(CH2)S N-R5
est tel que défini ci-dessus; et
o20 X représente un contre-anion.
On met la réaction en oeuvre dans un solvant inerte, tel que par exemple
acétonitrile, acétonitrile-dimethylformamide, tétrahydrofuranne, tétra-
hydrofuranne-H20, acetonitrile-H20 ou acétone en présence d'une base. La nature de la base n'est pas critique. Des bases convenables comprennent les
bases suivantes: hydroxyde de sodium, diisopropyléthylamine, 1,8-diaza-
bicyclo[5,4,0]undec-7-ène; 1,5-diazabicycloE4,3,Qnon-5-Ane et trialkyl-
amines en C1-C4 telles que par exemple triéthylamine, tributylamine ou tripropylamine. La réaction de l'intermédiaire IV et du thiol VII peut s'effectuer sur un large intervalle de température, par exemple de -15 C jusqu'à la température ambiante mais on y procède de préférence à une
température comprise dans l'intervalle de -15 C à +15 C, notamment princi-
palement aux environs de 0 C.
Le dérivé de carbapAnem produit par la réaction du thiol d'amine quaternaire VII avec l'intermédiaire IV doit avoir un contre-anion qui lui est associé [par exemple (C6H50)2P02, Cl- ou l'anion associé au thiol quaternaire] qui, à ce stade là, peut être substitue par un contre-anion
différent, par exemple un contre-anion qui soit plus acceptable pharmaceu-
tiquement, par des modes opératoires classiques. Ou encore, on peut éliminer le contre-anion pendant l'étape ultérieure de déblocage. Lorsque le dérivé de carbap4nem quaternise et le contre-anion forment un produit insoluble, on peut évacuer le produit par cristallisation tel qu'il se forme et on le
recueille pur par filtration.
A la suite de la formation du produit de carbapenem souhaité, le -
groupe protecteur de carboxyle R2' ou l'intermédiaire I' peut éventuelle-
ment être éliminé par des modes opératoires classiques tels que par exemple une solvolyse, une réduction chimique ou une hydrogénation. Lorsque l'on utilise un groupe protecteur tel que par exemple pnitrobenzyle, benzyle, 1 benzhydryle ou 2-naphtylmithyle que l'on peut éliminer par hydrogénation catalytique, on peut traiter l'intermédiaire I' dans un solvant convenable,
tel que par exemple un mélange dioxanne-eau-éthanol, tAtrahydrofuranne-
diéthyléther-tampon, tétrahydrofuranne-phosphate acide dipotassique aqueux-
isopropanol ou analogue, sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères,
en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que par exemple du palla-
dium sur charbon actif, hydroxyde de palladium, oxyde de platine, etc. à
une température de 0 à 50 C ou pendant une durée d'environ 0,24 à 4 heures.
Lorsque R2 représente un groupe tel que par exemple l'o-nitrobenzyle, on peut également utiliser une photolyse pour le déblocage. Des groupes
protecteurs, tels que par exemple le 2,2,2-trichloroéthyle, peuvent s'eli-
miner par une réduction modérée au zinc. Le groupe protecteur allyle peut s'éliminer en utilisant un catalyseur comprenant un mélange d'un dérivA de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique convenable,
tel que par exemple têtrahydrofuranne, chlorure de méthylène ou diéthyl-
?5 ether. De même, d'autres groupes protecteurs de carboxyle classiques peuvent s'éliminer par des méthodes connues des spécialistes. Finalement, comme on l'a mentionné ci-dessus, les dérivés de formule I' dans lesquels Ré représente un ester physiologiquement hydrolysable tel que par exemple acetoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxymethyle, etc., peuvent s'administrer directement aux patients sans déblocage puisque
ces esters s'hydrolysent in vivo dans les conditions physiologiques.
Les intermédiaires thioliques de formule VII peuvent se préparer par exemple en faisant réagir un dithiol de formule HS(CH2)nSH avec un compose de formule
L N R X
dans laquelle: L représente un groupe partant 'el que défini ci-dessus; n et sont tels que dbfinis ci-dessus; et
Xe représente un contre-ion.
On effectue la réaction dans les mêmes conditions que celles qui ont eté
décrites auparavant pour la réaction des composés IV et VII.
Comme dans le cas des autres antibiotiques à base de e-lactame, les
composés de formule générale I peuvent se transformer par des modes opéra-
toires connus en des sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de
la présente invention, sont tout à fait équivalents aux composés non-
salifies. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans laquelle R2 représente une charge anionique dans un solvant inerte convenable et ajouter ensuite un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide désiré peut être récupéré par des modes opératoires classiques, par exemple précipitation dans un solvant, lyophilisation, etc. Lorsque d'autres groupes fonctionnels acides ou basiques sont présents dans le composé de formule I, on peut préparer de
même des sels d'addition d'acides ou des bases pharmaceutiquement accep-
tables par des méthodes connues en soi.
Il est évident que certains produits entrant dans le cadre de la formule I peuvent se former en tant qu'isomères optiques aussi bien qu'en tant que mélanges épimères de ces isomères. Il est entendu que la présente invention comprend tous ces isomères optiques et les mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est un radical hydroxyéthyle, ce substituant peut exister soit sous la configuration R, soit sous la configuration S, et les isomères qui en résultent aussi bien que sous la forme de ces mélanges épimères et ils entrent dans le cadre de la présente invention.
Un composé de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydro-
gène ou une charge ionique ou un de leurs sels pharmaceutiquement accep-
table peut également être transformé par des modes opératoires classiques en un composé correspondant dans lequel R2 représente un groupe ester physiologiquement hydrolysable ou un compose de formule I dans laquelle R2 represente un groupe protecteur de carboxyle classique peut être transformé en dfrive correspondant dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable ou un de
ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les nouveaux dérivés de carhapénem de formule générale I dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur de carboxyle physiologiquement hydrolysable ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des antibiotiques puissants agissant sur diverses bactéries gram-positives et gram-négatives et on peut les utiliser par exemple comme additifs dans l'alimentation des animaux pour favoriser leur croissance, comme agents de conservation alimentaire, comme bactéricides dans les applications industrielles, par exemple dans les peintures à l'eau et dans l'eau blanche des usines à papiers, pour inhiber la croissance de bactéries nuisibles, et comme désinfectants antibactériens de l'équipement médical et dentaire. Ils sont cependant spécialement utiles dans le traitement chez l'homme et chez les animaux de maladies infectieuses
dues à des bactéries gram-positives ou gram-négatives.
Les composés pharmaceutiquement actifs selon la présente invention
peuvent s'utiliser seuls ou entrer dans la formule de compositions pharma-
ceutiques qui comprennent, en plus du principe actif à base de carbapénem, un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces composés peuvent s'administrer de toutes sortes de façon; celles qui présentent un intérêt particulier comprennent la voie orale, une application topique ou
parentérale (par exemple une injection intraveineuse ou intramusculaire).
Les compositions pharmaceutiques peuvent se trouver sous la forme solide, par exemple capsules, pastilles, poudres, etc., ou sous la forme liquide par exemple solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions pour Injection, voie préférée d'administration, peuvent se présenter sous la forme de dose unitaire en ampoules ou être conditionnés en multidoses et elles peuvent contenir des agents de formulations, par exemple des agents de suspension, de stabilisation et de dispersion. Les compositions peuvent être prêtes à l'emploi ou sous la forme de poudre à reconstituer au moment de l'administration à l'aide d'un support convenable, par exemple de l'eau stérile. La dose à administrer dépend, dans une large mesure, du composé particulier que l'on utilise, de la composition particulière entrant dans la formulation, de la voie d'administration, de la nature et de l'état du patient et du site particulier de l'organisme en cours de traitement. La sélection de la dose et de la voie d'application préférées particulièrement sont donc laissées à la discretior du mMdecin. En général, cependant, on peut administrer ces composes par voie parentérale ou par voie orale à des
hôtes mammifères en quantités comprises entre environ 5 et 200 mg/kg/j.
L'administration se fait généralement en plusieurs doses, par exemple trois
ou quatre par jour.
Pour illustrer l'importance de l'activité anti-bactérienne à large spectre des carbapénems de la présente invention, à la fois in vitro et in vivo, et la faible toxicité de ces composés, on donne ci-dessous des résultats biologiques relatifs au dérivé de carbapénem préféré selon la
présente invention.
Activité in vitro On constate que des échantillons du dérivé de carbapénem préparé dans l'exemple 1, après dissolution dans l'eau et dilution avec un bouillon nutrient présente les concentrations inhibitrices minimales (M.I.C.) en mcg/ml, vis-à-vis des micro-organismes indiqués, ceci étant déterminé par
une incubation durant une nuit à 37 C par dilution en tube.
Activité antibactérienne in vitro du dérivé de carbapénem de l'exemple 1 ?0 MIC (mg/ml) PD50
Organismes nouveau composé I.M.
Str. pneumoniae 0,0005 Str. pyogenes 0,0005 Staph. aureus 0,004 Staph. aureus + 50% sérum 0,008 Staph. aureus (Pen-R) 0,004 Str. faecalis 0,13 E. coli 0,008 E. coli 0,016 K. pneumoniae 0,03 K. pneumoniae 0,06 Pr. mirabilis 0,016 Pr. vulgaris 0,016 Pr. morganii 0,06
Pr. rettgeri 0,13-
Ser. marcescens 0,03 Ent. cloacae 0,06 Ent. cloacae 0,13 Ps. aeruginosa 8 2,9 Ps. (Carb-R) 2 Activite in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo du composé de formule I après administration intramusculaire a des souris infectées expérimentalement par divers organismes est indiquée dans le tableau suivant. La PD50 y est indiquée (dose en mg/kg nécessaire pour donner une protection à 50% des
souris infectées).
Effet protecteur dans le traitement intramusculaire de souris infectées Organismes PD50/traitement (mg/kg) composé de l'exemple 1 Ps. aeruginosa 2,9 Programme de traitement: les souris sont traitées i.m. avec les médicaments
O et 2 heures après l'infection.
Niveaux dans le sang des souris après administration intramusculaire Les niveaux dans le sang et la demi-vie du compose de l'exemple 1 après administration intramusculaire de 20 mg/kg chez les souris sont
indiqués dans le tableau ci-dessous.
Nombre de minutes après administration (min.) (gg.h/ml) Composé 10 20 30 45 60 90 *tl/2 **AUC Niveau dans le sang (Pg/ml) Composé de l'exemple 1 11,1 8 3,6 1 <0,3 <0,3 8 4,1 Les composés sont solubilises dans un tampon de phosphate 0,1M à pH 7. Les
valeurs proviennent d'un test unique; 4 souris sont utilisées par composé.
* tl/2 indique la durée de vie en minutes.
** AUC désigne la surface située en-dessous de la courbe.
Récupération dans l'urine
La récupération dans l'urine du composé de l'exemple 1 apres administra-
tion intramusculaire (20 mg/kg) à des souris est indiquée dans le tableau
suivant.
Récupération dans l'urine après administration intramusculaire de 20 mg/kg Aà des souris Pourcentage de la dose récupéré Composé 0-24 heures après administration Compose de l'exemple 1 31,5 Les composes sont solubilisés dans un tampon de phosphate 0,1M à pH 7. Les
valeurs proviennent d'un test unique; 4 souris sont utilisées par composé.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la
limiter aucunement.
EXEMPLE 1
Préparation de (5R,6S) 6-(1R-hydroxyethyl)-3-[(1-méthylpyridinium-2-yl)-
2-thioethylthio]-7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-c-ène-2-carboxylate A. Iodure et/ou fluorure de 2-(2-mercaptoethylthio)-1-méthylpyridinium CH 1SH lif - 4-- Q H$ A un mélange de 1,2-éthanedithiol (0,63 ml, 7,5 mmoles) , d'eau (21 ml) et de tetrahydrofuranne (4 ml), on ajoute simultanément de l'iodure de 2-fluoro-1-mAthylpyridinium, décrit par G.B. Barlin et J.A. Benbow,
J.C.S. Perkin II, 790 (1974), (0,90 g, 3,72 mmoles) et une solution d'hydro-
xyde de sodium 1N (5 à 6 ml) pour maintenir le pH du mélange entre 6 et 7.
Lorsque l'on a terminé l'addition de l'iodure de 2-fluoro-1méthylpyridinium, on agite le mélange réactionnel à 23 C tout en maintenant le pH à 7,1 par addition de la solution d'hydroxyde de sodtr1lN. Lorsque le pH du mélange est stabilité à 7,1, on évapore les solvants sous vide poussé jusqu'à
siccitg. On triture le solide dans l'éther {3 x 10 ml et dans l'ac9to-
nitrile (2 x 8 ml). On sèche la solution éthérée (MgS04) et on concentre, ce qui donne 0,10 g de N-mnthyl-2(1H)-pyridothione. La solution dans l'acetonitrile est séchée (MgS04) et concentrée, ce qui donne 0,74 g d'iodure et/ou de fluorure de 2-(2-mercaptoAthylthio)-1-methylpyridinium rnmlange avec quelques sels minéraux; ir (KBr) vmax 1617 (pyridinium) cm1; 1Hmr (DMSO-d6): 2,75-3,1 (m, 2H, CH2SH); 3,4-3,9 (m, 3H, CH2S et SH);
4,17 (s, 3H, CH3 sur pyridinium); 7,6-9,2 (m, 4H, H de pyridinium).
Le matériau insoluble dans l'acétonitrile (0,38 g) est du diiodure et/ou du
difluorure de 1,2-di(1-méthylpyridinium-2-thio)éthane ou du monoiodure-
monofluorure mélangé avec quelques sels minéraux; iHmr (DMSO-d6) a: 3,90 (4H, s, SCH2CH2S); 4,21 (6H, s, CH3 sur pyridinium); 7,7-9,1 (8H, m, H de pyridinium). Le thiol est utilise sans aucune autre purification.
B. (5R,6S) 6-(1R-hydroxyPthyl)-3-[.1-mrthylpyridinium-2-yl)-2-thioéthyl-
thio]-7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-ène-2-carboxylate 1) NEt (i?r) 2 COH l
OH Q TO
oHOHi1+3 f2) Ci(OPh) 10% rd/C
3) RSH
OPIM 4)' NE (iPr) 2
A une solution froide (O C) de (5R,6R) 6-(1R-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-
1-azabicyclo(3,2,0)heptane-2R-carboxylate de paranitrobenzyl-(0,624 g, 1, 79 mmoles) dans l'acétonitrile (7 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote, on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,374 ml, 2,15 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,446 ml, 2,15 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on le traite par une suspension
d'iodure et/ou de fluorure brut de 2-(2-mercaptoethylthio)-1-methylpyri-
dinium (1,2 g) dans un mélange d'acétonitrile (6,5 ml) et d'eau (1,1 ml), et par de la diisopropyléthylamine (0,374 ml, 2,15 mmoles) ajoutée goutte à goutte (en 10 minutes). Apres agitation pendant 1,25 heures à 5 C, on ajoute de l'eau froide (40 ml). On chromatographie la solution qui en résulte sur une colonne PrepPak-500/C18 (Waters Associates) (3,5 x 9 cm) en prenant une solution d'acétonitrile à 25 à 40% d'acétonitrile dans l'eau comme solvant d'élution, ce qui donne une poudre jaunâtre (0,60 g) après lyophilisation. A une solution de cette poudre dans du tétrahydrofuranne (31 ml) et du tampon monophosphate de potassiumhydroxyde de sodium (0,15M, pH 7,22), on ajoute de l'éther (31 ml) et du palladium à 10% sur charbon (0,58 g). On hydrogène le mélange qui en résulte à 23 C sous 40 psi pendant 1 heure et on filtre sur tampon de Celite. On sépare les deux phases et on extrait la phase organique avec du tampon (2 x 10 ml). On rassemble les phases aqueuses, on lave à l'éther (2 x 20 ml), on concentre à 20 ml sous vide et on chromatographie sur colonne PrepPak-500/C18 (3,5 x 12 cm) en prenant une solution aqueuse à O à 4% d'acétonitrile comme solvant d'elution, ce qui donne 0,16 g de produit aprAs lyophilisation. On repurifie le
composé en HPLC (P-Bondapak C18), ce qui donne 0,078 g (11%) après lyophili-
sation; ir (KBr) Vmax 3000-3700 (OH), 1750 (C=O de e-lactam), 1610 (pyridinium), 1588 (carboxylate) cm'; Hmr (D20) 6: 1,23 (d, I 6,3 Hz, 3H, CH3CHOH); 2,8-3,5 (m, 6H, H-6, H-4, H-5, CH,-pyridinium); 3,5-3,8 (m, 2H, SCH2CH2S pyridinium); 4,17 (s, CH3 sur pyridinium); 3,9-4,4 (m, CH3CHOUH); 7,4-8,7 (m, 4H, H de pyridinium); uv (H20'! Xmax 248 (c 4187); 309 (E 10336); [a]3 6,6 (c 0,37, H20).
EXEMPLE 2
En suivant les modes opératoires g6neraux de l'exemple 1, on prApare les produits à noyau de carbapénem suivants en utilisant l'intermédiaire de formule:
OH H CH3
OH0
C02pNB
OH H H3 G
-(é 2)n S N-R S-C)
-(-) S N-R
Exemple n
2a -CH2CH2S N-CH3 2b -CH2CH2ScC
CH3 CH3
*N-CH3 -CH2CH2S. il N-N CH3
-CH2CH2S'
2f CH3 2c 2d 2e 4i 5 CH3 I N-
27 -CH2CH2 C
I
CH3. CH3 N-N
-
2i-CH2CHC2S_ 3 --H CH2CH _S NG-"-c H3 2i
Claims (14)
1.- Un composÀ de formule
R H
R1 S-(CH 2) -Sr N @ -e COOR
I
dans laquelle: R8 représente un atome d'hydrogène; et R1 est choisi dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, les radicaux substitués et non substitués suivants: alkyle, alkényle et
alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cyclo-
alkylealkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle du cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyles; phényle; aralkyle, aralkenyle et aralkynyle dans lesquels le radical aryle représente le phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des radicaux hétérocycliques cités ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les radicaux alkyles associes à ces radicaux hétérocycliques comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, dans lequel le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis indépendamment dans le groupe constitué par les groupes suivants: un radical alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou halocarboxyle -OR3 O
-OCNR3R4
-CNR3R4
-NR3R4
NR3
--- NR3R4
-S-NR3R4
Il o o
-NHCNR3R4
o
R3CNR4-
-C02R3
-OCR3 -SR3 -SR9 IIl N i-SR' -CN -N3
-0S03R3
-OS-R si
-NR3_S-R9
il
- OP(O)(OR3)(OR4
-NR3C=NR4
R3
-NR3O02R4
-NO2 dans lesquels, en ce qui concerne les substituants cités ci-dessus, les groupes: R3 et R4 sont choisis, indépendamment, dans le groupe de substituants comprenant les atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, alkényle et
alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; des radicaux cyclo-
alkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalkyle et de i à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; des radicaux phényle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle dans lesquels le groupe aryle est un phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; et des
groupes hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclyl-
alkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des parties hétérocycli-
ques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et les parties alkyles qui sont associées auxdites parties heterocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone; ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, peuvent former un cycle hetArocyclique à 5 ou 6 (léments contenant ur atnine d'azote; Q R9 est tel que défini pour R ' ce n'est qu'i ne peut être un atoinme d'hydrogqne; ou dans laquelle: R1 et R8 pris ensemble représentent un groupe alkylidène comprenant de 2 aà 10 atomnies de carbone, ou ur a'lkylidène comprenant de 2 à 10 atomes de carbone substitué par un groupe hydroxy;
R5 est choisi dans le groupe constitué par les radicauy suivants substi-
tues et non substitues: alkyle, alkenyle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalkyle et de 1 à 6 atomes
de carbone dans les radicaux alkyles; aralkyle, aralkenyle et aralky-
nyle dans lesquels le radical aryle représente le phényle et la
partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-
aralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéroatomes des radicaux hétérocycliques cites ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par i à 4 a-tomes d'oxygène, d'azote
ou de soufre et les radicaux alkyle associés à ces radicaux hetero-
cycliques comprennent de i à 6 atomes de carbone; dans laquelle les radicaux R5 cités ci-dessus sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les groupes suivants: un radical alkyle en C1 è C6 éventuellement substitué par un groupe fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo;
-OR3
-OCC02,R3
L
-OCOR3
-OCONR3R4
-OS-R9
Ol - oxo
-NRFR4
R3CONR4_
-NR3COR4
-NR3CONR3R4
o
-NR3S-R9
-SR3 o " 9 -S-R OO -S-R
-SO3R3
-CO.R3
-CONR3R4
- CN; ou un radical phényle éventuellement substitue par i à 3 groupes fluoro, chloro ou bromo; un radical alkyle en C1 A C6, -OR3, -NR3R4, SO3R3, -COOR3 ou -CONR3R4,
3 4 9
dans lesquels R, R et R9 dans ces substituants R sont tels que définis cidessus; ou bien R5 peut être attaché O N - en un autre point du cycle de façon à former un cycle h(térocyclique ou hétéroaromatique fusionné, ce cycle pouvant contenir d'autres heteroatomes choisis parmi 0, S et N; R15 est choisi dans le groupe constitue par un atome d'hydrogane; les radicaux substitués et non substitués suivants: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cyclo- alkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alkyles; spirocycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels le radical aryle représente le phAnyle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hét6roaralkyle, hAterocyclyle et heterocyclylalkyle dans lesquels le ou les heteroatomes des radicaux hétérocycliques cités ci-dessus sont choisis dans le groupe constitue par i à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les radicaux alkyles associés a ces radicaux hetArocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le ou les substituants relatifs aux radicaux cités ci-dessus sont choisis dans le groupe
constitué par les groupes suivants: amino, mono-, di- et trialkyl-
amino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfa-
moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les radicaux alkyles des substituants ci-dessus comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; n représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur de carboxyle classique facile à éliminer, pourvu que, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, un contre-ion soit également présent; et CN-
représente un radical mono-, bi- ou polycyclique aromatique hétéro-
cyclique substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le cycle, ce cycle étant rattaché au S par-un atome de carbone du cycle et comprenant, dans le cycle, un atome d'azote quaternarisé par le groupe R5;
ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2.- Un compose tel que defini dans la revendication 1, représente: OH
CH3CH-
3.- Un composé tel que défini dans la revendication 1,
R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
4.- Un composé tel que défini dans la revendication 2,
R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
5.- Un composé tel que défini dans la revendication 1,
représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique.
6.- Un composé tel que défini dans la revendication 2,
représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique.
7.- Un composé tel que défini dans la revendication 3,
représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique.
8.- Un composé tel que défini dans la revendication 4,
représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique.
9.- Un composé tel que défini dans la revendication 1, groupe dans lequel R1 dans lequel dans lequel dans lequel R2 dans lequel R2 dans lequel R2 dans lequel R2 dans lequel le -s (C 2) n 0N - R représente
-SCE2CE2)
10.- Un composé tel que défini dans la revendication 2, dans lequel le groupe -S-(CEH2) n S N - R CH3 représente 11.- Un compose tel que défini dans la revendication 3, dans lequel le groupe représente N - R _s-_(CE2) n-SN _ R5 CH3 N
-SCH2CH2S '/N
12.- Un composé tel que défini dans la revendication 4, dans lequel le groupe -5-(Cc2) 1-S- _ R5 - 2 n N -R CH3 représente 13.- Un composé tel que défini dans la revendication 5, dans lequel le groupe
-S-(CE2) n S-
2 n-lq R5 r5: représente 14.- Un composP tel que défini dans la revendication 6, dans lequel le groupe -S-(CH2) n-S N - R5 CH3 1l représente 15.- Un compose tel que défini dans la revendication 7, dans lequel le groupe
-S- (CE2 S N - R 5
reprPsente
-SCE2CE2
16.- Un composé tel que défini dans la revendication 8, dans lequel le groupe -S- CH2) n-S N 2 n N -R - R5 représente
-SCH2CH2X
17.- (5R,6S) 6-(1R-hydroxyêthyl)-3-[(1-methylpyridinium-2-yl)-2-thio-
fSthylthio]-7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-.ne-2-carboxylate.
18.- (4R,5R,6S) 6-(1R-hydroxyethyl)-4-methyl-3-[(1-methylpyridinium-
2-yl)-2-thioéthylthio]-7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-ène-2-carboxylate.
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